Geneetilised haigused

Geneetilised haigused on suur hulk haigusi, mis tulenevad DNA kahjustusest geeni tasandil. Seda terminit kasutatakse monogeensete haiguste kohta, erinevalt laiemast pärilike haiguste rühmast.

Geenipatoloogiate põhjused

Enamik geenipatoloogiaid on põhjustatud mutatsioonidest struktuursetes geenides, mis täidavad oma funktsiooni valgu polüpeptiidide sünteesi kaudu. Igasugune geeni mutatsioon põhjustab muutusi valgu struktuuris või kvaliteedis.

Mis tahes geenihaiguse tekkimine on seotud mutantse alleeli esmase toimega.

Geenihaiguste põhiskeem sisaldab mitmeid linke:

mutantne alleel > muutunud esmane saadus > biokeemiliste protsesside ahel rakus > elundid > organism

Geenimutatsiooni tulemusena molekulaarsel tasemel on võimalikud järgmised võimalused:

• * ebanormaalne valkude süntees;
• * geeniprodukti liigse koguse tootmine;
• * esmase toote arendamise puudumine;
• * tavalise esmatoote vähendatud koguses tootmine.

Geenihaiguste patogenees, mis ei lõpe molekulaarsel tasemel primaarsetes lülides, jätkub raku tasandil. Kell mitmesugused haigused mutantse geeni toime rakenduspunktiks võivad olla nii üksikud rakustruktuurid – lüsosoomid, membraanid, mitokondrid, peroksisoomid kui ka inimese elundid.

Geenihaiguste kliinilised ilmingud, nende arengu raskusaste ja kiirus sõltuvad organismi genotüübi omadustest, patsiendi vanusest, seisunditest. väliskeskkond(toitumine, jahutamine, stress, ületöötamine) ja muud tegurid.

Geenihaiguste (nagu ka üldiselt kõigi pärilike) haiguste tunnuseks on nende heterogeensus. See tähendab, et haiguse sama fenotüübiline ilming võib olla tingitud mutatsioonidest erinevates geenides või erinevatest mutatsioonidest samas geenis. Esimest korda tuvastas pärilike haiguste heterogeensuse S. N. Davidenkov 1934. aastal.

Üldine geenihaiguste esinemissagedus populatsioonis on 1-2%. Tavaliselt peetakse geenihaiguste esinemissagedust kõrgeks, kui see esineb sagedusega 1 juhtum 10 000 vastsündinu kohta, keskmine - 1 juhtu 10 000 - 40 000 kohta ja seejärel - madal.

Geenihaiguste monogeensed vormid on päritud vastavalt G. Mendeli seadustele. Pärilikkuse tüübi järgi jagunevad nad autosoomseks dominantseks, autosoom-retsessiivseks ja seotud X- või Y-kromosoomiga.

1. Autosomaalsed dominantsed monogeensed haigused. Selliseid haigusi on teada rohkem kui 3700. Reeglina on need põhjustatud struktuursete valkude defektidest või geeniekspressiooni düsregulatsioonist.

Need haigused mõjutavad mehi ja naisi võrdse sagedusega. Erandiks on autosoomdefektid, mille pärilikkus sõltub soost. Niisiis, Opitzi ja Opitz-Friasi sündroomid esinevad peamiselt meestel ja neid tunneb ära hüpospadia olemasolu. Alopeetsiat peetakse domineerivaks sümptomiks, kuid see avaldub peamiselt meestel (ja naistel täheldatakse seda steroidhormoonide metabolismi häiretega, näiteks testosterooni liigse sisaldusega).

Autosomaalseid domineerivaid haigusi iseloomustab fenotüübiline polümorfism (isegi sama perekonna piires). Polümorfism sõltub alleeli läbitungivusest ja ekspressiivsusest. Alleeli läbitungimine on selle avaldumise sagedus populatsioonis. Alleeli ekspressiivsus on selle avaldumise tõsidus ühes indiviidis. Täieliku alleeli läbitungimise korral täheldatakse seda tunnust kõigil populatsiooni isikutel. Mittetäieliku läbitungimise korral ei täheldata seda märki kõigil inimestel. Madala ekspressioonivõimega defektset alleeli kandval organismil võib olla normaalne fenotüüp. Mittetäieliku läbitungimise või madala ekspressiivsuse korral on alleel "kadunud" ühe või mitme põlvkonna jooksul ja selle võib järgneval avaldumisel segi ajada uue mutatsiooniga.

Domineeriva geeni mutatsioon sugurakkudes avaldub enamasti juba järglaste esimeses põlvkonnas. Seetõttu peetakse autosoomsete domineerivate haiguste peamiseks põhjuseks äsja tekkivaid mutatsioone. On näidatud, et eakate isade lastel on selle rühma mõnede haiguste risk suurenenud. Seega on isa vanus domineerivates geenides mutatsioonide esinemist soodustav tegur.

Normaalse ekspressioonivõimega domineeriva geeni defektist põhjustatud haigus avaldub tavaliselt sama perekonna kõigil põlvkondadel. Erandiks on juhud, kui domineeriva geeni mutatsioon on detailne või vähendab oluliselt viljakust (nii sugurakkude moodustumise kui ka loote vähenenud ellujäämise tõttu). Võimalus, et laps pärib defektse geeni, on:

• * 100%, kui vähemalt üks vanematest on domineeriva geeni suhtes homosügootne;
• * 75%, kui mõlemad vanemad on heterosügootsed;
• * 50%, kui üks vanem on retsessiivse geeni suhtes heterosügootne ja teine ​​homosügootne.

Autosomaalse dominantse haiguse geeni pärand ei sõltu lapse soost ja haiguse raskusastmest vanemal. Lapse haiguse raskusastet on vanema fenotüübi järgi võimatu ennustada. Tervetel vanematel, kellel on juba üks autosoom-dominantse haigusega laps, on väike risk sama haigusega uuesti saada.

hüperplaasia ja neoplaasia endokriinsed näärmed, nagu ka teised perekondlikud kasvajahaigused, pärineb tavaliselt autosomaalselt domineerivalt. Näited: I, IIa ja IIb tüüpi MEN sündroomid; fakomatoos; Gorlin-Goltzi sündroom (basaalraku nevus).

2. Autosomaalsed retsessiivsed haigused. Selliseid haigusi on teada rohkem kui 1600. Kuna retsessiivse alleeli ekspressioon normaalse alleeli juuresolekul ei ole võimalik, on patsiendid retsessiivse alleeli suhtes alati homosügootsed. Kui haigus on määratud kahe erineva geeni ekspressiooniga, mis määravad sama tunnuse, võib patsient olla kahe retsessiivse alleeli suhtes diheterosügootne. Surmavad retsessiivsed geenid on looduslikes populatsioonides haruldased.

Autosomaalsete retsessiivsete haiguste tunnused ilmnevad ainult homosügootidel või segatud heterosügootidel, st kui ühe geeni mõlemad alleelid on muutunud. On fenotüüpseid homosügoote (haiged), mis võivad olla nii homosügootid kui ka segatud heterosügootid, ja molekulaarseid homosügoote, millel on mõlema alleeli identsed mutatsioonid.

Autosomaalsed retsessiivsed haigused on kõige sagedamini põhjustatud ensüümide defektidest, harvem - struktuursete valkude defektidest. Seetõttu kuuluvad sellesse haiguste rühma paljud kaasasündinud ainevahetushäired.

Need haigused mõjutavad mehi ja naisi võrdse sagedusega. Erandiks on autosoomdefektid, mille pärilikkus sõltub soost. geenihaiguse pärilikkuse mutatsioon

Retsessiivseid geene iseloomustab täielik läbitungivus ja kõrge ekspressiivsus. Fenotüübiline polümorfism on vähem väljendunud kui autosomaalse domineeriva pärandi korral.

Autosomaalse retsessiivse haiguse ilming tervete vanemate lapsel võib olla retsessiivse alleeli äsja ilmnenud mutatsiooni tagajärg. Seda saab kinnitada ainult vanemate kromosoomide molekulaargeneetiline uuring. Kui selline uuring ei ole kättesaadav, peetakse mõlemat vanemat heterosügootideks.

Definitsiooni järgi leitakse alleel, mis põhjustab autosoomset retsessiivset haigust, ühel 44-st autosoomist, seega on mõjutatud nii mehed kui naised.

Kõige sagedamini on peres ainult üks patsient, mõnes peres aga mitu, näiteks:

• * vanemad on terved;
• * haiged on ainult õed-vennad (tekib horisontaalne pärand - tavaliselt vertikaalset pärandumist ei ole);
• * mehed ja naised haigestuvad võrdselt sageli, välja arvatud sooga piiratud haigused;
• * vanemate sugulus suurendab laste haigestumise riski.

Retsessiivsete alleelide mitmekesisus ja kahe mutantse alleeli kohustuslik olemasolu haiguse tunnuste avaldumiseks määravad autosomaalse retsessiivse pärimise tunnused:

• * mida harvem mutantset alleeli populatsioonis leitakse, seda tõenäolisem on, et haigeteks on lähisugulaste abieludest pärit lapsed;
• * kui mõlemad vanemad on sama autosomaalse retsessiivse alleeli kandjad, on tõenäosus, et nende lapsed haigestuvad 25%, heterosügootsed (kandjad) - 50% ja terved (ei päri mutantset alleeli) - 25%;
• * kui üks vanematest on haige ja teine ​​on heterosügootne, on haigestumise tõenäosus iga lapse puhul 50%, nagu domineeriva pärimise korral;
• * kui mõlemal vanemal on sama retsessiivne haigus, siis on kõik nende lapsed haiged.

Autosomaalsete retsessiivsete haiguste ilmingud on üldiselt ühtlasemad kui dominantsete haiguste ilmingud ja esimesi diagnoositakse sagedamini lapsepõlves. Paljud autosomaalsed retsessiivsed häired ilmnevad siiski ainult täiskasvanutel, sealhulgas hemokromatoos, alfa1-antitrüpsiini puudulikkus, hemoglobinopaatiad, mõned hüperlipoproteineemia vormid ja hilise algusega lüsosomaalsed ladestushaigused.

Kuna haigestumise tõenäosus on selline, et heterosügootsetest vanematest haigestub vaid iga neljas laps, on autosoom-retsessiivsed haigused peres suhteliselt haruldased, eriti kui pered on väikesed.

Mõelge näiteks 16 perekonnale, kus mõlemad vanemad on heterosügootsed sama retsessiivse haiguse, näiteks tsüstilise fibroosi suhtes. Kui igas peres on kaks last, siis tõenäosusteooria järgi ei sünni 16 perest 9 haigeid lapsi, 6 peres on üks haige laps ja üks. terve laps, ja ainult ühes peres on mõlemad lapsed haiged.

Seoses laste arvu langustrendiga peres jälgivad arstid enamasti üksikuid retsessiivse haiguse juhtumeid perekonnas ega pruugi selle pärilikkust ära tunda. Siiski aitab retsessiivsetele haigustele iseloomulik kliiniline pilt ja nende avastamise võimalus biokeemiliste või molekulaargeneetiliste uuringute abil. õige diagnoos isegi kui teised pereliikmed on terved.

Autosomaalsete retsessiivsete haiguste pärand võib olla sooga piiratud, näiteks 5α-reduktaasi puudulikkusest tingitud meeste pseudohermafroditism.

Retsessiivsest geneetilisest defektist põhjustatud haigus ei pruugi avalduda sama pere kõikidel põlvkondadel (probandi vanemad ja lapsed on sageli terved). Autosomaalse retsessiivse haiguse tõenäosus lapsel on:

• * 100%, kui mõlemad vanemad on retsessiivse geeni suhtes homosügootsed;
• * 50%, kui üks vanem on retsessiivse geeni suhtes homosügootne ja teine ​​heterosügootne;
• * 25%, kui mõlemad vanemad on retsessiivse geeni suhtes heterosügootsed;
• * heterosügootsetel vanematel on ka korduv haige lapse saamise risk 25%. Umbes kaks kolmandikku retsessiivse alleeli kandjatest terved lapsed sellised vanemad. Tõenäosus, et mõlemal vanemal on sama retsessiivne alleel, suureneb sugulastevahelistes abieludes (eriti sugulusabielude korral). Abielupaaridel, kus üks tundmatu genotüübiga vanem on terve ja teine ​​on heterosügoot, on haige lapse saamise risk väike. Risk suureneb aga oluliselt, kui abielu on tihedalt seotud või kui muteerunud retsessiivne geen on populatsioonis väga levinud (näiteks tsüstilise fibroosi või fenüülketonuuria korral).

Enamik endokriinseid haigusi, mis on seotud hormoonidefitsiidiga, kaasasündinud valkude metabolismi ja glükogeeni sünteesi häiretega ning lüsosomaalsete ladestushaigustega, päritakse autosoomselt retsessiivselt. Pärilikud kilpnäärmehormooni biosünteesi häired ja CAH erinevad vormid on näited autosomaalsetest retsessiivsetest haigustest, mille puhul endokriinsete näärmete hüperplaasia areneb sekundaarselt (negatiivse tagasiside mehhanismide katkemise tõttu). Autosomaalsete retsessiivsete haiguste ravi edukus sõltub diagnoosi täpsusest. Paljude selle rühma haiguste jaoks on välja töötatud molekulaargeneetilised testid heterosügootsuse (mutantsete geenide kandmine) ja sünnieelse diagnostika meetodid.

3. X- või Y-kromosoomidega seotud haigused. Suguga seotud haigused on valdavalt põhjustatud mutatsioonidest X-kromosoomi geenides, kuna Y-kromosoom kannab väikest hulka geene. Mõned seksuaalse diferentseerumise häired on seotud Y-kromosoomiga.

Yp1a sisaldab SRY geeni, mis kodeerib munandite arengufaktorit. See geen on kloonitud; see sisaldab 900 nukleotiidi ja seda iseloomustab suur konservatiivsus erinevatel imetajatel. SRY geeni mutatsioonid muudavad geneetilist sugu ja häirivad sugunäärmete sugu teket.

1) X-seotud haigused: üldteave.

Kirjeldatud on enam kui 370 haigust, mis on seotud (või oletatavasti seotud) X-kromosoomiga. Haiguse raskusaste sõltub soost. Haiguse täisvormid esinevad valdavalt meestel, kuna nad on X-kromosoomis paiknevate geenide suhtes hemisügootsed. Kui mutatsioon mõjutab retsessiivset X-seotud geeni (XR-haigus), siis heterosügootsed naised on terved, kuid on geenikandjad (ja homosügootid on enamasti surmavad). Kui mutatsioon mõjutab domineerivat X-kromosoomiga seotud geeni (XD haigus), siis heterosügootsetel naistel avaldub haigus kergel kujul (ja homosügootid on surmavad). Kõige olulisem vara X-seotud haigused - nende ülekandumise võimatus isalt pojale (kuna poeg pärib Y-, mitte isa X-kromosoomi).

X-seotud haigusi põhjustavad geenid paiknevad X-kromosoomis, seega avalduvad need haigused erinevast soost inimestel erinevalt. Kuna naistel on kaks X-kromosoomi, siis mutantse geeni ilmingud sõltuvad paljudest teguritest: naine on mutantse geeni suhtes heterosügootne või homosügootne, domineeriv või retsessiivne mutatsioon. Täiendav tegur on ühe X-kromosoomi inaktiveerimise juhuslik iseloom rakkudes naise keha. Meestel on ainult üks X-kromosoom, mistõttu on suurem tõenäosus, et mutatsioon avaldub neis täielikult, sõltumata sellest, kas mutatsioon on naistel domineeriv või retsessiivne.

