ОПУХОЛИ
ТЕОРИИ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА
ОСНОВЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА
ПРОФЕССОР, Д.М.Н. ДЕМУРА Т.А.
2015

О́пухоль (син.: новообразование, неоплазия) -
патологический процесс, представленный
новообразованной тканью, в которой изменения
генетического аппарата клеток приводят к нарушению
регуляции их роста и дифференцировки.
Все опухоли подразделяют в зависимости от
их потенций к прогрессии и клиникоморфологических особенностей на две
основные группы:
доброкачественные опухоли,
злокачественные опухоли.

Сравнительная характеристика доброкачественных и злокачественных опухолей миометрия

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ОПУХОЛЕЙ МИОМЕТРИЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

R.A.Willis (1967) определял злокачественную опухоль как "патологическую
массу ткани с чрезмерным, некоординированным ростом, который
сохраняется даже после прекращения действия факторов,его вызывающих".
J.A.Ewing (1940) и H.C.Pilot (1986) в дефиниции злокачественной опухоли
подчеркивали, что ее основным отличительным свойством является
"наследственно обусловленный автономный рост".
А.И.Струков и В.В.Серов (1995) дают определение злокачественной опухоли
как
"патологический
процесс,
характеризующийся
безудержным
размножением (ростом) клеток... Автономный, или бесконтрольный, рост первое основное свойство опухоли". Процесс развития опухолей под
влиянием канцерогенных факторов носит название к а н ц е р ог е н е з а.
М.А. Пальцев, Н.М. Аничков (2001) определяют опухоль как «патологический
процесс, представленный новообразованной тканью, в которой изменения
генетического аппарата клеток приводят к нарушению регуляции их роста и
дифференцировки».

Основные характеристики опухоли

ОСНОВНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ
ОПУХОЛИ
1.

роста клеток
2.
Генетически детерминированная патология
апоптоза клеток
3.
Генетически детерминированная патология
дифференцировки клеток
4.
Генетически детерминированная патология
репарации ДНК в клетках

НОМЕНКЛАТУРА

Термин опухоль
Термин
злокачественная
опухоль
неоплазма (neoplasm)
рак или карцинома (cancer,
carcinoma) - из эпителия
саркома (sarcoma) -опухоли
мезенхимального
происхождения
бластома
(blastoma)
–
злокачественные
опухоли
различного происхождения,
например,
нейроэктодермального
происхождения
бластома (blastoma)
тумор (tumor)
онкос (oncos)

Эпидемиология

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Заболеваемость злокачественными
опухолями
Распространенность в зависимости от
региона и факторов окружающей среды
Возраст
Наследственность
Приобретенные предопухолевые
состояния

10.

Смертность в зависимости от генетических особенностей и
факторов окружающей среды

11. Возраст

ВОЗРАСТ
Частота рака обычно увеличивается с возрастом.
Большинство случаев смерти от рака происходит в
возрасте между 55 - 75 годами; заболеваемость
опухолями несколько снижается по достижении
75-летнего рубежа.
Возрастающий уровень заболеваемости раком может
быть объяснен накоплением соматических мутаций с
возрастом, приводящих к развитию злокачественных
опухолей (обсуждается далее).
Снижение иммунной резистентности, связанное с
возрастом, также может быть одной из причин.

12. Наследственные формы рака могут быть разделены на три категории

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ФОРМЫ РАКА МОГУТ БЫТЬ
РАЗДЕЛЕНЫ НА ТРИ КАТЕГОРИИ
1.
Наследственные синдромы, связанные с развитием
злокачественных опухолей (Аутосомно доминантное
наследование):
RB- Ретинобластома
P53- Синдром Ли-Фрамени (различные опухоли)
p16INK4A -Меланома
APC - Семейный аденоматозный полипоз/рак толстой
кишки
NF1, NF2 - Нейрофиброматоз 1 и 2 типов
BRCA1, BRCA2 - Рак молочной железы и яичников
MEN1, RET - Множественные нейроэндокринные
неоплазии 1 и 2 типа
MSH2, MLH1, MSH6 - Наследственный неполипозный рак
толстой кишки

13. 2. Семейные злокачественные опухоли

2. СЕМЕЙНЫЕ
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ
Имеется повышенная частота
развития злокачественных
новообразований в определенных
семьях, однако роль наследованной
предрасположенности не доказана для
каждого члена семьи
Рак молочной железы (не связанный с BRCA1
или BRCA2)
Рак яичников
Рак поджелудочной железы

14. 3. Наследованные аутосомно-рецессивные синдромы, связанные с дефектами репарации ДНК

3. НАСЛЕДОВАННЫЕ АУТОСОМНОРЕЦЕССИВНЫЕ СИНДРОМЫ,
СВЯЗАННЫЕ С ДЕФЕКТАМИ
РЕПАРАЦИИ ДНК
Пигментная ксеродерма
Телангиэктазия атаксии
Синдром Блума
Анемия Фанкони

15. Приобретенные предопухолевые состояния

ПРИОБРЕТЕННЫЕ
ПРЕДОПУХОЛЕВЫЕ СОСТОЯНИЯ
Персистирующее деление клеток в зонах неэффективной репарации
ткани (например, развитие плоскоклеточной карциномы в краях
хронической фистулы или долго незаживающей раны кожи;
печеночноклеточная карцинома в цирротической печени).
Пролиферация клеток при гиперпластических и диспластических
процессах (примерами могут служить эндометриальная карцинома на
фоне атипической эндометриальной гиперплазии и бронхогенная
карцинома на фоне дисплазии эпителия слизистой бронхов у хронических
курильщиков сигарет).
Хронический атрофический гастрит (например, карцинома желудка на
фоне пернициозной анемии или вследствии хронической Helicobacter
pylory инфекции)
Хронический язвенный колит (подтверждается увеличением количества
случаев колоректального рака при длительном течении заболевания)
Лейкоплакия с дисплазией плоского эпителия полости рта, вульвы, или
полового члена (приводит к увеличению риска возникновения
плоскоклеточной карциномы) (Термин лейкоплакия клинический и
используется для обозначения белого пятна на слизистой.
Морфологически ему могут соответствовать различные процессы, не
только предопухолевые).
Ворсинчатые аденомы толстой кишки (сопровождается высоким риском
трансформации в колоректальную карциному)

