В настоящее время нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются основой терапии целого ряда заболеваний. Следует отметить, что к группе НПВП относятся несколько десятков препаратов, различающихся между собой по химической структуре, фармакокинетике, фармакодинамике, переносимости и безопасности. В связи с тем что многие НПВП обладают сопоставимой клинической эффективностью, именно профиль безопасности препарата и его переносимость на сегодняшний день выходят на передний план среди наиболее значимых характеристик НПВП. В данной работе приводятся результаты наиболее крупных клинических исследований и метаанализов, в которых изучалось негативное влияние НПВП на пищеварительную, сердечно-сосудистую системы и почки. Особое внимание уделено механизму развития выявленных нежелательных лекарственных реакций.

Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные препараты, безопасность, циклооксигеназа, микросомальная ПГЕ2 синтетаза, гастротоксичность, кардиотоксичность, оксикамы, коксибы.

Для цитирования: Довгань Е.В. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных препаратов: курс – на безопасность // РМЖ. 2017. №13. С. 979-985

Clinical pharmacology of non-steroidal anti-inflammatory drugs: focus on safety
Dovgan E.V.

Smolensk Regional Clinical Hospital

Currently the non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are the basis of therapy for a number of diseases. It should be noted that the NSAID group includes lots of drugs with different chemical structure, pharmacokinetics, pharmacodynamics, tolerability and safety. Due to the fact that many NSAIDs have comparable clinical efficacy, it is the drug safety profile and its tolerability that come first among the most significant characteristics of NSAIDs. This paper presents the results of the largest clinical trials and meta-analyzes, in which the negative effect of NSAIDs on the digestive, cardiovascular and kidney systems was studied. Also special attention is paid to the mechanism of development of adverse drug effects.

Key words: nonsteroidal anti-inflammatory drugs, safety, cyclooxygenase, microsomal PGE 2 synthetase, gastro-toxicity, cardiotoxicity, oxicam, coxibes.
For citation: Dovgan E.V. Clinical pharmacology of non-steroidal anti-inflammatory drugs: focus on safety // RMJ. 2017. № 13. P. 979–985.

Статья посвящена клинической фармакологии нестероидных противовоспалительных препаратов

Несмотря на то, что от начала использования нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике прошло уже более 100 лет, представители этой группы препаратов до сих пор широко востребованы врачами разных специальностей и являются основой терапии самого широкого круга заболеваний и патологических состояний, таких как острая и хроническая скелетно-мышечная боль, травматическая боль слабой или умеренной интенсивности, почечная колика, головная боль и дисменорея .

Механизм действия НПВП

НПВП представляют собой довольно неоднородную группу препаратов, которые различаются по химической структуре, противовоспалительной и анальгетической активности, профилю безопасности и ряду других характеристик. Однако, несмотря на целый ряд значимых различий, все НПВП обладают схожим механизмом действия, открытым более 40 лет назад . Установлено, что НПВП ингибируют циклооксигеназы (ЦОГ), регулирующие образование различных простаноидов. Как известно, ЦОГ представлены двумя изоформами – ЦОГ-1 и ЦОГ-2 . ЦОГ-1 является конституциональной, постоянно присутствует в тканях и регулирует синтез таких простаноидов, как простагландины (ПГ) (ПГЕ2, ПГF2α, ПГD2, 15d-ПГJ2), простациклин ПГI2 и тромбоксан А2, которые регулируют локальный гомеостаз в организме . Следует отметить, что эффекты простаноидов реализуются посредством их воздействия на специфические рецепторы, при этом воздействие на один и тот же рецептор, расположенный в разных клетках, приводит к различным эффектам . Например, воздействие ПГЕ2 на рецептор ЕР3 эпителиальных клеток желудка сопровождается усилением выработки слизи и бикарбонатов, в то же время активация данного рецептора, расположенного на париетальных клетках желудка, приводит к уменьшению выработки соляной кислоты, что сопровождается гастропротективным эффектом . В связи с этим считается, что значительная часть нежелательных лекарственных реакций (НЛР), характерных для НПВП, обусловлены именно ингибированием ЦОГ-1.
До недавнего времени считали ЦОГ-2 индуцибельным ферментом, который в норме отсутствует и появляется лишь в ответ на воспаление, но работы последних лет свидетельствуют о том, что в организме в незначительном количестве присутствует и конституциональная ЦОГ-2, которая играет важную роль в развитии и функционировании головного мозга, тимуса, почек и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) . Поэтому ингибирование конституциональной ЦОГ-2, наблюдаемое при назначении селективных ингибиторов ЦОГ-2 (например, коксибов), может сопровождаться развитием ряда серьезных НЛР со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС) и почек .
Помимо ряда физиологических функций, ЦОГ-2 играет важную роль в развитии и поддержании воспаления, боли и лихорадки . Именно под воздействием ЦОГ-2 происходит активное образование ПГЕ2 и ряда других простаноидов, являющихся основными медиаторами воспаления. Избыточное образование ПГЕ2, наблюдаемое при воспалении, сопровождается целым рядом патологических реакций. Например, такие признаки воспаления, как отек и покраснение, обусловлены локальной вазодилатацией и увеличением проницаемости сосудов при взаимодействии ПГЕ2 с EP2 и EP4-рецепторами; наряду с этим воздействие данного ПГ на периферические чувствительные нейроны приводит к возникновению гипералгезии . Как известно, ПГЕ2 синтезируется из ПГН2 при помощи микросомальной ПГЕ2-синтетазы 1 (м–ПГE2С 1), цитозольной ПГЕ2-синтетазы (ц-ПГE2С) и микросомальной ПГЕ2 синтетазы 2 (м-ПГE2С 2) . Установлено, что ц-ПГE2С работает согласованно с ЦОГ-1 и под воздействием данного фермента (но не под воздействием ЦОГ-2) превращает ПГН2 в ПГЕ2, т. е. данная синтетаза регулирует выработку ПГЕ2 в норме . Напротив, м-ПГE2С 1 является индуцибельной и работает согласованно с ЦОГ-2 (но не ЦОГ-1) и преобразует ПГН2 в ПГЕ2 при наличии воспаления. Таким образом, именно м-ПГE2С 1 является одним из ключевых ферментов, регулирующих синтез такого значимого медиатора воспаления, как ПГЕ2 .
Установлено, что активность м-ПГE2С 1 возрастает под воздействием провоспалительных цитокинов (например, интерлейкина-1b и фактора некроза опухоли альфа), в то же время исследования последних лет свидетельствуют о том, что представители группы оксикамов (например, мелоксикам) способны ингибировать м-ПГE2С 1 и за счет этого уменьшать выработку ПГЕ2 при воспалении. Полученные данные говорят о наличии как минимум двух механизмов действия у оксикамов: первый механизм, характерный и для других НПВП, заключается в воздействии на ЦОГ, а второй – связан с ингибированием м-ПГE2С 1, приводящим к предупреждению избыточного образования ПГЕ2 . Возможно, именно наличие двух механизмов действия у оксикамов объясняет их благоприятный профиль безопасности и, прежде всего, низкую частоту НЛР со стороны ССС и почек при сохранении высокой противовоспалительной эффективности .
Далее представляем результаты метаанализов и крупных клинических исследований, в которых изучалась безопасность НПВП.

Негативное влияние НПВП на ЖКТ

НЛР со стороны ЖКТ являются наиболее распространенными и хорошо изученными осложнениями, развивающимися на фоне терапии НПВП . Описано 2 основных механизма негативного воздействия НПВП на слизистую оболочку желудка: во-первых, местное воздействие, обусловленное тем, что некоторые НПВП являются кислотами и при попадании в желудок могут оказывать прямое повреждающее воздействие на эпителий желудка; во-вторых, системное воздействие посредством ингибирования синтеза ПГ через угнетение ЦОГ .
Как известно, ПГ играют очень важную роль в защите слизистой оболочки желудка от воздействия соляной кислоты, при этом наиболее значимыми ПГ являются ПГЕ2 и ПГI2, образование которых в норме регулируется ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Было установлено, что эти ПГ регулируют выработку соляной кислоты в желудке, секрецию бикарбонатов и слизи, защищающих слизистую желудка от негативного воздействия соляной кислоты (табл. 1).
При этом негативное влияние НПВП (прежде всего неселективных) на желудок связано с нарушением выработки ПГЕ2 за счет ингибирования ЦОГ-1, что сопровождается усилением выработки соляной кислоты и уменьшением выработки веществ, оказывающих гастропротективное действие (бикарбонаты и слизь) (рис. 1).

Следует отметить, что ЦОГ-2 участвует в поддержании нормальной функции желудка, играет важную роль в заживлении язвенных дефектов в желудке (посредством регулирования выработки ПГЕ2, взаимодействующего с EP4-рецепторами), и использование суперселективных ингибиторов ЦОГ-2 может замедлять заживление язв желудка, что в ряде случаев заканчивается такими осложнениями, как кровотечение или перфорация . Данные некоторых исследований свидетельствуют, что 1 из 600–2400 пациентов, принимающих НПВП, госпитализируется в стационар с желудочно-кишечным кровотечением или перфорацией, при этом каждый 10–й госпитализированный пациент умирает .
Данные крупномасштабного исследования, проведенного испанскими учеными, свидетельствуют о более высокой частоте развития НЛР со стороны желудка при использовании неселективных в отношении ЦОГ-2 НПВП . Было установлено, что по сравнению с неприменением НПВП назначение неселективных ингибиторов ЦОГ-2 значительно повышало риск развития серьезных осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ (скорректированный относительный риск (ОР) 3,7; 95% доверительный интервал (ДИ): 3,1–4,3). Наряду с этим селективные ингибиторы ЦОГ-2 в меньшей степени вызывали развитие таких осложнений (ОР 2,6; 95% ДИ: 1,9–3,6) . Следует отметить, что наиболее высокий риск развития серьезных осложнений выявлен при назначении селективного ингибитора ЦОГ-2 – эторикоксиба (ОР 12), далее следовали напроксен (ОР 8,1) и индометацин (ОР 7,2), напротив, наиболее безопасными НПВП оказались ибупрофен (ОР 2), рофекоксиб (ОР 2,3) и мелоксикам (ОР 2,7) (рис. 2) . Более высокий риск серьезных повреждений верхних отделов ЖКТ на фоне терапии эторикоксибом, вероятно, объясняется тем, что этот препарат нарушает процесс заживления язв желудка за счет нарушения выработки ПГЕ2 (связанного с ЦОГ-2), который, связываясь с ЕР4, способствует заживлению язвенного дефекта.


В исследовании Melero et al. продемонстрировано, что неселективные НПВП значительно чаще, чем селективные ингибиторы ЦОГ-2, вызывают тяжелые поражения ЖКТ . Так, ОР возникновения желудочно-кишечного кровотечения был минимальным на фоне лечения ацеклофенаком (препарат сравнения, ОР 1) и мелоксикамом (ОР 1,3). Напротив, наибольший риск развития кровотечений вызывал кеторолак (ОР 14,9) .
Представляют интерес результаты сетевого метаанализа Yang M. et al., в котором оценивалось влияние на ЖКТ умеренно селективных ингибиторов ЦОГ-2 (набуметон, этодолак и мелоксикам) и коксибов (целекоксиб, эторикоксиб, парекоксиб и лумиракоксиб) . В метаанализ были включены результаты 36 исследований с общим числом участников 112 351, в возрасте от 36 до 72 лет (медиана 61,4 года), при этом длительность исследований варьировала от 4 до 156 нед. (медиана 12 нед.). Было установлено, что вероятность развития осложненной язвы желудка в группе коксибов составляла 0,15% (95% ДИ: 0,05–0,34), а в группе умеренно селективных ингибиторов ЦОГ-2 – 0,13% (95% ДИ: 0,04–0,32), разница статистически недостоверна. Наряду с этим было показано, что вероятность возникновения симптоматической язвы желудка в группе коксибов составляла 0,18% (95% ДИ: 0,01–0,74) против 0,21% (95% ДИ: 0,04–0,62) в группе умеренно селективных ингибиторов, разница статистически недостоверна. Также не было выявлено статистически значимых различий между двумя группами НПВП по вероятности возникновения язв желудка, выявленных методом гастроскопии . Следует отметить сопоставимую частоту нежелательных явлений (НЯ) в обеих группах (табл. 2).


Таким образом, результаты этого метаанализа демонстрируют сопоставимую переносимость и безопасность со стороны ЖКТ умеренно селективных НПВП и коксибов.
Помимо поражения желудка и кишечника, на фоне применения НПВП возможно развитие гепатотоксических реакций. По данным различных исследований, частота поражений печени, вызванных НПВП, является относительно невысокой и составляет от 1 до 9 случаев на 100 тыс. человек . Различные типы поражения печени описаны практически для всех НПВП, при этом большинство реакций протекают в бессимптомной или легкой форме . Гепатотоксические реакции, вызванные НПВП, могут проявляться по-разному, например: ибупрофен может вызывать развитие острого гепатита и дуктопении (исчезающие желчные протоки); на фоне лечения нимесулидом возможно возникновение острого гепатита, холестаза; оксикамы способны приводить к появлению острого гепатита, гепатонекроза, холестаза и дуктопении .
Для некоторых НПВП установлена прямая зависимость между длительностью назначения и величиной дозы и риском поражения печени. Так, в работе Donati M. et al. анализировался риск развития острого серьезного поражения печени на фоне применения различных НПВП . Установлено, что при длительности терапии менее 15 дней наиболее высокий риск поражения печени вызывали нимесулид и парацетамол (скорректированное отношение шансов (ОШ) 1,89 и 2,66 соответственно). Риск развития гепатотоксических реакций в случае длительного назначения НПВП (более 30 дней) повышался у ряда препаратов более чем в 8 раз (табл. 3).

Негативное влияние НПВП на ССС

Как известно, ацетилсалициловая кислота (АСК) в низких дозах обладает кардиопротективным эффектом, уменьшая частоту ишемических осложнений со стороны ССС и нервной системы, и в связи с этим повсеместно используется для профилактики инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти . В отличие от АСК многие НПВП могут оказывать негативное влияние на ССС, что проявляется ухудшением течения сердечной недостаточности, дестабилизацией артериального давления и тромбоэмболическими осложнениями .
Эти негативные эффекты обусловлены влиянием НПВП на функцию тромбоцитов и эндотелия. В норме важную роль в регуляции агрегации тромбоцитов играет соотношение между простациклином (ПГI2) и тромбоксаном А2, при этом ПГI2 является естественным антиагрегантом, а тромбоксан А2, напротив, стимулирует агрегацию тромбоцитов. При назначении селективных ингибиторов ЦОГ-2 происходит уменьшение синтеза простациклина, в то же время тромбоксан А2 продолжает синтезироваться (процесс контролирует ЦОГ-1), что в итоге приводит к активации и усиленной агрегации тромбоцитов (рис. 3).

Следует подчеркнуть, что клиническая значимость данного феномена подтверждена в ряде исследований и метаанализов. Так, в систематическом обзоре и метаанализе 42 обсервационных исследований было установлено, что такие селективные ингибиторы ЦОГ-2, как этодолак и эторикоксиб, в наибольшей степени повышали риск развития инфаркта миокарда (ОР 1,55 и 1,97 соответственно) . Напротив, напроксен, целекоксиб, ибупрофен и мелоксикам практически не повышали риск развития тромботических осложнений со стороны ССС.
Аналогичные данные получены в метаанализе 19 исследований, опубликованном в 2015 г. . В своей работе Asghar et al. установили, что риск развития тромботических осложнений со стороны сердца (коды заболеваний I20-25, I46-52 согласно МКБ-10) практически не увеличивался на фоне лечения ибупрофеном (ОР 1,03; 95% ДИ: 0,95–1,11), напроксеном (ОР 1,10; 95% ДИ: 0,98–1,23) и мелоксикамом (ОР 1,13; 95% ДИ: 0,98–1,32) по сравнению с отсутствием терапии НПВП. В то же время рофекоксиб (ОР 1,46; 95% ДИ: 1,10–1,93) и индометацин (ОР 1,47; 95% ДИ: 0,90–2,4) увеличивали риск развития таких осложнений . В рамках данного исследования изучалось влияние дозировки препарата на комбинированный относительный риск осложнений (кОР), который рассчитывался как сумма рисков тромботических осложнений со стороны сердца, сосудов и почек. Оказалось, что кОР не возрастал лишь при назначении высоких дозировок мелоксикама (15 мг/сут) и индометацина (100–200 мг/сут) по сравнению с низкими дозами. Напротив, при назначении высоких дозировок рофекоксиба (более 25 мг/сут) кОР возрастал более чем в 4 раза (с 1,63 до 6,63). В меньшей степени увеличение дозировки способствовало росту кОР на фоне применения ибупрофена (1,03 [≤1200 мг/сут] против 1,72 ) и диклофенака (1,17 против 1,83 ). Резюмируя результаты данного метаанализа, можно сделать вывод, что среди селективных ингибиторов ЦОГ-2 мелоксикам является одним из наиболее безопасных препаратов .
Наряду с развитием инфаркта миокарда НПВП способны приводить к развитию или ухудшать течение хронической сердечной недостаточности (ХСН). Так, данные крупномасштабного метаанализа показали, что назначение селективных ингибиторов ЦОГ-2 и высокие дозы «традиционных» НПВП (таких как диклофенак, ибупрофен и напроксен) в 1,9–2,5 раза по сравнению с плацебо повышали вероятность госпитализации по причине ухудшения течения ХСН .
Обращают на себя внимание результаты крупного исследования типа «случай – контроль», опубликованного в 2016 г. в Британском медицинском журнале . Было установлено, что использование НПВП в течение предшествующих 14 дней повышало вероятность госпитализации по причине прогрессирования ХСН на 19%. Наиболее высокий риск госпитализации наблюдался на фоне лечения кеторолаком (ОР 1,83), эторикоксибом (ОР 1,51), индометацином (ОР 1,51), в то время как на фоне применения этодолака, целекоксиба, мелоксикама и ацеклофенака риск прогрессирования ХСН практически не возрастал .
Следует отметить, что негативное влияние НПВП на течение ХСН обусловлено повышением периферического сосудистого сопротивления (за счет вазоконстрикции), задержкой натрия и воды (что приводит к увеличению объема циркулирующей крови и повышению артериального давления) .
Применение ряда НПВП, прежде всего высокоселективных, сопровождается увеличением риска развития инсульта. Так, систематический обзор и метаанализ обсервационных исследований, опубликованный в 2011 г., продемонстрировал увеличение риска инсульта на фоне лечения рофекоксибом (ОР 1,64; 95% ДИ: 1,15–2,33) и диклофенаком (ОР 1,27; 95% ДИ: 1,08–1,48) . При этом лечение напроксеном, ибупрофеном и целекоксибом практически не оказывало влияния на риск возникновения инсульта .
В проспективном популяционном исследовании Haag et al. приняли участие 7636 пациентов (средний возраст 70,2 года), у которых на момент включения в исследование не было указаний на ишемию головного мозга . За более чем 10-летний период наблюдения 807 пациентов перенесли инсульт (460 – ишемический, 74 – геморрагический и 273 – неуточненный), при этом у получавших неселективные НПВП и селективные ингибиторы ЦОГ-2 риск инсульта был выше (ОР 1,72 и 2,75 соответственно) по сравнению с пациентами, которые получали селективные ингибиторы ЦОГ-1 (индометацин, пироксикам, кетопрофен, флубипрофен и апазон) . Следует подчеркнуть, что наиболее высокий риск инсульта среди неселективных НПВП был выявлен у напроксена (ОР 2,63; 95% ДИ: 1,47–4,72), а среди селективных ингибиторов ЦОГ-2 наиболее небезопасным в отношении возникновения инсульта был рофекоксиб (ОР 3,38; 95% ДИ: 1,48–7,74) . Таким образом, в данном исследовании установлено, что применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 у пожилых пациентов достоверно чаще, чем использование других НПВП, приводит к развитию инсульта.

Негативное влияние НПВП на функцию почек

Нефротоксичность является одной из наиболее распространенных НЛР, возникающих на фоне использования НПВП, при этом в США ежегодно у 2,5 млн человек регистрируется нарушение функции почек на фоне лечения препаратами данной группы .
Токсическое воздействие НПВП на почки может проявляться в виде преренальной азотемии, гипоренинового гипоальдостеронизма, задержки натрия в организме, гипертензии, острого интерстициального нефрита и нефротического синдрома . Основной причиной нарушения функции почек служит влияние НПВП на синтез ряда ПГ. Одним из основных ПГ, регулирующих функцию почек, является ПГЕ2, который, взаимодействуя с рецептором ЕР1, угнетает реабсорбцию Na+ и воды в собирательном протоке, т. е. обладает натрийуретическим эффектом. Установлено, что рецептор ЕР3 участвует в задержке всасывания воды и хлорида натрия в почках, а ЕР4 регулирует гемодинамику в почечных клубочках . Следует отметить, что простациклин расширяет артериолы почек, а тромбоксан А2, напротив, оказывает выраженный сосудосуживающий эффект в отношении капилляров клубочка, что приводит к уменьшению скорости клубочковой фильтрации. Таким образом, уменьшение выработки ПГЕ2 и простациклина, вызванное применением НПВП, сопровождается уменьшением притока крови к почкам, приводит к задержке натрия и воды.
В целом ряде исследований установлено, что как селективные, так и неселективные НПВП способны вызывать острое нарушение функции почек , помимо этого, применение неселективных НПВП рассматривается в качестве одной из причин развития хронической почечной недостаточности (ХПН) . Результаты 2-х эпидемиологических исследований говорят о том, что ОР возникновения ХПН на фоне лечения НПВП составляет от 2 до 8 .
В крупномасштабном ретроспективном исследовании, проведенном в США с участием более 350 тыс. пациентов, изучалось влияние различных НПВП на развитие острого нарушения функции почек (определялось приростом уровня креатинина более чем на 50%) . Было установлено, что применение НПВП сопровождалось увеличением риска острого нарушения функции почек (скорректированный ОР 1,82; 95% ДИ: 1,68–1,98) по сравнению с неприменением препаратов данной группы. Риск поражения почек значительно варьировал в зависимости от НПВП, при этом токсичность препарата возрастала с уменьшением его селективности в отношении ЦОГ-2. Например, рофекоксиб (ОР 0,95), целекоксиб (ОР 0,96) и мелоксикам (ОР 1,13) практически не оказывали негативного влияния на функцию почек, в то время как индометацин (ОР 1,94), кеторолак (ОР 2,07), ибупрофен (ОР 2,25) и высокие дозы АСК (ОР 3,64) значимо повышали риск нарушения функции почек . Таким образом, данное исследование продемонстрировало отсутствие влияния селективных ингибиторов ЦОГ-2 на развитие острого нарушения функции почек .
В связи с этим пациентам с высоким риском нарушения функции почек следует избегать назначения как неселективных НПВП в высоких дозах, так и суперселективных ингибиторов ЦОГ-2, которые также могут вызывать нарушение функции почек.

Заключение

В настоящее время в арсенале врача присутствует большое количество самых разных НПВП, которые различаются как по эффективности, так и по спектру НЛР. Говоря о безопасности НПВП, необходимо подчеркнуть, что селективность препарата в отношении изоформ ЦОГ во многом определяет то, со стороны каких органов и систем возникают НЛР. Например, неселективные НПВП обладают гастротоксическими эффектами, могут ухудшать работу почек, напротив, более современные высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 (прежде всего коксибы) чаще вызывают тромботические осложнения – инфаркты и инсульты. Как же врачу среди такого количества НПВП выбрать оптимальный препарат? Как соблюсти баланс эффективности и безопасности? Данные многочисленных клинических исследований и метаанализов показывают, что НПВП со средним индексом селективности в отношении ЦОГ-2 (например, мелоксикам) в значительной степени лишены НЛР, присущих как неселективным препаратам, так и суперселективным.