Seega viitavad terminid X-seotud dominantne või X-seotud retsessiivne ainult mutatsiooni avaldumisele naistel. Naiste ühe X-kromosoomi inaktiveerimise tõttu on raske eristada domineerivaid ja retsessiivseid X-seotud haigusi. Nii ornitiinkarbamoüültransferaasi puudulikkuse korral, mida sageli kirjeldatakse X-seotud domineeriva haigusena, kui ka Fabry tõve korral, mida sageli kirjeldatakse X-seotud retsessiivse haigusena, ilmnevad heterosügootidel sageli patoloogia tunnused. Selgete määratluste puudumise tõttu tuleks neid haigusi käsitleda lihtsalt X-seotuna, jagamata neid retsessiivseteks ja domineerivateks.

See jaotus on sobivam X-seotud häirete korral, mille puhul heterosügootid on tavaliselt terved (nt Gunteri sündroom) või neil on samad sümptomid kui hemisügootsetel meestel (nt X-seotud hüpofosfateemiline rahhiit).

X-seotud pärandi oluline tunnus on see, et tunnust ei edastata meesliin sest poeg saab isalt Y-kromosoomi. Kuid kõik X-seotud haigusega isa tütred pärivad muteerunud alleeli, kuna nad saavad selle X-kromosoomi tingimata oma isalt.

X-seotud pärandi iseloomulikud tunnused:

Erinevalt domineerivate haiguste vertikaalsest pärilikkusest (haiged on nii vanemad kui lapsed) ja horisontaalsest pärilikkusest autosomaalsete retsessiivsete haiguste korral (õed-vennad on haiged), on X-seotud retsessiivsete haiguste pärand keerulisem. Haige mehe sugulaste hulgas esineb sama haigus enamasti emapoolsel onul ja nõod sündinud ema õdedest.

Heterosügootsete naiste pojad jäävad haigeks 50% tõenäosusega.

• * Haigetel meestel on kõik tütred heterosügootsed ja kõik pojad terved.
• * U terved mehed mutantset geeni pole ja kõik nende lapsed on terved.
• * Haigetel homosügootsetel naistel on isa alati haige ja ema heterosügootne.

X-seotud retsessiivsed haigused hõlmavad näiteks Lesch-Nyhani sündroomi, G-6-PD puudulikkust, munandite feminiseerumist, Guntheri sündroomi (II tüüpi mukopolüsahharidoos). Levinud X-seotud retsessiivne haigus on värvipimedus. See mõjutab 8% valgetest meestest, seega pole seda haigust põdevad homosügootsed naised haruldased.

X-seotud domineeriv pärand:

• * Haigeid naisi on umbes kaks korda rohkem kui mehi.
• * Haigel naisel on 50% tõenäosus haigus edasi anda oma poegadele ja tütardele.
• * Haige mees kannab haiguse edasi ainult kõigile oma tütardele.
• * Heterosügootsetel naistel on haigus kergem ja selle nähud varieeruvamad kui meestel.

Vastavalt X-seotud domineerivale tüübile on pärilik veregrupp Xg (a +), samuti mõned haigused, näiteks X-seotud hüpofosfateemiline rahhiit.

Mõnikord esineb X-seotud domineeriv pärand haruldaste haiguste korral, mis on meessoost loodetele surmavad:

• * haigus avaldub ainult mutantse geeni suhtes heterosügootsetel naistel;
• * haigel naisel on 50% tõenäosus kanda haigus edasi oma tütardele;
• * Haigetel naistel suureneb isasloote surmast tingitud spontaansete abortide tõenäosus.

Sellise haiguse näiteks on pigmendipidamatus.

Mõned X-seotud haigused kahjustavad naiste reproduktiivfunktsiooni ja meeste puhul on need üksikasjalikud emakas ning seetõttu tekivad need peamiselt või eranditult naistel uue mutatsiooni tõttu sporaadiliste haigustena. Nende haiguste hulka kuuluvad Ecardi sündroom, Goltzi sündroom ja Retti sündroom.

X-kromosoomis on pseudoautosoomne piirkond, mille geenidel on homoloogsed koopiad Y-kromosoomis ja mis päranduvad samamoodi nagu autosomaalsed.

2) Y-seotud haigused. Y-kromosoomis on vaid mõned geenid, millest tähelepanuväärseim on soo määramise geen SRY, mis kodeerib munandite arengufaktorit. Translokatsioonid X- ja Y-kromosoomide vahel põhjustavad mõnikord XY-kariotüübiga naisi, kellel ei ole Y-kromosoomis SRY-geeni. Seevastu XX karüotüübiga meestel kannab üks X-kromosoomidest SRY geeni koopiat. Punktmutatsioonid, mis häirivad SRY geeni funktsiooni, põhjustavad ka XY kariotüübiga naisi. Y-kromosoomiga seotud tunnused, millest kõige ilmsem on meessoost fenotüüp, kanduvad edasi ainult isalt pojale. Kuna Y-kromosoomis on vähe geene, on Y-seotud haiguste arv väike, samas avastatakse Y-kromosoomi pikal käel paiknevas azoospermiafaktori (AZF1) geenis mikrodeletsioone 18% juhtudest. raske oligospermia või azoospermiaga mehed.

Geenihaigused (mõnede fotod kuvatakse artiklis hiljem) on spetsiaalne patoloogiate rühm, mida iseloomustavad mitmesugused kliinilised ilmingud. Nende seos põhineb etioloogilisel hinnangul ja vastavalt nende ülemineku mustritele populatsioonides ja perekondades. Järgmisena vaatame lähemalt, mis on geeni- ja kromosoomihaigused.

Üldine informatsioon

Kuna mutatsioonid üksikutes geenides on etioloogiline tegur haiguste arengut, siis nende pärimise mustrid vastavad Mendelejevi järglaste jagunemise põhimõtetele. Mõne mutatsiooni "käitumine" ei vasta mõnikord Mendelejevi-Morgani reeglitele. See võib olla tingitud fenotüübilistest teguritest (nt steriilsus, letaalsus). Vaatleme lähemalt geenihaiguste esinemise mehhanisme.

Mutatsioon

Vastavalt arvukatele uuringutele inimese genoomi üldiste ja pärilike haiguste kohta räägivad teadlased mitmesugustest muutustest. Kirjeldatud on mitut tüüpi mutatsioone, mis põhjustavad patoloogiaid. Nende hulka kuuluvad eelkõige nonsense, missense, trinukleotiidi korduste arvu suurenemine, splaissimise häired, deletsioonid jne. Kõik need mutatsioonid võivad põhjustada geenihaigusi. Sama patoloogiat põhjustavad sageli erinevat tüüpi mutatsioonid. Seda tõendavad mõned näited geenihaigustest. Seega on tsüstilise fibroosi puhul kirjeldatud umbes kakssada mutatsiooni, mis seda esile kutsuvad. Ja neid on umbes tuhat. Fenüülketonuuria jaoks on tuvastatud enam kui kolmkümmend mutatsiooni.

Mendelejevi põhimõtted

Monogeensed haigused kanduvad mitmete seaduste kohaselt edasi järgmistele põlvkondadele. Seda silmas pidades üks kolmest olemasolevad tüübid patoloogia ilmnemine. Monogeensed haigused moodustavad kõige ulatuslikuma rühma. Patoloogiate ülemineku tüüp võib olla autosoomne domineeriv, autosoomne retsessiivne ja sooga seotud. Samuti on leitud, et mutatsioonid geeni erinevates osades kutsuvad esile erinevaid haigusi. Nii tekib perekondlik Hirschsprungi tõbi, kaks polüendokriinse adenomatoosi vormi ja perekondlik kilpnäärme medullaarne kartsinoom. Kõik need näited inimese geenihaigustest on seotud onkoelemendi mutatsiooniga erinevates piirkondades.

valkude süntees

Selle reguleerimine toimub mitmel tasandil. Eelkõige on need translatsioonilised, transkriptsioonilised ja eeltranskriptsioonilised. Inimese geenihaigusi provotseerivad mutatsioonid võivad mõjutada embrüo-, transpordi- ja struktuurvalke, aga ka ensüüme. Arvatavasti on kõigil tasanditel, mis on põhjustatud teatud ensümaatilistest reaktsioonidest, oht kaasasündinud anomaaliate tekkeks.

Arvestades, et inimesel on umbes 30-40 tuhat geeni, millest igaüks on võimeline muteeruma, kontrollima valgusünteesi ja paljusid neist iseloomustab ka alternatiivne splaissimine, siis võiks järeldada, et haigusi ei tohiks vähem olla. Tegelikult enam kui poolte elementide puhul muutuvad esmane struktuur provotseerida rakusurma. Seetõttu ei saa mutatsioone geenihaigusteks muuta. Sellised valgud tagavad raku põhifunktsioonid, säilitades seega liigiorganisatsiooni stabiilsuse.

Patoloogiate arengu vormid

Statistika kohaselt leitakse tänapäeval inimese geenihaigusi suurel hulgal. Neid on mitu tuhat. See arv vastab fenotüübilisele (kliinilisele) vaatepunktile. Geneetilises mõttes on neid palju rohkem. Arvestades patoloogiaid kui organismi Mendeli tunnuseid, räägime terviklikest vormidest. Neid põhjustavad gameetilised mutatsioonid – muutused sugurakkudes, võivad olla uued või pärinenud eelmistest põlvkondadest. Seetõttu on neil juhtudel patoloogiliste geenide olemasolu kõigis keharakkudes.

Küll aga on teoreetiliselt võimalik ette kujutada mosaiikvormide arengut. Nende välimus sarnaneb kromosomaalsete patoloogiatega. Mis tahes mutatsioonid võivad ilmneda ühe raku sügoodi lõhustumise varases staadiumis. Sel juhul muutub haigus mosaiigiks. Mõne raku puhul on patsiendil aktiivne normaalne alleel ja teiste puhul patoloogiline või mutantne alleel. Kui muutus on domineeriv, ilmneb see teatud rakkudes ja põhjustab tõenäoliselt vähem tõsiseid geenihaigusi. Retsessiivse tüübi korral täheldatakse manifestatsiooni ainult sügoodis. Samuti tuleks öelda, et kahe retsessiivse muutuse esinemise võimalus homoloogsete kromosoomide ühes lookuses ühe somaatilise raku puhul on väga väike.

Geenihaiguste klassifikatsioon

See, nagu ka teiste patoloogiarühmade puhul, on väga mitmekomponentne ja tingimuslik. Eraldamise alusena võib kasutada patogeneetilist, kliinilist või geneetilist põhimõtet. Nende kasutamisel võetakse arvesse erinevaid tegureid, mis võimaldab jaotada patoloogiad rühmadesse. See omakorda aitab igal konkreetsel juhul kindlaks määrata abi liigi.

geneetiline põhimõte

Vastavalt sellele jagunevad patoloogiad mitmeks rühmaks. Igal neist on oma pärimise tüüp. Seega eristatakse autosoom-retsessiivseid, autosoom-dominantseid, X-seotud retsessiivseid ja dominantseid, y-seotud ja mitokondriaalseid liike. Üht või teist tüüpi geneetilised pärilikud haigused nõuavad asjakohaseid ravimeetmeid.

Kliiniline hinnang

Vastavalt sellele tunnusele jagunevad geenihaigused patoloogilises protsessis kõige enam osaleva organi või süsteemi järgi. Niisiis, eraldage närvilised, neuromuskulaarsed, kardiovaskulaarsed vaevused. Esinevad silmade, endokriinsüsteemi, luu- ja lihaskonna, urogenitaal- ja seedetrakti organite geenihaigused. Samuti on vaimse ja naha patoloogiad, kopsukahjustused.

Mitmete patoloogiliste rühmade jaoks on kehtestatud isegi eriterminid: oftalmoloogiline, neuro-, dermatogeneetika ja teised. Kliiniline põhimõte väga tinglik. Mõnedel patsientidel ilmnevad mitmed patoloogiad rohkem ühes süsteemis, teises - teises. Inimese geenihaiguste kohta võib sel juhul tuua järgmised näited: tsüstiline fibroos mõjutab peamiselt kopse või seedetrakti, 1. tüüpi neurofibromatoos avaldub kas närvisüsteemi kasvajates. aju varred või nahamuutused (neurofibroomid, vanuselaigud).

Kolmas patoloogiate eraldamise tüüp

Patogeneetilise printsiibi alusel jagatakse haigused kolme rühma. Patoloogiad jaotatakse vastavalt sellele, milles peamine seos avaldub. Määrake geenide ainevahetushaigused, väärarengud kaasasündinud iseloomu arengus. Samuti on kombineeritud patoloogilised seisundid. Esimesse rühma kuuluvad omakorda mitu kategooriat. Seega eristavad nad aminohapete, süsivesikute, lipiidide, vitamiinide ja teiste ainevahetuse haigusi.

Üldised mustrid

Mutantse alleeli esmane toime on iseloomulik iga geenihaiguse patogeneesi algusele ja selle võtmepunktile. Sellega seoses saab põhilülisid kujutada teatud viisil: mutantne alleel - esmane patoloogiline toode (kvantitatiivselt või kvalitatiivselt) - edasiste biokeemiliste reaktsioonide ahel - rakud - organid ja süsteemid - organism.

Seda mustrit peetakse kõigi geneetiliste haiguste peamiseks ja tavaliseks. Mutatsioonid võivad mitmesuguste hoobade kaudu provotseerida patoloogiaid. Seega puudutavad need translatsioonijärgset töötlemist, rakuosade moodustumist, valguühendite funktsiooni ja primaarproduktide koostoimet. Patogenees molekulaarsel tasemel ei ole praegu hästi mõistetav. Teadlased peavad veel mutatsioonide mõju jälgima. Vaja on hinnata muutuste mõju molekulaarselt tasemelt patoloogia kliinikule ja füüsikale.

Valkude funktsioonid

Enamiku geenide aktiivsuse määrab valguühendite kolmemõõtmeline struktuur. Paljud mutatsioonid paiknevad mittekodeerivates piirkondades. Enamus kirjeldatud muutustest mõjutavad aga valkude talitlust ja struktuuri. Sel juhul räägime patoloogiatest, mis on seotud kõrge penetrantsusega ja ühe geeniga. Suured deletsioonid, inversioonid või insertsioonid proteiinkodeerivates piirkondades põhjustavad peaaegu vältimatult valgu düsfunktsiooni. Pärilikud patoloogiad on põhjustatud mutatsioonidest, mis ei vii surma enne heterosügootse kandja reproduktiiviga.

Kliiniline pilt

Tunnuste hulgas tuleb märkida patoloogiate ilmingute mitmekesisust, nende arengu erinevat vanust, kroonilist kulgu, progresseerumist. Üks peamisi tegureid, mis mõjutab puude tekkimist varases lapsepõlves ja eluea lühenemist, on sümptomite tõsidus. Kliiniline pilt iga geeni haigus on erinev mitmekesisus. Nagu vaatlused näitavad, mõjutab patoloogiline protsess mitte ühte organit või süsteemi, vaid mitut keha elementi juba moodustumise varases staadiumis. Eelkõige puudutab see haigusi, mis ilmnevad embrüonaalse arengu käigu (kaasasündinud väärarengud), pärilike ainevahetushäirete ja kombineeritud tüüpi seisundite rikkumises. Ilmumiste mitmekesisuse bioloogiline alus on kontroll protsesside esmaste mehhanismide üle.