16. Многоступенчатая модель канцерогенеза

МНОГОСТУПЕНЧАТАЯ МОДЕЛЬ КАНЦЕРОГЕНЕЗА
Эпигенетическте
перестройки

17. «ЭПИМУТАЦИИ»

миРНК
Метилирование
генов
Ацетилирование
белков

18. Теории этиологии опухолей

ТЕОРИИ ЭТИОЛОГИИ
ОПУХОЛЕЙ
Химических канцерогенов
Физических канцерогенов
Инфекционная теория
Полиэтиологическая теория

19. Опухоль гигантских размеров дерева (Киото, Япония)

ОПУХОЛЬ ГИГАНТСКИХ
РАЗМЕРОВ ДЕРЕВА (КИОТО,
ЯПОНИЯ)

20. Теория химических канцерогенов

ТЕОРИЯ ХИМИЧЕСКИХ
КАНЦЕРОГЕНОВ
Генотоксические
канцерогеные
мутагенностью и представлены:
агенты
обладают
полициклическими ароматическими
углеводородами,
ароматическими амин,
нитрозосоединения и др.
Эпигенетические
канцерогенные
агенты
не
дают
положительных результатов в тестах на мутагенность,
однако их введение вызывает развитие опухолей.
Эпигенетические
канцерогены
представлены
хлорорганическими соединениями, иммунодепрессантами и
другими.

21.

Slide 8.46

22.

23. Теория физических канцерогенов

ТЕОРИЯ ФИЗИЧЕСКИХ
КАНЦЕРОГЕНОВ
солнечная, космическая и
ультрафиолетовая радиация
ионизирующая радиация
радиоактивные вещества

24.

Slide 8.34

25. Инфекционная теория

ИНФЕКЦИОННАЯ
ТЕОРИЯ
Вирусы, ответственные за развитие опухолей
человека:
лимфома Беркитта (вирус Эпштейн-Барра)
назофарингиальная карцинома (вирус ЭпштейнБарра)
папилломы и рака кожи гениталий (ВПЧ- вирус
папиллом человека - HPV)
некоторые виды Т-клеточных лейкозов и лимфом
(РНК-вирус HLTV I)
Бактерии, ответственные за развитие рака желудка
Helicobacter pylori

26.

Slide 8.53

27.

Slide 8.47

28. ГЕНЫ-МИШЕНИ КАНЦЕРОГЕННЫХ АГЕНТОВ

протоонкогены, регуляторы
пролиферации и дифференцировки
клеток
гены супрессоры опухолей
(антионкогены), ингибирующие
пролиферацию клеток
гены, участвующие в гибели клеток
путем апоптоза
гены, отвечающие за процессы
репарации ДНК

29.

30. Хромосомные изменения при миелолейкозе

ХРОМОСОМНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ
ПРИ МИЕЛОЛЕЙКОЗЕ

31. Амплификация при N-myc нейробластоме

АМПЛИФИКАЦИЯ ПРИ N-MYC
НЕЙРОБЛАСТОМЕ

32.

Slide 8.30

33. Ras

RAS

34. Классификация генов супрессоров рака

КЛАССИФИКАЦИЯ ГЕНОВ
СУПРЕССОРОВ РАКА
Поверхностные молекулы (DCC)
Молекулы, регулирующие передачу сигнала (NF-1, APC)
Молекулы, регулирующие транскрипцию генов (Rb, p53,
WТ-1)

35.

36. Патогенез ретинобластомы

ПАТОГЕНЕЗ
РЕТИНОБЛАСТОМЫ

37. Апоптоз

АПОПТОЗ

38. TUNEL-тест (рак легкого)

TUNEL-ТЕСТ (РАК ЛЕГКОГО)

39.

40. Механизмы иммортализации

МЕХАНИЗМЫ ИММОРТАЛИЗАЦИИ

41.

Ассоциированные с раком гены
(генетическая детерминированность и «неконтролируемость»
опухолевого роста)
1.Онкогены
2.Гены супрессоры
рака
3.Гены регулирующие
апоптоз
4.Гены регулирующие
репарацию ДНК
5.Эпигенетические
факторы

42. «ЭПИМУТАЦИИ»

миРНК
Метилирование
генов
Ацетилирование
белков

43.

Одно из основных генетических событий, необходимых для развития
опухоли – инактивация генов-супрессоров опухолевого роста.
ОПУХОЛЬ
Феномен MAGI (methylation-associated gene inactivation)
Эпимутация – эпигенетический эквивалент
мутации, происходящий за счет процесса
МЕТИЛИРОВАНИЯ.

44.

Эпигенетическая регуляция активности генов
ДНК
СрG
СрGMet
Регуляция клеточного
цикла (р16, р14, р15)
Канцерогенез
DNMT
ДНК-метилтрансфераза
Инактивация генов,
опосредующих
противоопухолевую
клеточную активность
Репарация повреждений
ДНК
Апоптоз
Метаболизм каннцерогенов
Эпигенетическая
терапия
ингибиторами DNMT
Гормональный ответ
Клеточная адгезия
Реактивация «молчащих» генов

45.

Онкобелок Е7 ВПЧ 16 типа активирует метилирование генов
противоопухолевой защиты
Синтез
онкобелка Е7
Вирус ВПЧ
Интеграция в геном
эпителиальной клетки Активация ДНК метилтрансферазы.
(инфицирование)
Метилирование генов
Апоптоз
Клеточная адгезия
Гормональный ответ
Репарация повреждений ДНК
Регуляция клеточного цикла - р16,
р14, р15
Метаболизм канцерогенов
*- Burgers WA, Blanchon L, Pradhan S et al (2007) Viral oncoproteins target the DNA methyltransferases. Oncogene, 26, 1650–
1655;
- Fang MZ, Wang Y, Ai N et al (2003) Tea polyphenol (-)-epigallocatechin-3-gallate inhibits DNA methyltransferase and reactivates
methylation-silenced genes in cancer cell lines. Cancer Res, 15; 63(22):7563-70.