Литература

1. Conaghan P.G. A turbulent decade for NSAIDs: update on current concepts of classification, epidemiology, comparative efficacy, and toxicity // Rheumatology international. 2011. Vol. 32(6). P. 1491–1502.
2. Каратеев А.Е., Успенский Ю.П., Пахомова И.Г., Насонов Е.Л. Краткий курс истории НПВП // Научно-практическая ревматология. 2012. №52(3). С. 101–116 .
3. Каратеев А.Е., Алейникова Т.Л. Эйкозаноиды и воспаление // Современная ревматология. 2016. №10(4). С. 73–86 .
4. Ricciotti E., FitzGerald G.A. Prostaglandins and Inflammation // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011. Vol. 31(5). P. 986–1000.
5. Kirkby N.S., Chan M.V., Zaiss A.K. et al. Systematic study of constitutive cyclooxygenase-2 expression: role of NF-κB and NFAT transcriptional pathways // Proc Natl Acad Sci USA. 2016. Vol. 113(2). P. 434–439.
6. Xu S., Rouzer C.A., Marnett L.J. Oxicams, a class of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and beyond // IUBMB Life. 2014. Vol. 66(12). P. 803–811.
7. Asghar W., Jamali F. The effect of COX-2-selective meloxicam on the myocardial, vascular and renal risks: a systematic review // Inflammopharmacology. 2015. Vol. 23. P. 1–16.
8. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Яхно Н.Н. и др. Клинические рекомендации «Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике» // Современная ревматология. 2015. №1(9). С. 4–23 .
9. Wallace J.L. Prostaglandins, NSAIDs, and gastric mucosal protection: why doesn"t the stomach digest itself? // Physiol Rev. 2008. Vol. 88(4). P. 1547–1565.
10. Llorente Melero M.J., Tenias Burillo J.M., Zaragoza Marcet A. Comparative incidence of upper gastrointestinal bleeding associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs // Rev Esp Enferm Dig. 2002. Vol. 94(1). P. 13–18.
11. Garcia Rodriguez L.A., Barreales Tolosa L. Risk of upper gastrointestinal complications among users of traditional NSAIDs and COXIBs in the general population // Gastroenterology. 2007. Vol. 132. P. 498–506.
12. Yang M., Wang H.T., Zhao M. et al. Network Meta-Analysis Comparing Relatively Selective COX-2 Inhibitors Versus Coxibs for the Prevention of NSAID-Induced Gastrointestinal Injury // Medicine (Baltimore). 2015. Vol. 94(40). P. e1592.
13. Rostom A., Goldkind L., Laine L. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and hepatic toxicity: a systematic review of randomized controlled trials in arthritis patients // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005. Vol. 3. P. 489–498.
14. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs // BMJ. 2003. Vol. 327. P. 18–22.
15. Sanchez-Matienzo D., Arana A., Castellsague J., Perez-Gutthann S. Hepatic disorders in patients treated with COX-2 selective inhibitors or nonselective NSAIDs: a case/noncase analysis of spontaneous reports // Clin Ther. 2006. Vol. 28(8). P. 1123–1132.
16. Bessone F. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: What is the actual risk of liver damage? // World J Gastroenterol. 2010. Vol. 16(45). P. 5651–5661.
17. Donati M., Conforti A., Lenti M.C. et al. Risk of acute and serious liver injury associated to nimesulide and other NSAIDs: data from drug-induced liver injury case-control study in Italy // Br J Clin Pharmacol. 2016. Vol. 82(1). P. 238–248.
18. Recommendations for use of selective and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs: an American College of Rheumatology white paper // Arthritis Rheum. 2008. Vol. 59(8). P. 1058–1073.
19. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Myocardial infarction and individual nonsteroidal anti-inflammatory drugs meta-analysis of observational studies // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013. Vol. 22(6). P. 559–570.
20. Bhala N., Emberson J., Merhi A. et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials // Lancet. 2013. Vol. 382(9894). P. 769–779.
21. Arfè A., Scotti L., Varas-Lorenzo C. et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of heart failure in four European countries: nested case-control study // BMJ. 2016. Vol. 354. P. i4857.
22. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Stroke risk and NSAIDs: a systematic review of observational studies // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011. Vol. 20(12). P. 1225–1236.
23. Haag M.D., Bos M.J., Hofman A. et al. Cyclooxygenase selectivity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of stroke // Arch Intern Med. 2008. Vol. 168(11). P. 1219–1224.
24. Whelton A., Hamilton C.W. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: effects on kidney function // J Clin Pharmacol. 1991. Vol. 31(7). P. 588–598.
25. Фисенко В. Разные изоформы циклооксигеназы, простагландины и деятельность почек // Врач. 2008. №12. С. 8–11 .
26. Swan S.K., Rudy D.W., Lasseter K.C. et al. Effect of cyclooxygenase-2 inhibition on renal function in elderly persons receiving a low-salt diet. A randomized, controlled trial // Ann Intern Med. 2000. Vol. 133. P. 1–9.
27. Griffin M.R., Yared A., Ray W.A. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and acute renal failure in elderly persons // Am J Epidemiol. 2000. Vol. 151(5). P. 488–496.
28. Rossat J., Maillard M., Nussberger J. et al. Renal effects of selective cyclooxygenase 2 inhibition in normotensive salt-depleted subjects // Clin Pharmacol Ther. 1999. Vol. 66. P. 76–84.
29. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. Risk of kidney failure associated with the use of acetaminophen, aspirin, and nonsteroidal antiinflammatory drugs // N Engl J Med. 1994. Vol. 331(25). P. 1675–1679.
30. Sandler D.P., Burr F.R., Weinberg C.R. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk for chronic renal disease // Ann Intern Med. 1991. Vol. 115(3). P. 165–172.
31. Lafrance J.P., Miller D.R. Selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs and the risk of acute kidney injury // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009. Vol. 18(10). P. 923–931.

Рис. 1. Метаболизм арахидоновой кислоты

ПГ имеют разностороннюю биологическую активность:

а) являются медиаторами воспалительной реакции: вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Е 2 и ПГ-I 2);

6) сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности;

в) повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и других), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом – ПГ-Е 2).

В последние годы было установлено, что существуют, как минимум, два изофермента циклооксигеназы, которые ингибируются НПВС. Первый изофермент – ЦОГ-1 (СОХ-1 – англ.) – контролирует выработку простагландинов, регулирующий целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а второй изофермент – ЦОГ-2 – участвует в синтезе простагландинов при воспалении. Причем, ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие). В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции – ингибированием ЦОГ, классификация НПВС по селективности в отношении различных форм циклооксигеназы представлена в . Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она составляет 0,33, диклофенака – 2,2, теноксикама – 15, пироксикама – 33, индометацина – 107.

Таблица 2. Классификация НПВС по селективности в отношении различных форм циклооксигеназы
(Drugs Therapy Perspectives , 2000, с дополнениями)

Другие механизмы действия НПВС

Противовоспалительное действие может быть связано с торможением перекисного окисления липидов, стабилизацией мембран лизосом (оба этих механизма предупреждают повреждение клеточных структур), уменьшением образования АТФ (снижается энергообеспечение воспалительной реакции), торможением агрегации нейтрофилов (нарушается высвобождение из них медиаторов воспаления), торможением продукции ревматоидного фактора у больных ревматоидным артритом. Анальгезирующий эффект в определенной степени связан с нарушением проведения болевых импульсов в спинном мозге ().

Основные эффекты

Противовоспалительный эффект

НПВС подавляют преимущественно фазу экссудации. Наиболее мощные препараты – , , – действуют также на фазу пролиферации (уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей), но слабее, чем на экссудативную фазу. На фазу альтерации НПВС практически не влияют. По противовоспалительной активности все НПВС уступают глюкокортикоидам , которые, ингибируя фермент фосфолипазу А 2 , тормозят метаболизм фосфолипидов и нарушают образование как простагландинов, так и лейкотриенов, также являющихся важнейшими медиаторами воспаления ().

Анальгезирующий эффект

В большей степени проявляется при болях слабой и средней интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, а также при головной или зубной боли. При сильных висцеральных болях большинство НПВС менее эффективны и уступают по силе анальгезирующего действия препаратам группы морфина (наркотическим анальгетикам). В то же время, в ряде контролируемых исследований показана достаточно высокая анальгетическая активность , , , при коликах и послеоперационных болях. Эффективность НПВС при почечной колике, возникающей у больных мочекаменной болезнью, во многом связана с торможением продукции ПГ-E 2 в почках, снижением почечного кровотока и образования мочи. Это ведет к уменьшению давления в почечных лоханках и мочеточниках выше места обструкции и обеспечивает длительный анельгезирующий эффект. Преимуществом НПВС перед наркотическими анальгетиками является то, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость , а при коликах имеет значение еще и то, что они не обладают спазмогенным действием .

Жаропонижающий эффект

НПВС действуют только при лихорадке. На нормальную температуру тела не влияют, чем отличаются от "гипотермических" средств (хлорпромазин и другие).

Антиагрегационный эффект

В результате ингибирования ЦОГ-1 в тромбоцитах подавляется синтез эндогенного проагреганта тромбоксана. Наиболее сильной и длительной антиагрегационной активностью обладает , который необратимо подавляет способность тромбоцита к агрегации на всю продолжительность его жизни (7 дней). Антиагрегационный эффект других НПВС слабее и является обратимым. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на агрегацию тромбоцитов.

Иммуносупрессивный эффект

Выражен умеренно, проявляется при длительном применении и имеет "вторичный" характер: снижая проницаемость капилляров, НПВС затрудняют контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном и контакт антител с субстратом.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Все НПВС хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Практически полностью связываются с альбуминами плазмы, вытесняя при этом некоторые другие лекарственные средства (см. главу ), а у новорожденных – билирубин, что может привести к развитию билирубиновой энцефалопатии. Наиболее опасны в этом отношении салицилаты и . Большинство НПВС хорошо проникают в синовиальную жидкость суставов. Метаболизируются НПВС в печени, выделяются через почки.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

1. Ревматические заболевания

Ревматизм (ревматическая лихорадка), ревматоидный артрит, подагрический и псориатический артриты, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), синдром Рейтера.

Следует учитывать, что при ревматоидном артрите НПВС оказывают только симптоматический эффект , не влияя на течение заболевания. Они не способны приостановить прогрессирование процесса, вызвать ремиссию и предупредить развитие деформации суставов. В то же время, облегчение, которое НПВС приносят больным ревматоидным артритом, настолько существенно, что ни один из них не может обойтись без этих препаратов. При больших коллагенозах (системная красная волчанка, склеродермия и другие) НПВС часто малоэффективны.

2. Неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата

Остеоартроз, миозит, тендовагинит, травма (бытовая, спортивная). Нередко при этих состояниях эффективно применение местных лекарственных форм НПВС (мази, кремы, гели).

3. Неврологические заболевания. Невралгия, радикулит, ишиас, люмбаго.

4. Почечная, печеночная колика.

5. Болевой синдром различной этиологии, в том числе, головная и зубная боль, послеоперационные боли.

6. Лихорадка (как правило, при температуре тела выше 38,5°С).

7. Профилактика артериальных тромбозов.

8. Дисменорея.

НПВС применяют при первичной дисменорее для купирования болевого синдрома, связанного с повышением тонуса матки вследствие гиперпродукции ПГ-F 2a . Помимо анальгезирующего действия НПВС уменьшают объем кровопотери.

Хороший клинический эффект отмечен при применении , и особенно его натриевой соли, , , . НПВС назначают при первом появлении болей 3-дневным курсом или накануне месячных. Нежелательные реакции, учитывая кратковременный прием, отмечаются редко.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

НПВС противопоказаны при эрозивно-язвенных поражениях желудочно-кишечного тракта, особенно в стадии обострения, выраженных нарушениях функции печени и почек, цитопениях, индивидуальной непереносимости, беременности. При необходимости, наиболее безопасными (но не перед родами!) являются небольшие дозы ().

В настоящее время выделен специфический синдром – НПВС-гастродуоденопатия (). Он лишь отчасти связан с локальным повреждающим влиянием НПВС (большинство из них – органические кислоты) на слизистую и в основном обусловлен ингибированием изофермента ЦОГ-1 в результате системного действия препаратов. Поэтому гастротоксичность может иметь место при любом пути введения НПВС.

Поражение слизистой желудка протекает в 3 стадии:
1) торможение синтеза простагландинов в слизистой;
2) уменьшение опосредованной простагландинами выработки защитной слизи и бикарбонатов;
3) появление эрозий и язв, которые могут осложняться кровотечением или перфорацией.

Повреждение чаще локализуется в желудке, преимущественно в антральном или препилорическом отделе. Клинические симптомы при НПВС-гастродуоденопатии почти у 60% больных, особенно пожилых, отсутствуют, поэтому диагноз во многих случаях устанавливают при фиброгастродуоденоскопии. В то же время, у многих пациентов, предъявляющих диспепсические жалобы, повреждения слизистой не выявляется. Отсутствие клинической симптоматики при НПВС-гастродуоденопатии связывают с анальгезирующим действием препаратов. Поэтому больные, в особенности пожилого возраста, у которых при длительном приеме НПВС не отмечается нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, рассматриваются как группа повышенного риска развития серьезных осложнений НПВС-гастродуоденопатии (кровотечение, тяжелая анемия) и требуют особо тщательного контроля, включающего эндоскопическое исследование (1).

Факторы риска гастротоксичности: женщины, возраст старше 60 лет, курение, злоупотребление алкоголем, семейный язвенный анамнез, сопутствующие тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, сопутствующий прием глюкокортикоидов, иммуносупрессантов, антикоагулянтов, длительная терапия НПВС, большие дозы или одновременный прием двух или более НПВС. Наибольшую гастротоксичность имеют , и ().

Методы улучшения переносимости НПВС.

I. Одновременное назначение препаратов , защищающих слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

По данным контролируемых клинических исследований, высокой эффективностью обладает синтетический аналог ПГ-Е 2 – мизопростол, прием которого позволяет предупредить развитие язв как в желудке, так и в двенадцатиперстной кишке (). Выпускаются комбинированные препараты, в состав которых входят НПВС и мизопростол (см. ниже).

Таблица 3. Защитный эффект различных препаратов в отношении НПВС-индуцированных язв желудочно-кишечного тракта (По Champion G.D. и соавт., 1997 () с дополнениями)

+ профилактический эффект
0 отсутствие профилактического эффекта
– эффект не уточнен
* по последним данным, фамотидин эффективен в высокой дозе

Ингибитор протонного насоса омепразол имеет примерно такую же эффективность, как и мизопростол, но лучше переносится, быстрее устраняет рефлюксы, болевой синдром и нарушения пищеварения.

Н 2 -блокаторы способны предотвратить образование дуоденальных язв, но, как правило, неэффективны в отношении язв желудка. Однако есть данные, что высокие дозы фамотидина (40 мг два раза в день) снижают частоту развития и желудочных и дуоденальных язв.

Рис. 2. Алгоритм профилактики и лечения НПВС-гастродуоденопатии.
По Loeb D.S. и соавт., 1992 () с дополнениями.

Цитопротекторный препарат сукральфат не уменьшает риск развития язв желудка, его эффект в отношении язв двенадцатиперстной кишки до конца не определен.

II. Изменение тактики применения НПВС , которое предполагает (а) снижение дозы; (б) переход на парентеральное, ректальное или местное введение; (в) прием кишечно-растворимых лекарственных форм; (г) использование пролекарств (например, сулиндака). Однако, в силу того, что НПВС-гастродуоденопатия является не столько местной, сколько системной реакцией, эти подходы не решают проблему.

III. Применение селективных НПВС.

Как отмечалось выше, существует два изофермента циклооксигеназы, которые блокируются НПВС: ЦОГ-2, ответственный за продукцию простагландинов при воспалении, и ЦОГ-1, который контролирует выработку простагландинов, поддерживающих целостность слизистой желудочно-кишечного тракта, почечный кровоток и функцию тромбоцитов. Следовательно, селективные ингибиторы ЦОГ-2 должны вызывать меньше нежелательных реакций. Первыми такими препаратами являются и . Контролируемые исследования, проведенные у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом, показали, что они переносятся лучше, чем , , и , не уступая им по эффективности ().

Развитие язвы желудка у больного требует отмены НПВС и применения противоязвенных препаратов. Продолжение приема НПВС, например, при ревматоидном артрите, возможно только на фоне параллельного назначения мизопростола и регулярном эндоскопическом контроле.

II . НПВС могут оказывать прямое воздействие на паренхиму почек, вызывая интерстициальный нефрит (так называемая "анальгетическая нефропатия"). Наиболее опасным в этом отношении является фенацетин. Возможно серьезное поражение почек вплоть до развития тяжелой почечной недостаточности. Описано развитие острой почечной недостаточности при использовании НПВС как следствие острого аллергического интерстициалъного нефрита.

Факторы риска нефротоксичности: возраст старше 65 лет, цирроз печени, предшествующая почечная патология, снижение объема циркулирующей крови, длительный прием НПВС, сопутствующий прием диуретиков.

Гематотоксичность

Наиболее характерна для пиразолидинов и пиразолонов. Самые грозные осложнения при их применении – апластическая анемия и агранулоцитоз.

Коагулопатия

НПВС тормозят агрегацию тромбоцитов и оказывают умеренный антикоагулянтный эффект за счет торможения образования протромбина в печени. В результате могут развиваться кровотечения, чаще из желудочно-кишечного тракта.

Гепатотоксичность

Могут отмечаться изменения активности трансаминаз и других ферментов. В тяжелых случаях – желтуха, гепатит.

Реакции гиперчувствительности (аллергия)

Сыпи, отек Квинке, анафилактический шок, синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона, аллергический интерстициальный нефрит. Кожные проявления чаще отмечаются при использовании пиразолонов и пиразолидинов.

Бронхоспазм

Как правило, развивается у больных бронхиальной астмой и, чаще, при приеме аспирина. Его причинами могут быть аллергические механизмы, а также торможение синтеза ПГ-Е 2 , который является эндогенным бронходилататором.

Пролонгация беременности и замедление родов

Данный эффект связан с тем, что простагландины (ПГ-Е 2 и ПГ-F 2a ) стимулируют миометрий.

МЕРЫ КОНТРОЛЯ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ПРИМЕНЕНИИ

Желудочно-кишечный тракт

Больные должны быть предупреждены о симптомах поражения желудочно-кишечного тракта. Каждые 1-3 месяца следует проводить анализ кала на скрытую кровь (). По-возможности, периодически проводить фиброгастродуоденоскопию.

Ректальные свечи с НПВС целесообразно использовать у больных, перенесших операции на верхних отделах желудочно-кишечного тракта, и у пациентов, одновременно получающих несколько лекарственных средств. Они не должны применяться при воспалении прямой кишки или ануса и после недавно перенесенных аноректальных кровотечений.

Таблица 4. Лабораторный контроль при длительном назначении НПВС

Почки

Необходимо следить за появлением отеков, измерять артериальное давление, особенно у больных гипертензией. Один раз в 3 недели проводится клинический анализ мочи. Каждые 1-3 месяца необходимо определять уровень креатинина сыворотки и рассчитывать его клиренс.

Печень

При длительном назначении НПВС необходимо своевременно выявлять клинические признаки поражения печени. Каждые 1-3 месяца следует контролировать функцию печени, определять активность трансаминаз.

Кроветворение

Наряду с клиническим наблюдением следует один раз в 2-3 недели проводить клинический анализ крови. Особый контроль необходим при назначении производных пиразолона и пиразолидина ().

ПРАВИЛА НАЗНАЧЕНИЯ И ДОЗИРОВАНИЯ

Индивидуализация выбора препарата

Для каждого больного следует подбирать наиболее эффективный препарат с наилучшей переносимостью. Причем, это может быть любое НПВС , но в качестве противовоспалительного необходимо назначать препарат из I группы. Чувствительность больных к НПВС даже одной химической группы может варьировать в широких пределах, поэтому неэффективность одного из препаратов еще не говорит о неэффективности группы в целом.

При использовании НПВС в ревматологии, особенно при замене одного препарата другим, необходимо учитывать, что развитие противовоспалительного эффекта отстает по времени от анальгезирующего . Последний отмечается в первые часы, в то время как противовоспалительный – через 10-14 дней регулярного приема, а при назначении или оксикамов еще позднее – на 2-4 неделе.

Дозировка

Любой новый для данного больного препарат необходимо назначать сначала в наименьшей дозе . При хорошей переносимости через 2-3 дня суточную дозу повышают. Терапевтические дозы НПВС находятся в широком диапазоне, причем в последние годы наметилась тенденция к увеличению разовых и суточных доз препаратов, характеризующихся наиболее хорошей переносимостью ( , ), при сохранении ограничений на максимальные дозы , , , . У некоторых больных лечебный эффект достигается только при использовании очень высоких доз НПВС.

Время приема

При длительном курсовом назначении (например, в ревматологии) НПВС принимают после еды. Но для получения быстрого анальгезирующего или жаропонижающего эффекта предпочтительнее назначать их за 30 минут до или через 2 часа после еды, запивая 1/2-1 стаканом воды. После приема в течение 15 минут желательно не ложиться в целях профилактики развития эзофагита.

Момент приема НПВС может определяться также временем максимальной выраженности симптомов заболевания (боль, скованность в суставах), то есть с учетом хронофармакологии препаратов. При этом можно отходить от общепринятых схем (2-3 раза в день) и назначать НПВС в любое время суток, что нередко позволяет достичь большего лечебного эффекта при меньшей суточной дозе.

При выраженной утренней скованности целесообразен как можно более ранний (сразу после пробуждения) прием быстро всасывающихся НПВС или назначение длительно действующих препаратов на ночь. Наибольшей быстротой всасывания в желудочнокишечном тракте и, следовательно, более быстрым наступлением эффекта обладают , , водорастворимый ("шипучий") , .

Монотерапия

Одновременное применение двух или более НПВС не целесообразно по следующим причинам:
– эффективность таких комбинаций объективно не доказана;
– в ряде подобных случаев отмечается снижение концентрации препаратов в крови (например, снижает концентрацию , , , , ), что ведет к ослаблению эффекта;
– возрастает опасность развития нежелательных реакций. Исключением является возможность применения в сочетании с каким-либо другим НПВС для усиления анальгезирующего эффекта.

У некоторых больных два НПВС могут назначаться в разное время суток, например, быстровсасывающийся – утром и днем, а длительнодействующий – вечером.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Довольно часто больным, которые получают НПВС, назначают и другие лекарственные препараты. При этом обязательно следует учитывать возможность их взаимодействия друг с другом. Так, НПВС могут усиливать действие непрямых антикоагулянтов и пероральных гипогликемических средств . В то же время, они ослабляют эффект антигипертензивных препаратов, повышают токсичность антибиотиков-аминогликозидов, дигоксина и некоторых других лекарственных средств, что имеет существенное клиническое значение и влечет за собой ряд практических рекомендаций (). Следует, по-возможности, избегать одновременного назначения НПВС и диуретиков, ввиду, с одной стороны, ослабления диуретического эффекта и, с другой, риска развития почечной недостаточности. Наиболее опасной является комбинация с триамтереном.

Многие препараты, назначаемые одновременно с НПВС, в свою очередь, могут влиять на их фармакокинетику и фармакодинамику:
– алюминийсодержащие антациды (альмагель, маалокс и другие) и холестирамин ослабляют всасывание НПВС в желудочно-кишечном тракте. Поэтому сопутствующее назначение таких антацидов может потребовать увеличения дозы НПВС, а между приемами холестирамина и НПВС необходимы интервалы не менее 4 часов;
– натрия бикарбонат усиливает всасывание НПВС в желудочно-кишечном тракте;
– противовоспалительное действие НПВС усиливают глюкокортикоиды и "медленно действующие" (базисные) противовоспалительные средства (препараты золота, аминохинолины);
– анальгезирующий эффект НПВС усиливают наркотические анальгетики и седативные препараты.

БЕЗРЕЦЕПТУРНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ НПВС

Для безрецептурного применения в течение многих лет в мировой практике широко применяются , , , и их комбинации. В последние годы для безрецептурного использования разрешены , , и .