Lokaliseerimisfunktsioonid

Paljude haiguste puhul on paljude kudede ja elundite kaasamine patoloogilisesse protsessi tingitud asjaolust, et esmase defekti lokaliseerimine on täheldatud rakkudevahelistes ja rakulistes struktuurides. Seega on sidekoe kahjustusega teatud struktuuris valkude süntees häiritud. Sarnased kiud esinevad kõigis elundites. Sellega seoses on kliiniliste sümptomite mitmekesisus sidekoe anomaaliate tagajärg. Marfani sündroomi taustal laieneb patoloogiline protsess lihas- ja luustiku-, silma-, südame-veresoonkonna- ja närvisüsteemile. See hõlmab ka kopse ja nahka. Ehlers-Danlose sündroomi korral mõjutab patoloogiline protsess liigeseid, nahka, silmi, veresooni, südant, hambaid, aju ja rindkere.

tundmatud tegurid

On patoloogiaid, mida eristavad ebatavaliselt laiad kliinilised ilmingud ja arusaamatud mehhanismid. Eelkõige räägime 1. tüüpi neurofibromatoosist. See haigus väljendub luumuutuste, pleksikujuliste, nahaaluste ja naha neurofibroomide, vanuselaikude, kasvajaprotsesside ajus ja närvitüves ning õppimisvõime halvenemises. Eksperdid ei välista, et sel ja muudel juhtudel võib esineda primaarne pleiotroopia – geenimõjude paljusus erinevates organites.

Patoloogiate ilmnemise erinev vanus

Tuleb märkida, et üldiselt on geenihaiguste korral ilmnemise hetk peaaegu piiramatu. Patoloogiad võivad esineda nii embrüo arengu varases staadiumis kui ka vanemas eas. Veerand kõigist haigustest moodustub sünnieelsel perioodil ja on kaasasündinud. Esimese kolme eluaasta jooksul avastatakse ligikaudu pooled patoloogiatest. Koos nendega, mis ilmusid embrüonaalse arengu ajal, moodustavad nad umbes 70%. Puberteediperioodi lõpus moodustab statistika kohaselt umbes 99%.

Paljude geenihaiguste korral on probleemi tekkimise vanus erinev. Seega võib Huntingtoni korea areneda igas vanuses. Näiteks kirjeldatakse haigusjuhtumeid kuueaastaselt ja kuuekümneaastaselt. Mediaan on kolmkümmend kaheksa aastat.

Autosoomne dominantne haigus, müotooniline düstroofia, võib tekkida emakas, noorukieas või vanemas eas. Tõenäoline on ka hilinenud algusega kerge vorm. Retsessiivsete patoloogiate korral on ka patoloogia alguse vanus erinev. Seega võib tsüstiline fibroos ilmneda emakas, sees imikueas või kolme kuni seitsme aasta pärast.

Patoloogiate alguse erineva vanuse põhjus

Põhjused võivad olla patsiendi genoomi individuaalsed omadused. Haiguse arengu aeg muutub sageli erinevate elementide koostoime tõttu. Eelkõige võivad mutandi toimet mõjutada teised geenid. Mõned kombinatsioonid soodustavad avaldumise varasemat algust, teised aeglustavad selle algust.

Selles küsimuses ei oma tähtsust keskkonnatingimused, eriti emakasisese arengu ajal. Bioloogiline alus tervikuna seisneb selgetes ajalistes seaduspärasustes ontogeneetilise geeniekspressiooni regulatsioonis. Iga elemendi tegevus algab ja lõpeb rangelt määratletud ajal ja konkreetsetes rakkudes. See reegel kehtib ka mutantse geeni kohta. Molekulaarbioloogiliste uuringute läbiviimisel on võimalik juba varases eas täpsustada mitmete patoloogiavormide kliinilise pildi põhitõdesid. Näiteks leiti, et Huntingtoni korea alguse saab määrata vastava isapoolse geeni mõju järgi. Müotoonilise düstroofia väljakujunemise aeg on sageli seotud trinukleotiidide korduste arvuga, mis määratakse naistel meioosis.

Progresseerumine ja pikaajaline retsidiiv

Paljude geenihaiguste taustal suureneb patoloogilise protsessi kujunemise käigus raskusaste ja kliinilised ilmingud. Seega on 1. tüüpi neurofibromatoosi tekkimine seotud kahjutute pigmenteerunud (kohvi-koorevärvi) laikude, tedretähnide ilmnemisega kubeme- või aksillaarpiirkonnas. Aja jooksul hakkavad ilmnema luumuutused, kasvajad, üksikud neurofibroomid. Fenüülketonuuria taustal progresseerub juuste ja naha hüpomelanoos, samuti vaimne alaareng. Hemofiilia korral suureneb aja jooksul vere hüübimishäired.

Krooniline või pikaajaline kulg on iseloomulik paljudele geenipatoloogiatele. Eelkõige võime märkida, nagu hepatolentikulaarne degeneratsioon, tsüstiline fibroos ja teised.

Ülaltoodud näited näitavad, et pikaajaline kulg ja manifestatsioonide progresseerumine on iseloomulikud patoloogiatele erinevat tüüpi pärand. Selle tunnuse esmane bioloogiline alus on patoloogilise struktuuri aktiivsuse järjepidevus (või selle produkti puudumine). Selle teguriga on seotud sekundaarset tüüpi protsessid. Nende hulka kuuluvad eelkõige hüperplaasia, ainevahetusprotsessid, düstroofia, põletik ja teised. Need tugevdavad alanud esmast patoloogilist protsessi.

Loomulikult ei ole edevus omane kõikidele geneetilistele haigustele. Mitmete patoloogiliste seisundite arenguga moodustub teatud vanuseni jõudmisel lõplik fenotüüp. Näiteks kehtib see sellise haiguse kohta nagu akondroplaasia. Selle täielikku moodustumist täheldatakse luu kasvu käigus proportsionaalselt vanusega. Selle patoloogiaga on kondrogenees häiritud. Haiguse areng on mingil moel programmeeritud ilma progresseerumiseta.

Lõpuks

Tuleb märkida, et enamik geenihaigusi on väga rasked. Sageli põhjustavad patoloogilised protsessid varases eas puude. Samal ajal väheneb oluliselt ka patsientide eluiga. Kursuse raskusaste on kõigil juhtudel tihedalt seotud patoloogilise protsessi kaasasündinud olemusega. Paljud rasked vormid arenevad täiskasvanutel. Nende hulka kuuluvad näiteks müotooniline düstroofia, hepatolentikulaarne degeneratsioon, Huntingtoni korea, primaarne kardiomüopaatia.

Saada oma head tööd teadmistebaasi on lihtne. Kasutage allolevat vormi

Üliõpilased, magistrandid, noored teadlased, kes kasutavad teadmistebaasi oma õpingutes ja töös, on teile väga tänulikud.

postitatud http://www.allbest.ru

VALGEVENE VABARIIGI TERVISEMINEERIUM

HARIDUSASUTUS "GRODNO RIIKLIK MEDITSIINIÜLIKOOL"

Meditsiinibioloogia ja üldgeneetika osakond

ESSEE

kursiga"Meditsiiniline bioloogia ja üldgeneetika" teemal:

« Geenimutatsioonid inimese pärilike haiguste põhjustajana »

Lõpetanud 1. kursuse üliõpilane

pediaatriateaduskond,

Savko Anton Iosifovitš

Lektor: Ambruškevitš

Juri Georgijevitš

Grodno GrSMU 2016

Sissejuhatus

Pärilikkus on inimkonna ajaloos alati olnud üks raskemini seletatavaid nähtusi. Paljud teadlased esitasid oma hüpoteesid päriliku patoloogia esinemise kohta. Kuid nende oletused ei põhine rangetel teaduslikel vaatlustel. 20. sajandil, geneetika arenedes, selgitati välja ja kinnitati ka teaduslikult, et sellised patoloogiad on päriliku iseloomuga. Enne seda peeti selliseid haigusi tundmatu etioloogiaga haigusteks. Meditsiiniline geneetika on pärilike haiguste uurimine.

Viimaseid aastaid on iseloomustanud üld- ja meditsiinigeneetika kiire areng.

Rakendamine sisse kliiniline praktika biokeemilised ja tsütogeneetilised uurimismeetodid koe-, molekulaarsel ja submolekulaarsel tasandil aitasid kaasa paljude haiguste vormide dešifreerimisele, mida varem peeti seletamatu etioloogiaga nosoloogilisteks vormideks. Diagnostika taseme tõus on viinud paljude haiguste tuvastamiseni, mis kuni viimase ajani olid klassifitseeritud kliiniliste harulduste hulka - haruldased ja haruldasemad patoloogia vormid.

Praegu on teada umbes 2000 pärilikku haigust ja geneetiliselt määratud sündroomi. Nende arv kasvab pidevalt, igal aastal kirjeldatakse kümneid uusi päriliku patoloogia vorme. peal praegune etapp Meditsiini arengus on erakordse tähtsusega mitmekesiste pärilike haiguste ja geneetiliselt määratud sündroomide äratundmine.

Mutatsioonid ja nende klassifikatsioon

Mutammine- genotüübi püsiv (see tähendab, et antud raku või organismi järeltulijad võivad pärida) transformatsiooni, mis toimub välis- või sisekeskkonna mõjul.

Mõiste "mutatsioon" võttis kasutusele Hollandi botaanik ja geneetik Hugo de Vries (1901), et iseloomustada juhuslikke geneetilisi muutusi. Esinevad spontaansed ja indutseeritud mutatsiooniprotsessid.

Spontaansed mutatsioonid esinevad igas populatsioonis ilma nähtava välismõjuta. Spontaansete mutatsioonide esinemissagedus on madal: 10-5 - 10-8 geeni kohta põlvkonna kohta.

Indutseeritud mutatsioonid tulenevad kunstlikust mutageneesist, st. mutageensete tegurite, nagu temperatuur, röntgenkiirguse, kemikaalide ja biokeemiliste tegurite mõju tõttu.

Mutatsiooni omadused:

mutatsioonid tekivad äkki, järsult;

mutatsioonid on päritud, st. põlvest põlve edasi antud;

mittesuunatud mutatsioonid – iga lookus võib muutuda, põhjustades muutusi nii väiksemates kui ka elutähtsates näitajates;

samad mutatsioonid võivad esineda korduvalt;

Mutatsioonide ilmnemine võib olla kasulik ja kahjulik, domineeriv ja retsessiivne.

Mutatsioone saab klassifitseerida järgmises järjekorras.

Olenevalt mutatsiooni esinemiskohast ja pärimise olemusest eristatakse:

Generatiivsed mutatsioonid, mis esinevad suguelundite rakkudes, sugurakkudes ja on päritud.

Somaatilised mutatsioonid, mis esinevad keharakkudes ja ei ole päritud.

Sõltuvalt mõjust organismi elujõulisusele ja viljakusele võib mutatsioonid jagada järgmisteks osadeks:

Surmav – embrüo sureb varases arengujärgus

Poolsurmav - viib isendi elujõulisuse vähenemiseni, kes ei ela sigimisperioodi

Tinglikult surmav - ei saa mõnel juhul avalduda ja teistes tingimustes põhjustada organismi surma

Steriilne - mõjutab viljakust kuni viljatuseni

Neutraalne - kõige levinum

Vastavalt muudetud geneetilise materjali lokaliseerimisele on mutatsioonid:

1. Tuuma (kromosomaalne)

2. Tsütoplasmaatiline (mitokondriaalne, plastiid).

Vastavalt geneetilise materjali organiseerituse taseme muutuse olemusele eristatakse:

Geeni- ehk punktmutatsioonid, mille tulemusena muutub konkreetse geeni struktuur

Kromosomaalsed mutatsioonid või kromosomaalsed aberratsioonid viivad rikkumiseni olemasolevad rühmad geenide seos antud kromosoomis

Genoomsed mutatsioonid, mille tulemuseks on ühe või mitme kromosoomi või täieliku haploidse kromosoomikomplekti lisandumine või kadumine.

Geenimutatsioonid

Geenimutatsioonid on muutused nukleotiidide arvus ja/või järjestuses DNA struktuuris (inserdid, deletsioonid, nihked, nukleotiidide asendused) üksikutes geenides, mis põhjustavad muutusi vastavate valguproduktide koguses või kvaliteedis.

Geenihaiguste üldine esinemissagedus inimpopulatsioonides - 2-4%.

Inimeste geenimutatsioonid on paljude päriliku patoloogia vormide põhjuseks. Seni on kirjeldatud üle 3000 sellise päriliku haiguse. Fermentopaatia on geenihaiguste kõige levinum ilming. Samuti võivad pärilikke haigusi põhjustavad mutatsioonid mõjutada struktuurseid, transpordi- ja embrüonaalseid valke. Patoloogilisi mutatsioone saab realiseerida erinevad perioodid ontogenees. Enamik neist avaldub emakas (kuni 25% kõigist pärilikest patoloogiatest) ja puberteedieelses eas (45%). Umbes 25% patoloogilistest mutatsioonidest ilmnevad puberteedieas ja noorukieas ning ainult 10% monogeensetest haigustest areneb välja üle 20 aasta.

sirprakuline aneemia

See autosoomne retsessiivne haigus hakkab avalduma alles paar kuud pärast sündi, kuna loote hemoglobiin, mis esineb lapse veres esimestel kuudel pärast sündi, ei sisalda ebanormaalset ahelat. Lisaks vähendab loote hemoglobiini kõrge tase väikelastel pärast ebanormaalse vooluringi ilmnemist punaste vereliblede poolkuu suurenenud hapnikuafiinsuse tõttu. Kandjatel tekivad haiguse sümptomid alles siis, kui hapniku tase õhus on väga madal (nt. suur kõrgus) või raske dehüdratsiooni ajal. Tavaliselt esinevad need kriisid ühel patsiendil umbes 0,8 korda aastas. Sirprakuline aneemia tekib siis, kui glutamiinhape asendatakse valiiniga, mis põhjustab muutusi selle struktuuris ja funktsioonis.

Sirprakulise aneemia kõige iseloomulikum ilming väikelastel on luu-liigese süsteemi kahjustus: terav valu liigestes. mutatsiooni geenihaiguse genoomteraapia

tsüstiline fibroos

Tsüstiline fibroos ehk pankrease tsüstiline fibroos on süsteemne pärilik haigus, mis on põhjustatud tsüstilise fibroosi transmembraanse regulaatori geeni mutatsioonist ja mida iseloomustab välissekretsiooni näärmete kahjustus, hingamissüsteemi ja seedetrakti tõsine düsfunktsioon.

Haiguse põhjuseks on geenimutatsioon. Patoloogiline geen paikneb 7. kromosoomi pika käe keskel. Tsüstiline fibroos pärineb autosoomselt retsessiivselt ja seda registreeritakse enamikus Euroopa riikides sagedusega 1:2000 vastsündinut. Kui mõlemad vanemad on heterosügootsed, on tsüstilise fibroosiga lapse saamise risk 25%. Uuringute kohaselt on patoloogilise geeni heterosügootse kandmise sagedus 2-5%.

Praegu on tuvastatud umbes 1000 tsüstilise fibroosi geeni mutatsiooni. Geenimutatsiooni tagajärg on valgu struktuuri ja funktsiooni rikkumine, mis toob kaasa välissekretsiooni näärmete sekreedi paksenemise, saladuse evakueerimise raskused ja selle füüsikalis-keemiliste omaduste muutumise, mis omakorda määrab kliinilise. pilt haigusest. Muutused kõhunäärmes, hingamisteedes, seedetraktis registreeritakse juba sünnieelsel perioodil.