46.

ДНК-метилирование –
перспективный опухолевый маркер
В отличие от мутаций метилирование всегда происходит в строго
определенных участках ДНК (CpG-островках) и может быть
обнаружено высокочувствительными и доступными методами
(ПЦР)
ДНК-метилирование встречается во всех видах злокачественных
опухолей. Каждый вид рака имеет свою характерную картину
ключевых метилированных генов
Процессы ДНК-метилирования начинаются на ранних
стадиях канцерогенеза

47.

1. Модификацией молекулы ДНК без
изменения самой нуклеотидной
последовательности

48.

2. Присоединением метильной группы к
цитозину в составе CpG-динуклеотида
(Цитозин - фосфор - Гуанин) в позиции С 5
цитозинового кольца

49.

Метилирование ДНК
М
С - цитозин
G - гуанин
М
Т - тимин
А - аденин
М
С
G
G
C
A
T
С
G
Т
А
G
C
A
T
С
G
М
М

50. Раковые стволовые клетки и клоновость раковых клеток

РАКОВЫЕ СТВОЛОВЫЕ
КЛЕТКИ И КЛОНОВОСТЬ
РАКОВЫХ КЛЕТОК
Теория происхождения опухолей из
эмбриональных зачатков – теория Конгейма

51. Роль дормантных клеток в онкогенезе

РОЛЬ ДОРМАНТНЫХ КЛЕТОК В ОНКОГЕНЕЗЕ

52. Моноклональное происхождение Оп

МОНОКЛОНАЛЬНОЕ ПРОИСХОЖДЕНИЕ ОП

53. Тканевой и клеточный атипизм

ТКАНЕВОЙ И КЛЕТОЧНЫЙ АТИПИЗМ
Злокачественные
опухоли
Доброкачественные
опухоли

54. Патологические митозы

ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ
МИТОЗЫ

55. Опухолевая прогрессия - стадийный прогрессирующий рост опухоли с прохождением опухолью ряда качественно отличных стадий.

ОПУХОЛЕВАЯ ПРОГРЕССИЯ СТАДИЙНЫЙ
ПРОГРЕССИРУЮЩИЙ РОСТ
ОПУХОЛИ С ПРОХОЖДЕНИЕМ
ОПУХОЛЬЮ РЯДА
КАЧЕСТВЕННО ОТЛИЧНЫХ
СТАДИЙ.

56. Прогрессия опухолевого роста

ПРОГРЕССИЯ
ОПУХОЛЕВОГО РОСТА

57. Стадийная трансформация по Л.М.Шабаду

СТАДИЙНАЯ
ТРАНСФОРМАЦИЯ ПО
Л.М.ШАБАДУ
1)очаговая гиперплазия
2) диффузная гиперплазия
3)доброкачественная
опухоль
4)злокачественная опухоль.

58. Стадии морфогенеза злокачественных опухолей

СТАДИИ МОРФОГЕНЕЗА
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ
ОПУХОЛЕЙ
1)стадию
гиперплазии
дисплазии
предопухоли
и
предопухолевой
2)стадию неинвазивной
(рак на месте)
опухоли
инвазивного
роста
3)стадию
опухоли
4)стадию метастазирования.

59.

Этапы неопластической прогрессии
эпителия пищевода
(Демура Т.А., Кардашева С.В., Коган Е.А., Склянская О.А.., 2005)
дисплазияаденокарцинома
дисплазия
неполная
высокой
низкой
степени
степени
кишечная
рефлюк
метаплаз
сия
эзофаги
т
Мутации генов P53,
p16, циклина D
пролиферация (Ki 67, PCNA)
анеуплоидия, Cox2
апоптоз

60. Морфогенез колоректального рака

МОРФОГЕНЕЗ
КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА

61. Предопухолевые процессы

ПРЕДОПУХОЛЕВЫЕ
ПРОЦЕССЫ
К предопухолевым процессам в настоящее время
относят
диспластические
процессы,
которые могут предшествовать развитию
опухоли
и
характеризуются
развитием
морфологических и молекулярно-генетических
изменений как в паренхиматозных, так и
стромальных элементах.
Основными
морфологическими
критериями
диспластических процессов считают:
1. появление признаков клеточного атипизма в паренхиме
органа при сохранной структуре ткани;
2. Нарушение
стромально-паренхиматозных
взаимоотношений, что проявляется в изменении
состава экстрацеллюлярного матрикса, появлении
клеточного инфильтрата, фибробластическая реакция
и др.

69.

70. Метастатический каскад

МЕТАСТАТИЧЕСКИЙ
КАСКАД
1)формирование метастатического опухолевого
субклона
2) инвазия в просвет сосуда
3) циркуляция опухолевого эмбола в
(лимфотоке)
кровотоке
4)оседание на новом месте с формированием
вторичной опухоли

71. метастазы

МЕТАСТАЗЫ

72. Биомолекулярные маркеры

БИОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ
МАРКЕРЫ
Биомолекулярные
маркеры
опухолей
хромосомные,
генные
и
эпигеномные
перестройки
в
опухолевых
клетках,
позволяющие
осуществлять
диагностику
опухолей, определять степень риска, а также
прогнозировать течение и исходы заболевания.

73. Антигены Опухоли, распознающиеся CD8 Т-лимфоцитами

АНТИГЕНЫ ОПУХОЛИ,
РАСПОЗНАЮЩИЕСЯ CD8 ТЛИМФОЦИТАМИ

74.

Slide 8.54

75. Паранеопластические синдромы

ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ
СИНДРОМЫ
Паранеопластические синдромы - это
синдромы, связанные с наличием опухоли в
организме:
эндокринопатии
тромбопатии (мигрирующие тромбофлебиты,
небактериальный тромбэндокардит)
афибриногенемии
нейропатии
миопатии
дерматопатии

76. Гистологические критерии классификации опухолей

ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ
КЛАССИФИКАЦИИ ОПУХОЛЕЙ
Степень зрелости опухолевых
клеток (доброкачественные,
пограничные, злокачественные)
Гисто-, цитогенез (тип дифферона,
тип дифференцировки) – тканевое,
клеточное происхождение опухоли
Органоспецифичность
Уровень дифференцировки – как
правило, только для
злокачественных опухолей.