Таблица 5. Влияние НПВС на эффект других препаратов.
По Brooks P.M., Day R.O. 1991 () с дополнениями

Препарат НПВС Действие Рекомендации Фармакокинетическое взаимодействие Непрямые антикоагулянты Оксифенбутазон Торможение метаболизма в печени, усиление антикоагулянтного эффекта Избегать этих НПВС, если возможно, или проводить строгий контроль Все, особенно Вытеснение из связи с белками плазмы, усиление антикоагулянтного эффекта Избегать НПВС, если возможно, или проводить строгий контроль Пероральные гипогликемические препараты (производные сульфонилмочевины) Оксифенбутазон Торможение метаболизма в печени, усиление гипогликемического эффекта Избегать НПВС, если возможно, или строго контролировать уровень глюкозы в крови Все, особенно Вытеснение из связи белками плазмы, усиление гипогликемического эффекта Дигоксин Все Торможение почечной экскреции дигоксина при нарушении функции почек (особенно у детей младшего возраста и пожилых), повышение его концентрации в крови, увеличение токсичности. При нормальной функции почек взаимодействие менее вероятно Избегать НПВС, если возможно, или строго контролировать клиренс креатининаи концентрацию дигоксина в крови Антибиотики – аминогликозиды Все Торможение почечной экскреции аминогликозидов, повышение их концентрации в крови Строгий контроль концентрации аминогликозидов в крови Метотрексат (высокие "неревматологические" дозы) Все Торможение почечной экскреции метотрексата, повышение его концентрации в крови и токсичности (взаимодействие с "ревматологической" дозой метотрексата не отмечается) Одновременное назначение противопоказано. Допустимо использование НПВС в промежутках химиотерапии Препараты лития Все (в меньшей степени – , ) Торможение почечной экскреции лития, повышение его концентрации в крови и токсичности Использовать аспирин или сулиндак, если необходимо назначение НПВС. Строгий контроль концентрации лития в крови Фенитоин Оксифенбутазон Торможение метаболизма, повышение концентрации в крови и токсичности Избегать этих НПВС, если возможно, или строго контролировать концентрацию фенитоина в крови Фармакодинамическое взаимодействие Антигипертензивные препараты Бета-блокаторы Диуретики Ингибиторы АПФ* Ослабление гипотензивного действия за счёт торможения синтеза ПГ в почках (задержка натрия и воды) и сосудах (вазоконстрикция) Использовать сулиндак и, по-возможности, избегать других НПВС при гипертензии. Строгий контроль артериального давления. Может потребоваться усиление антигипертензивной терапии Диуретики В наибольшей степени – , . В наименьшей – Ослабление диуретического и натрийуретического действия, ухудшение состояния при сердечной недостаточности Избегать НПВС (кроме сулиндака) при сердечной недостаточности, строго контролировать состояние пациента Непрямые антикоагулянты Все Увеличение риска желудосно-кишечных кровотечений вследствие повреждения слизистой и торможения агрегации тромбоцитов Избегать НПВС, если возможно Комбинации повышенного риска Диуретики Все Все (в меньшей степени – ) Повышенный риск развития почечной недостаточности Комбинация противопоказана Триамтерен Высокий риск развития острой почечной недостаточности Комбинация противопоказана Все калийсберегающие Все Высокий риск развития гиперкалиемии Избегать таких комбинаций или строго контролировать уровень калия в плазме

Показания: для оказания анальгезирующего и жаропонижающего действия при простудных заболеваниях, головной и зубной боли, мышечных и суставных болях, болях в спине, дисменорее.

Необходимо предупреждать больных о том, что НПВС оказывают только симптоматическое действие и не обладают ни антибактериальной, ни противовирусной активностью. Поэтому при сохранении лихорадки, боли, ухудшения общего состояния они должны обращаться к врачу.

ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

НПВС С ВЫРАЖЕННОЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

НПВС, относящиеся к данной группе, обладают клинически значимым противовоспалительным действием, поэтому находят широкое применение прежде всего в качестве противовоспалительных средств , в том числе при ревматологических заболеваниях у взрослых и детей. Многие из препаратов используются также как анальгетики и антипиретики .

АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА
(Аспирин, Аспро, Колфарит )

Ацетилсалициловая кислота является старейшим НПВС. При проведении клинических испытаний она, как правило, служит стандартом, с эффективностью и переносимостью которого сравнивают другие НПВС.

Аспирин – это торговое название ацетилсалициловой кислоты, предложенное фирмой "Байер" (Германия). С течением времени оно стало настолько отождествляться с данным препаратом, что сейчас в большинстве стран мира используется как генерическое.

Фармакодинамика

Фармакодинамика аспирина зависит от суточной дозы:

малые дозы – 30-325 мг – вызывают торможение агрегации тромбоцитов;
средние дозы – 1,5-2 г – оказывают анальгезирующее и жаропонижающее действие;
большие дозы – 4-6 г – обладают противовоспалительным эффектом.

В дозе более 4 г аспирин усиливает экскрецию мочевой кислоты (урикозурическое действие), при назначении в меньших дозах ее выведение задерживается.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Всасывание аспирина усиливается при измельчении таблетки и приеме ее с теплой водой, а также при использовании "шипучих" таблеток, которые перед приемом растворяются в воде. Период полувыведения аспирина составляет всего 15 минут. Под действием эстераз слизистой желудка, печени и крови от аспирина отщепляется салицилат, который обладает основной фармакологической активностью. Максимальная концентрация салицилата в крови развивается через 2 часа после приема аспирина, период полувыведения его составляет 4-6 часов. Метаболизируется в печени, выделяется с мочой, причем при повышении рН мочи (например, в случае назначения антацидов) выведение усиливается. При использовании больших доз аспирина возможно насыщение метаболизирующих ферментов и увеличение периода полувыведения салицилата до 15-30 часов.

Взаимодействия

Глюкокортикоиды ускоряют метаболизм и экскрецию аспирина.

Всасывание аспирина в желудочно-кишечном тракте усиливают кофеин и метоклопрамид.

Аспирин ингибирует желудочную алкоголь-дегидрогеназу, что ведет к повышению уровня этанола в организме, даже при его умеренном (0,15 г/кг) употреблении ().

Нежелательные реакции

Гастротоксичностпъ. Даже при использовании в низких дозах – 75-300 мг/сут (в качестве антиагреганта) – аспирин может вызывать повреждение слизистой желудка и вести к развитию эрозий и/или язв, которые довольно часто осложняются кровотечениями. Риск кровотечений является дозозависимым: при назначении в дозе 75 мг/сут он на 40% ниже, чем в дозе 300 мг, и на 30% ниже, чем в дозе 150 мг (). Даже незначительно, но постоянно кровоточащие эрозии и язвы могут вести к систематической потере крови с калом (2-5 мл/сут) и развитию железодефицитной анемии.

Несколько меньшую гастротоксичность имеют лекарственные формы с кишечно-растворимым покрытием. У некоторых больных, принимающих аспирин, возможно развитие адаптации к его гастротоксическому действию. В ее основе лежит местное усиление митотической активности, уменьшение нейтрофильной инфильтрации и улучшение кровотока ().

Повышенная кровоточивость вследствие нарушения агрегации тромбоцитов и торможения синтеза протромбина в печени (последнее – при дозе аспирина более 5 г/сут), поэтому применение аспирина в сочетании с антикоагулянтами опасно.

Реакции гиперчувствительности: кожные сыпи, бронхоспазм. Выделяется особая нозологическая форма – синдром Фернан-Видаля ("аспириновая триада"): сочетание полипоза носа и/или придаточных пазух, бронхиальной астмы и полной непереносимости аспирина. Поэтому аспирин и другие НПВС рекомендуется с большой осторожностью применять у больных бронхиальной астмой.

Синдром Рея – развивается при назначении аспирина детям с вирусными инфекциями (грипп, ветряная оспа). Проявляется тяжелой энцефалопатией, отеком мозга и поражением печени, которое протекает без желтухи, но с высоким уровнем холестерина и печеночных ферментов. Дает очень высокую летальность (до 80%). Поэтому не следует применять аспирин при острых респираторных вирусных инфекциях у детей первых 12 лет жизни.

Передозировка или отравление в легких случаях проявляется симптомами "салицилизма": шум в ушах (признак "насыщения" салицилатом), оглушенность, снижение слуха, головная боль, нарушения зрения, иногда тошнота и рвота. При тяжелой интоксикации развиваются нарушения со стороны центральной нервной системы и водно-электролитного обмена. Отмечается одышка (как результат стимуляции дыхательного центра), нарушения кислотно-основного состояния (сначала респираторный алкалоз из-за потерь углекислоты, затем метаболический ацидоз вследствие угнетения тканевого обмена), полиурия, гипертермия, обезвоживание. Возрастает потребление кислорода миокардом, может развиться сердечная недостаточность, отек легких. Наиболее чувствительны к токсическому действию салицилата дети до 5 лет, у которых так же, как и у взрослых, оно проявляется выраженными нарушениями кислотно-основного состояния и неврологическими симптомами. Тяжесть интоксикации зависит от принятой дозы аспирина ().

При приеме 150-300 мг/кг отмечается интоксикация от слабой до умеренной степени, доза 300-500 мг/кг ведет к тяжелому отравлению, а доза более 500 мг/кг является потенциально летальной. Меры помощи приведены в .

Таблица 6. Симптомы острого отравления аспирином у детей. (Applied Therapeutics, 1996)

Таблица 7. Меры помощи при интоксикации аспирином.

• Промывание желудка
• Введение активированного угля – до 15 г
• Обильное питье (молоко, сок) – до 50-100 мл/кг/сутки
• Внутривенное введение полиионных гипотонических растворов (1 часть 0,9% натрия хлорида и 2 части 10% глюкозы)
• При коллапсе – внутривенное введение коллоидных растворов
• При ацидозе – внутривенное введение натрия бикарбоната. Не рекомендуется вводить до определения рН крови, особенно у детей, при анурии
• Внутривенное введение калия хлорида
• Физическое охлаждение с помощью воды, но не спирта!
• Гемосорбция
• Заменное переливание крови
• При почечной недостаточности – гемодиализ

Показания

Аспирин является одним из препаратов выбора для лечения ревматоидного артрита, в том числе и ювенильного. Согласно рекомендациям большинства последних руководств по ревматологии противовоспалительную терапию при ревматоидном артрите следует начинать именно с аспирина. При этом, однако, необходимо иметь в виду, что его противовоспалительный эффект проявляется при приеме высоких доз, которые могут плохо переноситься многими больными.

Очень часто аспирин используется как анальгетик и антипиретик. Контролируемые клинические исследования показали, что аспирин может оказывать эффект при многих болях, включая болевой синдром при злокачественных опухолях (). Сравнительная характеристика анальгезирующего действия аспирина и других НПВС представлена в

Несмотря на то, что большинство НПВС in vitro обладает способностью тормозить агрегацию тромбоцитов, в клинике в качестве антиагреганта наиболее широко применяется аспирин, так как в контролируемых клинических исследованиях доказана его эффективность при стенокардии, инфаркте миокарда, транзиторных нарушениях мозгового кровообращения и некоторых других заболеваний. Аспирин назначают сразу же при подозрении на инфаркт миокарда или ишемический инсульт. В то же время, аспирин слабо влияет на тромбообразование в венах, поэтому его не следует использовать для профилактики послеоперационных тромбозов в хирургии, где препаратом выбора является гепарин.

Установлено, что при длительном систематическом (многолетнем) приеме в малых дозах (325 мг/сут) аспирин снижает частоту развития колоректального рака. В первую очередь профилактический прием аспирина показан лицам из групп риска по колоректальному раку: семейный анамнез (колоректальный рак, аденома, аденоматозный полипоз); воспалительные заболевания толстого кишечника; рак груди, яичников, эндометрия; рак или аденома толстого кишечника ().

Таблица 8. Сравнительная характеристика анальгезирующего действия аспирина и других НПВС.
Drugs of Choice from the Medical Letter, 1995

Препарат Разовая доза Интервал Максимальная суточная доза Примечание Внутрь 500-1000 мг 4-6 часов 4000 мг Продолжительность действия после однократного приема 4 часа Внутрь 500-1000 мг 4-6 часов 4000 мг По эффективности равен аспирину; 1000 мг обычно эффективнее, чем 650 мг; продолжительность действия 4 часа. Внутрь 1-я доза 1000 мг, далее по 500 мг 8-12 часов 1500 мг 500 мг дифлунизала > 650 мг аспирина или парацетамола, примерно равны комбинации парацетамол/кодеин; действует медленно, но продолжительно Внутрь 50 мг 8 часов 150 мг Сравним с аспирином, более длительное действие Внутрь 200-400 мг 6-8 часов 1200 мг 200 мг примерно равны 650 мг аспирина, 400 мг > 650 мг аспирина Внутрь 200 мг 4-6 часов 1200 мг Сравним с аспирином Внутрь 50-100 мг 6-8 часов 300 мг 50 мг > 650 мг аспирина; 100 мг > Внутрь 200-400 мг 4-8 часов 2400 мг 200 мг = 650 мг аспирина или парацетамола; 400 мг = комбинации парацетамол/кодеин Внутрь 25-75 мг 4-8 часов 300 мг 25 мг = 400 мг ибупрофена и > 650 мг аспирина; 50 мг > комбинации парацетамол/кодеин Внутримышечно 30-60 мг 6 часов 120 мг Сравним с 12 мг морфина, более длительное действие, курс не более 5 дней Внутрь 1-я доза 500 мг, далее 250 мг 6 часов 1250 мг Сравнима с аспирином, но более эффективна при дисменорее, курс не более 7 дней Внутрь 1-я доза 500 мг, далее по 250 мг 6-12 часов 1250 мг 250 мг примерно равны 650 мг аспирина, более медленное, но длительное действие; 500 мг > 650 мг аспирина, быстрота эффекта такая же, как у аспирина Внутрь 1-я доза 550 мг, далее по 275 мг 6-12 часов 1375 мг 275 мг примерно равны 650 мг аспирина, более медленное, но длительное действие; 550 мг > 650 мг аспирина, быстрота эффекта макая же, как у аспирина

Дозировка

Взрослые: неревматические заболевания – 0,5 г 3-4 раза в день; ревматические заболевания – начальная доза – 0,5 г 4 раза в день, затем ее увеличивают на 0,25-0,5 г в день каждую неделю;
как антиагрегант – 100-325 мг/день в один прием.

Дети: неревматические заболевания – в возрасте до 1 года – 10 мг/кг 4 раза в день, старше года – 10-15 мг/кг 4 раза в день;
ревматические заболевания – при массе тела до 25 кг – 80-100 мг/кг/день, при массе более 25 кг – 60-80 мг/кг/день.

Формы выпуска:

– таблетки по 100, 250, 300 и 500 мг;
– "шипучие таблетки" АСПРО-500 . Входит в состав комбинированных препаратов алказельтцер, аспирин С, аспро-С форте, цитрамон П и других.

ЛИЗИНМОНОАЦЕТИЛСАЛИЦИЛАТ
(Аспизол, Ласпал )

Нежелательные реакции

Широкое использование фенилбутазона ограничивают его частые и серьезные нежелательные реакции, которые встречаются у 45% больных. Наиболее опасно депрессивное действие препарата на костный мозг, следствием которого являются гематотоксические реакции – апластическая анемия и агранулоцитоз, часто вызывающие летальный исход. Риск апластической анемии более высок у женщин, у людей старше 40 лет, при длительном применении. Однако и при кратковременном приеме лицами молодого возраста может развиться фатальная апластическая анемия. Отмечаются также лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения и гемолитическая анемия.

Кроме того, отмечаются нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (эрозивно-язвенные поражения, кровотечения, диарея), задержка жидкости в организме с появлением отеков, кожные сыпи, язвенный стоматит, увеличение слюнных желез, расстройства центральной нервной системы (заторможенность, возбуждение, тремор), гематурия, протеинурия, поражения печени.

Фенилбутазон обладает кардиотоксичностью (у больных с сердечной недостаточностью возможно ее обострение) и может вызывать острый легочный синдром, проявляющийся одышкой и лихорадкой. У ряда пациентов наблюдаются реакции гиперчувст-вительности в виде бронхоспазма, генерализованной лимфаденопатии, кожных сыпей, синдромов Лайелла и Стивенса-Джонсона. Фенилбутазон и особенно его метаболит оксифенбутазон могут вести к обострению порфирии.

Показания

Фенилбутазон следует использовать как резервное НПВС при неэффективности других препаратов, коротким курсом. Наибольший эффект отмечается при болезни Бехтерева, подагре.

Предупреждения

Нельзя применять фенилбутазон и содержащие его комбинированные препараты (реопирит, пирабутол ) как анальгетики или антипиретики в широкой клинической практике.

Учитывая возможность развития опасных для жизни гематологических осложнений, необходимо предупреждать больных об их ранних проявлениях и строго соблюдать правила назначения пиразолонов и пиразолидинов ().

Таблица 9. Правила применения фенилбутазона и других производных пиразолидина и пиразолона

1. Назначать только после тщательного сбора анамнеза, клинического и лабораторного обследования с определением эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Эти исследования должны быть повторены при малейшем подозрении на гематотоксичность.
2. Пациентов необходимо предупреждать о немедленном прекращении лечения и срочном обращении к врачу при появлении следующих симптомов:
   • лихорадка, озноб, боль в горле, стоматит (симптомы агранулоцитоза);
   • диспепсия, боли в эпигастрии, необычные кровотечения и кровоподтеки, дегтеобразный стул (симптомы анемии);
   • кожная сыпь, зуд;
   • значительная прибавка массы тела, отеки.
3. Для оценки эффективности достаточно недельного курса. При отсутствии эффекта препарат должен быть отменен. У больных старше 60 лет фенилбутазон не должен применяться более 1 недели.

Фенилбутазон противопоказан больным с нарушениями кроветворения, эрозивно-язвенными поражениями желудочно-кишечного тракта (включая наличие их в анамнезе), сердечно-сосудистыми заболеваниями, патологией щитовидной железы, нарушениями функции печени и почек, при аллергии к аспирину и другим НПВС. Он может ухудшать состояние больных системной красной волчанкой.

Дозировка

Взрослые: начальная доза – 450-600 мг/день в 3-4 приема. После достижения терапевтического эффекта используются под-держивающие дозы – 150-300 мг/день в 1-2 приема.
У детей до 14 лет не применяется.

Формы выпуска:

– таблетки по 150 мг;
– мазь, 5%.

КЛОФЕЗОН (Перклюзон )

Эквимолярное соединение фенилбутазона и клофексамида. Клофексамид обладает преимущественно анальгезирующим и меньшим противовоспалительным действием, дополняя эффект фенилбутазона. Переносимость клофезона несколько лучше, чем . Нежелательные реакции развиваются реже, но необходимо соблюдать меры предосторожности ().

Показания к применению

Показания к применению такие же, как у

Дозировка

Взрослые: по 200-400 мг 2-3 раза в день внутрь или ректально.
Дети с массой тела более 20 кг: 10-15 мг/кг/день.

Формы выпуска:

– капсулы по 200 мг;
– свечи по 400 мг;
– мазь (1 г содержит 50 мг клофезона и 30 мг клофексамида).

ИНДОМЕТАЦИН
(Индоцид, Индобене, Метиндол, Эльметацин )

Индометацин является одним из наиболее мощных НПВС.

Фармакокинетика

Максимальная концентрация в крови развивается через 1-2 часа после приема внутрь обычных и через 2-4 часа после приема пролонгированных ("ретард") лекарственных форм. Прием пищи замедляет всасывание. При ректальном введении всасывается несколько хуже и максимальная концентрация в крови развивается медленнее. Период полувыведения составляет 4-5 часов.

Взаимодействия

Индометацин больше, чем другие НПВС, ухудшает почечный кровоток, поэтому может значительно ослаблять действие диуретиков и антигипертензивных средств. Сочетание индометацина с калийсберегающим диуретиком триамтереном очень опасно , так как провоцирует развитие острой почечной недостаточности.

Нежелательные реакции

Главный недостаток индометацина – частое развитие нежелательных реакций (у 35-50% больных), причем их частота и выраженность зависят от суточной дозы. В 20% случаев из-за нежелательных реакций препарат отменяют.

Наиболее характерны нейротоксические реакции: головная боль (вызванная отеком мозга), головокружение, оглушенность, торможение рефлекторной деятельности; гастротоксичность (выше, чем у аспирина); нефротоксичность (не следует использовать при почечной и сердечной недостаточности); реакции гиперчувствительности (возможна перекрестная аллергия с ).

Показания

Индометацин особенно эффективен при анкилозирующем спондилите и остром приступе подагры. Широко используется при ревматоидном артрите и активном ревматизме. При ювенильном ревматоидном артрите является препаратом резерва. Имеется большой опыт применения индометацина при остеоартрозах тазобедренного и коленного суставов. Однако недавно было показано, что у больных остеоартрозами он ускоряет деструкцию суставного хряща. Особой областью использования индометацина является неонаталогия (см. ниже).

Предупреждения

За счет мощного противовоспалительного эффекта индометацин может маскировать клинические симптомы инфекций, по-этому у больных с инфекциями его применять не рекомендуется.

Дозировка

Взрослые: начальная доза – 25 мг 3 раза в день, максимально – 150 мг/день. Дозу увеличивают постепенно. Таблетки "ретард" и ректальные свечи назначают 1-2 раза в день. Иногда их применяют только на ночь, а утром и днем назначают другое НПВС. Наружно применяют мазь.
Дети: 2-3 мг/кг/день в 3 приема.

Формы выпуска:

– таблетки с кишечнорастворимым покрытием по 25 мг; – таблетки "ретард" по 75 мг; – свечи по 100 мг; – мазь, 5 и 10%.

Применение индометацина в неонатологии

Индометацин используется у недоношенных новорожденных для фармакологического закрытия открытого артериального протока. Причем, в 75-80% препарат позволяет добиться полного закрытия артериального протока и избежать оперативного вмешательства. Эффект индометацина обусловлен ингибированием синтеза ПГ-Е 1 , который поддерживает артериальный проток в открытом состоянии. Лучшие результаты отмечаются у детей с III-IV степенью недоношенности.

Показания к назначению индометацина для закрытия артериального протока:

1. Масса тела при рождении до 1750 г.
2. Выраженные нарушения гемодинамики – одышка, тахикардия, кардиомегалия.
3. Неэффективность традиционной терапии, проведенной в течение 48 часов (ограничение жидкости, диуретики, сердечные гликозиды).

Противопоказания: инфекции, родовая травма, коагулопатии, патология почек, некротический энтероколит.

Нежелательные реакции: в основном, со стороны почек – ухудшение кровотока, повышение креатинина и мочевины крови, снижение клубочковой фильтрации, диуреза.

Дозировка

Внутрь 0,2-0,3 мг/кг 2-3 раза каждые 12-24 часа. При отсутствии эффекта дальнейшее применение индометацина противопоказано.

СУЛИНДАК (Клинорил )

Фармакокинетика

Является "пролекарством", в печени превращается в активный метаболит. Максимальная концентрация активного метаболита сулиндака в крови отмечается через 3-4 часа после приема внутрь. Период полувыведения сулиндака – 7-8 часов, а активного метаболита – 16-18 часов, что обеспечивает продолжительный эффект и возможность приема 1-2 раза в день.

Нежелательные реакции

Дозировка

Взрослые: внутрь, ректально и внутримышечно – 20 мг/сутки в один прием (введение).
Дети: дозы не установлены.

Формы выпуска:

– таблетки по 20 мг;
– капсулы по 20 мг;
– свечи по 20 мг.

ЛОРНОКСИКАМ (Ксефокам )

НПВС из группы оксикамов – хлортеноксикам. По ингибированию ЦОГ превосходит другие оксикамы, причем примерно в одинаковой степени блокирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, занимая промежуточное положение в классификации НПВС, построенной по принципу селективности. Обладает выраженным анальгезирующим и противовоспалительным действием.