Esimesed haigusnähud ilmnevad enamikul juhtudel esimesel eluaastal. 30-40% patsientidest diagnoositakse tsüstiline fibroos esimestel elupäevadel soolesulguse kujul. Tihti 3-4. elupäeval lisandub kopsupõletik, mis võtab pika iseloomu. Soolesulgus võib tekkida patsiendi hilisemas eas.

Tsüstilise fibroosi prognoos on siiani tõsine. Suremus on 50-60% ja väikelaste seas on see kõrgem. Haiguse hiline diagnoosimine ja ebapiisav ravi halvendavad oluliselt prognoosi. Praegu on võimalik seda haigust diagnoosida raseduse varajases staadiumis, seetõttu on tsüstilise fibroosi põdevate perede geneetiline nõustamine väga oluline.

Marfani sündroom

See on pärilik haigus, mida iseloomustab sidekoe süsteemne kahjustus, mis väljendub "patoloogilistes muutustes lihasluukonnas, silmades ja kardiovaskulaarsüsteemis.

On kindlaks tehtud, et Marfani sündroomi puhul on peamine defekt seotud kollageenihäiretega, kuigi pole välistatud ka sidekoe elastsete kiudude kahjustamise võimalus. Mõlemad sugupooled on võrdselt mõjutatud.

Mõnda sündroomi kliinilist tunnust võib täheldada juba sündides, näiteks arahnodaktiilia - sõrmede ja varvaste pikenemine, kuid kõige enam avaldub sümptomite kompleks just koolilastel. Patsientidel on väljendunud asteeniline kehaehitus (suur kasv, hõrenemine nahaalune kude, lihasnõrkus). Haiguse iseloomulikud tunnused on dolichocephaly - pea kuju muutumine, kui pikisuunaline suurus ületab oluliselt põiki, nn linnunägu - kitsas, tihedalt asetsevate silmadega, õhuke nina ja väljaulatuv ülemine lõualuu ( prognatia); kõrvade deformatsioon, kõrge suulae. Mõnikord esineb lõhenemist kõva suulae(suulaelõhe). Jäsemed, sõrmed ja varbad on piklikud, rindkere lehtrikujuline või kiiluline, ribid on õhukesed ja pikad, roietevahelised ruumid on laiad, selgroog on kõver. , märgatav liigeste lõtvus, mõnikord koos põlveliigeste hüperekstensiooniga, lamedad jalad. Kell röntgenuuring luud näitavad kortikaalse kihi ja luude risttalade hõrenemist.

Tavaliselt säilib Marfani sündroomiga patsientide intelligentsus.

Kromosomaalsed mutatsioonid

Kromosoomid on geneetilise informatsiooni kandjad keerukamal – rakulise organiseerituse tasandil. Pärilikke haigusi võivad põhjustada ka kromosoomidefektid, mis on tekkinud sugurakkude tekke käigus.

Iga kromosoom sisaldab oma geenide komplekti, mis paiknevad ranges lineaarses järjestuses, see tähendab, et teatud geenid ei paikne mitte ainult kõigi inimeste jaoks samades kromosoomides, vaid ka nende kromosoomide samades osades.

Normaalsed keharakud sisaldavad rangelt määratletud arvu paaris kromosoome (seega ka neis olevate geenide paaritumine). Inimestel on igas rakus, välja arvatud sugu, 23 paari (46) kromosoome. Sugurakud (munad ja spermatosoidid) sisaldavad 23 paaritu kromosoomi – ühte kromosoomide ja geenide komplekti, kuna paariskromosoomid lahknevad rakkude jagunemise käigus. Viljastamise käigus, kui spermatosoidid ja munarakk ühinevad, areneb ühest rakust (nüüd täieliku topeltkromosoomide ja geenide komplektiga) loode – embrüo.

Kuid sugurakkude moodustumine toimub mõnikord kromosomaalsete "vigadega". Need on mutatsioonid, mis põhjustavad muutusi rakus olevate kromosoomide arvus või struktuuris. Seetõttu võib viljastatud munarakk sisaldada kromosomaalset materjali üle- või defitsiiti võrreldes normiga. Ilmselgelt põhjustab see kromosomaalne tasakaalustamatus jämedad rikkumised loote areng. See kuvatakse vormis spontaansed raseduse katkemised ja surnultsündid, pärilikud haigused, sündroomid, mida nimetatakse kromosoomideks. Kõige kuulsamad kromosomaalsete haiguste hulgas on: Shereshevsky-Turneri sündroom, Klinefelteri sündroom, kassi nutu sündroom, laste progeeria.

Shereshevsky-Turneri sündroom

X-kromosoomi monosoomia on inimese sugukromosoomide ainus teadaolev monosoomia. Seda anomaaliat täheldatakse fenotüüpiliselt naissoost isikutel, kellel on kasvupeetus ja seksuaalne areng vähearenenud sisesuguelunditega. Kõige iseloomulikum tunnus on sugunäärmete puudumine, mis on tingitud kehvast arengust või sekundaarsete seksuaalomaduste puudumisest puberteedieas.

Selle haigusega lapsel moodustuvad munasarjade asemel sidekoe kiud, emakas on vähearenenud. Väga sageli on sündroom kombineeritud teiste elundite alaarenguga. Juba sündides avastatakse tüdrukul kuklal nahavoltide paksenemine, tüüpiline käte ja jalgade turse. Sageli sünnib laps väikesena, väikese kehakaaluga.

Varases eas lapsele on iseloomulik tüüpiline välimus:

Proportsionaalselt madal kasv (patsientide lõplik pikkus ei ületa 150 cm);

Alumise lõualuu lühenemine;

Väljaulatuvad, madalal asetsevad kõrvad;

Lühike kael, mille peast õlgadeni ulatuvad pterigoidsed voltid (sfinksikael), millel on madal juuksepiir;

Lai rindkere, teineteisest kaugel asetsevate ümberpööratud nibudega;

Sageli on küünarliigeste piirkonnas käte kõverus;

Lühenenud 4. ja 5. kämblaluud, mis muudab sõrmed lühikeseks;

punnis küüned;

Võimalikud väärarengud teistest elunditest ja süsteemidest:

Kardiovaskulaarsüsteem - südamerikked;

Kuseteede - neerude alaareng, kusejuhade kahekordistumine, kahekordistumine ja hobuseraua neer;

Nägemisorganid - ptoos (silmalau väljajätmine), strabismus, "kolmanda silmalau" moodustumine.

Sekundaarsed seksuaalomadused on nõrgalt väljendunud (mõnikord puuduvad üldse) ja avalduvad järgmiselt:

piimanäärmete alaareng;

Suurte ja väikeste häbememokkade, emaka, tupe ebanormaalne areng;

Munasarjad ei ole määratletud;

Amenorröa (menstruatsiooni puudumine);

Juuksed pubis ja kaenlaalustes ei ole väljendunud.

Kell varajane avastamine ja õigeaegne ravi võib saavutada kasvu suurenemise. Haiguse prognoos täieliku taastumise suhtes on ebasoodne. Patsiendid jäävad viljatuks.

Selle haigusega on võimalik surmav tulemus (surm), mis on peamiselt tingitud sünnidefektid elutähtsad elundid. Patsientidel ei esine olulist vaimset alaarengut, nad saavad edukalt õppida ja teha mis tahes tööd, mis ei ole seotud füüsilise ja olulise neuropsüühilise stressiga. Sündroomi esinemissagedus on üks kolmest tuhandest sündinud tüdrukust.

Klinefelteri sündroom

Täiendava X-kromosoomi päritolu Klinefelteri sündroomi klassikalise variandiga patsiendi karüotüübis on tingitud sugukromosoomide mittelahkumisest vanemate meioosi ajal. Rikkumine õige jaotus sugukromosoomid meioosi ajal põhjustavad sugukromosoomide ebanormaalse komplektiga sugurakkude moodustumist. Nende osalemine viljastamisel põhjustab sügoodi ilmumist, millel on rikkumine sugukromosoomide süsteemis - aneuploidsus.

Sugukromosoomide lahknemise korral mõlema vanema meioosis ja sellele järgnenud sugurakkude viljastumisel moodustuvad keerukamad kromosoomikompleksid (XXXY; XXYU; XXXY; XXXYU jne). Sugukromosoomi mittedisjunktsioon või mahajäämus mitootilise jagunemise ajal võib viia erinevate rakuliinideni.

Täiendav X-kromosoom pärineb 60% juhtudest emalt, eriti raseduse hilises staadiumis. Isapoolse X-kromosoomi pärimise oht ei sõltu isa vanusest.

Esimest korda avaldub see puberteedi hilinemisega, ilmnevad mõned kehaehituse tunnused (ebaproportsionaalselt pikad jäsemed, tütarlapselik rafineeritus). Vaimset alaarengut täheldatakse ainult 25% juhtudest. Teistel patsientidel võib normaalse vaimse arengu taustal täheldada hüpoemotsionaalsust, alistumist ja muid käitumistunnuseid. Seksuaalne soov ja potentsiaal on tavaliselt vähenenud. Kuigi välissuguelundid on enamasti õigesti moodustatud, on sekundaarsed seksuaalomadused halvasti arenenud. Mõnedel täiskasvanud meestel puuduvad näokarvad täielikult. Enamikul patsientidel on naiselik tüüp kubeme karvad. Karvakasv kehal tavaliselt puudub. Kuni 70% juhtudest tekib Klinefelteri sündroomiga patsientidel kahepoolne valutu günekomastia. Kui günekomastia on juba välja kujunenud, on see reeglina pöördumatu ja erinevalt puberteedieas või vanusega seotud günekomastiast ei allu uimastiravile. Munandid on väiksema suurusega, pehmemad või, vastupidi, tihedamad.

Klinefelteri sündroomiga patsientide oodatav eluiga ei erine keskmisest. Kõrges ja seniilses eas Klinefelteri sündroomi kliinikut komplitseerivad mitmed haigused. Mõned neist haigustest on tüüpilisemad naistele: sapikivitõbi, rasvumine, veenilaiendid.

Klinefelteri sündroom on väga levinud. 500 vastsündinud poisi kohta on 1 selle patoloogiaga laps.

Laste progeeria

Progeeria ehk Hutchinson-Gilfordi sündroom avaldub sünnist saati või varases eas kasvupeetuse ja veelgi suurema kaalulangusega (tavaliselt mitte üle 15-20 kg), samuti. naha muutused. Nahk on õhuke, läikiv, kuiv (vähenenud higistamise tõttu), pingul. Sõrmedel ja varvastel lõtv, kortsus. Alakõhus ja reite ülaosas on nahk paksenenud, kare, selle seisund meenutab sklerodermat. Pindmised veenid paistavad silma nahaaluse rasvakihi peaaegu täieliku puudumise tõttu. Riietusvabadel kehapiirkondadel võib esineda pigmente pruunid laigud. Iseloomulik täielik alopeetsia, sealhulgas kulmud ja ripsmed, säilivad ainult velluskarvad. Küünte hõrenemine, rabedus või täielik puudumine. Kasvupeetus avaldub kõige enam esimesel eluaastal ja aastal puberteet. Keha proportsioonid on normaalsed.Pea on suhteliselt suur, mõnevõrra esiletungivate eesmiste mugulatega ja vähendatud näokolju suurusega, mis toob kaasa iseloomuliku näo, millel on eksoftalmos, mikrognaatia, väike õhuke nokakujuline nina, kattuvad hambad. Kõrvad on väljaulatuvad, hambad puhkevad pika hilinemisega, mõnikord puuduvad täielikult. Oftalmoloogiliselt tuvastatud läätse hägustumine. Rindkere on kitsas, pirnikujuline. Jäsemed on õhukesed, väljaulatuvate liigeste ja sõrmede lühikeste distaalsete falangetega. Patsiendid on seksuaalses arengus maha jäänud, on viljatud. Mõnikord esineb neuroloogilisi häireid asümmeetrilise kraniotserebraalse innervatsiooni kujul. Intelligentsus langeb haiguse hilisemas staadiumis progresseeruva ateroskleroosi tõttu. Selliste patsientide eeldatav eluiga on 7 kuni 27 aastat. Surm saabub sageli müokardiinfarkti või epileptilise seisundi tõttu, mille olemus jääb ebaselgeks.

See haigus on äärmiselt haruldane, nii et kõik selle ohvrid on tänapäeval meditsiinile teada. Väidetavalt on neid üle maailma umbes sada. Selle haiguse etioloogia ja patogenees ei ole teada. Enamasti esineb see juhuslikult, mitmes peres on registreeritud õdede-vendade, sh. sugulusabielustest, mis viitab autosomaalse retsessiivse päranditüübi võimalusele.

Genoomsed mutatsioonid

Sellel liigil evolutsiooniliselt välja kujunenud, jääb üksikute geenide annuste tasakaal, nende geenide jaotus aheldusrühmade kaupa iga liigi genoomi stabiilseks tunnuseks. Kuid nii päriliku materjali organiseerituse geeni- ja kromosomaalsel tasemel kui ka genoomsel tasemel on see võimeline omandama mutatsioonilisi muutusi. Neid muutusi saab kasutada evolutsioonilise materjalina. Samal ajal on ajaloolise arengu teatud etappidel täheldatud evolutsiooniprotsessi kiirenenud tempo reeglina tingitud mitte niivõrd geenimutatsioonide kuhjumisest, kuivõrd olulistest muutustest kogu genoomi struktuuris. Viimaste hulka kuuluvad muutused erinevate geenide doosisuhtes ja muutused genoomisiseste siderühmade koostises.

Genoomi struktuursete muutuste põhjuseks võib olla nende protsesside rikkumine, mis tavaliselt tagavad selle stabiilsuse, eelkõige meioosis toimuvad protsessid.

Genoomi struktuurimuutused võivad väljenduda geenide erinevas jaotuses aheldusrühmade kaupa. Üksikute kromosoomide ühendamisel vastavalt ühe kromosoomi tüübile moodustub kaks sõltumatut, mis toob kaasa muutuse genoomis olevate aheldusrühmade arvus. Kui üksikute geenide asukoht muutub, mis sageli mõjutab nende toimimise olemust (positsiooniefekt).

Igasugused mutatsioonilised muutused sugurakkude pärilikkusmaterjalis – generatiivsed mutatsioonid – saavad järgmise põlvkonna omandiks, kui sellised sugurakud osalevad viljastumises. Seetõttu on sugurakkude prekursorrakkude mitoosi või meioosi kulgemise kõrvalekalded evolutsiooniliselt suure tähtsusega. Kui somaatilistes rakkudes esinevad mis tahes astme mutatsioonid (geen, kromosomaalne või genoomne) - somaatilised mutatsioonid - need kanduvad edasi ainult nende rakkude järglastele, s.o. kaugemale ei lähe antud organism. Erandiks on vegetatiivse paljunemisorganite rakkudes tekkinud somaatilised mutatsioonid, kust need kanduvad edasi uue põlvkonna organismidele. Üks somaatiliste mutatsioonide põhjusi on patoloogilised mitoosid. Kui mitoosi normaalne kulg on häiritud (üksikkromosoomide kromatiidide mittedisjunktsioon, multipolaarsed mitoosid jne), saavad tütarrakud ebanormaalse päriliku programmi ja nende edasine areng kaldub normist kõrvale. Pahaloomuliste kasvajarakkudes täheldatakse sageli patoloogilisi mitoose.

Seega, hoolimata genoomi struktuuri stabiilsust tagavate mehhanismide olemasolust, võivad sellel päriliku materjali organiseerituse tasemel ilmneda evolutsiooniliselt olulised muutused. Nad suudavad pakkuda eluslooduse ajaloolises arengus üsna teravat hüpet.