77.

78.

79. ОСНОВНЫЕ ОТЛИЧИЯ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ И ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ
построены из зрелых,
дифференцированных клеток
построены из частично или
недифференцированных клеток
обладают медленным ростом
растут быстро
не прорастают окружающие
ткани, растут экспансивно с
формированием капсулы
прорастают окружающие ткани
(инфильтрирующий рост) и
тканевые структуры
(инвазивный рост)
обладают тканевым атипизмом
не рецидивируют
не метастазируют
обладают тканевым и
клеточным атипизмом
могут рецидивировать
метастазируют

80. Сравнительная характеристика доброкачественных и злокачественных опухолей миометрия

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ И ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ
ОПУХОЛЕЙ МИОМЕТРИЯ

81.

82. Основные принципы классификации опухолей

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ
КЛАССИФИКАЦИИ
ОПУХОЛЕЙ
ГИСТОГЕНЕЗ
СТЕПЕНЬ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ
ОРГАНОАСПЕЦИФИЧНОСТЬ

83. Методы исследования в современной онкоморфологии

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В
СОВРЕМЕННОЙ ОНКОМОРФОЛОГИИ
Гистологические и
цитологические методы.
Иммуноцитохимия.
Проточная цитометрия.
Молекулярные методы
Пцр (in situ)
Fish (Cish)
Молекулярные профили
опухолей
Молекулярная сигнатура
опухолей
Сравнительная геномная
гибридизация
Тилинг эррей
Протеомика
Метаболика
Клеточные технологии
Эксперимент

В настоящее время существуют две основных теории возникновения новообразований - это теория и теория “опухолевого поля”.

Согласно теории моноклонального происхождения , первоначальный канцерогенный агент (фактор вызывающий опухоль) вызывает мутации одиночной клетки , при делении которой затем возникает опухолевый клон, составляющий новообразование. Моноклональное происхождение новообразований было доказано на примере опухолей из B-лимфоцитов (B-клеточные лимфомы и плазмоклеточные миеломы), клетки которых синтезируют иммуноглобулины одного класса, а также на некоторых других типах опухолей. Доказано также, что по мере прогрессирования опухоли из начального клона опухолевых клеток могут развиваться субклоны в результате дополнительных продолжающихся генетических изменений ("многократные толчки"; см. ниже).

Теория “опухолевого поля”: канцерогенный агент, воздействуя на большое количество сходных клеток, может вызывать образование поля потенциально неопластических клеток . Новообразование может затем развиться в результате размножения одной или большого количества клеток внутри этого поля. Во многих случаях в результате возникает несколько обособленных новообразований, каждое из которых происходит от отдельного клонального предшественника. Образование опухолевого поля может быть расценено как первый из двух или более последовательных этапов, которые ведут к развитию опухоли ("многократные толчки"; см. ниже). Эта теория объясняет происхождение некоторых новообразований в коже, эпителии мочевыводящих путей, печени, молочной железе и кишечнике. Признание факта существования опухолевого поля имеет практическое значение, так как наличие одного новообразования в любом из этих органов должно насторожить клинициста в отношении возможности наличия второго подобного новообразования. В молочных железах, например, развитие рака в одной из них является фактором риска возникновения рака в противоположной (по статистике риск повышается приблизительно в 10 раз по сравнению с общей заболевае"ecостью раком молочной железы).

Для объяснения механизмов возникновения как опухолевого моноклона, так и “опухолевого поля” в настоящее время предложен ряд других концепций.

Теория генетических мутаций.Нарушения в геноме, обусловленные наследственностью, спонтанными мутациями или действием внешних агентов, могут вызывать неоплазию, если повреждаются регулирующие рост гены. Опухолевая трансформация происходит в результате активации (или дерепресии) специфических последовательностей ДНК, известных как рост-регулирующие гены, или прото-онкогены. Эти гены кодируют ряд факторов роста и рецепторов для факторов роста. Активация - это функциональные изменения, при которых нарушается нормальный механизм регулирования роста в онкогенезе. Активация может происходить несколькими способами: мутация прото-онкогенов; транслокация в более активную часть генома, где регулирующие влияния активируют прото-онкогены; вставка онкогенного вируса в активную часть генома; амплификация (продуцирования многократных копий прото-онкогенов); вставка вирусных онкогенов; дерепрессия (потеря супрессорного контроля). Возникающий функционально активированный ген назывется "активированный онкоген" (или мутантный онкоген, если он изменяется структурно), или просто как клеточный онкоген (c-onc). Увеличение продукции стимулирующих факторов роста или их рецепторов, или уменьшение ингибирующих (супрессорных) факторов роста, или продукция функционально ненормальных факторов может привести к неуправляемому росту клеток. Таким образом на молекулярном уровне неоплазия представляет собой нарушение функции регулирующих рост генов (прото-онкогенов и супрессорных генов опухолей).

Теория вирусных онкогенов. Некоторые РНК-вирусы содержат последовательности нуклеиновых кислот, которые являются комплементарными к прото-онкогену и могут (при действии обратной транскриптазы) синтезировать вирусную последовательность ДНК, которая является по существу идентичной. Эти последовательности названы вирусными онкогенами (v-onc ). Многие, возможно все, онкогенные РНК-ретровирусы содержат такие последовательности и они найдены в соответствующих новообразованиях. В настоящее время предполагается, что онкогенные РНК-вирусы приобретают v-onc последовательности путем вставки клеточного онкогена из клетки животного или человека с помощью механизма, подобного участвующему в рекомбинации. Онкогенные ДНК-вирусы также содержат последовательности, которые функционируют как онкогены и встраиваются непосредственно в геном клетки.