Анальгезирующий эффект лорноксикама складывается из нарушения генерации болевых импульсов и ослабления восприятия боли (особенно при хронических болях). При в/в введении препарат способен повышать уровень эндогенных опиоидов, активируя тем самым физиологическую антиноцицептивную систему организма.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, пища несколько снижает биодоступность. Максимальные концентрации в плазме крови отмечаются через 1-2 ч. При в/м введении максимальный уровень в плазме отмечается через 15 мин. Хорошо проникает в синовиальную жидкость, где его концентрации достигают 50% плазменных, и длительно в ней сохраняется (до 10-12 ч). Метаболизируется в печени, выводится через кишечник (преимущественно) и почки. Период полувыведения – 3-5 ч.

Нежелательные реакции

Лорноксикам менее гастротоксичен, чем оксикамы "первого поколения" (пироксикам, теноксикам). Отчасти это связано с коротким периодом полувыведения, благодаря которому создаются возможности для восстановления протекторного уровня ПГ в слизистой оболочке ЖКТ. В контролируемых исследованиях выявлено, что лорноксикам по переносимости превосходит индометацин и практически не уступает диклофенаку.

Показания

– Болевой синдром (острые и хронических боли, включая онкологические).
При в/в введении лорноксикам в дозе 8 мг не уступает по выраженности обезболивающего эффекта меперидину (близок отечественному промедолу). При пероральном приеме у пациентов с послеоперационными болями 8 мг лорноксикама примерно равноценны 10 мг кеторолака, 400 мг ибупрофена и 650 мг аспирина. При тяжелом болевом синдроме лорноксикам может применяться в сочетании с опиоидными анальгетиками, что позволяет снизить дозу последних.
– Ревматические заболевания (ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартроз).

Дозировка

Взрослые:
при болевом синдроме – внутрь – 8 мг х 2 раза в день; возможен прием ударной дозы 16 мг; в/м или в/в – 8-16 мг (1-2 дозы с интервалом 8-12 часов); в ревматологии – внутрь 4-8 мг х 2 раза в день.
Дозы для детей до 18 лет не установлены.

Формы выпуска:

– таблетки по 4 и 8 мг;
– флаконы по 8 мг (для приготовления инъекционного раствора).

МЕЛОКСИКАМ (Мовалис )

Является представителем нового поколения НПВС – селективных ингибиторов ЦОГ-2. Благодаря этому свойству мелоксикам избирательно тормозит образование простагландинов, участвующих в формировании воспаления . В то же время, он значительно слабее ингибирует ЦОГ-1, поэтому меньше влияет на синтез простагландинов, регулирующих почечный кровоток, выработку защитной слизи в желудке и агрегацию тромбоцитов.

Контролируемые исследования, проведенные у больных ревматоидным артритом, показали, что по силе противовоспалительной активности мелоксикам не уступает , и , но достоверно меньше вызывает нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта и почек ().

Фармакокинетика

Биодоступность при приеме внутрь составляет 89% и не зависит от приема пищи. Максимальная концентрация в крови развивается через 5-6 часов. Равновесная концентрация создается через 3-5 дней. Период полувыведения 20 часов, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки.

Показания

Ревматоидный артрит, остеоартроз.

Дозировка

Взрослые: внутрь и внутримышечно по 7,5-15 мг 1 раз в сутки.
У детей эффективность и безопасность препарата не изучена.

Формы выпуска:

– таблетки по 7,5 и 15 мг;
– ампулы по 15 мг.

НАБУМЕТОН (Релафен )

Дозировка

Взрослые: по 400-600 мг 3-4 раза в день, препараты "ретард" – по 600-1200 мг 2 раза в день.
Дети: 20-40 мг/кг/день в 2-3 приема.
С 1995 года в США ибупрофен разрешен для безрецептурного применения у детей старше 2 лет при лихорадке и болевом синдроме по 7,5 мг/кг до 4 раз в день, максимально – 30 мг/кг/день.

Формы выпуска:

– таблетки по 200, 400 и 600 мг;
– таблетки "ретард" по 600, 800 и 1200 мг;
– крем, 5%.

НАПРОКСЕН (Напросин )

Одно из наиболее часто применяемых НПВС. По противовоспалительной активности превосходит . Противовоспалительный эффект развивается медленно, с максимумом через 2-4 недели. Обладает сильным анальгезирующим и жаропонижающим действием. Антиагрегационный эффект проявляется только при назначении высоких доз препарата. Не обладает урикозурическим действием.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается при пероральном приеме и ректальном введении. Максимальная концентрация в крови отмечается через 2-4 часа после приема внутрь. Период полувыведения составляет около 15 часов, что позволяет назначать его 1-2 раза в день.

Нежелательные реакции

Гастротоксичность меньше, чем у , и . Нефротоксичность отмечается, как правило, только у больных с почечной патологией и при сердечной недостаточности. Возможны аллергические реакции, описаны случаи перекрестной аллергии с .

Показания

Широко применяется при ревматизме, анкилозирующем спондилите, ревматоидном артрите у взрослых и детей. У больных с остеоартрозами он тормозит активность фермента протеогликаназы, предупреждая дегенеративные изменения суставного хряща, чем выгодно отличается от . Широко используется в качестве анальгетика, в том числе при послеоперационных и послеродовых болях, при гинекологических процедурах. Отмечена высокая эффективность при дисменорее, паранеопластической лихорадке.

Дозировка

Взрослые: 500-1000 мг/день в 1-2 приема внутрь или ректально. Суточная доза может быть увеличена до 1500 мг на ограниченный период (до 2 недель). При остром болевом синдроме (бурсит, тендовагинит, дисменорея) 1-я доза – 500 мг, затем по 250 мг каждые 6-8 часов.
Дети: 10-20 мг/кг/денъ в 2 приема. Как жаропонижающее – 15 мг/кг на прием.

Формы выпуска:

– таблетки по 250 и 500 мг;
– свечи по 250 и 500 мг;
– суспензия, содержащая 250 мг/5 мл;
– гель, 10%.

НАПРОКСЕН-НАТРИЙ (Алив, Апранакс )

Показания

Применяется как анальгетик и антипиретик . Для оказания быстрого эффекта вводится парентерально.

Дозировка

Взрослые: внутрь по 0,5-1 г 3-4 раза в день, внутримышечно или внутривенно по 2-5 мл 50% р-ра 2-4 раза в день.
Дети: по 5-10 мг/кг 3-4 раза в день. При гипертермии внутривенно или внутримышечно в виде 50% р-ра: до 1 года – 0,01 мл/кг, старше 1 года – 0,1 мл/год жизни на одно введение.

Формы выпуска:

– таблетки по 100 и 500 мг;
– ампулы по 1 мл 25% р-ра, 1 и 2 мл 50% р-ра;
– капли, сироп, свечи.

АМИНОФЕНАЗОН (Амидопирин )

В течение многих лет применялся в качестве анальгетика и антипиретика. Более токсичен, чем . Чаще вызывает тяжелые кожные аллергические реакции, особенно при сочетании с сульфаниламидами. В настоящее время аминофеназон запрещен к использованию и снят с производства , так как при взаимодействии с нитритами пищи может приводить к образованию канцерогенных соединений.

Несмотря на это в аптечную сеть продолжают поступать препараты, содержащие аминофеназон (омазол, анапирин, пенталгин, пирабутол, пиранал, пиркофен, реопирин, теофедрин Н ).

ПРОПИФЕНАЗОН

Обладает выраженным анальгезирующим и жаропонижающим действием. Быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, максимальная концентрация в крови развивается через 30 минут после приема внутрь.

По сравнению с другими производными пиразолона наиболее безопасен. При его применении не отмечено развития агранулоцитоза. В редких случаях наблюдается снижение числа тромбоцитов и лейкоцитов.

В виде монопрепарата не используется, входит в состав комбинированных препаратов саридон и пливалгин .

ФЕНАЦЕТИН

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Метаболизируется в печени, частично превращаясь в активный метаболит . Другие метаболиты фенацетина токсичны. Период полувыведения составляет 2-3 часа.

Нежелательные реакции

Фенацетин обладает высокой нефротоксичностью. Он может вызывать тубулоинтерстициальный нефрит, обусловленный ишемическими изменениями в почках, которые проявляются болями в пояснице, дизурическими явлениями, гематурией, протеинурией, цилиндрурией ("анальгетическая нефропатия", "фенацетиновая почка"). Описано развитие тяжелой почечной недостаточности. Нефротоксические эффекты в большей степени проявляются при длительном применении в сочетании с другими анальгетиками, чаще отмечаются у женщин.

Метаболиты фенацетина могут вызывать образование метгемоглобина и гемолиз. У препарата выявлены также канцерогенные свойства: он может вести к развитию рака мочевого пузыря.

Во многих странах фенацетин запрещен к применению.

Дозировка

Взрослые: по 250-500 мг 2-3 раза в день.
У детей не применяется.

Формы выпуска:

Входит в состав различных комбинированных препаратов: таблетки пиркофен, седалгин, теофедрин Н , свечи цефекон .

ПАРАЦЕТАМОЛ
(Калпол, Лекадол, Мексален, Панадол, Эффералган )

Парацетамол (в некоторых странах имеет генерическое название ацетаминофен ) – активный метаболит . По сравнению с фенацетином менее токсичен.

Больше подавляет синтез простагландинов в центральной нервной системе, чем в периферических тканях. Поэтому оказывает преимущественно "центральное" анальгезирующее и жаропонижающее действие и имеет очень слабую "периферическую" противовоспалительную активность. Последняя может проявляться только при низком содержании в тканях перекисных соединений, например, при остеоартрозе, при острой травме мягких тканей, но не при ревматических заболеваниях.

Фармакокинетика

Парацетамол хорошо всасывается при приеме внутрь и ректальном введении. Максимальная концентрация в крови развивается через 0,5-2 часа после приема. У вегетарианцев всасывание парацетамола в желудочно-кишечном тракте значительно ослаблено. Препарат метаболизируется в печени в 2 стадии: сначала под действием ферментных систем цитохрома Р-450 образуются промежуточные гепатотоксичные метаболиты, которые затем расщепляются при участии глютатиона. Менее 5% введенного парацетамола экскретируется в неизмененном виде почками. Период полувыведения – 2-2,5 часа. Продолжительность действия – 3-4 часа.

Нежелательные реакции

Парацетамол считается одним из наиболее безопасных НПВС. Так, в отличие от , он не вызывает синдром Рея, не обладает гастротоксичностыо, не влияет на агрегацию тромбоцитов. В отличие от и не вызывает агранулоцитоз и апластическую анемию. Аллергические реакции на парацетамол наблюдаются редко.

Недавно получены данные, что при длительном приеме парацетамола более 1 таблетки в день (1000 и более таблеток за жизнь) вдвое увеличивается риск развития тяжелой анальгетической нефропатии, приводящей к терминальной почечной недостаточности (). В основе лежит нефротоксическое действие метаболитов парацетамола, особенно парааминофенола, который накапливается в почечных сосочках, связывается с SH-группами, вызывая тяжелые нарушения функции и структуры клеток, вплоть до их гибели. В то же время, систематический прием аспирина не связан с подобным риском. Таким образом, парацетамол более нефротоксичен, чем аспирин, и не следует считать его "абсолютно безопасным" препаратом.

Следует также помнить о гепатотоксичности парацетамола при приеме в очень больших (!) дозах. Одномоментный прием его в дозе более 10 г у взрослых или более 140 мг/кг у детей ведет к отравлению, сопровождающемуся тяжелым поражением печени. Причина – истощение запасов глютатиона и накопление промежуточных продуктов метаболизма парацетамола, обладающих гепатотоксическим действием. Симптоматика отравления разделяется на 4 стадии ().

Таблица 10. Симптомы интоксикации парацетамолом. (По Merck Manual, 1992)

Стадия Срок Клиника I Первые 12-24 ч. Лёгкие симптомы раздражения ЖКТ. Пациент не чувствует себя больным. II 2-3 дня Симптомы со стороны ЖКТ, особенно тошнота и рвота; увеличение АСТ, АЛТ, билирубина, протромбинового времени. III 3-5 дней Неукротимая рвота; высокие значения АСТ, АЛТ, билирубина, протромбинового времени; признаки печёночной недостаточности. IV Спустя 5 дней Восстановление функции печени или смерть от печёночной недостаточности.

Подобная картина может наблюдаться и при приеме обычных доз препарата в случае сопутствующего применения индукторов ферментов цитохрома Р-450, а также у алкоголиков (см. ниже).

Меры помощи при интоксикации парацетамолом представлены в . Необходимо иметь в виду, что форсированный диурез при отравлении парацетамолом малоэффективен и даже опасен, перитонеальный диализ и гемодиализ неэффективны. Ни в коем случае нельзя применять антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал и этакриновую кислоту , которые могут оказать индуцирующее влияние на ферментные системы цитохрома Р-450 и усилить образование гепатотоксичных метаболитов.

Взаимодействия

Всасывание парацетамола в желудочно-кишечном тракте усиливают метоклопрамид и кофеин.

Индукторы печеночных ферментов (барбитураты, рифампицин, дифенин и другие) ускоряют расщепление парацетамола до гепатотоксичных метаболитов и увеличивают риск поражений печени.

Таблица 11. Меры помощи при интоксикации парацетамолом

• Промывание желудка.
• Активированный угль внутрь.
• Вызывание рвоты.
• Ацетилцистеин (является донатором глютатиона) – 20% раствор внутрь.
• Глюкоза внутривенно.
• Витамин K 1 (фитоменадион) – 1-10 мг внутримышечно, нативная плазма, факторы свертывания крови (при 3-кратном увеличении протромбинового времени).

Подобные эффекты могут наблюдаться у лиц, систематически употребляющих алкоголь. У них гепатотоксичность парацетамола отмечается даже при использовании в терапевтических дозах (2,5-4 г/сутки), особенно если он принимается через короткий промежуток времени после алкоголя ().

Показания

В настоящее время парацетамол рассматривается как эффективный аналъгетик и антипиретик для широкого применения . Он в первую очередь рекомендуется при наличии противопоказаний к и другим НПВС: у больных бронхиальной астмой, у лиц с язвенным анамнезом, у детей с вирусными инфекциями. По анальгезирующей и жаропонижающей активности парацетамол близок к .

Предупреждения

Парацетамол должен с осторожностью применяться у больных с нарушениями функций печени и почек, а также у тех, которые принимают препараты, влияющие на функцию печени.

Дозировка

Взрослые: по 500-1000 мг 4-6 раз в день.
Дети: по 10-15 мг/кг 4-6 раз в день.

Формы выпуска:

– таблетки по 200 и 500 мг;
– сироп 120 мг/5 мл и 200 мг/5 мл;
– свечи по 125, 250, 500 и 1000 мг;
– "шипучие" таблетки по 330 и 500 мг. Входит в состав комбинированных препаратов соридон, солпадеин, томапирин, цитрамон П и других.

КЕТОРОЛАК (Торадол, Кетродол )

Основная клиническая ценность препарата – его мощный анальгезирующий эффект, по степени которого он превосходит многие другие НПВС.

Установлено, что 30 мг кеторолака, введенного внутримышечно, примерно эквивалентны 12 мг морфина. В то же время, нежелательные реакции, характерные для морфина и других наркотических анальгетиков (тошнота, рвота, угнетение дыхания, запоры, задержка мочи), отмечаются значительно реже. Применение кеторолака не ведет к развитию лекарственной зависимости.

Кеторолак обладает также жаропонижающим и антиагрегационным действием.

Фармакокинетика

Практически полностью и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, биодоступность при приеме внутрь составляет 80-100%. Максимальная концентрация в крови развивается через 35 минут после приема внутрь и через 50 минут после введения внутримышечно. Выводится почками. Период полувыведения 5-6 часов.

Нежелательные реакции

Наиболее часто отмечаются гастротоксичность и повышенная кровоточивость , обусловленная антиагрегационным действием.

Взаимодействие

При сочетании с опиоидными анальгетиками болеутоляющий эффект усиливается, что дает возможность применять их в более низких дозах.

Внутривенное или внутрисуставное введение кеторолака в сочетании с местными анестетиками (лидокаин, бупивакаин) обеспечивает лучшее обезболивание, чем применение только одного из препаратов, после артроскопии и операциях на верхних конечностях.

Показания

Используется для купирования болевого синдрома различной локализации: почечной колики, болей при травмах, при неврологических заболеваниях, у онкологических больных (особенно при метастазах в костях), в послеоперационном и послеродовом периоде.

Появились данные о возможности применения кеторолака перед операциями в сочетании с морфином или фентанилом. Это позволяет снижать дозы опиоидных анальгетиков на 25-50% в первые 1-2 суток послеоперационного периода, что сопровождается более быстрым восстановлением функции желудочно-кишечного тракта, меньшей тошнотой и рвотой и сокращает срок пребывания больных в стационаре ().

Применяется также для обезболивания в оперативной стоматологии и при ортопедических лечебных процедурах.

Предупреждения

Нельзя применять кеторолак перед длительными операциями с высоким риском кровотечений, а также для поддерживающей анестезии во время операций, для обезболивания родов, купирования болевого синдрома при инфаркте миокарда.

Курс применения кеторолака не должен превышать 7 дней, а у лиц старше 65 лет препарат должен назначаться с осторожностью.

Дозировка

Взрослые: внутрь 10 мг каждые 4-6 часов; высшая суточная доза – 40 мг; продолжительность применения не более 7 дней. Внутримышечно и внутривенно – 10-30 мг; высшая суточная доза – 90 мг; продолжительность применения не более 2 дней.
Дети: внутривенно 1-я доза – 0,5-1 мг/кг, затем 0,25-0,5 мг/кг каждые 6 часов.

Формы выпуска:

– таблетки по 10 мг;
– ампулы по 1 мл.

КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Выпускается целый ряд комбинированных препаратов, содержащих кроме НПВС другие лекарственные средства, которые, благодаря своим специфическим свойствам, могут усиливать анальгезирующий эффект НПВС, повышать их биодоступность и уменьшать риск нежелательных реакций.

САРИДОН

Состоит из , и кофеина. Соотношение анальгетиков в препарате составляет 5:3, при котором они действуют как синергисты, так как парацетамол в данном случае в полтора раза увеличивает биодоступность пропифеназона. Кофеин нормализует тонус сосудов головного мозга, ускоряет кровоток, не стимулируя в используемой дозе центральную нервную систему, поэтому он усиливает действие анальгетиков при головной боли. Помимо этого, он улучшает всасывание парацетамола. Саридон, в целом, характеризуется высокой биодоступностью и быстрым развитием анальгезирующего эффекта.

Показания

Болевой синдром различной локализации (головная боль, зубная боль, боль при ревматических заболеваниях, дисменорея, лихорадка).

Дозировка

По 1-2 таблетки 1-3 раза в день.

Форма выпуска:

– таблетки, содержащие по 250 мг парацетамола, 150 мг пропифеназона и 50 мг кофеина.

АЛКА-ЗЕЛЬТЦЕР

Состав: , лимонная кислота, натрия бикарбонат. Представляет собой хорошо усваиваемую растворимую лекарственную форму аспирина с улучшенными органолептическими свойствами. Натрия бикарбонат нейтрализует в желудке свободную соляную кислоту, уменьшая ульцерогенное действие аспирина. Кроме того, он может усиливать всасывание аспирина.

Применяется, главным образом, при головной боли, особенно у лиц с повышенной кислотностью в желудке.

Дозировка

Форма выпуска:

– "шипучие" таблетки, содержащие по 324 мг аспирина, 965 мг лимонной кислоты и 1625 мг натрия бикарбоната.

ФОРТАЛГИН Ц

Препарат представляет собой "шипучие" таблетки, каждая из которых содержит 400 мг и 240 мг аскорбиновой кислоты. Применяется как анальгетик и антипиретик.

Дозировка

По 1-2 таблетки до четырех раз в день.

ПЛИВАЛГИН

Выпускается в виде таблеток, каждая из которых содержит по 210 мг и, 50 мг кофеина, 25 мг фенобарбитала и 10 мг кодеина фосфата. Анальгезирующий эффект препарата усилен за счет наличия наркотического анальгетика кодеина и фенобарбитала, обладающего седативным действием. Роль кофеина рассмотрена выше.

Показания

Боли различной локализации (головная, зубная, мышечная, суставная, невралгия, дисменорея), лихорадка.

Предупреждения

При частом использовании, особенно в повышенной дозе, может возникать чувство усталости, сонливости. Возможно развитие лекарственной зависимости.

Дозировка

По 1-2 таблетки 3-4 раза в день.

РЕОПИРИН (Пирабутол)

В состав входят (амидопирин ) и (бутадион ). В течение многих лет широко применялся в качестве анальгетика. Однако он не имеет преимуществ по эффективности перед современными НПВС и существенно превосходит их по тяжести нежелательных реакций. Особенно высок риск развития гематологических осложнений , поэтому необходимо соблюдать все указанные выше меры предосторожности () и стремиться использовать другие анальгетики. При внутримышечном введении фенилбутазон связывается тканями в месте инъекции и плохо рассасывается, что, во-первых, задерживает развитие эффекта и, во-вторых, является причиной частого развития инфильтратов, абсцессов, поражений седалищного нерва.

В настоящее время применение комбинированных препаратов, состоящих из фенилбутазона и аминофеназона, в большинстве стран запрещено.

Дозировка

Взрослые: внутрь по 1-2 таблетки 3-4 раза в день, внутримышечно 2-3 мл 1-2 раза в день.
У детей не применяется.

Формы выпуска:

– таблетки, содержащие по 125 мг фенилбутазона и аминофеназона;
– ампулы по 5 мл, содержащие по 750 мг фенилбутазона и аминофеназона.

БАРАЛГИН

Представляет собой комбинацию (анальгина ) с двумя спазмолитиками, один из которых – питофенон – обладает миотропным, а другой – фенпивериниум – атропиноподобным действием. Применяется для купирования болей, обусловленных спазмом гладкой мускулатуры (почечная колика, печеночная колика и другие). Как и другие лекарственные средства, обладающие атропиноподобной активностью, противопоказан при глаукоме и аденоме простаты.

Дозировка

Внутрь по 1-2 таблетки 3-4 раза в день, внутримышечно или внутривенно по 3-5 мл 2-3 раза в день. Внутривенно вводят со скоростью 1-1,5 мл в минуту.

Формы выпуска:

– таблетки, содержащие по 500 мг метамизола, 10 мг питофенона и 0,1 мг фенпивериниума;
– ампулы по 5 мл, содержащие по 2,5 г метамизола, 10 мг питофенона и 0,1 мг фенпивериниума.

АРТРОТЕК

Состоит из и мизопростола (синтетический аналог ПГ-E 1), включение которого преследует цель уменьшить частоту и выраженность нежелательных реакций, характерных для диклофенака, в особенности, гастротоксичности. Артротек по эффективности при ревматоидном артрите и остеоартрозе равноценен диклофенаку, а развитие эрозий и язв желудка при его использовании отмечается значительно реже.

Дозировка

Взрослые: по 1 таблетке 2-3 раза в день.