Downi sündroom

Viimaste aastakümnete andmetel esineb seda patoloogiat igal 700 sündinud lapsel. Viimaste aastate statistika näitab teistsugust näitajat - 1 patoloogiaga sündinud laps 1100 vastsündinu kohta, mis sai võimalikuks tänu ülitäpsele sünnieelsele diagnoosile ja sellise raseduse varajasele katkestamisele. Umbes 80% selle patoloogiaga lastest sünnivad alla 35-aastastele naistele – vaatamata sellele, et lootel on suhteliselt madal risk selle kromosomaalse patoloogia tekkeks, vanuserühm on viljakuse haripunkt. Igal aastal lisandub üle maailma umbes 5000 Downi sündroomiga vastsündinud last.

Downi sündroomi põhjused peituvad loote kromosoomipatoloogia emakasiseses moodustumises, mida iseloomustab 21. kromosoomi või kogu kromosoomi (trisoomia) või kromosoomi osade geneetilise materjali täiendavate koopiate moodustumine (nt. translokatsioon). Normaalne karüotüüp terve inimene koosneb 46 kromosoomist ja Downi sündroomi korral moodustavad karüotüübi 47 kromosoomi. Downi sündroomi põhjused ei ole kuidagi seotud haigusseisunditega. keskkond, vanemate käitumine, mis tahes ravimite võtmine ja muud negatiivsed nähtused. Need on juhuslikud kromosomaalsed sündmused, mida kahjuks ei saa tulevikus ära hoida ega muuta.

21. kromosoomi trisoomia (ja see on ligikaudu 90% haiguse juhtudest) ei ole pärilik ega edastata pärilikult; sama kehtib ka patoloogia mosaiikvormi kohta. Haiguse translokatsioonivorm võib olla pärilik, kui ühel vanemal on tasakaalus kromosoomide ümberkorraldus (see tähendab, et osa kromosoomist vahetab kohta mõne teise kromosoomi osaga, ilma et see põhjustaks patoloogilised protsessid). Kui selline kromosoom antakse edasi järgmisele põlvkonnale, tekib 21. kromosoomi geenide liig, mis viib haiguseni.

Downi sündroomi tunnused vastsündinutel määratakse kohe pärast sündi: lühenenud kolju; väike suurus pead; ebakorrapärane kuju kõrvad; lamestatud näokolju; sadula nina; tasane sild; väike suu; väike lõug; paks, sooniline keel; silmade kaldus lõige; avatud suu; nahavoldid, mis asuvad silmade sisenurkades; lühike kael; nahavolt kaelal; lühikesed ülemised ja alajäsemed; lühikesed sõrmed; lamestatud laiad peopesad; horisontaalne korts peopesadel; väikeste sõrmede nõgus kuju; näiv vahemaa esimese ja teise varba vahel; nõrk lihastoonus. Kui lapsed sünnivad Downi sündroomiga, määrab peaaegu kõik ülaltoodud välised tunnused. Diagnoos kinnitatakse pärast karüotüübi geneetilise analüüsi tegemist.

Edwardsi sündroom

Edwardsi sündroom ehk 18. kromosoomi trisoomia sündroom on Downi tõve järel teine ​​levinum genoomne haigus, mida iseloomustab mitmete väärarengute kompleks.

Ema keskmine vanus on 32,5 aastat, isa 35 aastat. Raseduse kestus ületab normi (keskmiselt 42 nädalat), loote nõrk aktiivsus, polühüdramnion, väike platsenta, sageli diagnoositakse ainult üks nabaarter; mõned lapsed sünnivad lämbumises, väga väikese kehakaalu ja tõsise alatoitumusega.

Edwardsi sündroomi fenotüübilised ilmingud on üsna iseloomulikud. Kolju on dolihhotsefaalne, külgmiselt kokkusurutud, madala lauba ja laia väljaulatuva kuklakuga, mõnikord esineb mikrotsefaalia või vesipea. Palpebraalsed lõhed on kitsad, täheldatakse epikantsust, ptoosi (elundi väljajätmine), intramuraalset patoloogiat, mikroftalmiat, koloboomi, kae. Ninasillad on surutud, kuid nina tagumine osa on õhuke (väljaulatuv), kõrvaklapid asuvad väga madalal, sagar ja tragus sageli puuduvad. Lokkide ja antiheliksi vähearenenud.

Iseloomulik mikroretrognatia (väike ja taanduv lõualuu). Suu on väike, kolmnurkse kujuga lühikese ülahuulega, suulae on kõrge, mõnikord lõhikuga, kael lühike, sageli pterigoidse voldiga.

Märgitakse erinevaid luu- ja lihaskonna kõrvalekaldeid: rindkere on laienenud, rinnaku lühenenud, vaagen on kitsas, jäsemed on deformeerunud, liikuvus on piiratud. puusaliigesed, on puusade nihestuste kirjeldus. Käed ja sõrmed on lühikesed, 1. sõrm paikneb distaalselt ja on hüpoplastiline. Sõrmed surutakse rusikasse vastavalt "painutaja anomaalia" tüübile: II ja V sõrm surutakse peopesale, esimene varvas on lühike ja lai, II ja III sõrme sündaktiliselt. Tüüpiline trisoomia 18 korral on jala kuju "kiik".

Iseloomulik üldine lihaste hüpotensioon. Poistel on sageli krüptorhidism (laskmata munandid munandikotti), hüpospadias (anomaalia anatoomiline struktuur peenis), kliitori hüpertroofia tüdrukutel.

Intellektuaalne defekt vastab oligofreeniale idiootsuse või sügava imbetsiilsuse staadiumis. Sageli tekib neil patsientidel kramplik sündroom.

Edwardsi sündroomiga lahkamisel leitakse suur hulk väärarenguid peaaegu kõigis elundites ja süsteemides. Kesknärvisüsteemi anomaaliad esinevad erineva sagedusega: kollakeha, väikeaju alaareng, ajukonvolutsioonide atroofia.

Peaaegu 95% Edwardsi sündroomiga patsientidest on südamerike ja suured laevad, kõige levinum vatsakeste vaheseina defekt ja avatud arterioosjuha. Umbes pooltel kõigist 18. kromosoomi trisoomia juhtudest kaasnevad seedesüsteemi kaasasündinud anomaaliad: soolestiku paigutushäired (Meckeli divertikuum), söögitoru või päraku järsk ahenemine. Sama sagedusega esineb urogenitaalsüsteemi väärarenguid - segmenteeritud või hobuserauakujuline neer, kusejuhade kahekordistumine, munasarjade väheareng.

Eluprognoos on ebasoodne, poiste keskmine eluiga on 2-3 kuud, tüdrukutel - 10 kuud. 30% patsientidest sureb esimese elukuu jooksul, vaid 10% patsientidest elab kuni aasta. Mosaiikvalikute puhul on eluprognoos mõnevõrra parem.

Alzheimeri tõbi

Alzheimeri tõbi ehk progresseeruv seniilne dementsus on pärilik haigus. Algab keskmiselt 55-aastaselt. Kirjeldatud kaks võimalikud variandid haiguse kulgu. Esimesel, klassikalisel, areneb dementsus suhteliselt kiiresti, fokaalsed sümptomid liitu hiljem. Teisel juhul täheldatakse aeglast kulgu koos järk-järgult suureneva dementsuse, mäluhäirete ja fokaalsete sümptomitega.

Alzheimeri tõve kliinilises pildis on kesksel kohal mäluhäired: progresseeruv mälu vähenemine, fikseeriv amneesia, amnestiline desorientatsioon, reproduktiivhäired. Kasvavad tähelepanu-, taju-, arvukad valetunnustused. Lisaks agraafiale, aleksiale, on akalkuulia. Oskused kaovad üha enam, tõukejõud ei pärssi, patsiendid on sihitult kiuslikud. Edaspidi on liikumised automatiseeritud. Esinevad kõnehäired: sensoorne afaasia, amneetiline afaasia, kõne spontaansuse üleminek kõne erutusele, mõnikord logokloon.

Haiguse lõpus on dementsusel sügav totaalne iseloom. Pooltel juhtudel esinevad hallutsinatoorsed segadusseisundid, fragmentaarsed hullumeelsed ideed, lühiajalised psühhomotoorse agitatsiooni rünnakud. Kolmandikul patsientidest on krambid. Perevormide korral kombineeritakse krambihooge haiguse varajases staadiumis (30-35-aastaselt). Ekstrapüramidaalsed häired (sageli Parkinsoni-sarnane sündroom) tekivad paljudel patsientidel, sagedamini haiguse lõpus. Haiguse lõppstaadiumis tuvastatakse detserebraatne jäikus, kahheksia, buliimia, suuõõne automatismi sündroomid, endokriinsed häired.

Alzheimeri tõve geneetiline põhjus on 21. kromosoomi erinevate piirkondade defekt; nende piirkondade geenid kontrollivad kohalike neuronirühmade kasvu.

Defekt põhjustab beeta-amüloidi kogunemist (amüloidkehad, Glenneri kehad) domineeriva poolkera tagumistes frontaalsetes piirkondades, mis häirivad mikrotsirkulatsiooni.

Patogeneesis on olulised atsetüülkoliini transferaasi puudulikkus, atsetüülkoliini sünteesi vähenemine ja neuronite juhtivuse aeglustumine. Alzheimeri tüüpi dementsuse (Alzheimeri tõbi) morfoloogiat on üksikasjalikult uuritud ja seda iseloomustavad mitmed tüüpilised tunnused: aju aine atroofia, neuronite ja sünapside kadu, granulovakuolaarne degeneratsioon, glioos, seniilsed naastud ja neurofibrillaarsed puntrad, samuti amüloid angiopaatia. Kuid ainult kahte neist - seniilseid naastud ja neurofibrillaarsed puntrad - peetakse haiguse peamisteks neuromorfoloogilisteks nähtusteks ja neil on diagnostiline väärtus.

Ajukoore atroofia põhjustab kompenseerivat hüdrotsefaalia ja külgvatsakeste laienemist. CSF-i tootmise suurenemisega suureneb dementsuse raskusaste. Autoimmuunfaktor mängib rolli haiguse etioloogias ja patogeneesis. Kuna amüloid võib veresoonte ümber koguneda, osaleb patogeneesis ka vaskulaarne faktor. Haigust tuleks eristada Picki tõvest, ajukasvajatest, südame-veresoonkonna haigustest.

Eeldatakse domineerivat päranditüüpi ja võimalik on ka erineva avaldumislävega polügeenne pärand erinevates perekondades. Naistel esineb haigus 3-4 korda sagedamini kui meestel.

Pärilike haiguste ravi

Pärilike haiguste ravi on väga raske, pikk ja sageli ebaefektiivne. On teada kolm peamist teraapiasuunda: otsene katse muutunud geeni "parandada", mõju haiguse arengu peamistele mehhanismidele ja lõpuks patsiendi individuaalsete sümptomite ravi.

Geenidefektide “parandamine” on võimalik ainult geenitehnoloogia meetodite abil, mille all mõistetakse sama funktsiooni täitvate normaalsete, mittedefektsete geenide sisestamist rakugenoomi. Algselt töötati geeniteraapia välja monogeensete pärilike haiguste raviks ja ennetamiseks. Siiski, jaoks viimased aastad fookus on nihkunud enamlevinud haigustele – vähk, südame-veresoonkonna haigused, AIDS jne.

Geeniteraapia põhineb defektsete geenide asendamisel normaalsetega. Küsimus pärilike haiguste ravimise võimalikkuse kohta tekkis kohe, kui teadlased töötasid välja viisid geenide ülekandmiseks teatud rakkudesse, kus need transkribeeritakse ja transleeritakse. Tekkis ka küsimus: milliseid patsiente tuleks üldse ravida - neid, keda on rohkem või kelle haigusi rohkem uuritakse? Enamik kaldus arvama, et geeniteraapia tuleks luua nende haiguste jaoks, mis on rohkem tuntud: teadaolevalt mõjutatud geen, valk, nende lokaliseerimise kuded.

Praegu pööratakse suurt tähelepanu paljusid inimesi tabavate haiguste geeniteraapia uurimisele: hüpertensioon, kõrge kolesteroolitase, diabeet, mõned vähivormid ja teised.

Arvestades, et geeniteraapia on seotud päriliku aparaadi muutusega, on eriline kliinilise uuringu nõuded:

selge teadmine geenidefektist ja haiguse sümptomite kujunemisest;

geneetilise mudeli paljundamine loomadel;

alternatiivse ravi puudumine või olemasolev ravi ei ole võimalik või tõhus;

ohutust patsiendile.

Pärilik geeniteraapia on transgeenne ja muudab kõiki keharakke. Seda ei kasutata inimestel.

Sellise raviga on võimalik isoleerida patsiendi kehast rakud, et viia neisse vajalik geen, misjärel need naasevad patsiendi organismi. Vektorina kasutatakse retroviiruseid, mis sisaldavad RNA kujul geneetilist teavet. Retroviirust annab rekombinantne RNA (viiruse RNA + inimese geeni RNA koopia).

Teine lähenemisviis geeniteraapiale hõlmab viiruste, laboris kasvatatud rakkude ja isegi kunstlike kandjate kasutamist, et viia geenid otse patsiendi kehasse. Näiteks on aerosoolpudelis adenoviirus, millel puuduvad haigust põhjustavad omadused. Kui patsient hingab sisse aerosoolsuspensiooni, siseneb viirus kopsurakkudesse ja toob sinna funktsionaalse tsüstilise fibroosi geeni. Kui rakud on geneetilisele manipuleerimisele vastupidavad, mõjutavad teadlased lähedalasuvaid rakke. Viimased avaldavad mõju rakkudele, mis on teatud genoomis defektsed. Seega testitakse geeniteraapiat hiirtel, kellel on kahjustatud sama ajupiirkond kui Alzheimeri tõvega patsientidel. Närvi kasvufaktori geen siseneb fibroblastidesse. Need rakud implanteeritakse aju sisselõigetesse ja eritavad neuronitele vajalikku kasvufaktorit. Neuronid hakkavad kasvama ja tootma sobivaid neurotransmittereid.

Mõnda edu on saavutatud geeniteraapia kasutamisega pahaloomuliste kasvajate ravis. Eraldatakse kasvajarakk, millesse sisestatakse geenid, mis kodeerivad selliseid immuunsüsteemi vähivastaseid aineid nagu interferoonid ja interleukiinid. Kasvajasse uuesti sisestatud rakud hakkavad neid aineid tootma, tappes nii ennast kui ka ümbritsevaid pahaloomulisi rakke.

Mitmete pärilike haiguste korral mitmesugused terapeutilised dieedid, mis võimaldavad teatud aineid toidust välja jättes või piirates saavutada laste normaalset vaimset ja füüsilist arengut ning ennetada ainevahetushäirete progresseerumist. Seega on fenüülketonuuria ja muude pärilike aminohapete metabolismi, galaktoseemia, fruktoseemia haiguste jaoks välja töötatud spetsiaalne dieetravi. Arvestades, et patoloogiliste geenide toime toimub pidevalt, peaks selliste patsientide ravi olema pikaajaline, mõnikord kogu elu. Selline ravi nõuab pidevat biokeemilist kontrolli ja meditsiinilist järelevalvet.

Mõnel juhul kasutatakse hormoonasendusravi, näiteks suhkurtõve korral insuliini.

Mõne päriliku haiguse korral viiakse organismi "puhastus" läbi retsepti alusel spetsiaalsed ettevalmistused, väljund kahjulikud tooted vahetus, samuti vere puhastamine (hemosorptsioon), plasma (plasmaforees), lümf (lümfosorptsioon) jne.