Эпигенетическая теория.Согласно эпигенетической теории, основное клеточное повреждение происходит не в генетическом аппарате клетки, а в механизме регуляции активности генов, особенно в белках, синтез которых кодируют рост-регулирующие гены. Различные уровни активности генов, которые ответственны за дифференцировку тканей, как предполагается, определяются наследуемыми эпигенетическими механизмами. Основное доказательство роли эпигенетических механизмов в процессах онкогенеза обнаруживается при образовании опухолей под воздействием некоторых химических веществ, которые не оказывают никакого эффекта на генетической аппарат клетки. Действие некоторых из этих веществ состоит в связывании цитоплазматических белков, а изменения в них, как предполагается, способствуют возникновению некоторых новообразований, т.е. эти вещества выступают в роли промоторов.

Теория отказа иммунного надзора. Согласно этой теории неопластические изменения довольно часто происходят в клетках организма. В результате повреждения ДНК неопластические клетки синтезируют новые молекулы (неоантигены, опухолевые антигены; см. рис. 2). Иммунная система организма распознает эти неоантигены как “чужие”, что приводит к активации цитотоксического иммунного ответа, который уничтожает неопластические клетки. Клинически обнаруживаемые новообразования возникают только в том случае, если они не распознаются и не разрушаются иммунной системой. Доказательством этой теории является то, что большая частота возникновения опухолей наблюдается при иммунодефицитах и у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию после пересадки органов. Объяснением того, что рак в основном является болезнью пожилых, может быть то, что в старости наблюдается прогрессивное снижение иммунной реактивности на фоне увеличения частоты неопластических изменений, возникающих из-за дефектов репарации ДНК, которые наблюдаются при старении. Против данной теории говорят следующие факты: у мышей с недостаточностью Т-клеточного иммунитета частота новообразований не повышается; у людей с иммунодефицитами развиваются главным образом лимфомы, а не полный спектр различных опухолей; у людей с удаленным тимусом частота возникновения опухолей не увеличивается; хотя многие опухоли синтезируют опухолевые антигены и иммунный ответ на них развивается в достаточной мере, но этот ответ часто оказывается неэффективным.

1. Свойство опухоли

Опухоль (другие названия: новообразование, неоплазма, бластома) - это патологическое образование, самостоятельно развивающееся в органах и тканях, отличающееся автономным ростом, полиморфизмом и атипией клеток.

Опухоль - это патологическое образование, самостоятельно развивающееся в органах и тканях, отличающееся независимым ростом, разнообразием и необычностью клеток.

Опухоль в кишечнике (видны складки) может выглядеть как язва (показана стрелочками).

Свойства опухолей (3):

1. автономность (независимость от организма): опухоль возникает тогда, когда 1 или несколько клеток выходят из-под контроля организма и начинают ускоренно делиться. При этом ни нервная, ни эндокринная (железы внутренней секреции), ни иммунная система (лейкоциты) справиться с ними не могут.

Сам процесс выхода клеток из-под контроля организма называется «опухолевой трансформацией ».

2. полиморфизм (разнообразие) клеток: в структуре опухоли могут быть разнородные по строению клетки.

3. атипия (необычность) клеток: опухолевые клетки отличаются по внешнему виду от клеток ткани, в которой развилась опухоль. Если опухоль растет быстро, она в основном состоит из неспециализированных клеток (иногда при очень быстром росте даже невозможно определить ткань-источник опухолевого роста). Если же медленно, ее клетки становятся похожи на нормальные и могут выполнять часть их функций.

2. Теории возникновения опухолей

Общеизвестно: чем больше теорий придумано, тем меньше ясности в чем-либо. Описанные ниже теории объясняют лишь отдельные этапы формирования опухолей , но не дают целостной схемы их возникновения (онкогенеза). Здесь я привожу самые понятные теории :

· теория раздражения : частая травматизация тканей ускоряет процессы деления клеток (клетки вынуждены делиться, чтобы рана зажила) и может вызвать опухолевый рост. Известно, что родинки, которые часто подвергаются трению одеждой, повреждениям при бритье и т.д., могут со временем превращаться в злокачественные опухоли (по-научному - малигнизироваться ; от англ. malign - злобный, недобрый).

· вирусная теория : вирусы внедряются в клетки, нарушают регуляцию деления клеток, что может закончиться опухолевой трансформацией . Такие вирусы называют онковирусами : вирус T-клеточного лейкоза (приводит к лейкозу), вирус Эпштейна-Барр (вызывает лимфому Беркитта), папилломовирусы и др.

Лимфома Беркитта, вызываемая вирусом Эпштейна-Барр.

Лимфома - это местная опухоль из лимфоидной ткани. Лимфоидная ткань является разновидностью кроветворной ткани. Сравните с лейкозами , которые происходят из любой кроветворной ткани, но не имеют четкой локализации (развиваются в крови).

· мутационная теория : канцерогены (т.е. факторы, вызывающие рак) приводят к мутациям в генетическом аппарате клеток. Клетки начинают делиться беспорядочно. Факторы, которые обусловливают мутации клеток, называются мутагенами.

· иммуннологическая теория : даже в здоровом организме постоянно происходят единичные мутации клеток и их опухолевая трансформация. Но в норме иммунная система быстро уничтожает «неправильные» клетки. Если же иммунная система нарушена, то одна и более опухолевые клетки не уничтожаются и становятся источником развития новообразования.

Есть и другие теории, заслуживающие внимания, но о них я напишу в своем блоге отдельно.

Современные взгляды на возникновение опухолей.

Для возникновения опухолей необходимо наличие :

· внутренних причин:

1. генетической предрасположенности

2. определенного состояния иммунной системы .

· внешних факторов (их называют канцерогенами, от лат. cancer - рак):

1. механические канцерогены : частая травматизация тканей с последующей регенерацией (восстановлением).

2. физические канцерогены : ионизирующее облучение (лейкозы, опухоли костей, щитовидной железы), ультрафиолетовое облучение (рак кожи). Опубликованы данные о том, что каждый солнечный ожог кожи значительно увеличивает риск развития очень злокачественной опухоли - меланомы в будущем.

3. химические канцерогены : воздействие химических веществ на весь организм или только в определенном месте. Онкогенными свойствами обладают бензапирен, бензидин, компоненты табачного дыма и многие другие вещества. Примеры: рак легких при курении, мезотелиомы плевры при работе с асбестом.