Форма выпуска:

– таблетки, содержащие по 50 мг диклофенака и 200 мг мизопростола.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Champion G.D, Feng P.H„ Azuma T. et al. NSAID-induced gastrointestinal damage // Drugs, 1997, 53: 6-19.
2. Laurence D.R., Bennett P.N. Clinical Pharmacology. 7 th ed. Churcill Livingstone. 1992.
3. Insel P.A. Analgesic-antipyretic and antiinflammatory agents and drugs employed in the treatment of gout. In: Goodman & Gilman"s. The pharmacological basis of therapeutics. 9 th ed. McGraw-Hill, 1996, 617-657.
4. Нестероидные противовоспалительные средства. (Редакц. статья) // Клин. фармакол. и фармакотер., 1994, 3, 6-7.
5. Loeb D.S., Ahlquist D.A., Talley N.J. Management of gastroduo-denopathy associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Mayo Clin. Proc., 1992, 67: 354-364.
6. Espinosa L., Lipani J., Poland M., Wallin B. Perforations, ulcers and bleeds in a large, randomized, multicenter trial of namubetone compared with diclofenac, ibuprofen, naproxen and piroxicam // Rev. Esp. Reumatol., 1993, 20 (suppl. I): 324.
7. Brooks P.M., Day R.O. Nonsteroidal antiinfla mmatory drugs – differences and similarities // N. Engl. J. Med., 1991, 324: 1716-1725.
8. Lieber C.S. Medical disorders of alcoholism // N. Engl. J. Med., 1995, 333: 1058-1065.
9. Guslandi M. Gastric toxicity of antiplatelet therapy with low-dose aspirin // Drugs, 1997, 53: 1-5.
10. Applied Therapeutics: The clinical use of drugs. 6 th ed. Young L.Y., Koda-Kimble M.A. (Eds). Vancouver. 1995.
11. Drugs of choice from the Medical Letter. New York. Revised ed. 1995.
12. Marcus A.L. Aspirin as prophilaxis against colorectal cancer // N. Engl.J. Med.,1995, 333: 656-658
13. Noble S, Balfour J. Meloxicam // Drugs, 1996, 51: 424-430.
14. Konstan M.W., Byard PJ., Hoppel C.L., Davis P.B. Effect of high dose ibuprofen in patients with cystic fibrosis // N. Engl. J. Med., 1995, 332: 848-854.
15. Perneger T.V., Whelton P.К., Klag MJ. Risk of kidney failure associated with the use of acetaminophen, aspirin, and nonsteroidal anti-inflammatory drugs // N. Engl. J. Med, 1994, 331: 1675-1712.
16. Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 16 th ed. Berkow R. (Ed.). Merck & Co Inc., 1992.
17. Gillis J.C., Brogden R.N. Ketorolak. A reappraisal of its pharmacodinamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use in pain management // Drugs, 1997, 53: 139-188.

2000-2009 НИИАХ СГМА

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Введение

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) представляют собой группу лекарственных средств, которые широко применяются в клинической практике, причем многие из них можно купить без рецепта. Более тридцати миллионов людей в мире ежедневно принимают НПВС, причем 40% этих пациентов имеют возраст старше 60 лет (1). Около 20% стационарных больных получают НПВС.

Большая «популярность» НПВС объясняется тем, что они обладают противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами и приносят облегчение больным с соответствующими симптомами (воспаление, боль, лихорадка), которые отмечаются при многих заболеваниях.

За последние 30 лет количество НПВС значительно возросло и в настоящее время данная группа насчитывает большое число препаратов, отличающихся по особенностям действия и применения.

НПВС классифицируются в зависимости от выраженности противовоспалительной активности и химической структуры. В первую группу включены препараты с выраженным противовоспалительным действием. НПВС второй группы, оказывающие слабый противовоспалительный эффект, часто обозначаются терминами «ненаркотические анальгетики» или «анальгетики-антипиретики».

С практической точки зрения важным является то, что препараты, относящиеся к одной и той же группе и даже близкие по химической структуре, несколько различаются как по силе эффекта, так и по частоте развития и характеру нежелательных реакций. Так, среди НПВС первой группы наиболее мощной противовоспалительной активностью обладают индометацин и диклофенак, а наименьшей - ибупрофен. Индометацин, являющийся производным индолуксусной кислоты, более гастротоксичен, чем этодолак, также относящийся к данной химической группе. Клиническая эффективность препарата может зависеть от вида и особенностей течения заболевания у конкретного больного, а также от его индивидуальной реакции.

Применение НПВС для лечения человека насчитывает несколько тысячелетий.

Цельс (1 век до н.э.) описал 4 классических признака воспаления:

гиперемия, повышение температуры, боль, отек

и использовал экстракт коры ивы для облегчения этих симптомов.

В 1827 г. из коры ивы был выделен гликозид салицин.

В 1869 г. сотрудник компании « Bayer » (Германия) Феликс Хофман синтезировал ацетилсалициловую кислоту (по просьбе отца, страдающего тяжелым ревматизмом) с более приемлемым вкусом, чем чрезвычайно горький экстракт коры ивы.

В 1899 г. компания «Bayer » начала коммерческое производство аспирина.

В настоящее время насчитывается более 80 нестероидных противовоспалительных препаратов

Препараты получили общее название нестероидные противовоспалительные, поскольку отличаются от стероидных противовоспалительных глюкокортикоидов по химическим свойствам и механизму действия.

Ежегодно в мире НПВС принимают более 300 миллионов человек, из них 200 миллионов приобретают препараты без рецепта врача.

30 млн. человек вынуждены принимать их постоянно.

1 . Классификация

А) Классификация НПВС по активности и химической структуре:

НПВС с выраженной противовоспалительной активностью

Кислоты

Салицилаты

Ацетилсалициловая кислота (аспирин)

Дифлунизал

Лизинмоноацетилсалицилат

Пиразолидины

Фенилбутазон

Производные индолуксусной кислоты

Индометацин

Сулиндак

Этодолак

Производные фенилуксусной кислоты

Диклофенак

Оксикамы

Пироксикам

Теноксикам

Лорноксикам

Мелоксикам

Производные пропионовой кислоты

Ибупруфен

Напроксен

Флурбипрофен

Кетопрофен

Тиапрофеновая кислота

Некислотные производные

Алканоны

Набуметон

Производные сульфонамида

Нимесулид

Целекоксиб

Рофекоксиб

НПВС со слабой противовоспалительной активностью

Производные антраниловой кислоты

Мефенамовая кислота

Этофенамат

Пиразолоны

Метамизол

Аминофеназон

Пропифеназон

Производные парааминофенола

Фенацетин

Парацетамол

Производные гетероарилуксусной кислоты

Кеторолак

Б) Классификация по механизму действия:

I. Селективные ингибиторы ЦОГ-1

Ацетилсалициловая кислота в низких дозах (0,1-0,2 в сутки)

II. Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2

Ацетилсалициловая кислота в высоких дозах (1,0-3,0 в сутки и более)

Фенилбутазон

Ибупрофен

Кетопрофен

Напроксен

Нифлумовая кислота

Пироксикам

Лорноксикам

Диклофенак

Индометацин и ряд других НПВС

III. Селективные ингибиторы ЦОГ-2

Мелоксикам

Нимесулид

Набуметон

IV. Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2

Целекоксиб

Парекоксиб

V. Селективные ингибиторы ЦОГ-3

Ацетаминофен

Метамизол

Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2, действующие преимущественно в ЦНС

Парацетамол

2. Фармакодинамика

Механизм действия

Главным и общим элементом механизма действия НПВС является угнетение синтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (ПГ-синтетазы) (рис. 1).

Рис. 1. Метаболизм арахидоновой кислоты

ПГ имеют разностороннюю биологическую активность:

а) являются медиаторами воспалительной реакции: вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Е 2 и ПГ-I 2);

6) сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности;

в) повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и других), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом - ПГ-Е 2).

В последние годы было установлено, что существуют, как минимум, два изофермента циклооксигеназы, которые ингибируются НПВС. Первый изофермент - ЦОГ-1 (СОХ-1 - англ.) - контролирует выработку простагландинов, регулирующий целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а второй изофермент - ЦОГ-2 - участвует в синтезе простагландинов при воспалении. Причем, ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие). В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции - ингибированием ЦОГ, классификация НПВС по селективности в отношении различных форм циклооксигеназы представлена в таблице 2. Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она составляет 0,33, диклофенака - 2,2, теноксикама - 15, пироксикама - 33, индометацина - 107.

Классификация НПВС по селективности в отношении различных форм циклооксигеназы (Drugs Therapy Perspectives , 2000, с дополнениями)

Другие механизмы действия НПВС

Противовоспалительное действие может быть связано с торможением перекисного окисления липидов, стабилизацией мембран лизосом (оба этих механизма предупреждают повреждение клеточных структур), уменьшением образования АТФ (снижается энергообеспечение воспалительной реакции), торможением агрегации нейтрофилов (нарушается высвобождение из них медиаторов воспаления), торможением продукции ревматоидного фактора у больных ревматоидным артритом. Анальгезирующий эффект в определенной степени связан с нарушением проведения болевых импульсов в спинном мозге (метамизол).

Основной механизм действия НПВС расшифровали в 1971 г . Вэйн, Смит.

В основе - угнетающее влияние на биосинтез простагландинов.

НПВС вызывают

Блок или

Ингибирование перехода циклооксигеназы в активный фермент.

В результате резко уменьшается образование провоспалительных ПГ типов Е и F .

Воспаление.

1) Основные компоненты воспаления

Альтерация,

Гиперемия,

Экссудация

Пролиферация.

Совокупность этих явлений лежит в основе местных признаков воспаления:

Покраснение,

Повышение температуры,

Нарушение функции.

В результате генерализации процесса наряду с местными изменениями развиваются и общие

Интоксикация,

Лихорадка,

Лейкоцитоз,

Реакция иммунной системы.

2) По характеру течения воспаление может быть острым и хроническим .

Острое воспаление длится от нескольких дней до нескольких недель.

Для него характерны:

Яркая выраженность признаков воспаления и

Преобладание либо альтерации, либо сосудисто-экссудативных явлений.

Хроническое воспаление - это более вялый, длительно текущий процесс.

Преобладают:

Дистрофические и

Пролиферативные явления.

В процессе воспаления под влиянием различных повреждающих факторов

(микробы, их токсины, ферменты лизосом, гормоны)

включается «каскад» арахидоновой кислоты

(при воспалении высвобождается арахидоновая кислота из мембранных фосфолипидов).

1) активируется фосфолипаза А 2 ,

которая из фосфолипидов клеточных мембран освобождает арахидоновую кислоту.

Арахидоновая кислота - предшественник простагландинов (ПГ) - медиаторов воспаления.

2 ) П ростагландины

в очаге воспаления принимают участие в развитии

Вазодилатации,

Гиперемии,

Лихорадки.

3 ) А рахидоновая кислота вовлекается в процесс метаболизма :

циклооксигеназный и липооксигеназный.

При участии циклооксигеназы арахидоновая кислота превращается в медиаторы воспаления

Циклические эндопероксиды 1

Простагландины 2

Простациклины

Тромбоксаны 3

При участии липооксигеназы

Арахидоновая кислота превращается в лейкотриены - медиаторы аллергических реакций немедленного типа и медиаторы воспаления.

Циклооксигеназа (ЦОГ) - ключевой фермент метаболизма арахидоновой кислоты.

Этот фермент катализирует две независимые реакции:

1) циклооксигеназную присоединение молекулы кислорода к молекуле арахидоновой кислоты с образованием ПГG2

2) пероксидазную - приводит к конверсии ПГG2 в более стабильный ПГН2

Синтез эндопероксидов, простагландинов и лейкотриенов сопровождается

появлением свободных радикалов кислорода , способствующих

Развитию воспалительного процесса,

Повреждению клеток

Повреждению субклеточных структур

Возникновению болевых реакций

Сами простагландины (Е 1 , I 2) наиболее активные медиаторы воспаления:

Повышают активность медиаторов воспаления и боли (гистамина, серотонина, брадикинина)

Расширяют артериолы

Увеличивают проницаемость капилляров

Участвуют в развитии отека и гиперемии

Участвуют в нарушении микроциркуляции

Участвуют в формировании болевых ощущений

Простагландины F 2 и тромбоксан А 2

Вызывают сужение венул

Тромбоксан А 2

Способствует образованию тромбов, усугубляющих нарушения микроциркуляции

Простагландиновые рецепторы расположены

- н а мембранах клеток в периферических тканях

- н а окончаниях чувствительных нервов

- в ЦНС

Большинство простагландиновых рецепторов выполняет активирующую функцию.

Усиление образования простагландинов в ЦНС (локальное) облегчает проведение болевых импульсов, приводит к гипералгез ии, повышению температуры тела.

3. Фармакокинетика

Все НПВС хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Практически полностью связываются с альбуминами плазмы, вытесняя при этом некоторые другие лекарственные средства (см. главу «Лекарственные взаимодействия»), а у новорожденных - билирубин, что может привести к развитию билирубиновой энцефалопатии. Наиболее опасны в этом отношении салицилаты и фенилбутазон. Большинство НПВС хорошо проникают в синовиальную жидкость суставов. Метаболизируются НПВС в печени, выделяются через почки.

Фармакокинетика НПВС является весьма важной их характеристикой, поскольку влияет и на фармакодинамику препаратов. Препараты этой группы могут вводиться различными путями и выпускаются в разнообразных лекарственных формах. Многие препараты применяются ректально (в свечах) или местно (в гелях и мазях). Не все НПВС можно вводить инъекционно, однако большое количество их выпускается в виде растворов для внутримышечного введения, а ряд препаратов - и для внутривенного введения (ацетилсалициловая кислота, парацетамол, кеторолак, кетопрофен, лорноксикам). Но наиболее частый и простой путь введения, обычно приемлемый для пациента - прием внутрь. Все НПВС могут применяться энтерально - в капсулах, драже или таблетках. При пероральном приеме все препараты этой группы хорошо (до 80-90% и более) абсорбируются в верхних отделах кишечника, однако скорость всасывания и время достижения максимальной концентрации в плазме может значительно отличаться у отдельных препаратов. Большинство НПВС являются производными слабых органических кислот. Благодаря кислотным свойствам, эти препараты (и / или их метаболиты) обладают высоким сродством к белкам (связываются с белками плазмы более чем на 90%), более активно накапливаются в воспаленной ткани, в слизистой желудка и в его просвете, в печени, корковом слое почек, в крови и костном мозге, но создают низкие концентрации в ЦНС (Brune K, Glatt M, Graf P, 1976; Rainsford KD, Schweitzer A, Brune K. 1981). Такой характер фармакокинетики играет важную роль для проявления не только противовоспалительных, но и нежелательных, побочных эффектов НПВС. Высокое сродство к белкам плазмы является причиной конкурентного вытеснения из связи с альбуминами лекарственных средств других групп (см. раздел «Взаимодействие НПВС с другими лекарственными препаратами»). При снижении уровня альбуминов в крови возрастает свободная (несвязанная) фракция НПВС, что может привести к усилению эффектов НПВС вплоть до токсических. Некислотные производные, нейтральные (парацетамол, целекоксиб) или слабо-щелочные (пиразолоны - метамизол) препараты распределяются в организме достаточно равномерно, за исключением просвета ЖКТ, почек и печени, где они могут накапливаться; в отличие от кислот они не накапливаются в воспаленной ткани, но создают достаточно высокую концентрацию в ЦНС, при этом побочных эффектов в отношении ЖКТ не вызывают или вызывают крайне редко (Brune K, Rainsford KD, Schweitzer A., 1980; Hinz B, Renner B, Brune K, 2007). Пиразолоны создают относительно высокие концентрации в костном мозге, коже и слизистой полости рта. Время достижения стабильной концентрации НПВС в плазме при постоянном приеме обычно составляет 3-5 периодов полувыведения.

НПВС активно метаболизируются в организме, лишь незначительные количества препаратов выводятся в неизмененном виде. Метаболизм НПВС протекает в основном в печени путем глюкуронирования. Ряд препаратов - диклофенак, ацеклофенак, ибупрофен, пироксикам, целекоксиб - предварительно гидроксилируется при участии цитохрома P -450 (преимущественно изоферментов семейства CYP 2С). Метаболиты и остаточные количества препарата в неизмененной форме выводятся почками с мочой и, в меньшей степени, печенью с желчью (Венгеровский А.И., 2006). Длительность периода полувыведения (Т 50) у разных НПВС может значительно отличаться, от 1-2 ч у ибупрофена, до 35-45 ч у пироксикама. Показатели периода полувыведения препарата в плазме и в очаге воспаления (например, в полости сустава) также могут быть различны, в частности, для диклофенака они составляют 2-3 ч и 8 ч, соответственно. Поэтому длительность противовоспалительного эффекта не всегда коррелирует с клиренсом препарата из плазмы.

Ряд НПВС являются препаратами безрецептурного отпуска не только в России, но и за рубежом. Свободный отпуск таких средств основан на особенности фармакодинамики (преимущественное, но не селективное ингибирование ЦОГ-2) и, что более важно, особенностях фармакокинетических характеристик, которые делают их наиболее безопасными препаратами, если они используются в низких дозах и ограниченным (несколько дней) курсом приема. Такие НПВС, как, например, диклофенак и ибупрофен являются весьма активными, но при этом относительно безопасными средствами в связи с особенностями их распределения и метаболизма. Эти особенности заключаются в накоплении и длительном присутствии препаратов в воспаленной ткани (эффективный компартмент) и, одновременно, быстром клиренсе их из центрального компартмента, включая кровь, сосудистую стенку, сердце и почки, то есть из компартмента возможных побочных эффектов. Поэтому такие препараты лучше подходят для безрецептурного отпуска, чем другие НПВС (Brune K., 2007).

Для снижения риска системных побочных эффектов многие НПВС выпускаются в форме гелей или мазей для наружного применения (индометацин, диклофенак, кетопрофен, ибупрофен и др.). Биодоступность и концентрации НПВС в плазме при наружном применении составляют от 5 до 15% от значений, достигаемых при системном ведении (Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000), но в месте нанесения (в области очага воспаления) создается достаточно высокая концентрация. Ряд работ подтверждают высокую эффективность НПВС при наружном применении как на экспериментальных моделях боли у человека, так и в клинических условиях (McCormack K, Kidd BL, Morris V., 2000; Steen KH, Wegner H, Meller ST. 2001; Moore RA, et al., 1998; Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000). Однако при наружном применении НПВС относительно высокие концентрации препаратов создаются в дерме, тогда как в мышцах эти концентрации эквивалентны уровню, достигаемому при системном введении (Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000). Нанесенные на кожу в области суставов, НПВС достигают синовиальной жидкости, но остается неясным, что это - эффект местного проникновения препарата или следствие его попадания в системный кровоток. (Vaile JH, Davis P, 1998) При остеоартрите и ревматоидном артрите местное применение НПВС дает весьма вариабельный (колебания эффективности от 18 до 92%, Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000), но в целом достаточно умеренный эффект. Такой разброс может объясняться большими колебаниями уровня кожной абсорбции, а также выраженным плацебо-эффектом препаратов при ревматических заболеваниях.

Показания к применению

1. Ревматические заболевания

Ревматизм (ревматическая лихорадка), ревматоидный артрит, подагрический и псориатический артриты, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), синдром Рейтера.

Следует учитывать, что при ревматоидном артрите НПВС оказывают только симптоматический эффект , не влияя на течение заболевания. Они не способны приостановить прогрессирование процесса, вызвать ремиссию и предупредить развитие деформации суставов. В то же время, облегчение, которое НПВС приносят больным ревматоидным артритом, настолько существенно, что ни один из них не может обойтись без этих препаратов. При больших коллагенозах (системная красная волчанка, склеродермия и другие) НПВС часто малоэффективны.

2. Неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата

Остеоартроз, миозит, тендовагинит, травма (бытовая, спортивная). Нередко при этих состояниях эффективно применение местных лекарственных форм НПВС (мази, кремы, гели).

3. Неврологические заболевания. Невралгия, радикулит, ишиас, люмбаго.

4. Почечная, печеночная колика.

5. Болевой синдром различной этиологии, в том числе, головная и зубная боль, послеоперационные боли.

6. Лихорадка (как правило, при температуре тела выше 38,5°С).

7. Профилактика артериальных тромбозов.

8. Дисменорея.

НПВС применяют при первичной дисменорее для купирования болевого синдрома, связанного с повышением тонуса матки вследствие гиперпродукции ПГ-F 2a . Помимо анальгезирующего действия НПВС уменьшают объем кровопотери.

Хороший клинический эффект отмечен при применении напроксена , и особенно его натриевой соли, диклофенака , ибупрофена , кетопрофена . НПВС назначают при первом появлении болей 3-дневным курсом или накануне месячных. Нежелательные реакции, учитывая кратковременный прием, отмечаются редко.

4.2. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

НПВС противопоказаны при эрозивно-язвенных поражениях желудочно-кишечного тракта, особенно в стадии обострения, выраженных нарушениях функции печени и почек, цитопениях, индивидуальной непереносимости, беременности. При необходимости, наиболее безопасными (но не перед родами!) являются небольшие дозы аспирина (3).

Индометацин и фенилбутазон не следует назначать амбулаторно лицам, профессии которых требуют повышенного внимания.

4.3. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

НПВС должны с осторожностью назначаться больным бронхиальной астмой, а также лицам, у которых ранее выявлялись нежелательные реакции при приеме любых других НПВС.

Для больных гипертензией или сердечной недостаточностью следует выбирать те НПВС, которые в наименьшей степени влияют на почечный кровоток.

У лиц пожилого возраста необходимо стремиться к назначению минимальных эффективных доз и коротких курсов НПВС.

4. Нежелательные реакции

Желудочно-кишечный тракт:

Основным негативным свойством всех НПВС является высокий риск развития нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. У 30-40% больных, получающих НПВС, отмечаются диспептические расстройства, у 10-20% - эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, у 2-5% - кровотечения и перфорации (4).

В настоящее время выделен специфический синдром - НПВС-гастродуоденопатия (5). Он лишь отчасти связан с локальным повреждающим влиянием НПВС (большинство из них - органические кислоты) на слизистую и в основном обусловлен ингибированием изофермента ЦОГ-1 в результате системного действия препаратов. Поэтому гастротоксичность может иметь место при любом пути введения НПВС.

Поражение слизистой желудка протекает в 3 стадии:

1) торможение синтеза простагландинов в слизистой;

2) уменьшение опосредованной простагландинами выработки защитной слизи и бикарбонатов;

3) появление эрозий и язв, которые могут осложняться кровотечением или перфорацией.

Повреждение чаще локализуется в желудке, преимущественно в антральном или препилорическом отделе. Клинические симптомы при НПВС-гастродуоденопатии почти у 60% больных, особенно пожилых, отсутствуют, поэтому диагноз во многих случаях устанавливают при фиброгастродуоденоскопии. В то же время, у многих пациентов, предъявляющих диспепсические жалобы, повреждения слизистой не выявляется. Отсутствие клинической симптоматики при НПВС-гастродуоденопатии связывают с анальгезирующим действием препаратов. Поэтому больные, в особенности пожилого возраста, у которых при длительном приеме НПВС не отмечается нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, рассматриваются как группа повышенного риска развития серьезных осложнений НПВС-гастродуоденопатии (кровотечение, тяжелая анемия) и требуют особо тщательного контроля, включающего эндоскопическое исследование (1).

Факторы риска гастротоксичности: женщины, возраст старше 60 лет, курение, злоупотребление алкоголем, семейный язвенный анамнез, сопутствующие тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, сопутствующий прием глюкокортикоидов, иммуносупрессантов, антикоагулянтов, длительная терапия НПВС, большие дозы или одновременный прием двух или более НПВС. Наибольшую гастротоксичность имеют аспирин, индометацин и пироксикам (1).

Методы улучшения переносимости НПВС.

I. Одновременное назначение препаратов , защищающих слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

По данным контролируемых клинических исследований, высокой эффективностью обладает синтетический аналог ПГ-Е 2 - мизопростол, прием которого позволяет предупредить развитие язв как в желудке, так и в двенадцатиперстной кишке (табл. 3). Выпускаются комбинированные препараты, в состав которых входят НПВС и мизопростол (см. ниже).

Защитный эффект различных препаратов в отношении НПВС-индуцированных язв желудочно-кишечного тракта (По Champion G.D. и соавт., 1997 (1 ) с дополнениями)

+ профилактический эффект

0 отсутствие профилактического эффекта

Эффект не уточнен

* по последним данным, фамотидин эффективен в высокой дозе

Ингибитор протонного насоса омепразол имеет примерно такую же эффективность, как и мизопростол, но лучше переносится, быстрее устраняет рефлюксы, болевой синдром и нарушения пищеварения.

Н 2 -блокаторы способны предотвратить образование дуоденальных язв, но, как правило, неэффективны в отношении язв желудка. Однако есть данные, что высокие дозы фамотидина (40 мг два раза в день) снижают частоту развития и желудочных и дуоденальных язв.

Алгоритм профилактики и лечения НПВС-гастродуоденопатии.

По Loeb D.S. и соавт., 1992 (5) с дополнениями.

Цитопротекторный препарат сукральфат не уменьшает риск развития язв желудка, его эффект в отношении язв двенадцатиперстной кишки до конца не определен.