Mõnikord kasutatakse kirurgilist ravi.

Kahjuks on enamiku pärilike haiguste kohta vähe teada. Juhtudel, kui on teada, millised kuded on kahjustatud, on normaalse geeni sisestamine neisse keeruline. Sellest hoolimata on meditsiinigeneetika teatud haiguste ravis teinud olulisi edusamme.

Järeldus

Selle põhjal võib järeldada, et mutatsioonid avalduvad kõige sagedamini haiguste kujul. Ja esmatähtis välimuse ja arengu ennetamiseks pärilik haigus on haiguse ennetamine või selle õigeaegne avastamine. Selles küsimuses peaks olulise koha hõivama geneetiku konsultatsioon.

Bibliograafia

1 - L.O. Badalyan / Pärilikud haigused / L.O. Badalyan, Yu.E. Veltischev Kirjastus: Meditsiin, 1980, 415s.;

2- E.K. Ginter / Meditsiinigeneetika / Õpik arstitudengitele. ülikoolid / Kirjastus: Medicine, 2003, 446s.;

3- E.V. Andrjuštšenko [et al.] / Lastehaigused / Teatmik / Toim. Maja: "Vene arst", 1997, 191 lk;

4- E.K. Ginter, E.V. Balanovskaja, Bukina A.M. [ja teised] / Pärilikud haigused inimpopulatsioonides / Kirjastaja: Medicine, 2002, 936lk.;

Majutatud saidil Allbest.ru

...

Sarnased dokumendid

Pärilike haiguste ja mutatsioonide mõiste. Geneetilised pärilikud haigused: kliiniline polümorfism. Inimese geneetiliste defektide tagajärgede uurimine ja võimalik ennetamine meditsiinigeneetika õppeainena. Kromosomaalsete haiguste määratlus.

test, lisatud 29.09.2011


Pärilike haiguste etioloogia ja diagnoosimine. Geenimutatsioonid ja muutused DNA nukleotiidide järjestuses, kromosoomide struktuuri rikkumine. Ennetus ja meditsiiniline geneetiline nõustamine. Pärilike haiguste sümptomaatiline ravi.

abstraktne, lisatud 19.12.2010


DNA kahjustusest või geenitasemel mutatsioonidest tulenevate geenihaiguste üldtunnused. Mutatsioonide tüübid: genoomne, kromosomaalne, geen. Geenihaiguste geneetilised, kliinilised, patogeneetilised sordid. Haiguse patogenees.

abstraktne, lisatud 25.03.2012


Pärilike haiguste klassifikatsioon ja eristamine. Geneetilised ja kromosomaalsed haigused, päriliku eelsoodumusega haigused. Inimese geenikaardid, teatud pärilike haiguste ravi ja ennetamine. Peamiste haiguste kirjeldus.

esitlus, lisatud 16.11.2011


Geeni- ja kromosomaalsete mutatsioonide kliinilised omadused. Pärilike patoloogiate ja haiguste uurimine: fenüülketonuuria, tsüstiline fibroos, sirprakuline aneemia. Patau, Downi ja Edwardsi sündroomid genoomsete mutatsioonidena. Pärilike haiguste ravi.

abstraktne, lisatud 14.08.2013


Genotüübi häiretest tulenevad organismi elutähtsate funktsioonide häired. Patoloogilised mutatsioonid pärilike haiguste põhjustajana. Spontaansed ja indutseeritud mutatsioonid. Iseärasused pärilik ülekanne haigused, nende erinevused fenokoopiatest.

esitlus, lisatud 03.09.2017


Inimese pärilike haiguste klassifikatsioon. Geneetilised, mitokondriaalsed ja kromosomaalsed haigused. Raku päriliku aparaadi kahjustus. Geenihaiguste üldine esinemissagedus inimpopulatsioonides. Marfani sündroomi tunnused ja hemofiilia ravimeetodid.

esitlus, lisatud 06.12.2012


Inimgeneetika aine ja ülesanded. Pärilikkuse ja inimese varieeruvuse uurimise meetodid. Inimese pärilikud haigused, nende ravi ja ennetamine, peamised ennetusviisid. Geenimutatsioonid ja ainevahetushäired. Kromosomaalsete haiguste tüübid.

abstraktne, lisatud 28.11.2010


Kromosoomi- ja geenimutatsioonidest põhjustatud pärilikud haigused. Päriliku haiguse riskifaktorid. Ennetus ja meditsiiniline geneetiline nõustamine. Pärilike haiguste sümptomaatiline ravi. Geneetilise defekti korrigeerimine.

esitlus, lisatud 12.03.2015


Geneetiliste haiguste diagnoosimine. Kromosomaalsete haiguste diagnoosimine. Pärilike haiguste ravi. Eugeeniliste tegevuste läbiviimine. Pärilike haiguste ravi väljavaated tulevikus. Meditsiiniline geneetiline nõustamine ja ennetus.

Inimese geneetika koos üldgeneetika alustega [ Õpetus] Kurtšanov Nikolai Anatolievitš

10.4. inimese geenihaigused

10.4. inimese geenihaigused

Inimese geenihaigusi põhjustavad geenimutatsioonid, mille tekkemehhanismist oli juttu varem. Selle päriliku patoloogia molekulaarseks aluseks on muutused struktuurigeenide ja regulatoorsete piirkondade nukleotiidide koostises. Enamikku patoloogiaid iseloomustavad mitmesugused fenotüübilised ilmingud - nn kliiniline polümorfism, mis on tingitud paljudest teguritest, mis mõjutavad patoloogiat põhjustavate geenide läbitungimist ja ekspressiivsust.

Inimese geenihaiguste diagnoosimisel kasutatakse laialdaselt biokeemilisi meetodeid, kuna nende patogenees on tavaliselt seotud teatud metaboolsete sidemete rikkumisega. Praegu juurutatakse meditsiinigeneetikas aktiivselt geenitehnoloogia meetodeid.

Geenihaiguste klassifikatsioon peegeldab tunnuse pärilikkuse tüüpi ja sellele vastava geeni lokalisatsiooni (Shchipkov V.P., Krivosheina G.N., 2003; Bochkov N.P., 2004).

Autosomaalse domineeriva päranditüübiga geenihaigused. Sel juhul lokaliseerub mutantne alleel autosoomil ja pärsib algse (normaalse) alleeli. Seda tüüpi pärand on äärmiselt haruldane. Lisaks sellele on sellise domineeriva alleeli ekspressiivsus tavaliselt allutatud olulistele kõikumistele. See kajastub paljudes haiguse kliinilistes ilmingutes. Kui geeni ekspressiivsus on nii madal, et see ei avaldu oma kandjas, siis saame rääkida nullpenetrantsusest. Mõelge mõnele autosoomsete domineerivate patoloogiate näidetele.

Retinoblastoom(silma pahaloomuline kasvaja). Seda põhjustab mutantne geen kromosoomis 13. Selle geeni penetrantsus on umbes 80%.

Huntingtoni korea. Iseloomustatud degeneratiivsed muutused aju ja progresseeruv dementsus. Tavaliselt ilmnevad haiguse sümptomid pärast 40. eluaastat ja on homosügootidel palju rohkem väljendunud, mis viitab mittetäieliku domineerimise variandile. Patoloogia läbitungivus on aga kõrge.

Marfani sündroom. Tüüpilised pikad peenikesed jäsemed, kõrge kasv, skolioos. See on mutatsioon geenis, mis kodeerib valku fibrilliin, osaleb kollageeni moodustumisel. Seda iseloomustavad mitmesugused luustiku häired ja sidemete aparaat. Lai väljendusvõime ja kõrge läbitungivsus.

Autosomaalse retsessiivse pärandiga geenihaigused. Enamik inimese geenihaigusi on seda tüüpi. Kuna inimese geenihaiguste patogeneesis mängivad võtmerolli ainevahetuse teatud etappide rikkumised, on võimalik neid klassifitseerida sõltuvalt ainevahetushäirete olemusest (Shchipkov V.P., Krivosheina G.N., 2003).

Aminohapete metabolismi häired. Tuntumad haigused on põhjustatud fenüülalaniini ainevahetusraja ensüümide defektidest, mille peamised etapid on järgmised: oravad? fenüülalaniin? türosiin? homogentitsiinhape? CO 2+ H2O.

Teatud etapi blokeerimine viib vahepealsete ainevahetusproduktide kogunemiseni, mis häirib organismi üldist, eriti närvisüsteemi arengut. Sõltuvalt vaheaine toksilisusest on surmav tulemus. Sellesse rühma kuuluvad fenüülketonuuria, türosineemia, alkaptonuuria. Kahjutum haigus on albinism, milles transformatsiooni etappi rikutakse türosiin v melaniin, kuigi puuduseks melaniin võib põhjustada nahavähki.

Teised selle rühma haigused on ketoatsiduuria(ainevahetushäire leutsiin, valiin ja isoleutsiin), homotsüstinuuria(ainevahetushäire metioniin), histidineemia(ainevahetushäire histidiin). Neid haigusi iseloomustavad ka rasked kliinilised ilmingud.

Rikkumised süsivesikute ainevahetus. Selle rühma kõige tuntum haigus on galaktoseemia. Põhjustatud ensüümi defektist galaktoos-1-fosfaat-uridüültransferaas mis blokeerib ainevahetust galaktoos moodustub disahhariidist laktoos ema piim. Haiguse sümptomid (kõhulahtisus, oksendamine, kollatõbi) ilmnevad kohe pärast lapse toitmise algust. Surm võib tekkida esimesel eluaastal. Sagedus - 1: 35 000.

Sarnaseid nähtusi täheldatakse fruktoseemia, seotud ainevahetushäiretega fruktoos. Sümptomid hakkavad ilmnema pärast lapse toitmist puuviljamahladega.

Laialdane haiguste rühm on glükogenoosid. Kõik need on seotud erinevate ainevahetuses osalevate ensüümide defektidega glükogeen. Paljude nende haiguste prognoos on halb.

Veelgi laiem haiguste rühm on mukopolüsahharidoosid- ainevahetushäired glükosaminoglükaanid(happelised mukopolüsahhariidid). Inimese kehas glükoosaminoglükaanid, koostoimes valkudega moodustavad nad komplekse, mis on mitut tüüpi sidekoe komponendid. Mukopolüsahharidoosid neid iseloomustab märkimisväärne kliiniline polümorfism ja need väljenduvad lihas-skeleti süsteemi, siseorganite ja vaimse arengu düsfunktsioonides. Paljudel haigustel on halb prognoos.

Lipiidide ainevahetuse häired. Paljud haigused on klassifitseeritud teatud rühmadesse. Gangliosidoosid- kogunemine gangliosiid, mõjutab peamiselt ajurakke. Selle rühma tuntuim Tay-Sachsi haigus.

Sfingomüelolipidoosid- kogunemine sfingomüeliin mõjutavad peamiselt siseorganite rakke ( Gaucher' tõbi, Niemann-Picki tõbi jne..).

Leukodüstroofia- lipiidide metabolismi häired, mis on osa müeliin teatud ensüümide defekti tõttu. Erinevad kliinilised vormid mis põhjustab närvirakkude surma ja ajukahjustusi.

Muud ainevahetushäired. Kirjeldatud on arvukalt geenihaigusi, mis on seotud metallide, sapipigmentide, transportvalkude, kortikosteroidide ja muude ainete metabolismi halvenemisega. Vaatleme mõnda neist.

adrenogenitaalne sündroom. Sõltuvalt steroidogeneesi erinevate ensüümide biokeemiliste häirete olemusest on kirjeldatud mitut tüüpi sündroomi. Iseloomulik on ACTH taseme järsk tõus veres, mis põhjustab neerupealiste hüperplaasiat ja intensiivset sekretsiooni androgeenid. Adrenogenitaalne sündroom on naiste hermafroditismi (XX karüotüübiga) peamine põhjus. Poistel stimuleerib see enneaegset puberteeti.

Hemoglobinopaatiad. Neid põhjustavad teatud mutatsioonid globiiniahelates. hemoglobiini. Hea näide on sirprakuline aneemia põhjustatud a-globiini ahela struktuuri muutusest ja defektse hemoglobiini moodustumisest HbS. Selle mutatsiooni homosügootid surevad sisse varases lapsepõlves, kuid heterosügootidel on suurem resistentsus malaaria suhtes, mis oli selektsioonitegur piirkondades, kus suurenenud risk malaaria.

Talasseemia. Mutatsioonid, mis viivad teatud arvu geenikoopiate inaktiveerimiseni ?-globiin(?-talasseemia) või? -globiin(?- talasseemia). Inimese kromosoom 16 sisaldab 2 geeni ?-globiin ja kromosoomi 11–1 geen? -globiin. Seetõttu on inimesel 4 alleeli ?-globiin ja 2 alleeli? -globiin, mis määratleb haiguse olulise kliinilise polümorfismi. Talasseemia põhjustab erineva raskusastmega aneemia arengut kuni surmani vahetult pärast sündi. Nagu ka eelmisel juhul, vähendab heterosügootne kandmine malaaria riski.

tsüstiline fibroos. 7. kromosoomis paikneva ja epiteelirakkude membraanitransporti reguleerivat valku kodeeriva geeni mutatsioon. Haigus väljendub kroonilistes seede- ja hingamisteede infektsioonides. Prognoos on tavaliselt ebasoodne.

Geneetilised haigused, mis on põhjustatud sooga seotud pärandist. Kuna Y-kromosoom kannab väikest hulka geene, arvestatakse kliinilises geneetikas peamiselt X-kromosoomil lokaliseeritud geenide mutatsioone. Selle rühma kõige tuntum haigus on hemofiilia mis väljendub vere hüübimisprotsessi rikkumises. Sõltuvalt teatud vere hüübimisfaktori puudulikkusest on hemofiiliat mitut tüüpi (A, B). Pärandi tüüp on retsessiivne, poistel on sagedus 1:5000.

Teine X-seotud haigus inimestel on Duchenne'i müodüstroofia- valgugeeni mutatsioon düstrofiin osaleb lihaskiudude moodustamises. See väljendub skeletilihaste progresseeruvas nõrkuses, südametegevuse katkemises.

Ensüümi geen asub X-kromosoomis glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaas. Selle geeni mutatsioon avaldub erinevates vormides hemolüütiline aneemia. Nende haiguste kliiniline pilt sisaldab mitmeid sümptomeid.

Haruldased X-seotud haigused levivad domineerival viisil (näiteks teatud rahhiidi vormid).

Mõnel inimese haigusel on sooliselt piiratud pärilikkus. Selline haigus nagu podagra on seotud ainevahetushäiretega kusihappe ja selle määrab autosoomne domineeriv pärimisviis. Mutantse geeni läbitungimine meestel on 80%, naistel 12%.

Mitokondriaalsed geenihaigused. Inimese mitokondriaalse genoomi nukleotiidjärjestus määrati 1981. aastal (Anderson S., 1981). Selles genoomis on 37 geeni: 13 geeni kodeerivad valke, 22 geeni t-RNA-d ja 2 geeni mitokondriaalset r-RNA-d.