4. биологические канцерогены : кроме уже упомянутых вирусов, канцерогенными свойствами обладают бактерии: например, длительное воспаление и изъязвление слизистой желудка из-за инфекции Helicobacter pylori может закончиться малигнизацией .

3. Мутационная теория

В настоящее время общепринятой является концепция о том, что рак является генетической болезнью, в основе которой лежат изменения в геноме клетки . В подавляющем большинстве случаев злокачественные новообразования развиваются из одной опухолевой клетки, то есть имеют моноклональное происхождение. Исходя из мутационной теории, рак возникает вследствие накопления мутаций в специфических участках клеточной ДНК, приводящих к образованию дефектных белков.

Основные вехи в развитии мутационной теории канцерогенеза:

· 1914 г. - немецкий биолог Теодор Бовери высказал предположение, что нарушения в хромосомах могут приводить к возникновению рака.

· 1927 г. - Герман Мюллер обнаружил, что ионизирующее излучение вызывает мутации .

· 1951 г. - Мюллер предложил теорию, согласно которой за злокачественную трансформацию клеток отвечают мутации.

· 1971 г. - Альфред Кнудсон объяснил различия в частоте встречаемости наследственной и ненаследственной форм рака сетчатки (ретинобластомы ) тем, что для мутации в гене RB должны быть затронуты оба его аллеля , причем одна из мутаций должна быть наследуемой.

· в начале 1980-х был показан перенос трансформированного фенотипа при помощи ДНК от злокачественных клеток (спонтанно и химически трансформированных) и опухолей в нормальные. Фактически появилось первое прямое доказательство того, что признаки трансформации закодированы в ДНК.

· 1986 г. - Роберт Уэйнберг впервые идентифицировал ген-онкосупрессор.

· 1990 г. - Берт Фогельштейн и Эрик Фэрон опубликовали карту последовательных мутаций, ассоциированных с раком прямой кишки . Одним из достижений молекулярной медицины 90-х гг. явилось доказательство того факта, что рак является генетическим мультифакторным заболеванием.

· 2003 г. - Число идентифицированных генов, ассоциированных с раком, превысило 100 и продолжает быстро расти.

4. Протоонкогены и онко- супрессоры

Прямым доказательством мутационной природы рака можно считать открытие протоонкогенов и генов-супрессоров, изменение структуры и экспрессии которых за счёт различных мутационных событий, в том числе и точковых мутаций , приводит к злокачественной трансформации.

Открытие клеточных протоонкогенов впервые было осуществлено с помощью высокоонкогенных РНК-содержащих вирусов (ретровирусов ), несущих в составе своего генома трансформирующие гены . Молекулярно-биологическими методами было установлено, что ДНК нормальных клеток различных видов эукариот содержит последовательности, гомологичные вирусным онкогенам, которые получили название протоонкогенов. Превращение клеточных протоонкогенов в онкогены может происходить в результате мутаций кодирующей последовательности протоонкогена, что приведет к образованию изменённого белкового продукта, или в результате повышения уровня экспрессии протоонкогена, вследствие чего в клетке увеличивается количество белка. Протоонкогены, являясь нормальными клеточными генами, обладают высокой эволюционной консервативностью, что указывает на их участие в жизненно важных клеточных функциях.

Точковые мутации, приводящие к превращению протоонкогенов в онкогены, изучены в основном на примере активации протоокогенов семейства ras . Эти гены, впервые клонированные из опухолевых клеток человека при раке мочевого пузыря , играют важную роль в регуляции пролиферации клеток как в норме, так и при патологии. Гены семейства ras представляют собой группу протоонкогенов, наиболее часто активирующихся при опухолевом перерождении клеток. Мутации одного из генов HRAS, KRAS2 или NRAS обнаруживают примерно в 15 % случаев злокачественных новообразований у человека. У 30 % клеток аденокарцином лёгкого и у 80 % клеток опухолей поджелудочной железы обнаруживается мутация в онкогене ras , что ассоциируется с плохим прогнозом протекания заболевания.

Одной из двух горячих точек, мутации в которых приводят к онкогенной активации, является 12-й кодон . В экспериментах по направленному мутагенезу было показано, что замена в 12-м кодоне глицина на любую аминокислоту , за исключением пролина , приводит к появлению у гена трансформирующей способности. Вторая критическая область локализуется вокруг 61-го кодона. Замена глутамина в положении 61 на любую аминокислоту, кроме пролина и глутаминовой кислоты , также приводит к онкогенной активации.

Антионкогены, или гены-супрессоры опухолей, - это гены, наличие продукта которых подавляют образование опухоли. В 80-90-х годах XX века обнаружены клеточные гены, осуществляющие негативный контроль клеточной пролиферации, то есть препятствующие вступлению клеток в деление и выходу из дифференцированного состояния. Утрата функции этих антионкогенов вызывает неконтролируемую клеточную пролиферацию. Благодаря своему противоположному по отношению к онкогенам функциональному назначению они были названы антионкогенами или генами-супрессорами злокачественности. В отличие от онкогенов, мутантные аллели генов-супрессоров рецессивны. Отсутствие одного из них, при условии, что второй нормален, не приводит к снятию ингибирования образования опухоли.

Вирусную теорию опухолевого роста впервые выдвинул в начале XX века Боррель (Франция).

В 1910 году, когда опухолеродные вирусы еще не были известны, наш великий соотечественник И. И. Мечников писал: «Одна из. причин злокачественных опухолей приходит извне, падая на почву организма, особенно благоприятную для их развития. Отсюда является вероятность, что существует какое-то заразное начало этих опухолей, которое, подобно заразам инфекционных болезней, состоит из мельчайших организмов, попадающих в наше тело из внешнего мира. Неисчислимые попытки найти этих микробов рака до сих пор терпели полнейшую неудачу. Пока приходится мириться с тем, что микроб рака принадлежит к числу тех заразных начал, которые не могут быть обнаружены даже сильнейшими увеличениями самых лучших микроскопов.