II. Изменение тактики применения НПВС , которое предполагает (а) снижение дозы; (б) переход на парентеральное, ректальное или местное введение; (в) прием кишечно-растворимых лекарственных форм; (г) использование пролекарств (например, сулиндака). Однако, в силу того, что НПВС-гастродуоденопатия является не столько местной, сколько системной реакцией, эти подходы не решают проблему.

III. Применение селективных НПВС.

Как отмечалось выше, существует два изофермента циклооксигеназы, которые блокируются НПВС: ЦОГ-2, ответственный за продукцию простагландинов при воспалении, и ЦОГ-1, который контролирует выработку простагландинов, поддерживающих целостность слизистой желудочно-кишечного тракта, почечный кровоток и функцию тромбоцитов. Следовательно, селективные ингибиторы ЦОГ-2 должны вызывать меньше нежелательных реакций. Первыми такими препаратами являются мелоксикам и набуметон . Контролируемые исследования, проведенные у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом, показали, что они переносятся лучше, чем диклофенак, пироксикам, ибупрофен и напроксен, не уступая им по эффективности (6).

Развитие язвы желудка у больного требует отмены НПВС и применения противоязвенных препаратов. Продолжение приема НПВС, например, при ревматоидном артрите, возможно только на фоне параллельного назначения мизопростола и регулярном эндоскопическом контроле.

На рис. 2 приведен алгоритм профилактики и лечения НПВС-гастродуоденопатии.

Почки

Нефротоксичность является второй по значимости группой нежелательных реакций НПВС. Выявлены два основных механизма отрицательного влияния НПВС на почки.

I . Путем блокады синтеза ПГ-Е 2 и простациклина в почках НПВС вызывают сужение сосудов и ухудшение почечного кровотока. Это ведет к развитию ишемических изменений в почках, снижению клубочковой фильтрации и объема диуреза. В результате могут происходить нарушения водно-электролитного обмена: задержка воды, отеки, гипернатриемия, гиперкалиемия, рост уровня креатинина в сыворотке, повышение артериального давления.

Наиболее выраженным влиянием на почечный кровоток обладают индометацин и фенилбутазон.

II . НПВС могут оказывать прямое воздействие на паренхиму почек, вызывая интерстициальный нефрит (так называемая «анальгетическая нефропатия»). Наиболее опасным в этом отношении является фенацетин. Возможно серьезное поражение почек вплоть до развития тяжелой почечной недостаточности. Описано развитие острой почечной недостаточности при использовании НПВС как следствие острого аллергического интерстициалъного нефрита.

Факторы риска нефротоксичности: возраст старше 65 лет, цирроз печени, предшествующая почечная патология, снижение объема циркулирующей крови, длительный прием НПВС, сопутствующий прием диуретиков.

Гематотоксичность

Наиболее характерна для пиразолидинов и пиразолонов. Самые грозные осложнения при их применении - апластическая анемия и агранулоцитоз.

Коагулопатия

НПВС тормозят агрегацию тромбоцитов и оказывают умеренный антикоагулянтный эффект за счет торможения образования протромбина в печени. В результате могут развиваться кровотечения, чаще из желудочно-кишечного тракта.

Гепатотоксичность

Могут отмечаться изменения активности трансаминаз и других ферментов. В тяжелых случаях - желтуха, гепатит.

Реакции гиперчувствительности (аллергия)

Сыпи, отек Квинке, анафилактический шок, синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона, аллергический интерстициальный нефрит. Кожные проявления чаще отмечаются при использовании пиразолонов и пиразолидинов.

Бронхоспазм

Как правило, развивается у больных бронхиальной астмой и, чаще, при приеме аспирина. Его причинами могут быть аллергические механизмы, а также торможение синтеза ПГ-Е 2 , который является эндогенным бронходилататором.

Пролонгация беременности и замедление родов

Данный эффект связан с тем, что простагландины (ПГ-Е 2 и ПГ-F 2a) стимулируют миометрий.

5 . П равила дозирования и назначения

Индивидуализация выбора препарата.

Для каждого больного следует подбирать наиболее эффективный препарат с наилучшей переносимостью. Причем, это может быть любое НПВС , но в качестве противовоспалительного необходимо назначать препарат из I группы. Чувствительность больных к НПВС даже одной химической группы может варьировать в широких пределах, поэтому неэффективность одного из препаратов еще не говорит о неэффективности группы в целом.

При использовании НПВС в ревматологии, особенно при замене одного препарата другим, необходимо учитывать, что развитие противовоспалительного эффекта отстает по времени от анальгезирующего . Последний отмечается в первые часы, в то время как противовоспалительный - через 10-14 дней регулярного приема, а при назначении напроксена или оксикамов еще позднее - на 2-4 неделе.

Дозировка.

Любой новый для данного больного препарат необходимо назначать сначала в наименьшей дозе . При хорошей переносимости через 2-3 дня суточную дозу повышают. Терапевтические дозы НПВС находятся в широком диапазоне, причем в последние годы наметилась тенденция к увеличению разовых и суточных доз препаратов, характеризующихся наиболее хорошей переносимостью (напроксен, ибупрофен), при сохранении ограничений на максимальные дозы аспирина, индометацина, фенилбутазона, пироксикама. У некоторых больных лечебный эффект достигается только при использовании очень высоких доз НПВС.

Время приема.

При длительном курсовом назначении (например, в ревматологии) НПВС принимают после еды. Но для получения быстрого анальгезирующего или жаропонижающего эффекта предпочтительнее назначать их за 30 минут до или через 2 часа после еды, запивая 1/2-1 стаканом воды. После приема в течение 15 минут желательно не ложиться в целях профилактики развития эзофагита.

Момент приема НПВС может определяться также временем максимальной выраженности симптомов заболевания (боль, скованность в суставах), то есть с учетом хронофармакологии препаратов. При этом можно отходить от общепринятых схем (2-3 раза в день) и назначать НПВС в любое время суток, что нередко позволяет достичь большего лечебного эффекта при меньшей суточной дозе.

При выраженной утренней скованности целесообразен как можно более ранний (сразу после пробуждения) прием быстро всасывающихся НПВС или назначение длительно действующих препаратов на ночь. Наибольшей быстротой всасывания в желудочнокишечном тракте и, следовательно, более быстрым наступлением эффекта обладают напроксен-натрий, диклофенак-калий, водорастворимый («шипучий») аспирин, кетопрофен.

Монотерапия .

Одновременное применение двух или более НПВС не целесообразно по следующим причинам:

Эффективность таких комбинаций объективно не доказана;

В ряде подобных случаев отмечается снижение концентрации препаратов в крови (например, аспиринснижает концентрацию индометацина, диклофенака, ибупрофена, напроксена, пироксикама), что ведет к ослаблению эффекта;

Возрастает опасность развития нежелательных реакций. Исключением является возможность применения парацетамола в сочетании с каким-либо другим НПВС для усиления анальгезирующего эффекта.

У некоторых больных два НПВС могут назначаться в разное время суток, например, быстровсасывающийся - утром и днем, а длительнодействующий - вечером.

Заключение

Противовоспалительными средствами называются препараты, препятствующие развитию патофизиологических механизмов воспаления и устраняющие его признаки, но не влияющие на причину воспалительной реакции. Они представлены нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) и стероидными противовоспалительными средствами. Наиболее часто применяются НПВС. В России 3.5 млн. человек длительно принимают НПВС.

НПВС имеет как широкий ряд показаний, так и не меньше побочных эффектов и противопоказаний, о которых должен помнить врач при их назначении и медицинская сестра при наблюдении за пациентом. А так же большая роль в проведении фармакотерапии нестероидными противовоспалительными средствами отводится медицинской сестре, которая должна:

1 Неукоснительно выполнять назначения врача.

2 Уточнить у больных аллергологический анамнез, ведь аллергические реакции на НПВС нередкость.

3 У молодых женщин уточнить возможность беременности, т.к. НПВС могут негативно влиять на плод.

4 Обучить пациента правилам приема НСПВ (принимать после еды, запивая достаточным количеством воды), контролировать выполнение.

5 Если больной находится в стационаре ежедневно контролировать самочувствие, настроение пациента, состояние кожи и слизистых, наличие отеков, АД, цвет мочи, характер стула и при появлении изменений немедленно сообщить врачу!

6 В амбулаторных условиях медицинская сестра должна обучить больного контролировать возможные побочные эффекты.

7. Своевременно направлять пациента на исследования, назначенные врачом.

8. Объяснить больному опасность самолечении.

Список литературы

нестероидный противовоспалительный лекарственный дозирование

2) http://www.antibiotic.ru

3) Харкевич Д.А. «Фармакология» 2005

Размещено на Allbest.ru

...

Подобные документы

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства. Характеристика действия. Показания. Противопоказания. Побочные эффекты. Классификация. Проблематика фармацевтического консультирования при покупке нестероидных противовоспалительных средств.

курсовая работа , добавлен 16.09.2017


Основные показания и фармакологические данные по использованию нестероидных противовоспалительных лекарственных средств. Случаи запрещения их использования. Характеристика основных представителей нестероидных противовоспалительных лекарственных средств.

реферат , добавлен 23.03.2011


Классификация нестероидных противовоспалительных средств с выраженной противовоспалительной активностью. Исследование правил их назначения, дозирования и противопоказаний. Влияние на иммунную систему. Обзор видов биологической активности простагландинов.

презентация , добавлен 21.10.2013


Свойства и механизм действия ненаркотических анальгетиков. Классификация и номенклатура анальгетиков-антипиретиков, нестероидных противовоспалительных средств. Фармакологическая характеристика анальгина, парацетамола, баралгина, ацетилсалициловой кислоты.

лекция , добавлен 14.01.2013


История появления нестероидных противовоспалительных препаратов. Общее товароведческое описание потребительских свойств НПВС. Классификация, ассортимент, широта товарной линии. Особенности стандартизации и сертификации. Контроль качества при поступлении.

курсовая работа , добавлен 10.01.2010


Терапевтические возможности нестероидных противовоспалительных средств. Выраженность противовоспалительной активности и химической структуры. Угнетение синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы.

презентация , добавлен 26.10.2014


Нестероидные противовоспалительные средства, классификация и фармакокинетическая характеристика. Аспирин и аспириноподобные лекарства. Анальгетический эффект препаратов. Фармакодинамика аспирина. Преимуществом НПВС перед наркотическими анальгетиками.

лекция , добавлен 28.04.2012


История появления и эволюция нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), их характеристика. Фармакодинамика и фармакологические эффекты НПВС. Характеристика и дозирование НПВС. Проблемы безопасности НПВС. Рациональный выбор НПВС в стоматологии.

презентация , добавлен 15.12.2016


Особенности стероидных и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, их классификация и применение в стоматологии. Клинические признаки воспаления. Механизм противовоспалительного действия. Осложнения противовоспалительной фармакотерапии.

презентация , добавлен 21.08.2015


Механизм действия противогерпетических, противоцитомегаловирусных, противогриппозных химиопрепаратов, их спектр активности и фармакокинетика. Местные и системные нежелательные реакции, показания к применению. Предупреждения, лекарственные взаимодействия.

Воспалительный процесс практически во всех случаях сопровождает ревматическую патологию, существенно снижая качество жизни больного. Именно поэтому одним из ведущих направлений терапии заболеваний суставов является противовоспалительное лечение. Этим эффектом обладают несколько групп препаратов: нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), глюкокортикоиды для системного и местного применения, отчасти, только в составе комплексного лечения, – хондропротекторы.

В данной статье мы рассмотрим группу лекарственных средств, указанную первой, - НПВС.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Это группа препаратов, эффектами которых является противовоспалительный, жаропонижающий и обезболивающий. Степень выраженности каждого из них у разных лекарственных средств различна. Нестероидными эти препараты называют потому, что они отличаются по структуре от гормональных препаратов, глюкокортикоидов. Последние также оказывают мощное противовоспалительное действие, но при этом им присущи негативные свойства стероидных гормонов.

Механизм действия НПВС

Механизм действия НПВС заключается в неизбирательном или же избирательном угнетении (ингибировании) ими разновидностей фермента ЦОГ – циклооксигеназы. ЦОГ содержится во многих тканях нашего организма и отвечает за выработку различных биологически активных веществ: простагландинов, простациклинов, тромбоксана и других. Простагландины же, в свою очередь, являются медиаторами воспаления, и чем их больше, тем более выражен воспалительный процесс. НПВС, ингибируя ЦОГ, снижают уровень содержания в тканях простагландинов, и воспалительный процесс регрессирует.

Схема назначения НПВС

Некоторые НПВС обладают рядом достаточно серьезных побочных эффектов, а другие препараты этой группы таковыми не характеризуются. Это обусловлено особенностями механизма действия: влияния лекарственных веществ на различные разновидности циклооксигеназы – ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3.

ЦОГ-1 у здорового человека обнаруживается практически во всех органах и тканях, в частности, в пищеварительном тракте и почках, где выполняет свои важнейшие функции. Например, синтезированные ЦОГ простагландины активно участвуют в поддержании целостности слизистой желудка и кишечника, поддерживая адекватный кровоток в ней, уменьшая секрецию соляной кислоты, увеличивая рН, секрецию фосфолипидов и слизи, стимулируя пролиферацию (размножение) клеток. Препараты, ингибирующие ЦОГ-1 вызывают снижение уровня простагландинов не только в очаге воспаления, но и во всем организме, что может повлечь за собой негативные последствия, о которых будет сказано ниже.

ЦОГ-2, как правило, в здоровых тканях отсутствует или же обнаруживается, но в незначительном количестве. Повышается ее уровень непосредственно при воспалении и в самом его очаге. Препараты, избирательно угнетающие ЦОГ-2, хоть и принимаются зачастую системно, но действуют именно на очаг, уменьшая воспалительный процесс в нем.

ЦОГ-3 также участвует в развитии болевого синдрома и лихорадки, однако к процессам воспаления она отношения не имеет. Отдельные НПВС воздействуют именно на этот вид фермента и слабо влияют на ЦОГ-1 и 2. Некоторые авторы, однако, считают, что ЦОГ-3, как самостоятельной изоформы фермента, не существует, и является она вариантом ЦОГ-1: эти вопросы нуждаются в проведении дополнительных исследований.

Классификация НПВС

Существует химическая классификация нестероидных противовоспалительных средств, основанная на особенностях структуры молекулы действующего вещества. Однако широкому кругу читателей биохимические и фармакологические термины наверняка малоинтересны, поэтому мы предлагаем вам другую классификацию, которая основана на избирательности ингибирования ЦОГ. Согласно ей, все НПВС делятся на:
1. Неселективные (оказывают воздействие на все виды ЦОГ, но преимущественно, на ЦОГ-1):

• Индометацин;
• Кетопрофен;
• Пироксикам;
• Аспирин;
• Диклофенак;
• Ациклофенак;
• Напроксен;
• Ибупрофен.

2. Неселективные, воздействующие равно на ЦОГ-1 и ЦОГ-2:

• Лорноксикам.

3. Селективные (ингибируют ЦОГ-2):

• Мелоксикам;
• Нимесулид;
• Этодолак;
• Рофекоксиб;
• Целекоксиб.

Некоторые из перечисленных выше препаратов противовоспалительным действием практически не обладают, а оказывают в большей степени обезболивающее (Кеторолак) или жаропонижающее действие (Аспирин, Ибупрофен), поэтому говорить в данной статье об этих препаратах мы не будем. Поговорим же о тех НПВС, противовоспалительный эффект которых выражен наиболее ярко.

Коротко о фармакокинетике

Нестероидные противовоспалительные средства применяются внутрь или внутримышечно.
При приеме внутрь хорошо всасываются в пищеварительном тракте, биодоступность их составляет порядка 70-100%. Лучше всасываются в кислой среде, а сдвиг рН желудка в щелочную сторону замедляет всасывание. Максимальная концентрация действующего вещества в крови определяется через 1-2 часа после приема препарата.

При внутримышечном введении препарат связывается с белками крови на 90-99%,образуя функционально активные комплексы.

Хорошо проникают в органы и ткани, особенно в очаг воспаления и синовиальную жидкость (находится в полости сустава). НПВС выделяются из организма с мочой. Период полувыведения широко варьируется в зависимости от препарата.

Противопоказания к применению НПВС

Препараты данной группы нежелательно применять при следующих состояниях:

• индивидуальная гиперчувствительность к компонентам;
• , а также другие язвенные поражения пищеварительного тракта;
• лейко- и тромбопении;
• тяжелые и ;
• беременность.

Основные побочные эффекты НПВС

Таковыми являются:

• ульцерогенное действие (способность препаратов данной группы провоцировать развитие ЖКТ);
• диспепсические расстройства (дискомфорт в области желудка, и другие);
• бронхоспазм;
• токсическое воздействие на почки (нарушение их функции, повышение артериального давления, нефропатии);
• токсическое воздействие на печень (повышение активности в крови печеночных трансаминаз);
• токсическое воздействие на кровь (снижение количества форменных элементов вплоть до апластической анемии, проявляющееся );
• пролонгация беременности;
• (кожные высыпания, анафилаксия).

Количество сообщений о побочных реакциях препаратов группы НПВС, полученных в 2011-2013 гг

Особенности терапии НПВС

Поскольку препараты этой группы в большей или меньшей степени оказывают повреждающее воздействие на слизистую желудка, большинство из них необходимо принимать обязательно после приема пищи, запивая достаточным количеством воды, и, желательно, с параллельным применением препаратов для поддержания желудочно-кишечного тракта. Как правило, в этой роли выступают ингибиторы протонной помпы: Омепразол, Рабепразол и другие.

Лечение НПВС должно проводиться в течение минимально допустимого времени и минимально эффективными дозами.

Лицам с нарушениями функции почек, а также пожилым пациентам, как правило, назначают дозу ниже средней терапевтической, поскольку процессы у данных категорий больных замедлены: действующее вещество и оказывает действие, и выводится в более продолжительный срок.
Рассмотрим отдельные препараты группы НПВС подробнее.

Индометацин (Индометацин, Метиндол)

Форма выпуска – таблетки, капсулы.

Обладает выраженным противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием. Тормозит агрегацию (склеивание друг с другом) тромбоцитов. Максимальная концентрация в крови определяется через 2 часа после приема, период полувыведения составляет 4-11 часов.

Назначают, как правило, внутрь по 25-50 мг 2-3 раза в сутки.

Побочные эффекты, перечисленные выше, у данного препарата достаточно ярко выражены, поэтому в настоящее время он применяется относительно редко, уступив первенство другим, более безопасным в этом отношении препаратам.

Диклофенак (Алмирал, Вольтарен, Диклак, Диклоберл, Наклофен, Олфен и другие)

Форма выпуска – таблетки, капсулы, раствор для инъекций, суппозитории, гель.

Оказывает выраженное противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действие. Быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация действующего вещества в крови достигается через 20-60 минут. Почти на 100% всасывается с белками крови и транспортируется по организму. Максимальная концентрация препарата в синовиальной жидкости определяется через 3-4 часа, период полувыведения его из нее равен 3-6 часов, из плазмы крови– 1-2 часа. Выводится с мочой, желчью и калом.

Как правило, рекомендованная взрослым доза диклофенака составляет 50-75 мг 2-3 раза в день внутрь. Максимальная суточная доза равна 300 мг. Форма ретард, равная 100 г препарата в одной таблетке (капсуле), принимается однократно в сутки. При внутримышечном введении разовая доза составляет 75 мг, кратность введения – 1-2 раза в сутки. Препарат в форме геля наносят тонким слоем на кожу в области места воспаления, кратность нанесения – 2-3 раза в сутки.

Этодолак (Этол форт)

Форма выпуска – капсулы по 400 мг.

Противовоспалительные, жаропонижающие и обезболивающие свойства этого препарата также достаточно ярко выражены. Обладает умеренной селективностью – действует преимущественно на ЦОГ-2 в очаге воспаления.

Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь. Биодоступность не зависит от приема пищи и антацидных препаратов. Максимальная концентрация действующего вещества в крови определяется через 60 минут. На 95% связывается с белками крови. Период полувыведения из плазмы крови равен 7 часам. Выделяется из организма преимущественно с мочой.

Применяется для неотложной или продолжительной терапии ревматологической патологии: , а также в случае болевого синдрома любой этиологии.
Рекомендовано принимать препарат по 400 мг 1-3 раза в сутки после приема пищи. В случае необходимости продолжительной терапии, дозу лекарственного средства следует корректировать 1 раз в 2-3 недели.

Противопоказания стандартные. Побочные эффекты аналогичны таковым других НПВС, однако в силу относительной избирательности действия препарата, они появляются реже и выражены в меньшей степени.
Снижает эффект некоторых гипотензивных препаратов, в частности, ингибиторов АПФ.

Ацеклофенак (Аэртал, Диклотол, Зеродол)

Выпускается в форме таблеток по 100 мг.

Достойный аналог диклофенака с аналогичным ему противовоспалительным и обезболивающим эффектом.
После приема внутрь быстро и практически на 100% всасывается слизистой желудка. При одновременном приеме пищи скорость всасывания замедляется, однако степень его остается прежней. Связывается с белками плазмы практически полностью, в таком виде распространяясь по организму. Концентрация препарата в синовиальной жидкости достаточно высока: достигает 60% от концентрации его в крови. Средний период полувыведения равен 4-4.5 часам. Выводится преимущественно почками.

Из побочных эффектов следует отметить диспепсию, повышение активности печеночных трансаминаз, головокружение: эти симптомы встречаются достаточно часто, в 1-10 случаях из 100. Другие нежелательные реакции отмечаются гораздо реже, в частности, – менее, чем у одного пациента на 10000.

Снизить вероятность развития побочных эффектов можно, назначая больному минимальную эффективную дозу в максимально короткий срок.

В период беременности и кормления грудью принимать ацеклофенак не рекомендуется.
Снижает антигипертензивный эффект гипотензивных лекарственных средств.

Пироксикам (Пироксикам, Федин-20)

Форма выпуска – таблетки по 10 мг.

Помимо противовоспалительного, анальгетического и жаропонижающего эффектов, оказывает еще и антиагрегантное действие.

Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Одновременный прием пищи замедляет скорость всасывания, но на степень его воздействия не оказывает. Максимальная концентрация в крови отмечается через 3-5 часов. Концентрация в крови значительно выше при внутримышечном введении препарата, нежели после приема его перорально. На 40-50% проникает в синовиальную жидкость, обнаруживается в грудном молоке. Претерпевает ряд изменений в печени. Выводится с мочой и каловыми массами. Период полувыведения равен 24-50 часам.

Обезболивающий эффект проявляется уже через полчаса после приема таблетки и сохраняется в течение суток.

Дозировки препарата варьируются в зависимости от заболевания и составляют от 10 до 40 мг в сутки в один или несколько приемов.

Противопоказания и побочные эффекты стандартные.

Теноксикам (Тексамен-Л)

Форма выпуска – порошок для приготовления раствора для инъекций.

Применяют внутримышечно по 2 мл (20 мг препарата) в сутки. При остром – 40 мг 1 раз в сутки 5 дней подряд в одно и то же время.

Усиливает эффекты антикоагулянтов непрямого действия.

Лорноксикам (Ксефокам, Ларфикс, Лоракам)

Форма выпуска – таблетки по 4 и 8 мг, порошок для приготовления раствора для инъекций, содержащий 8 мг препарата.

Рекомендованная доза для приема внутрь 8-16 мг в сутки за 2-3 раза. Принимать таблетку следует перед едой, запивая большим количеством воды.

Внутримышечно или внутривенно вводят по 8 мг за 1 раз. Кратность введений в сутки: 1-2 раза. Раствор для инъекций требуется готовить непосредственно перед применением. Максимальная суточная доза – 16 мг.
Пациентам пожилого возраста нет необходимости снижать дозировку лорноксикама, однако, в связи с вероятностью развития побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, лицам с какой-либо гастроэнтерологической патологией следует принимать его с осторожностью.

Мелоксикам (Мовалис, Мелбек, Ревмоксикам, Рекокса, Мелокс и другие)

Форма выпуска – таблетки по 7.5 и 15 мг, раствор для инъекций по 2 мл в ампуле, содержащий 15 мг действующего вещества, суппозитории ректальные, также содержащие по 7.5 и 15 мг Мелоксикама.