Kliiniliselt mõjutavad mtDNA mutatsioonid kõige teravamalt energiast sõltuvaid kudesid. Kuna närvi- ja lihaskudesid iseloomustab kõrgeim ATP tarbimine, ilmnevad mitokondriaalsed mutatsioonid sageli erinevate neuropaatiate ja müopaatiate kujul. Mõned haigused põhjustavad tõsist patoloogiat ( Pearsoni sündroom, Leberi neuropaatia, melas-sündroom jne.), millega kaasneb entsefalopaatia, pimedus, vaimne alaareng, varajane suremus. Nende haiguste edasikandumine toimub eranditult emaliini kaudu, kuna ainult munad kannavad oma mitokondrid sigooti. Võib-olla on üks keha vananemise põhjusi mtDNA mutatsioonide kuhjumine somaatilistes rakkudes, mis põhjustab oksüdatiivsete fosforüülimisreaktsioonide järkjärgulist tasakaalustamatust.

Raamatust Koerte haigused (mittenakkuslikud) autor Panõševa Lidia Vasilievna

Kõrvahaigused Kõrva hematoom (othoematorna). Seda haigust mõistetakse kui hemorraagiat kõrvaklapi naha all. See tekib trauma tagajärjel (löögid, hammustused, kriimustused) ja seda täheldatakse sagedamini pikkade kõrvadega koertel Kliinilised tunnused. Kõrva siseküljel

Raamatust Uusim faktide raamat. 1. köide [Astronoomia ja astrofüüsika. Geograafia ja muud maateadused. Bioloogia ja meditsiin] autor

Raamatust The Human Genome: An Encyclopedia Written in Four Letters autor

Raamatust The Human Genome [neljatäheline entsüklopeedia] autor Tarantul Vjatšeslav Zalmanovitš

Lisa 3 INIMGENOOMI JA INIMÕIGUSTE ÜLDDEKLARATSIOON 3. detsember 1997 ÜLDDEKLARATSIOON INIMGENOOMI JA INIMÕIGUSTE KOHTA

Raamatust Põllumajandustsivilisatsiooni ja geneetiliselt muundatud organismide kriis autor Glazko Valeri Ivanovitš

Geenipered Nii nagu inimestel on perekonnad, on geenidel sageli perekonnad. Geeniperekond on kahe või enama geeni kogum, mille eksonid on üksteisega seotud, st on nukleotiidjärjestuselt sarnased (kuigi mitte identsed). Inimese genoomis

Raamatust Bioloogia [ Täielik viide eksamiks valmistuda] autor Lerner Georgi Isaakovitš

Lisa 3 ÜLDDEKLARATSIOON INIMGENOOMI JA INIMÕIGUSTE KOHTA 3. detsember 1997 ÜLDDEKLARATSIOON INIMGENOOMI JA INIMÕIGUSTE KOHTA Peakonverents, tuletades meelde, et UNESCO põhiseaduse preambulis kuulutatakse välja „väärikuse demokraatlikud põhimõtted

Raamatust Uusim faktide raamat. 1. köide. Astronoomia ja astrofüüsika. Geograafia ja muud maateadused. Bioloogia ja meditsiin autor Kondrašov Anatoli Pavlovitš

Nälja ja geenitehnoloogiate probleem – kas inimkonnale on alternatiivi? "Roheline revolutsioon" Taimede geenikromosoomide manipuleerimisel põhineva biotehnoloogilise revolutsiooni eelkäija oli roheline revolutsioon. See lõppes 30 aastat tagasi ja esimest korda

Raamatust Bioloogia. Üldbioloogia. 10. klass. Põhitase autor Sivoglazov Vladislav Ivanovitš

Geneetilised tehnoloogiad võitluses keskkonnareostusega. Fütoremediatsioon Inimene sekkus oma tegevusega elu evolutsioonilise arengu kulgemisse Maal ja hävitas inimesest sõltumatu biosfääri olemasolu. Kuid tal ei õnnestunud biosfääri alistada

Raamatust Inimese pärilikkuse saladused autor Afonkin Sergei Jurjevitš

Raamatust Decoded Life [My Genome, My Life] autor Venter Craig

Autori raamatust

Autori raamatust

Miks ilmnevad geenihäired ainult meestel? Organismi pärilik informatsioon sisaldub tema rakkude kromosoomides. Kromosoomid on neis paiknevate geenide kandjad (lineaarses järjekorras). Igal organismiliigil on ainulaadne ja püsiv

Autori raamatust

Tabel 5. Inimeste levinumad ja ohtlikumad viirushaigused

Autori raamatust

Tabel 7. Geenid, mis osalevad mitmete inimrakkude, kudede ja elundite moodustumisel ja funktsioneerimisel (vastavalt inimgenoomi projektile kl.

Autori raamatust

Geeni ennustamine Pole kahtlust, et lähitulevikus määratakse inimese kõigi 23 kromosoomi nukleotiidjärjestused. Pealegi võib USA genoomiprogrammi ameeriklast juhti F. Collinsit usaldada, kui ta ennustab ettenähtava aja jooksul.

Autori raamatust

8. peatükk Geenisõjad Mees, kes ujub vastuvoolu, teab oma jõudu. Woodrow Wilson 1993. aasta lõpuks ei olnud "Suure geenipalaviku" üle tekkinud meeletus vaibunud, hoolimata tõsiasjast, et esimeste NIH-i patenditaotluste esitamisest oli möödunud kaks aastat.

pärilikud haigused- haigused, mis on põhjustatud geneetilise teabe säilitamise, edastamise ja rakendamise protsesside rikkumistest.

Pärilike haiguste etioloogia

etioloogia, see tähendab, et pärilike haiguste põhjuseks on mutatsioonid. Mutatsioone on kolme tüüpi: genoomne, geen, kromosomaalne

Genoomsed mutatsioonid on põhjustatud kromosoomide arvu muutumisest rakus. Need põhjustavad fenotüübis väga tugevaid muutusi, ilmnedes alati esimeses põlvkonnas.

Genoomseid mutatsioone on kolme tüüpi:

1) Polüploidsus

2) Heteroploidsus

3) Haploidsus

4) Polüploidsus

Polüploidsus on kromosoomide arvu suurenemine raku genoomis, mitmekordne haploidne kromosoomide kogum, näiteks 3n, 4n, 5n, 120n. Selliste mutatsioonide põhjuseks on jagunemisspindli hävimine gametogeneesi meioosis, mis viib polüploidsete sugurakkude moodustumiseni ja nende liitumiseni erinevates kombinatsioonides. Polüploidsust on kahte tüüpi:

1) paaris (4n, 6n, 8n)

2) paaritu (3n, 7n, 9n) - ei moodusta sugurakke, ei paljune, ei esine looduses.

Polüsoomia sugukromosoomidel

Trisoomia - X (Treplo X sündroom) karüotüüp (47, XXX) - tuntud ainult naistel, sündroomi esinemissagedus on 1: 700 (0,1%). Ebateravad kõrvalekalded sisse füüsiline areng, munasarjade düsfunktsioon, enneaegne menopaus, intelligentsuse langus (mõnedel patsientidel ei pruugi sümptomid ilmneda)

Tetrasoomia (48, XXXX) - põhjustab erineval määral vaimset puudulikkust.

Pentasoomia (49, XXXXX) – sellega kaasneb alati tõsine keha ja teadvuse kahjustus.

Heteroploidsus on muutus üksikute kromosoomide arvus raku genoomis, mis ei ole haploidse kromosoomikomplekti kordne. Põhjuseks on spindlijaotuse üksikute niitide hävimine, heteroploidsete sugurakkude teke ja nende ühinemine erinevates kombinatsioonides. Trisoomia-21 (Downi tõbi) – patoloogia põhjuseks on 21. kromosoomi trisoomia. See on kõigist anomaaliatest kõige levinum, sündimuskordaja on 1:500 (kuni 40% selle haigusega lastest sünnitab üle 40-aastaseid emasid) - mongoloid, jäsemete lühenemine, mikrotsefaalia, näo anomaaliad, vaimne alaareng, vähenenud immuunsus, 17% patsientidest sureb esimesel eluaastal.

Haploidsus on kromosoomide arvu vähenemine raku genoomis 2 korda. See viiakse läbi partenogeneesi ajal (organismi moodustumine munarakust ilma spermatosoidide poolt viljastamata). Selle mutatsiooniga inimesed on viljatud.

Mutatsiooni sagedus

Kõige tavalisemad mutatsioonid on geenid. Üks geen muteerub iga 40 tuhande aasta järel, kuid geene on miljoneid, seega on muteerunud 5-10% geenidest.

Geneetilised haigused on suur hulk haigusi, mis tulenevad DNA kahjustusest geeni tasandil.

Geneetiliste haiguste põhjused

Enamik geenipatoloogiaid on põhjustatud mutatsioonidest struktuursetes geenides, mis täidavad oma funktsiooni polüpeptiidide – valkude sünteesi kaudu. Iga geeni mutatsioon põhjustab muutusi valgu struktuuris või koguses.

Mis tahes geenihaiguse tekkimine on seotud mutantse alleeli esmase toimega.

Geenihaiguste põhiskeem sisaldab mitmeid linke:

mutantne alleel → muutunud primaarprodukt → biokeemiliste protsesside ahel rakus → elundid → organism

Geenimutatsiooni tulemusena molekulaarsel tasemel on võimalikud järgmised võimalused:

Ebanormaalne valgusüntees

geeniprodukti liigse koguse tootmine;

esmase toote arendamise puudumine;

tavalise esmatoote vähendatud koguse tootmine.

Geenimutatsioonide põhjuseks on nukleotiidide järjestuse muutus DNA-s, näiteks nukleotiidide lisandumine, puudujääk või ümberkorraldused. Retsessiivne geen muteerub sagedamini, kuna see on ebasoodsate tingimuste suhtes ebastabiilne. Sellised mutatsioonid ei ilmne esimeses põlvkonnas, vaid kogunevad geenivaramusse, moodustades päriliku varieeruvuse reservi.

Geenimutatsioonid läbivad paranduse, st. geenimutatsiooni eemaldamine ja kahjustatud DNA parandamine. Sellised mutatsioonid on kõige sagedasemad ja muudavad fenotüüpi ebaoluliselt.

Geenihaiguste patogenees, mis ei lõpe molekulaarsel tasemel primaarsetes lülides, jätkub raku tasandil. Erinevate haiguste korral võivad mutantse geeni toime rakenduspunktiks olla nii üksikud rakustruktuurid - lüsosoomid, membraanid, mitokondrid, peroksisoomid kui ka inimese elundid.

Geenihaiguste kliinilised ilmingud, nende arengu raskusaste ja kiirus sõltuvad organismi genotüübi omadustest, patsiendi vanusest, keskkonnatingimustest (toitumine, jahutus, stress, ületöötamine) ja muudest teguritest.

Geenihaiguste (nagu ka üldiselt kõigi pärilike) haiguste tunnuseks on nende heterogeensus. See tähendab, et haiguse sama fenotüübiline ilming võib olla tingitud mutatsioonidest erinevates geenides või erinevatest mutatsioonidest samas geenis. Esimest korda tuvastas pärilike haiguste heterogeensuse S. N. Davidenkov 1934. aastal.

Üldine geenihaiguste esinemissagedus populatsioonis on 1-2%. Tavaliselt peetakse geenihaiguste esinemissagedust kõrgeks, kui see esineb sagedusega 1 juhtum 10 000 vastsündinu kohta, keskmine - 1 juhtu 10 000 - 40 000 kohta ja seejärel - madal.

Geenihaiguste monogeensed vormid päranduvad vastavalt G. Mendeli seadustele. Pärilikkuse tüübi järgi jagunevad nad autosoomseks dominantseks, autosoomseks retsessiivseks ja seotud X- või Y-kromosoomiga.

Fermentopaatiad on haigused ja patoloogilised seisundid, mida põhjustavad täielik puudumine ensüümide süntees või püsiv funktsionaalne puudulikkus ensüümsüsteemid elundid ja koed.

pärilik fermentopaatia. F. põhjustatud geneetiliselt määratud ainevahetushäired on paljude pärilike haiguste aluseks. Sel juhul võib ensüümi valgumolekuli (apoensüümi) sünteesi kontrolliv geen täielikult puududa või on apoensüüm sünteesitud, kuid ensüümi aktiivsus puudub või on järsult vähenenud. Geenimutatsioonide tulemusena võib muutuda aminohapete järjestus ensüümi aktiivtsentri struktuuris või piirkonnas, kus apoensüüm seondub koensüümiga (kõige sagedamini vitamiini või metalliga).

Lisaks saab sünteesida ebastabiilseid, kergesti lagunevaid ensüümimolekule. Kõiki neid muutusi ensüümvalkude struktuuris nimetatakse molekulaarhaigusteks ehk molekulaarpatoloogiaks. Teada on üle 150 päriliku F., mille puhul on välja selgitatud geenimutatsiooni olemus, ensüümi valgumolekuli sünteesi vead ning kromosoomidele kaardistatud vastavad mutantsed geenid (st nende lokaliseerimine ühel 22-st autosoomist või X-kromosoomist). Ligikaudu 75% F. arengut põhjustavatest geenimutatsioonidest on DNA molekuli aluste muutus, mis viib geneetilise koodi muutumiseni ja vastavalt ühe aminohappe asendamiseni teisega polüpeptiidahelas. ensüümist.

Ensüümi katalüütilise funktsiooni kadumine tekitab vastava biokeemilise reaktsiooni metaboolse ploki. Ploki patoloogilised ilmingud võivad olla seotud enne plokki moodustunud ainete kuhjumisega või reaktsiooniproduktide puudulikkusega, mis tavaliselt sünteesitakse ensüümi toime tulemusena. On olemas suur rühm F., mida nimetatakse säilitushaigusteks või tesaurismoosideks, mille puhul rakkudesse ladestuvad ained, mis on reaktsiooni eelkäijad (näiteks glükogeen glükogenoosides, glükoproteiinid, glükolipiidid mitmete lüsosomaalsete haiguste korral, mukopolüsahhariidid mukopolüsahharidoosides ). Paljud patoloogilised seisundid on põhjustatud F. tagajärjel peatunud reaktsiooni lõppproduktide puudulikkusest, mis viib hormoonide biosünteesi vähenemiseni (neerupealise koore kaasasündinud düsfunktsioon, hüpotüreoidism, hüpoparatüreoidism jne). Ühendid, mis akumuleeruvad metaboolsetesse plokkidesse, muutuvad sageli mürgiseks nende muundumisel biokeemilistes möödaviigureaktsioonides.

Fenüülalaniini hüdroksülaasi puudulikkuse korral ei kogune verre ja kudedesse mitte ainult fenüülalaniin, vaid ka selle transaminatsiooni saadus fenüülpüroviinamarihape, millel on toksiline toime fenüülpüroviinamari oligofreeniaga lapse ajule. Karbamiidi sünteesi fermentopaatiad põhjustavad ammoniaagi kogunemist veres ja kudedes, millega kaasneb kesknärvisüsteemi toksiline kahjustus.

Ensümopaatiat võib seostada patoloogiliste muutustega raku retseptorites. Seega põhjustab madala tihedusega lipoproteiini membraaniretseptorite pärilik puudulikkus kolesterooli sünteesi ensüümide aktiivsuse regulatsiooni häireid ja hüperkolesteroleemiat (vt Düslipoproteineemia). Mõned F. ilmnevad membraani aktiivse transpordi rikkumistest (näiteks aminohapete ja tsüstiini transport tsüstinuuria, glükoosi glükogeenihaiguse korral, glükuroonhape kaasasündinud hüperbilirubineemia korral).