Для образования злокачественных опухолей нужно сочетание нескольких факторов, из которых одни приходят извне, тогда как другие заложены в самом организме. Для того чтобы заразное начало рака обнаружило свою силу, нужно еще, чтобы оно встретило особенно благоприятные условия в виде хронических поражений». Это определение, данное свыше 40 лет назад, не потеряло своего значения и до сих пор.

Уже через год, в 1911 году, американскому ученому П. Раусу впервые удалось получить экспериментальное подтверждение вирусной теории злокачественных опухолей. Он приготовил из саркомы грудной мышцы курицы породы плимутрок суспензию, профильтровал ее через особый фильтр, не пропускающий клеток, и ввел другим курам. У них, к удивлению самого экспериментатора, возникли опухоли. Впоследствии Раус показал, что другие куриные опухоли удается также перенести здоровым птицам бесклеточными фильтратами. И хотя эти данные были многократно подтверждены учеными Японии, Америки, Германии, Франции, они не могли еще поколебать общего пессимизма по отношению к вирусной теории рака.

Куриную опухоль, названную в честь открывшего ее ученого «саркомой Рауса», считали исключением. Пытались доказать, что это не истинная опухоль, что она передается не бесклеточным материалом, а мельчайшими клетками, которые содержатся в фильтрате и проходят через фильтры. И хотя Раус опроверг все эти возражения очень точными опытами, интерес к вирусной теории рака был невелик. Этот пессимизм хорошо отразился в словах одного из крупнейших патологов XX века, американского ученого Джемса Юинга: «Этиология опухолей не ясна; поскольку этиологический агент саркомы Рауса вирус, она не является опухолью».

Но спустя 23 года, в 1933 году американец Шоуп обнаружил у диких белохвостых кроликов в Канзасе доброкачественные опухоли - фиброму и папиллому; бесклеточные фильтраты этих опухолей вызывали подобные опухоли и у диких, и у домашних кроликов.

Особенно интересной оказалась папиллома Шоупа. У некоторых кроликов она превращалась в злокачественную опухоль кожи - карциному. Вирусная папиллома кроликов привлекла к себе внимание исследователей. Еще бы, она была первой вирусной опухолью млекопитающих! Здесь уже не приходилось говорить об исключении. Но это были еще только первые шаги вирусной теории рака.

Мы уже рассказывали, что были выведены линии мышей, у которых частота спонтанных опухолей достигала 100%. Американец Биттнер, изучая таких «высокораковых» мышей с опухолями молочных желез, в 1933 году установил следующее. Если мышат высокораковых самок вскармливают самки линий с очень низким процентом опухолей молочных желез (менее 1%), то процент заболевших мышат также очень маленький. В то же время среди мышат «низкораковых» линий, выкормленных «высокораковыми» самками, процент развития опухолей молочных желез значительно больше, чем обычно.

Биттнер предположил, а впоследствии и доказал, что это связано с присутствием в молоке «высокораковых» мышей вируса, вызывающего у них опухоли молочных желез. Кроме того, ученый показал, что опухоли у «низкораковых» мышей можно вызвать, только если ввести им вирус в первые дни их жизни. Мыши более старшего возраста уже невосприимчивы к вирусу.

Мышь - одна из самых удобных «моделей» для изучения опухолей, и получение вирусной опухоли у них было громадным шагом вперед не только вирусной теории рака, но и всей экспериментальной онкологии. Значение этого открытия можно сравнить с открытием Рауса. Вирус, открытый Биттнером, назвали в честь ученого вирусом Биттнера. Его называют еще агентом Биттнера или фактором молока (в связи с присутствием его в большом количестве в молоке).

И все-таки, хотя в предвоенные годы было открыто еще несколько опухолевых вирусов, большинство онкологов продолжало оставаться сторонниками химических теорий рака. Да и как могло быть иначе, если громадное большинство экспериментальных опухолей вызывали , а вирусы в них обнаружить не удавалось? Опухоли же человека вообще были загадкой. И поразительный факт, установленный Биттнером, - чувствительность мышей к вирусу, вызывающему опухоль, лишь в первые дни их жизни - был совершенно забыт…

Однако, хотя вирусную теорию разрабатывало сравнительно немного ученых, в эти годы был получен ряд фундаментальных данных. Так, ученые изучили свойства опухолеродных вирусов, и некоторые из них получили в чистом виде. Удалось показать, что, по-видимому, действие опухолеродных вирусов очень специфично: вирус, вызывающий опухоли молочных желез, действовал только на молочные железы и только у мышей, причем у мышей лишь определенных линий.

Однако наиболее интересным было открытие Рауса и Барда (США). Они показали, что папиллома Шоупа может превращаться в карциному - злокачественную опухоль, и при этом вирус исчезает! Введенные кроликам фильтраты карциномы, вызванной вирусом, неспособны были вызвать опухоль. Вирус содержался лишь в клетках папилломы. Важность этих фактов ясна. Результат исследования зависит от стадии, на которой взята опухоль. Если эта папиллома - вирус обнаруживается, если карцинома - вируса в ней уже нет.

Куда же делся вирус? Какова его роль в росте клеток злокачественной опухоли? Это были главные вопросы, на которые ученым нужно было дать ответ. А что, если в человеческих опухолях имеется подобная ситуация? Может быть, и в них на ранних стадиях можно обнаружить вызвавший их вирус? Ведь многие опухоли поначалу бывают доброкачественными, а затем перерождаются в злокачественные!

Но отложим обсуждение этих вопросов на некоторое время. В 30-40-е годы у ученых было еще слишком мало фактов, а фронт исследовательских работ был еще очень узок.

Свое второе рождение вирусная теория рака получила в 1950 году, когда Людвиг Гросс (США), ученик замечательного русского ученого Безредки, выделил вирус, вызывающий у мышей определенный вид белокровия (лейкемии).

Бесклеточные фильтраты таких опухолей вызывали лейкемию лишь в том случае, если их вводили мышам в возрасте не старше одного дня. Удалось показать, что вирус лейкемии может передаваться потомству как через молоко, так и через яйцеклетку. После этих работ Гросса онкологи наконец-то поняли важность использования новорожденных животных в опытах.