Селективный ингибитор ЦОГ-2. Реже, чем другие препараты группы НПВС, вызывает побочные эффекты в виде поражения почек и гастропатии.

Как правило, в первые несколько дней лечения применяют препарат парентерально. Вводят глубоко в мышцу по 1-2 мл раствора. Когда острый воспалительный процесс немного стихает, больного переводят на таблеттированную форму мелоксикама. Внутрь он применяется независимо от приема пищи по 7.5 мг 1-2 раза в день.

Целекоксиб (Целебрекс, Ревмоксиб, Зицел, Флогоксиб)

Форма выпуска – капсулы по 100 и 200 мг препарата.

Специфический ингибитор ЦОГ-2, обладающий выраженным противовоспалительным и обезболивающим эффектом. При применении в терапевтических дозах негативного воздействия на слизистую желудочно-кишечного тракта практически не оказывает, поскольку к ЦОГ-1 обладает очень низкой степенью сродства, следовательно, нарушения синтеза конституциональных простагландинов не вызывает.

Как правило, целекоксиб принимают в дозировке 100-200 мг в сутки в 1-2 приема. Максимальная суточная доза – 400 мг.

Побочные эффекты возникают редко. В случае длительного приема препарата в высокой дозировке возможно изъязвление слизистой оболочки пищеварительного тракта, желудочно-кишечное кровотечение, агранулоцитоз и .

Рофекоксиб (Денебол)

Форма выпуска – раствор для инъекций в ампулах по 1 мл, содержащий 25 мг действующего вещества, таблетки.

Высокоселективный ингибитор ЦОГ-2 с выраженными противовоспалительными, обезболивающими и жаропонижающими свойствами. Практически не оказывает влияния на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и на ткани почек.

С осторожностью назначают женщинами в 1-м и 2-м триместрах беременности, в период кормления грудью, лицам, страдающим или выраженной .

Риск развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта возрастает при приеме высоких дозировок препарата на протяжении длительного времени, а также у пожилых пациентов.

Эторикоксиб (Аркоксия, Эксинеф)

Форма выпуска – таблетки по 60 мг, 90 мг и 120 мг.

Селективный ингибитор ЦОГ-2. На синтез простагландинов желудка не влияет, на функцию тромбоцитов воздействия не оказывает.

Препарат принимают внутрь независимо от приема пищи. Рекомендованная доза напрямую зависит от тяжести заболевания и варьируется в пределах 30-120 мг в сутки в 1 прием. Пациентам пожилого возраста нет необходимости корректировать дозировку.

Побочные эффекты развиваются крайне редко. Как правило, их отмечают пациенты, принимающие эторикоксиб в течение 1 года и более (при серьезных ревматических заболеваниях). Спектр нежелательных реакций, возникающих в этом случае, чрезвычайно широк.

Нимесулид (Нимегезик, Нимесил, Нимид, Апонил, Нимесин, Ремесулид и другие)

Форма выпуска – таблетки по 100 мг, гранулы для приготовления суспензии для перорального приема в саше, содержащих 1 дозу препарата – по 100 мг, гель в тубе.

Высокоселективный ингибитор ЦОГ-2 с выраженным противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим действием.

Принимают препарат внутрь по 100 мг дважды в сутки, после приема пищи. Продолжительность лечения определяется индивидуально. Гель наносят на область поражения, слегка втирая в кожу. Кратность нанесения – 3-4 раза в сутки.

При назначении Нимесулида пациентам пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется. Следует снизить дозу в случае тяжелого нарушения у больного функции печени и почек. Может оказывать гепатотоксическое действие, угнетая функции печени.

При беременности, особенно в 3-м триместре, принимать нимесулид категорически не рекомендуется. В период кормления грудью препарат также противопоказан.

Набуметон (Синметон)

Форма выпуска – таблетки по 500 и 750 мг.

Неселективный ингибитор ЦОГ.

Разовая доза для взрослого пациента составляет 500-750-1000 мг во время или после приема пищи. В особо тяжелых случаях доза может быть повышена до 2 грамм в сутки.

Побочные эффекты и противопоказания аналогичны таковым других неселективных НПВС.
При беременности и кормлении грудью принимать не рекомендуется.

Комбинированные нестероидные противовоспалительные препараты

Существуют препараты, содержащие в себе два и более действующих вещества из группы НПВС, либо НПВС в сочетании с витаминами или другими препаратами. Ниже перечислены основные их них.

• Доларен. Содержит 50 мг диклофенака натрия и 500 мг парацетамола. В данном препарате выраженное противовоспалительное действие диклофенака сочетается с ярким анальгетическим эффектом парацетамола. Принимают препарат внутрь по 1 таблетке 2-3 раза в сутки после приема пищи. Максимальная суточная доза составляет 3 таблетки.
• Нейродикловит. Капсулы, содержащие по 50 мг диклофенака, витамина В1 и В6, а также 0.25 мг витамина В12. Здесь обезболивающий и противовоспалительный эффект диклофенака усиливается витаминами группы В, улучшающими обмен веществ в нервной ткани. Рекомендованная доза препарата составляет 1-3 капсулы в сутки в 1-3 приема. Принимать препарат после еды, запивая достаточным количеством жидкости.
• Олфен-75, выпускаемый в форме раствора для инъекций, помимо диклофенака в количестве 75 мг содержит еще и 20 мг лидокаина: благодаря присутствию в растворе последнего, инъекции препарата становятся менее болезненными для больного.
• Фаниган. Его состав аналогичен составу Доларена: 50 мг диклофенака натрия и 500 мг парацетамола. Рекомендовано принимать по 1 таблетке 2-3 раза в день.
• Фламидез. Очень интересный, отличный от других лекарственный препарат. Помимо 50 мг диклофенака и 500 мг парацетамола содержит еще и 15 мг серратиопептидазы, являющейся протеолитическим ферментом и оказывающей фибринолитическое, противовоспалительное и противоотечное действие. Выпускается в форме таблеток и геля для местного применения. Таблетку принимают внутрь, после приема пищи, запивая стаканом воды. Как правило, назначают по 1 таблетке 1-2 раза в сутки. Максимальная суточная доза равна 3-м таблеткам. Гель используют наружно, нанося его на пораженный участок кожи 3-4 раза в сутки.
• Максигезик. Препарат, аналогичный по составу и действию Фламидезу, описанному выше. Различие заключается в компании-производителе.
• Дипло-П-Фармекс. Состав этих таблеток аналогичен составу Доларена. Дозировки те же.
• Долар. То же самое.
• Долекс. То же самое.
• Оксалгин-ДП. То же самое.
• Цинепар. То же самое.
• Диклокаин. Как и Олфен-75, содержит диклофенак натрия и лидокаин, но оба действующих вещества – в половинной дозировке. Соответственно, является более слабым по действию.
• Доларен гель. Содержит в своем составе диклофенак натрия, ментол, льняное масло и метилсалицилат. Все эти компоненты в той или иной степени оказывают противовоспалительное действие и потенцируют эффекты друг друга. Гель наносят на пораженные участки кожи 3-4 раза в течение суток.
• Нимид форте. Таблетки, содержащие 100 мг нимесулида и 2 мг тизанидина. В данном препарате удачно сочетаются противовоспалительный и обезболивающий эффекты нимесулида с миорелаксантным (расслабляющим мышцы) действием тизанидина. Применяется при острой боли, вызванной спазмом скелетных мышц (по-народному – при ущемлении корешков). Принимают препарат внутрь после приема пищи, запивая большим количеством жидкости. Рекомендованная доза составляет 2 таблетки в сутки в 2 приема. Максимальная продолжительность лечения – 2 недели.
• Низалид. Как и нимид форте, содержит нимесулид и тизанидин в аналогичных дозировках. Рекомендованные дозы те же.
• Алит. Растворимые таблетки, содержащие 100 мг нимесулида и 20 мг дицикловерина, являющегося миорелаксантом. Принимают внутрь после еды, запивая стаканом жидкости. Рекомендовано принимать по 1 таблетке 2 раза в день не дольше 5 дней.
• Наноган. Состав этого препарата и рекомендованные дозировки аналогичны таковым препарата Алит, описанного выше.
• Оксиган. То же самое.

Противовоспалительные (нестероидные – НПВС и стероидные – ГКС) лекарственные средства занимают одно из первых мест по частоте клинического использования. Это объясняется их многогранными фармакодинамическими эффектами.

НПВС представляют собой группу ЛС, многие из которых можно купить без рецепта. Более тридцати миллионов людей в мире ежедневно принимают НПВС, причем 40% этих пациентов имеют возраст старше 60 лет. Около 20% стационарных больных получают НПВС, которые оказывают полисиндромное действие.

За последние годы арсенал НПВС пополнился значительным числом новых лекарств, причем поиск ведется в направлении создания препаратов, сочетающих высокую эффективность с улучшенной переносимостью.

При отсутствии эффекта от применения НПВС, появляется необходимость в применении глюкокортикостероидов. Терапевтический потенциал ГКС привел к их широко распространенному использованию. Хотя выгоды глюкокортикостероидов могут быть существенными, имеются многочисленные неблагоприятные эффекты, включая серьезные метаболические расстройства и подавление гипоталамо-гипофизо-надпочечной оси.

Изучаемая тема позволяет студентам эффективно использовать полученные на различных клинических кафедрах знания и умения, формировать клиническое мышление и использовать их в практической деятельности. Студенты получают возможность осваивать многообразную патологию, формировать навыки управления патологическими процессами, понимать организм как единое целое.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства.

Нестероидные противовоспалительные препараты (нестероидные противовоспалительные средства/агенты, НПВП, НПВС, НСПВП, НПВЛС, NSAID) - группа лекарственных средств, обладающих анальгезирующим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами, уменьшают боль, лихорадку и воспаление. Использование в названии термина «нестероидные» подчеркивает их отличие от глюкокортикоидов, которые обладают не только противовоспалительным эффектом, но и другими, подчас нежелательными, свойствами стероидов.

НПВС являются препаратами «первого ряда» для лечения воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата. Эти препараты принимает каждый седьмой пациент, страдающий ревматическими заболеваниями, и каждый пятый с другими патологическими состояниями, ассоциирующимися с болями, воспалением и лихорадкой. Однако, несмотря на несомненную клиническую эффективность, противовоспалительные средства относятся к группе лекарств, для которой характерны так называемые «фармакологические ножницы», т. е., помимо терапевтического действия, они обладают серьезными побочными эффектами. Даже кратковременный прием этих препаратов в небольших дозах в ряде случаев может привести к развитию побочных эффектов, которые встречаются примерно в 25% случаев, а у 5% больных могут представлять серьезную угрозу для жизни. Особенно высок риск побочных эффектов у лиц пожилого возраста, которые составляют более 60% потребителей НПВС. Необходимо также отметить, что при многих заболеваниях существует необходимость длительного приема НПВС. Поэтому перед каждым врачом стоит проблема рационального выбора препарата и адекватной схемы лечения с учетом эффективности и безопасности применяемого противовоспалительного препарата.

Классификация

НПВС классифицируются в зависимости от выраженности противовоспалительной активности и химической структуры. В первую группу включены препараты с выраженным противовоспалительным действием. НПВС второй группы, оказывающие слабый противовоспалительный эффект, часто обозначаются терминами "ненаркотические анальгетики" или "анальгетики-антипиретики".

С практической точки зрения важным является то, что препараты, относящиеся к одной и той же группе и даже близкие по химической структуре, несколько различаются как по силе эффекта, так и по частоте развития и характеру нежелательных реакций. Так, среди НПВС первой группы наиболее мощной противовоспалительной активностью обладают индометацин и диклофенак, а наименьшей – ибупрофен. Индометацин, являющийся производным индолуксусной кислоты, более гастротоксичен, чем этодолак, также относящийся к данной химической группе. Клиническая эффективность препарата может зависеть от вида и особенностей течения заболевания у конкретного больного, а также от его индивидуальной реакции.

Классификация НПВС по активности и химической структуре

НПВС с выраженной противовоспалительной активностью
Кислоты
Салицилаты	А) Ацетилированные: Ацетилсалициловая Кислота (Аск) - (Аспирин); Лизинмоноацетилсалицилат (Аспизол, Ласпал); Б) Неацетилированные: Салицилат Натрия; Холинсалицилат (Сахол); Салициламид; Долобид (Дифлунизал); Дисалцид;
Пиразолидины	Азапропазон (Реймокс); Клофезон; Фенилбутазон (Бутадион); Оксифенилбутазон.
Производные индолуксусной кислоты	Индометацин (Метиндол); Сулиндак (Клинорил); Этодалак (Лодин);
Производные фенилуксусной кислоты	Диклофенак Натрия (Ортофен, Вольтарен); Диклофенак Калия (Вольтарен – Рапид); Фентиазак (Донорест); Лоназалак Кальция (Ирритен).
Оксикамы	Пироксикам Теноксикам Лорноксикам Мелоксикам
Производные пропионовой кислоты	Ибупрофен (Бруфен, Нурофен, Солпафлекс); Напроксен (Напросин); Натриевая Соль Напроксена (Апранакс); Кетопрофен (Кнавон, Профенид, Орувель); Флурбипрофен (Флугалин); Фенопрофен (Фенопрон); Фенбуфен (Ледерлен); Тиапрофеновая Кислота (Сургам).
Некислотные производные
Алканоны	Набуметон
Производные сульфонамида	Нимесулид Целекоксиб Рофекоксиб
НПВС со слабой противовоспалительной активностью
Производные антраниловой кислоты	Мефенамовая Кислота (Помстал); Меклофенамовая Кислота (Мекломет); Нифлумовая Кислота (Доналгин, Нифлурил); Морнифлумат (Нифлурил); Этофенамат; Толфенамовая Кислота (Клотам).
Пиразолоны	Метамизол (Анальгин); Аминофеназон (Амидопирин); Пропифеназон.
Производные парааминофенола	Фенацетин; Парацетамол.
Производные гетероарилуксусной кислоты	Кеторолак; Толметин (Толектин).

КЛАССИФИКАЦИЯ НПВС (по продолжительности действия)

1. Короткого действия (Т1/2 = 2-8 часов):

Ибупрофен; - кетопрофен;

Индометацин; - фенопрофен;

Вольтарен; - фенаматы.

Толметин;

2. Средней продолжительности действия (Т1/2 =10-20 часов):

Напроксен;

Сулиндак;

Дифлунизал.

3. Длительного действия (Т1/2 = 24 и более часов):

Оксикамы;

Фенилбутазон.

Классификация НПВС по селективности в отношении различных форм циклооксигеназы

Селективные блокаторы ЦОГ-1	Низкие дозы ацетилсалициловой кислоты Аспирин, Аспекард, Аспирин кардио, Кардиомагнил и др.
Неселективные блокаторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2	Кетопрофен, Диклофенак, Ибупрофен, Индометацин и др., Кетонал, Вольтарен, Наклофен, Олфен, Диклобрю, Диклоберл, Солпафлекс, Нурофен и др.
Преимущественные блокаторы ЦОГ-2	Мелоксикам, Мовалис, Мелокс, Ревмоксикам, Нимесил, Найз, Нимегезик, Апонил, Нимесулид
Селективные блокаторы ЦОГ-2	Целекоксиб, Рофекоксиб, Целебрекс, Ранселекс, Зицел, Ревмоксиб, Флогоксиб, Рофика, Денебол, Рофник.

Классификация НПВС по влиянию на процессы биосинтеза в хрящевой ткани.

Подавляющие воспаление и нейтральные к артрозу - Пироксикам, диклофенак, сулиндак, солпафлекс;

Подавляющие воспаление и усиливающие артроз - Ацетилсалициловая кислота, индометацин, фенопрофен, фенилбутазон;

Подавляющие воспаление и способствующие нормализации обменных процессов в хрящевой ткани – Беноксапрофен, тиапрофеновая кислота (сургам), парацетамол.

ФАРМАКОДИНАМИКА

Механизм действия

Несмотря на широкое применение, механизм действия НПВС долгое время оставался неизученным. Считалось, что ацетилсалициловая кислота нарушает окислительное фосфорилирование и угнетает синтез ряда ферментов, принимающих участие в биосинтезе белков. Однако эти эффекты проявлялись в концентрациях препарата гораздо выше терапевтической и не были связаны с его противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим действием. Наиболее важный механизм НПВС связан с угнетением синтеза циклооксигеназы (ЦОГ) и липооксигеназы (ЛОГ) - ключевых ферментов метаболизма арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота входит в состав мембранных фосфолипидов и высвобождается под влиянием фермента фосфолипазы А 2 . ЦОГ и ЛОГ катализируют дальнейшее превращение арахидоновой кислоты. К продуктам их метаболизма относятся циклические эндоперекиси, простагландины (ПГ), тромбоксан (ТХА 2), лейкотриены (ЛТ) и др. ПГ вырабатываются многими клетками и относятся к числу важнейших паракринных и аутокринных медиаторов.

ПГ имеют разностороннюю биологическую активность:

а) являются медиаторами воспалительной реакции: вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Е 2 и ПГ-I 2);

б) катализируют высвобождение других медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, брадикинина и др.). Провоспалительные эффекты ПГ потенцируются действием свободных радикалов, образующихся при ферментативном окислении арахидоновой кислоты. Активация свободнорадикального окисления (СРО) способствует высвобождению лизосомальных ферментов, что приводит к дальнейшей деструкции клеточных мембран, сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности;

в) повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и других), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом – ПГ-Е 2).

Тромбоксан является фактором агрегации тромбоцитов, сужает сосуды. Простациклин, образующийся из поврежденной сосудистой стенки, уменьшает агрегацию и адгезию тромбоцитов, расширяет сосуды.

Известно существование двух основных изоформ ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

ЦОГ-1 является структурным ферментом, синтезируется в большинстве клеток здорового организма (исключая эритроциты) и катализирует образование физиологичных ПГ, тромбоксана и простациклина, которые занимают важное место в регуляции ряда физиологических процессов в организме, таких как защита слизистой ЖКТ, обеспечение почечного кровотока, регуляция сосудистого тонуса, свертывания крови, костный метаболизм, рост нервной ткани, беременность, процессы регенерации и апоптоза.

ЦОГ-2 – участвует в синтезе простагландинов при воспалении. Причем, ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие). В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции – ингибированием ЦОГ-1 (поражение ЖКТ, нарушения почечного кровотока и агрегации тромбоцитов и др.). Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она составляет 0,33, диклофенака – 2,2, теноксикама – 15, пироксикама – 33, индометацина – 107.

Предполагается также существование еще одной изоформы ЦОГ - ЦОГ-3. Предполагаемая ЦОГ-3 экспрессируется в головном мозге, также влияет на синтез ПГ и играет роль в развитии боли и лихорадки. Однако в отличие от других изоформ не оказывает влияния на развитие воспаления.

Различные представители НПВС отличаются не только по химическому строению и особенностям фармакодинамики, но и по степени влияния на различные изоформы ЦОГ. Например, ацетилсалициловая кислота, индометацин, ибупрофен ингибируют ЦОГ-1 в большей степени, чем ЦОГ-2. Наиболее широко применяемый НПВС диклофенак в одинаковой степени угнетает оба изофермента. К селективным или избирательным ингибиторам ЦОГ-2 относят нимесулид, мелоксикам, набуметон. однако необходимо учитывать, что с повышением дозы их селективность в значительной степени ослабляется. Высокоселективными или специфическими ингибиторами ЦОГ-2 являются коксибы: целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, лумиракоксиб, эторикокосиб и др. Активность ЦОГ-3 ингибируется ацетаминофеном (парацетамолом), который оказывает слабое влияние на ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Другие механизмы действия НПВС

Противовоспалительное действие может быть связано с торможением перекисного окисления липидов, стабилизацией мембран лизосом (оба этих механизма предупреждают повреждение клеточных структур), уменьшением образования АТФ (снижается энергообеспечение воспалительной реакции), торможением агрегации нейтрофилов (нарушается высвобождение из них медиаторов воспаления), торможением продукции ревматоидного фактора у больных ревматоидным артритом. Анальгезирующий эффект в определенной степени связан с нарушением проведения болевых импульсов в спинном мозге (метамизол).

Некоторые НПВС снимают боль и воспаление суставного хряща, однако при этом грубо нарушаются обменные процессы внутри сустава, и в конечном итоге происходит разрушение суставного хряща. Среди этих препаратов на первое место следует поставить ацетилсалициловую кислоту и, широко применяемый в ревматологии индометацин. Эти препараты, с точки зрения влияния на метаболические процессы в суставном хряще, следует использовать ограниченно.

Следующая группа препаратов - это лекарственные средства, которые индифферентны по отношению к процессам метаболизма в самом хряще, снимают боль и воспаление, но при этом не нарушают метаболизм суставного хряща. Это препараты на основе пироксикама, диклофенака, а также сулиндак и ибупрофен.

Третья группа препаратов, которые снимают боль и воспаление в разной степени, но при этом не только не нарушают метаболизм суставного хряща, но и стимулируют синтетические процессы в суставном хряще. Это беноксапрофен, тиапрофеновая кислота и парацетамол.

Приведенный пример иллюстрирует сложность и противоречивость требований, предъявляемых к современным НПВС.

Необходимо отметить, что в настоящее время существуют и широко изучаются ЦОГ-независимые аспекты механизма действия НПВС, что позволит значительно расширить спектр их применения. Так, имеются данные, что ряд НПВС способны в определенной степени стимулировать пролиферативный ответ Т-лимфоцитов и синтез интерлейкина-2. Последнее связано с повышением уровня внутриклеточного кальция, угнетением хемотаксиса, увеличением агрегации нейтрофилов, образованием гипохлорной кислоты и супероксидных радикалов кислорода. Известна способность салицилатов угнетать активацию фактора транскрипции в Т-лимфоцитах.

Полагают также, что НПВС способны изменять физико-химические свойства клеточных биомембран. НПВС как анионные липофильные молекулы способны проникать в бислой лейкоцитов и снижать проницаемость биомембран за счет прерывания передачи сигналов на уровне гуанозинтрифосфатсвязывающего белка, что предотвращает клеточную активацию лейкоцитов под влиянием хемотаксических стимулов на ранних этапах воспаления.

Имеются результаты о влиянии НПВС на центральные механизмы боли, не связанные с угнетением ЦОГ. Полагают, что антиноцицептивный эффект НПВС частично связан с высвобождением эндогенных опиоидных пептидов.

Антипролиферативное действие НПВС может также быть опосредовано различными механизмами: как за счет усиления активности естественных киллерных клеток при угнетении синтеза ПГ, так и ЦОГ-2 зависимой регуляции апоптоза клеток. Установлено, что продукция ЦОГ-2 предшествует апоптозу нейрональных клеток, поэтому селективные ингибиторы ЦОГ-2 обладают определенной нейропротективной активностью. Их применение поможет позволить оптимизировать лечение болезни Альцгеймера, так как одной из характерных особенностей патологии мозга при этом заболевании является воспалительная реакция, характеризующаяся активацией глиальных клеток, увеличением уровня провоспалительных цитокинов, активацией комплемента. Метаболиты ЦОГ-2 также способствуют росту опухолевых клеток, поэтому способность ингибировать ЦОГ-2 позволит использовать НПВС в онкологии при лечении ряда раковых опухолей.

Дальнейшее изучение роли ЦОГ в организме человека очень важно для определения механизмов патогенеза и разработки новых подходов к лечению целого ряда заболеваний.

ТРЕБОВАНИЯ, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫЕ К СОВРЕМЕННЫМ НПВС

Противовоспалительное действие

Преобладающее ингибирующее влияние на ЦОГ-2

Обезболивающее действие

Хондропротекторное действие или отсутствие влияния на метаболизм суставного хряща; улучшение состава синовиальной жидкости

Нормализирующее влияние на обмен Ca 2+ в костной ткани

Миотропное спазмолитическое действие

Иммуномодулирующие свойства

Минимум побочных эффектов

Возможность создания на основе субстанции лекарственных форм (мази, свечи, таблетки и др.), отвечающие биофармацевтическим требованиям.