Juhtivate ainevahetushäirete põhimõtte kohaselt jagunevad pärilikud F. järgmised tüübid:

aminohapete metabolismi fermentopaatia (alkaptonuuria, albinism, hüpervaleemia, histidineemia, homotsüstinuuria, hüperlüsineemia, leukinoos, türosinoos, fenüülketonuuria, tsüstationinuuria, tsüstinoos);

Süsivesikute ainevahetus (galaktoseemia, glükogenoos, laktatsidoos, fruktoositalumatus);

lipiidide metabolism (lipidoosid) - plasma (pärilik hüperlipideemia, hüperkolesteroleemia, letsitiin-kolesterooli atsüültransferaasi puudulikkus) ja rakuline (gangliosidoosid, mukolipidoosid, sfingomüelinoos, tserebrosidoosid);

puriinide ja pürimidiinide vahetus (podagra, Lesch-Nyhani sündroom, orootiline atsiduuria);

kortikosteroidide biosüntees (adrenogenitaalne sündroom, hüpoaldosteronism);

Porfüriini (porfüüria) ja bilirubiini) metabolism

sidekude (Marfani sündroom, Ehlers-Danlosi sündroom)",

metallide metabolism - hepatotserebraalne düstroofia ja Menkes'i tõbi (vase metabolism), hemokromatoos (raua metabolism), perekondlik perioodiline halvatus (kaaliumi metabolism);

Erütroni fermentopaatia - hemolüütiline aneemia, glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi ja glutatioonreduktaasi puudulikkus erütrotsüütides, Fanconi aneemia (superoksiiddismutaasi puudulikkus);

Lümfotsüütide ja leukotsüütide ensümopaatia - immuunpuudulikkuse seisundid koos adenosiindeaminaasi, puriini nukleotiidfosforülaasi puudulikkusega, septiline granulomatoos;

neerude transpordisüsteemide fermentopaatia (tubulopaatiad) - neerutuubulaarne atsidoos, de Toni tõbi - Debre - Fanconi, fosfaatdiabeet (vt rahhiiditaolised haigused),

Seedetrakti ensümopaatia - malabsorptsiooni sündroom koos disahharidaaside puudulikkusega, glükoosi ja galaktoosi sooletranspordi patoloogia, kaasasündinud kloriidi kõhulahtisus.

Kliiniliste ilmingute järgi võib päriliku F. jagada:

neuromuskulaarsed (müopaatiad),

endokriinne,

maksa,

sidekoe ainevahetuse fermentopaatia,

soolestik,

erütrotsüüdid ja leukotsüüdid,

F. DNA parandamine (suure pahaloomuliste haiguste riskiga sündroomid),

lüsosomaalne fermentopaatia.

Inimese pärilike haiguste klassifikatsioon. Kromosomaalsed haigused . Sündroomid, mis on seotud ploidsuse rikkumisega, muutustega kromosoomide arvus või nende struktuuri rikkumisega.

Kromosomaalsed haigused hõlmavad haigusi, mis on põhjustatud genoomsetest mutatsioonidest või üksikute kromosoomide struktuurimuutustest. Kromosomaalsed haigused tulenevad mutatsioonidest ühe vanema sugurakkudes.

Kromosomaalsete mutatsioonide põhjuseks on kromosoomi struktuuri rikkumine mutageensete tegurite mõjul.

Kromosoomide arvu anomaaliad

Autosoomide arvu rikkumisest põhjustatud haigused:

Downi sündroom- kromosomaalne patoloogia, mida iseloomustab geneetilise materjali täiendavate koopiate olemasolu 21. kromosoomis kas täielikult (trisoomia) või osaliselt (näiteks translokatsiooni tõttu). Lisakoopia tagajärjed varieeruvad suuresti sõltuvalt koopia ulatusest, geneetilisest ajaloost ja puhtast juhusest. Downi sündroomi esineb nii inimestel kui ka teistel liikidel (seda on leitud näiteks ahvidel ja hiirtel). Viimasel ajal on teadlased aretanud transgeenseid hiiri, kellel on inimese 21. kromosoom (lisaks standardsetele hiirtele). Geneetilise materjali lisamine võib toimuda erinevates suundades. Tüüpilist inimese karüotüüpi tähistatakse kui 46,XY (mees) või 46,XX (naissoost) (soo erinevust kannab Y-kromosoom).

Patau sündroom (trisoomia 13)- inimese kromosomaalne haigus, mida iseloomustab 13. lisakromosoomi olemasolu rakkudes.

Patau sündroomiga täheldatakse raskeid kaasasündinud väärarenguid. Patau sündroomiga lapsed sünnivad alla normaalse kehakaaluga (2500 g). Neil on mõõdukas mikrotsefaalia, arenguhäire erinevad osakonnad KNS, madala kaldega otsmik, kitsenenud palpebraalsed lõhed, mille vahekaugus on vähenenud, mikroftalmia ja koloboomid, sarvkesta hägusus, vajunud ninasild, lai ninapõhi, deformeerunud kõrvad, lõhe ülahuul ja suulae, polüdaktüülia, käte painutaja asend, lühike kael. 80% vastsündinutel tekivad südame väärarengud: defektid interventrikulaarses ja kodade vahesein, veresoonte transpositsioon jne. Täheldatakse fibrotsüstilisi muutusi kõhunäärmes, lisapõrnades, embrüonaalses nabasongis. Neerud on laienenud, kortikaalses kihis on suurenenud lobulatsioon ja tsüstid, ilmnevad suguelundite väärarengud. SP-d iseloomustab vaimne alaareng.

Tõsise tõttu sünnidefektid arengus sureb enamik Patau sündroomiga lapsi esimestel nädalatel või kuudel (95% - enne 1 aastat).

Mõned patsiendid elavad aga mitu aastat. Pealegi on arenenud riikides tendents pikendada Patau sündroomiga patsientide eluiga kuni 5 aastani (umbes 15% lastest) ja isegi kuni 10 aastani (2-3% lastest).

Ellujäänud kannatavad sügava idiootsuse all.

Edvardi sündroom (trisoomia 18 sündroom)- kromosomaalne haigus, mida iseloomustab mitmete väärarengute kompleks ja 18. kromosoomi trisoomia.

18. trisoomiaga lapsed sünnivad väikese kaaluga, keskmiselt 2177. Samal ajal on raseduse kestus normaalne või isegi ületab normi. Edwardsi sündroomi fenotüübilised ilmingud on mitmekesised. Kõige sagedamini esinevad aju ja näo kolju anomaaliad, ajukoljul on dolichocephalic kuju. Alumine lõualuu ja suu on väikesed. Palpebraalsed lõhed on kitsad ja lühikesed. Kõrvakõrvad on deformeerunud ja paiknevad valdavalt madalal, horisontaaltasapinnas mõnevõrra piklikuna. Sagar ja sageli ka tragus puuduvad.

Väline kuulmisosa on ahenenud, mõnikord puudub. Rinnaluu on lühike, mille tõttu on roietevahelised vahed vähenenud ning rindkere on tavapärasest laiem ja lühem. 80% juhtudest on ebanormaalne areng jalad: kand eendub järsult, võlv langeb (jalgakiik), pöial paksendatud ja lühendatud. Siseorganite defektidest on kõige sagedasemad südame- ja suurte veresoonte defektid: vatsakeste vaheseina defekt, aordiklappide ühe voldiku aplaasia ja kopsuarteri. Kõigil patsientidel on väikeaju ja kollakeha hüpoplaasia, muutused oliivide struktuurides, tõsine vaimne alaareng, lihastoonuse langus, mis muutub spastilisusega tõusuks.

Sugukromosoomide arvu rikkumisega seotud haigused

Shereshevsky-Turneri sündroom- kromosomaalne haigus, millega kaasnevad iseloomulikud füüsilise arengu kõrvalekalded, lühike kasv ja seksuaalne infantiilsus. Monosoomia X-kromosoomis (XO).

Turneri sündroomiga patsientide mahajäämus füüsilises arengus on märgatav sünnist saati. Ligikaudu 15% patsientidest esineb hilinemine puberteedieas. Täisaegsetele vastsündinutele on iseloomulik väike pikkus (42–48 cm) ja kehakaal (2500–2800 g või vähem). Turneri sündroomi iseloomulikud tunnused sündides on liigne nahk kaelal ja muud väärarengud, eriti luu-lihaskonna ja südame-veresoonkonna süsteemis, "sfinksi nägu", lümfostaas (lümfostaas, kliiniliselt väljendub suurte tursetena). Vastsündinule on iseloomulik üldine ärevus, imemisrefleksi rikkumine, purskkaevuga regurgitatsioon ja oksendamine. Varases eas märgivad mõned patsiendid vaimse ja kõne arengu hilinemist, mis viitab närvisüsteemi arengu patoloogiale. Enamik tunnusmärk on lühikest kasvu. Patsientide kasv ei ületa 135-145 cm, kehakaal on sageli liigne.

Turneri sündroomi korral jaotuvad patoloogilised nähud esinemissageduse järgi järgmiselt: lühike kasv (98%), üldine düsplastsus (ebaõige kehaehitus) (92%), rindkere (75%), kaela lühenemine (63%), vähene karvakasv. kaelal (57%), kõrge "gooti" suulae (56%), pterigoidsed nahavoldid kaelas (46%), kõrvade deformatsioon (46%), kämbla- ja pöialuude lühenemine ja aplaasia falangid (46%), küünarliigeste deformatsioon (36%), mitmed pigmenteerunud mutid (35%), lümfostaas (24%), väärarengud südames ja suurtes veresoontes (22%), kõrge vererõhk (17%) .

Turneri sündroomi seksuaalset alaarengut iseloomustab teatud eripära. Sagedasteks tunnusteks on geroderma (naha patoloogiline atroofia, mis meenutab seniilset atroofiat) ja suurte häbememokkade munandikotti meenutav välimus, kõrge lahkliha, väikeste häbememokkade väheareng, neitsinahk ja kliitorit, lehtrikujulist tupe sissepääsu. Enamiku patsientide piimanäärmed ei ole arenenud, nibud on madalal paiknenud. Sekundaarne karvakasv ilmneb spontaanselt ja seda on vähe. Emakas on vähearenenud. Sugunäärmed ei ole välja arenenud ja neid esindab tavaliselt sidekude. Turneri sündroomiga kaasneb noorte vererõhu tõus ja kudede alatoitumusega rasvumine.

Enamiku Turneri sündroomiga patsientide intellekt on praktiliselt säilinud, kuid oligofreenia esinemissagedus on siiski suurem.

Klinefelteri sündroom- X- ja Y-kromosoomide polüsoomia poistel (47, XXY; 48, XXYY jne), nähud: eunuhhoidne kehatüüp, günekomastia, nõrk karvakasv näol, kaenlaalustes ja pubis, seksuaalne infantilism, viljatus; vaimne areng jääb maha, kuid mõnikord on intelligentsus normaalne.

Klinefelteri sündroom on väga levinud patoloogia ja seda esineb meespopulatsioonis sagedusega 0,2%. Seega on iga 500 vastsündinud poisi kohta 1 selle patoloogiaga laps (võrdluseks, neerupealiste koore kaasasündinud düsfunktsioon on 1 juhtum 10-25 tuhande vastsündinu kohta). Klinefelteri sündroom ei ole mitte ainult meeste hüpogonadismi, viljatuse, erektsioonihäired, günekomastia, aga ka üks levinumaid endokriinseid patoloogiaid, mis on kolmandal kohal diabeet ja kilpnäärmehaigused. Siiski on põhjust arvata, et ligikaudu pooltel patsientidest jääb see sündroom kogu elu jooksul tundmatuks ja erinevate erialade arstid võivad selliseid patsiente jälgida tüsistustega, mis on seotud põhihaiguse ravi puudumisega, st ilmingutega. ja hüpogonadismi tagajärjed.

Kromosoomide arvu rikkumine on tingitud nende mitteeraldamisest või meioosi jagunemisest varajases staadiumis sugurakkude areng või mitootilise rakkude jagunemise ajal embrüo arengu algfaasis. Domineerib meioosi patoloogia; 2/3 juhtudest toimub mittedisjunktsioon ema oogeneesi ajal ja 1/3 - isa spermatogeneesi ajal. Klinefelteri sündroomi esinemise riskitegur on ilmselt ema vanus; seost isa vanusega ei ole kindlaks tehtud. Erinevalt paljudest teistest aneuploidsustest ei ole Klinefelteri sündroom seotud suurenenud raseduse katkemise riskiga ega ole surmav tegur. Klinefelteri sündroom ilmneb tavaliselt kliiniliselt alles pärast puberteeti ja seetõttu diagnoositakse see suhteliselt hilja. Sellegipoolest võib puberteedi erinevatel etappidel hoolikalt lähenedes kahtlustada Klinefelteri sündroomi, kuna väliselt on sellistel patsientidel mitmeid iseloomulikke tunnuseid.

Enne seksuaalse arengu algust vaid vähesed füüsilised märgid nagu pikad jalad, kõrge vöökoht, kõrge tõus. Kõrguse tõus saavutab maksimumi vanuses 5–8 aastat ja keskmine täiskasvanu pikkus on ligikaudu 179,2 + 6,2 cm

Puberteediea alguseks kujunevad välja iseloomulikud kehaproportsioonid: patsiendid on sageli eakaaslastest pikemad, kuid erinevalt tüüpilisest eunuhhoidismist ületab nende käte sirutamine harva kehapikkust ja jalad on märgatavalt torsost pikemad. Lisaks võib mõnel selle sündroomiga lapsel olla raskusi õppimisega ja oma mõtete väljendamisega. Mõned juhised näitavad, et Klinefelteri sündroomiga patsientidel on enne puberteeti veidi vähenenud munandite maht. See väide on vale, sest enne puberteeti on munandite maht kõigil poistel väike – alla 1 ml.

Noorukieas avaldub sündroom kõige sagedamini piimanäärmete suurenemises, kuigi mõnel juhul võib see sümptom puududa. Samuti tuleb märkida, et 60-75% puberteedieas noorukitel esineb ka piimanäärmete suurenemine - puberteediaegne günekomastia, mis taandub aga iseenesest 2 aasta jooksul, samas kui Klinefelteri sündroomiga patsientidel püsib günekomastia kogu elu. Günekomastia Klinefelteri sündroomiga patsientidel on kahepoolne ja tavaliselt valutu. Varem arvati, et selle haiguse puhul on suur risk rinnavähi tekkeks, kuid Taanis läbi viidud uuringus, milles osales 696 Klinefelteri sündroomiga patsienti, ei suurenenud rinnavähi risk võrreldes tervete meestega.

Arvatakse, et tüüpiline ilming Klinefelteri sündroom on väikeste kõvade munandite olemasolu. See märk on selle haiguse jaoks patogmooniline, teiste hüpogonadismi vormide puhul praktiliselt ei esine, kuid seda ei täheldata kõigil selle sündroomiga patsientidel. Seega ei välista väikeste ja tihedate munandite puudumine Klinefelteri sündroomi esinemist.

Polüploidsusest põhjustatud haigused

Triploidsus, tetraploidsus jne; põhjuseks on mutatsioonist tingitud meioosiprotsessi rikkumine, mille tulemusena saab tütarsugurakk haploidi (23) asemel diploidse (46) kromosoomikomplekti ehk 69 kromosoomi (meestel karüotüüp on 69, XYY, naistel - 69, XXX); peaaegu alati surmav enne sündi.

Soovitame lugeda

• Kuidas valida OÜ-le maksustamissüsteemi sõltuvalt tegevusalast?
• Kas tööandjal on õigus töötajat trahvida?
• Koostame äriplaani: kuidas avada ateljee rõivaste õmblemiseks ja parandamiseks nullist
• Tulus äriidee - lapsehoidmisteenused Äriplaan lapsehoidja tunniks