Очень важным аспектом применения НПВС является безопасность, характеризуемая соотношением польза/риск. При приеме НПВС спектр побочных эффектов может быть достаточно широк.

Вероятность развития нежелательных эффектов определяют принадлежность того или иного препарата (дозовой формы) к рецептурной или безрецептурной группе.

Следует отметить, что на безопасность препарата значительное влияние оказывают особенности лекарственной формы и технология производства препарата.

ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Противовоспалительный эффект. НПВС подавляют преимущественно фазу экссудации. Наиболее мощные препараты – индометацин, диклофенак, фенилбутазон – действуют также на фазу пролиферации (уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей), но слабее, чем на экссудативную фазу. На фазу альтерации НПВС практически не влияют. По противовоспалительной активности все НПВС уступают глюкокортикоидам.

Анальгезирующий эффект. В большей степени проявляется при болях слабой и средней интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, а также при головной или зубной боли. При сильных висцеральных болях большинство НПВС менее эффективны и уступают по силе анальгезирующего действия препаратам группы морфина (наркотическим анальгетикам). В то же время, в ряде контролируемых исследований показана достаточно высокая анальгетическая активность диклофенака, кеторолака, кетопрофена, метамизола при коликах и послеоперационных болях. Эффективность НПВС при почечной колике, возникающей у больных мочекаменной болезнью, во многом связана с торможением продукции ПГ-E 2 в почках, снижением почечного кровотока и образования мочи. Это ведет к уменьшению давления в почечных лоханках и мочеточниках выше места обструкции и обеспечивает длительный анельгезирующий эффект. Преимуществом НПВС перед наркотическими анальгетиками является то, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость, а при коликах имеет значение еще и то, что они не обладают спазмогенным действием.

Жаропонижающий эффект. НПВС действуют только при лихорадке. На нормальную температуру тела не влияют, чем отличаются от "гипотермических" средств (хлорпромазин и другие).

Антиагрегационный эффект. В результате ингибирования ЦОГ-1 в тромбоцитах подавляется синтез эндогенного проагреганта тромбоксана. Наиболее сильной и длительной антиагрегационной активностью обладает аспирин, который необратимо подавляет способность тромбоцита к агрегации на всю продолжительность его жизни (7 дней). Антиагрегационный эффект других НПВС слабее и является обратимым. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на агрегацию тромбоцитов.

Иммуносупрессивный эффект. Выражен умеренно, проявляется при длительном применении и имеет "вторичный" характер: снижая проницаемость капилляров, НПВС затрудняют контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном и контакт антител с субстратом.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Все НПВС хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Практически полностью связываются с альбуминами плазмы, вытесняя при этом некоторые другие лекарственные средства, а у новорожденных – билирубин, что может привести к развитию билирубиновой энцефалопатии. Наиболее опасны в этом отношении салицилаты и фенилбутазон. Большинство НПВС хорошо проникают в синовиальную жидкость суставов. Метаболизируются НПВС в печени, выделяются через почки.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

1. Ревматические заболевания: ревматизм (ревматическая лихорадка), ревматоидный артрит, подагрический и псориатический артриты, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), синдром Рейтера.

Следует учитывать, что при ревматоидном артрите НПВС оказывают только симптоматический эффект, не влияя на течение заболевания. Они не способны приостановить прогрессирование процесса, вызвать ремиссию и предупредить развитие деформации суставов. В то же время, облегчение, которое НПВС приносят больным ревматоидным артритом, настолько существенно, что ни один из них не может обойтись без этих препаратов. При больших коллагенозах (системная красная волчанка, склеродермия и другие) НПВС часто малоэффективны

2. Неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата: остеоартроз, миозит, тендовагинит, травма (бытовая, спортивная). Нередко при этих состояниях эффективно применение местных лекарственных форм НПВС (мази, кремы, гели).

3. Неврологические заболевания: невралгия, радикулит, ишиас, люмбаго.

4. Почечная, печеночная колика.

5. Болевой синдром различной этиологии, в том числе, головная и зубная боль, послеоперационные боли.

6. Лихорадка (как правило, при температуре тела выше 38,5°С).

7. Профилактика артериальных тромбозов.

8. Дисменорея . НПВС применяют при первичной дисменорее для купирования болевого синдрома, связанного с повышением тонуса матки вследствие гиперпродукции ПГ-F 2a . Помимо анальгезирующего действия НПВС уменьшают объем кровопотери. Особенно при применении напроксена и его натриевой соли, диклофенака, ибупрофена, кетопрофена. НПВС назначают при первом появлении болей 3-дневным курсом или накануне месячных. Нежелательные реакции, учитывая кратковременный прием, отмечаются редко.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ

Желудочно-кишечный тракт. В настоящее время установлено, что на фоне приема НПВС могут развиваться поражения любых отделов ЖКТ - от нижней трети пищевода (при наличии гастроэзофагального рефлюкса) до дистальных отделов толстого кишечника, энтеропатии. Но наиболее часто отмечаются поражения в антральном отделе желудка и луковице 12-перстной кишки. При лечении препаратами данной группы у 30–40% больных отмечаются диспептические расстройства, у 10–20% - эрозии и язвы желудка и 12- перстной кишки, у 2–5% - кровотечения и перфорации.

В настоящее время выделен специфический синдром - НПВС-гастропатия. Его появление, с одной стороны, связано с локальным повреждающим влиянием препаратов на слизистую оболочку желудка и кишечника, усилением проницаемости клеточных мембран, снижением биосинтеза желудочной слизи. С другой стороны, он обусловлен ингибированием ЦОГ-1 и подавлением синтеза физиологических ПГ, в результате чего не контролируется синтез соляной кислоты, уменьшается выработка бикарбонатов, нарушается кровообращение слизистой оболочки желудка. Поражение слизистой желудка протекает в 3 стадии:

торможение синтеза простагландинов в слизистой;

уменьшение опосредованной простагландинами выработки защитной слизи и бикарбонатов;

появление эрозий и язв, которые могут осложняться кровотечением или перфорацией.

Повреждение чаще локализуется в желудке, преимущественно в антральном или препилорическом отделе. Клинические симптомы при НПВС-гастродуоденопатии почти у 60% больных, особенно пожилых, отсутствуют, поэтому диагноз во многих случаях устанавливают при фиброгастродуоденоскопии. В то же время, у многих пациентов, предъявляющих диспепсические жалобы, повреждения слизистой не выявляется. Отсутствие клинической симптоматики при НПВС-гастродуоденопатии связывают с анальгезирующим действием препаратов. Поэтому больные, в особенности пожилого возраста, у которых при длительном приеме НПВС не отмечается нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, рассматриваются как группа повышенного риска развития серьезных осложнений НПВС-гастродуоденопатии (кровотечение, тяжелая анемия) и требуют особо тщательного контроля, включающего эндоскопическое исследование.

Факторами риска развития НПВС гастропатий являются: возраст старше 60 лет, женский пол, курение, злоупотребление алкоголем, наличие в анамнезе заболеваний ЖКТ, сопутствующий прием глюкокортикоидов, иммуносупрессантов, антикоагулянтов, длительная терапия НПВС, высокие дозы или одновременный прием двух и более препаратов этой группы.

Среди всех НПВС наиболее выраженным гастротоксическим действием обладают ацетилсалициловая кислота, индометацин, пироксикам, кетопрофен, этодолак. Больным, имеющим в анамнезе заболевания ЖКТ, использовать эти препараты строго противопоказано.

Методы улучшения переносимости НПВС.

С целью улучшения переносимости и сведения к минимуму ульцерогенного действия НПВС рекомендуется комбинирование их приема с ингибиторами протонной помпы, Н 2 -гистаминоблокаторами или гастропротекторами; изменение тактики дозирования НПВС (снижение дозы), применение кишечно-растворимых лекарственных форм препаратов или пролекарств (например, сулиндака), а также переход на парентеральное, ректальное или местное введение НПВС. Однако так как НПВС-гастропатия является не столько местной, сколько системной реакцией, данные подходы не стали решением проблемы. Рекомендуется применение селективных НПВС, которые избирательно блокируют ЦОГ-2 и в терапевтических дозах не оказывают существенного влияния на ЦОГ-1. Так, преимущественные ингибиторы ЦОГ-2 мелоксикам, этодолак, набуметон и нимесулид обладают благоприятным профилем гастротоксичности. В настоящее время широко применяются в клинической практике специфические ингибиторы ЦОГ-2, например, целекоксиб, рофекоксиб, которые практически не оказывают негативного влияния на ЖКТ.

Высокой эффективностью обладает синтетический аналог ПГ-Е 2 – мизопростол, прием которого позволяет предупредить развитие язв, как в желудке, так и в двенадцатиперстной кишке. Выпускаются комбинированные препараты, в состав которых входят НПВС и мизопростол.

Почки. Нефротоксичность является второй по значимости группой нежелательных реакций НПВС. Выявлены два основных механизма отрицательного влияния НПВС на почки.

I. Путем блокады синтеза ПГ-Е 2 и простациклина в почках НПВС вызывают сужение сосудов и ухудшение почечного кровотока. Это ведет к развитию ишемических изменений в почках, снижению клубочковой фильтрации и объема диуреза. В результате могут происходить нарушения водно-электролитного обмена: задержка воды, отеки, гипернатриемия, гиперкалиемия, рост уровня креатинина в сыворотке, повышение артериального давления.

Наиболее выраженным влиянием на почечный кровоток обладают индометацин и фенилбутазон.

II. НПВС могут оказывать прямое воздействие на паренхиму почек, вызывая интерстициальный нефрит (так называемая "анальгетическая нефропатия"). Наиболее опасным в этом отношении является фенацетин. парацетамол. Возможно серьезное поражение почек вплоть до развития тяжелой почечной недостаточности. Описано развитие острой почечной недостаточности при использовании НПВС как следствие острого аллергического интерстициалъного нефрита.

Факторами риска нефротоксичности являются возраст старше 65 лет, цирроз печени, предшествующая почечная патология, снижение объема циркулирующей крови, подагра, атеросклероз, длительный прием НПВС, сопутствующий прием диуретиков, застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия.

Наибольшей нефротоксичностью среди НПВС обладают парацетамол, индометацин, фенилбутазон, ибупрофен, фенопрофен, пироксикам. Эти препараты не рекомендуется назначать больным с нарушениями функции почек: хронической почечной недостаточностью, нефротическим синдромом и др. В этих случаях может быть рекомендовано применение препаратов с умеренной нефротоксичностью, например, сулиндака, мелоксикама, нимесулида.

Гепатотоксичность. Могут отмечаться изменения активности трансаминаз и других ферментов. В тяжелых случаях – желтуха, гепатит.

К факторам риска гепатотоксичности НПВС относят пожилой возраст, нарушение функции почек, употребление алкоголя, прием других гепатотоксических препаратов.

Гепатотоксическое действие наиболее часто отмечается на фоне приема диклофенака, нимесулида, фенилбутазона, сулиндака, парацетамола, индометацина, что ограничивает применение этих лекарств у больных, имеющих в анамнезе заболевания печени. Для этих больных рационально использование коксибов, мелоксикама, кетопрофена.

Гематотоксичность : проявляется апластической анемией, тромбоцитопенией, агранулоцитозом, метгемоглобинемией (парацетамол). Наиболее выраженное угнетающее действие на систему кроветворения имеют парацетамол, индометацин, ацетилсалициловая кислота, метамизол натрия, фенопрофен.

Коагулопатии: проявляется в виде желудочно-кишечных кровотечений (большинство НПВС тормозят агрегацию тромбоцитов и оказывают умеренный антикоагулянтный эффект за счет торможения образования протромбина в печени).

Аллергические реакции гиперчувствительности: сыпи, крапивница, эритема, отек Квинке, анафилактический шок, синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона, аллергический интерстициальный нефрит, которые наиболее часто возникают при применении ацетилсалициловой кислоты, индометацина, фенилбутазона, клофезона. Высокому риску развития реакций гиперчувствительности к НПВС подвергаются пациенты с клинической триадой, включающей вазомоторный ринит, полипоз носа и бронхиальную астму;

Бронхоспазм: «аспириновая» астма (или синдром Видаля) развивается чаще всего при приеме ацетилсалициловой кислоты и ее производных. Причинами бронхоспазма может быть преимущественное образование лейкотриенов и тромбоксана А 2 из арахидоновой кислоты, а также торможение синтеза ПГ-Е 2 -эндогенных бронходилататоров.

Ототоксичность вызывают салицилаты.

Пролонгация беременности и замедление родов. Данный эффект связан с тем, что простагландины (ПГ-Е 2 и ПГ-F 2a) стимулируют миометрий (преимущественно неселективные НПВС за счет влияния на ЦОГ-1).

Тератогенность, в частности, преждевременное закрытие артериального протока у плода. Все НПВС не рекомендуется принимать при беременности, наибольшим тератогенным действием обладают индометацин, салицилаты, аминофеназон.

Ретинопатии и кератопатии - в результате отложения индометацина в сетчатке и роговице.

Возможны мутагенность и канцерогенность . НПВС проникают через плаценту и могут вызывать развитие врожденных патологических изменений у плода. При наличии показаний рекомендуется использовать производные пропионовой (ибупрофен, флурбипрофен) или фенилуксусной (диклофенак) кислоты, которые имеют короткий период полувыведения и образуют инертные метаболиты.

Гипертензивный эффект НПВС обусловлен несколькими механизмами: снижением натрийуреза за счет подавления фильтрации и усиления проксимальной канальцевой реабсорбции ионов натрия; повышением почечной резистентности за счет угнетения синтеза ПГ, обеспечивающих почечный кровоток; увеличением высвобождения норадреналина из нервных окончаний; снижением клубочковой фильтрации и почечного кровотока, активацией ренин-ангиотензиновой системы, повреждением паренхимы почек («анальгетическая нефропатия»); увеличением секреции эндотелина; минералокортикоидной активностью ряда НПВС (например, фенилбутазона).

Развитие сердечно-сосудистых заболеваний и нарушений гемостаза – необходимо соблюдать осторожность при назначении специфических ингибиторов ЦОГ-2 (особенно рофекоксиба), так как в последние годы у этой группы НПВС была обнаружена способность вызывать кардиоваскулярные и цереброваскулярные осложнения. Это связано с угнетением синтеза простациклина в эндотелии сосудов. Продукция тромбоксана при этом не снижается, и возникает дисбаланс в системе тромбоксан-простациклин (в пользу тромбоксана). К побочным реакциям, обусловленным применением ингибиторов ЦОГ-2, относятся артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, стенокардия, нарушения сердечного ритма, тромбоэмболические явления, застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярные кровотечения и другие. Считается целесообразным отказаться от применения специфических ингибиторов ЦОГ-2 у пациентов, склонных к тромбозам, имеющих в анамнезе инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения.

Факторами риска гипертензивного действия НПВС являются пожилой возраст, застойная сердечная недостаточность, реноваскулярная гипертензия, цирроз печени. Не следует использовать у таких больных пироксикам, фенилбутазон, индометацин, рофекоксиб; рекомендуется использование кетопрофена, ибупрофена, мелоксикама.

Неврологические и психические – индометацин, фенилбутазон могут вызывать головную боль, головокружение, расстройства внимания, тремор рук, депрессию и даже психозы, поэтому их не рекомендуется назначать людям, профессия которых требует повышенного внимания и быстрых реакций. При применении ибупрофена, сулиндака, особенно у больных красной волчанкой, возможно развитие асептического менингита. Отмечается, что длительное применение НПВС может привести к нарушениям памяти.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

НПВС противопоказаны при эрозивно-язвенных поражениях желудочно-кишечного тракта, особенно в стадии обострения, выраженных нарушениях функции печени и почек, цитопениях, индивидуальной непереносимости, беременности. При необходимости, наиболее безопасными (но не перед родами!) являются небольшие дозы аспирина.

Индометацин и фенилбутазон не следует назначать амбулаторно лицам, профессии которых требуют повышенного внимания.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

НПВС должны с осторожностью назначаться больным бронхиальной астмой, а также лицам, у которых ранее выявлялись нежелательные реакции при приеме любых других НПВС. Для больных гипертензией или сердечной недостаточностью следует выбирать те НПВС, которые в наименьшей степени влияют на почечный кровоток. У лиц пожилого возраста необходимо стремиться к назначению минимальных эффективных доз и коротких курсов НПВС.

ПРАВИЛА НАЗНАЧЕНИЯ И ДОЗИРОВАНИЯ

Индивидуализация выбора препарата

Для каждого больного следует подбирать наиболее эффективный препарат с наилучшей переносимостью. Причем, это может быть любое НПВС, но в качестве противовоспалительного необходимо назначать препарат из I группы. Чувствительность больных к НПВС даже одной химической группы может варьировать в широких пределах, поэтому неэффективность одного из препаратов еще не говорит о неэффективности группы в целом.

При использовании НПВС в ревматологии необходимо учитывать, что развитие противовоспалительного эффекта отстает по времени от анальгезирующего. Последний отмечается в первые часы, в то время как противовоспалительный – через 10-14 дней регулярного приема, а при назначении напроксена или оксикамов еще позднее – на 2-4 неделе.

Дозировка. Любой новый для данного больного препарат необходимо назначать сначала в наименьшей дозе. При хорошей переносимости через 2-3 дня суточную дозу повышают. Терапевтические дозы НПВС находятся в широком диапазоне, причем в последние годы наметилась тенденция к увеличению разовых и суточных доз препаратов, характеризующихся наиболее хорошей переносимостью (напроксен, ибупрофен), при сохранении ограничений на максимальные дозы аспирина, индометацина, фенилбутазона, пироксикама. У некоторых больных лечебный эффект достигается только при использовании очень высоких доз НПВС.

Время приема. При длительном курсовом назначении (например, в ревматологии) НПВС принимают после еды. Но для получения быстрого анальгезирующего или жаропонижающего эффекта предпочтительнее назначать их за 30 минут до или через 2 часа после еды, запивая 1/2-1 стаканом воды. После приема в течение 15 минут желательно не ложиться в целях профилактики развития эзофагита.

Момент приема НПВС может определяться также временем максимальной выраженности симптомов заболевания (боль, скованность в суставах), то есть с учетом хронофармакологии препаратов. При этом можно отходить от общепринятых схем (2-3 раза в день) и назначать НПВС в любое время суток, что нередко позволяет достичь большего лечебного эффекта при меньшей суточной дозе.

При выраженной утренней скованности целесообразен как можно более ранний (сразу после пробуждения) прием быстро всасывающихся НПВС или назначение длительно действующих препаратов на ночь. Наибольшей быстротой всасывания в желудочнокишечном тракте и, следовательно, более быстрым наступлением эффекта обладают напроксен-натрий, диклофенак-калий, водорастворимый ("шипучий") аспирин.

Монотерапия

Одновременное применение двух или более НПВС не целесообразно по следующим причинам:

– эффективность таких комбинаций объективно не доказана;

– в ряде подобных случаев отмечается снижение концентрации препаратов в крови (например, аспирин снижает концентрацию индометацина, диклофенака, ибупрофена, напроксена, пироксикама), что ведет к ослаблению эффекта;

– возрастает опасность развития нежелательных реакций. Исключением является возможность применения парацетамола в сочетании с каким-либо другим НПВС для усиления анальгезирующего эффекта.

У некоторых больных два НПВС могут назначаться в разное время суток, например, быстровсасывающийся – утром и днем, а длительнодействующий – вечером.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Часто больным, которые получают НПВС, назначают и другие лекарственные препараты. При этом обязательно следует учитывать возможность их взаимодействия друг с другом. Так, НПВС могут усиливать действие непрямых антикоагулянтов и пероральных гипогликемических средств. В то же время, они ослабляют эффект антигипертензивных препаратов, повышают токсичность антибиотиков - аминогликозидов, дигоксина и некоторых других лекарственных средств, что имеет существенное клиническое значение и влечет за собой ряд практических рекомендаций. Следует, по возможности, избегать одновременного назначения НПВС и диуретиков, с одной стороны, ослабления диуретического эффекта и, с другой, риска развития почечной недостаточности. Наиболее опасной является комбинация индометацина с триамтереном.

Многие препараты, назначаемые одновременно с НПВС, в свою очередь, могут влиять на их фармакокинетику и фармакодинамику:

– натрия бикарбонат усиливает всасывание НПВС в желудочно-кишечном тракте;

– противовоспалительное действие НПВС усиливают глюкокортикоиды и "медленно действующие" (базисные) противовоспалительные средства (препараты золота, аминохинолины);

– анальгезирующий эффект НПВС усиливают наркотические анальгетики и седативные препараты.

ВЛИЯНИЕ НПВС НА ЭФФЕКТ ДРУГИХ ПРЕПАРАТОВ.

Фармакокинетическое взаимодействие

Непрямые антикоагулянты + Все НПВС, особенно аспирин → Вытеснение из связи с белками плазмы, усиление антикоагулянтного эффекта → Избегать НПВС, если возможно, или проводить строгий контроль.

Пероральные гипогликемические препараты (производные сульфонилмочевины) + Фенилбутазон, Оксифенбутазон → Торможение метаболизма в печени, усиление гипогликемического эффекта. Избегать НПВС, если возможно, или строго контролировать уровень глюкозы в крови.

Пероральные гипогликемические препараты + Все НПВС, особенно аспирин → Вытеснение из связи белками плазмы, усиление гипогликемического эффекта.

Дигоксин + Все НПВС → Торможение почечной экскреции дигоксина при нарушении функции почек (особенно у детей младшего возраста и пожилых), повышение его концентрации в крови, увеличение токсичности. При нормальной функции почек взаимодействие менее вероятно. Избегать НПВС, если возможно, или строго контролировать клиренс креатининаи концентрацию дигоксина в крови.

Антибиотики, аминогликозиды + Все НПВС→Торможение почечной экскреции аминогликозидов, повышение их концентрации в крови Строгий контроль концентрации аминогликозидов в крови.

Метотрексат (высокие "неревматологические" дозы) + Все НПВС → Торможение почечной экскреции метотрексата, повышение его концентрации в крови и токсичности (взаимодействие с "ревматологической" дозой метотрексата не отмечается) Одновременное назначение противопоказано. Допустимо использование НПВС в промежутках химиотерапии.

Препараты лития + Все НПВС (в меньшей степени – аспирин, сулиндак) → Торможение почечной экскреции лития, повышение его концентрации в крови и токсичности Использовать аспирин или сулиндак, если необходимо назначение НПВС. Строгий контроль концентрации лития в крови.

Препараты лития + Фенитоин, Фенилбутазон, Оксифенбутазон → Торможение метаболизма, повышение концентрации в крови и токсичности. Избегать этих НПВС, если возможно, или строго контролировать концентрацию фенитоина в крови.

Фармакодинамическое взаимодействие

Антигипертензивные препараты – Бета-блокаторы, Диуретики, Ингибиторы АПФ + Все НПВС - В наибольшей степени – индометацин, фенилбутазон. В наименьшей – сулиндак → Ослабление гипотензивного действия за счёт торможения синтеза ПГ в почках (задержка натрия и воды) и сосудах (вазоконстрикция). Использовать сулиндак и, по-возможности, избегать других НПВС при гипертензии. Строгий контроль артериального давления. Может потребоваться усиление антигипертензивной терапии.

Диуретики + Все НПВС –В наибольшей степени – индометацин, фенилбутазон. В наименьшей – сулиндак → Ослабление диуретического и натрийуретического действия, ухудшение состояния при сердечной недостаточности. Избегать НПВС (кроме сулиндака) при сердечной недостаточности, строго контролировать состояние пациента.

Непрямые антикоагулянты + Все НПВС → Увеличение риска желудочно-кишечных кровотечений вследствие повреждения слизистой и торможения агрегации тромбоцитов.

Комбинации повышенного риска!

Диуретики + Все НПВС (в меньшей степени – сулиндак) → Повышенный риск развития почечной недостаточности - комбинация противопоказана.

Триамтерен+Индометацин → Высокий риск развития острой почечной недостаточности - комбинация противопоказана.

Все калийсберегающие диуретики + Все НПВС → Высокий риск развития гиперкалиемии - избегать таких комбинаций или строго контролировать уровень калия в плазме.