Работы по вирусной теории рака посыпались как из рога изобилия. Десятки, сотни ученых во многих странах мира стали участвовать в разработке этой проблемы. Биологи самых различных специальностей спешили внести в нее свою лепту. Были, открыты новые вирусы лейкозов. Они отличались от вируса Гросса, вызывали различные формы лейкозов у мышей. Сейчас их известно около 20. Всего же к 1962 году было открыто около 30 опухолевых заболеваний растений, животных и человека, вызванных вирусами.

Одним из самых замечательных достижений вирусной теории рака было открытие в 1957 году американскими учеными Саррой Стюарт и Бернис Эдди вируса полиомы. Они выделили его из опухолей околоушных слюнных желез мышей, применяя метод тканевых культур. При введении этого вируса новорожденным мышам у 50-100% животных спустя примерно 6 месяцев возникают множественные опухоли. Стюарт и Эдди насчитали 23 различных вида злокачественных опухолей: опухоли слюнных желез, почек, легких, костей, кожи, подкожной ткани, молочных желез и т. д.

Не только мыши оказались чувствительными к действию этого вируса; разнообразные опухоли возникали и у крыс, и у золотистых сирийских хомячков, и у морских свинок, и у кроликов, и у хорьков. Поразительно широкий спектр действия! Кажется, что вирус полиомы отучил онкологов удивляться чему-либо.

Особенно чувствительными к нему оказались золотистые хомячки. Опухоли почек возникали у новорожденных животных уже спустя примерно 10 дней после введения им вируса.

Ни одно канцерогенное химическое вещество не обладало такой силой воздействия. Самым поразительным оказалось то, что из опухолей хомячков, как правило, а часто и из опухолей мышей, крыс и кроликов выделить вирус не удавалось. Вот здесь-то и вспомнили вирусную папиллому Шоупа кроликов - там при превращении папилломы в злокачественную опухоль выделить вирус, вызвавший ее, тоже не удавалось под влиянием вируса полиомы злокачественные опухоли возникают сразу, а активного вируса выделить из них не удается.

Может быть, опухоли людей сходны с полиомными опухолями, и все неудачи выделить из них вирус обусловлены теми же причинами, что и при полиомных опухолях хомячков?

Куда же девается вирус в полиомных опухолях, какова его судьба и роль в дальнейшей жизни опухолевой клетки? Что происходит с вирусом после того, как он превращает (трансформирует) нормальную клетку в опухолевую?

Нужно ли говорить, что механизм исчезновения вируса (маскировка вируса) - ключевой вопрос проблемы рака? Было сделано много догадок, предложено много гипотез, но подтвердить их, увы, не удавалось…

В 1954 году советские ученые Л. А. Зильбер и В. А. Артамонова показали, что если смешать в пробирке вирус папилломы Шоупа с экстрактом из вызванной им карциномы, то уже через 30-40 минут вирус полностью теряет способность образовывать папилломы. Изучая свойства этого фактора опухолевой ткани, блокирующего вирус, ученые установили, что он представляет собой особый белок, причем свойством блокировать вирус Шоупа обладал лишь белок карциномы Шоупа. Белки других опухолей кроликов этим свойством не обладали. Действие здесь было строго специфичным. Следовательно, отсутствие вируса в карциноме Шоупа может быть обусловлено… блокировкой его белками этой же опухоли!

Исследования последующих лет показали, что описанный механизм маскировки не единственный.

Химики выяснили, что любые вирусы состоят в основном из белка и нуклеиновой кислоты, причем главную роль в инфекции играет нуклеиновая кислота. Нуклеиновые кислоты - те «наследственные» вещества клетки, которые обеспечивают передачу свойств родителей потомству. И для вирусов нуклеиновые кислоты - это «наследственное вещество», ответственное за его размножение и проявление болезнетворных свойств.

Мы говорили уже, что обнаружить вирус, вызвавший полиомные опухоли, как правило, не удается. В ряде таких опухолей не удалось не только обнаружить вирус, но и какие бы то ни было его следы. Однако сами опухоли росли, клетки их размножались. И хотя вируса в них уже не было, они продолжали оставаться злокачественными.

Л. А. Зильбер (СССР) выдвинул теорию, названную вирусогенетической, которая позволяет объяснить механизм действия опухолеродного вируса. По этой теории вирус наследственно превращает нормальные клетки в опухолевые, но не играет роли в развитии и росте опухоли (иными словами, в последующем размножении уже образовавшейся опухолевой клетки). Само же превращение нормальной клетки в опухолевую обусловлено нуклеиновой кислотой вируса (его наследственным веществом) или, как сейчас принято говорить, генетической информацией вируса, инкорпорированной (введенной) в генетическую информацию клетки.

Если эта теория верна и если злокачественные свойства клетки обусловлены присутствием в ней дополнительной генетической информации в виде нуклеиновой кислоты вируса, то нельзя ли ее выделить? Ведь сейчас доказано, что если из самого вируса (по крайней мере, из некоторых) выделить нуклеиновую кислоту, то ей удается воспроизвести весь процесс, присущий самому вирусу (об этом вы читали в статье «На грани живого и неживого»).

Японский ученый И. Ито в 1961 году выделил нуклеиновую кислоту из карциномы Шоупа (опухоли, как мы уже знаем, не содержащей вируса), которая вызывала типичные вирусные папилломы у кроликов. Казалось, что круг замкнулся. Теория подтверждена фактами, и ее можно принять как руководство к действию. Однако ни советские, ни американские ученые не смогли подтвердить эти факты в опытах как с полиомными опухолями, так и с самой карциномой Шоупа. В чем же дело? Возможно, в клетках вирусных опухолей находится не вся нуклеиновая кислота вируса, а только часть ее. Словом, нужны еще дополнительные опыты для окончательного суждения.

Много еще трудностей на пути вирусной теории. Рассмотрим некоторые из них.

Оказалось, что мало выделить вирус из опухоли, надо доказать, что именно выделенный вирус вызывает эту опухоль.

Уже давно было выяснено, что многие инфекционные вирусы могут размножаться в раковых клетках. Более того, именно раковые клетки - эти наиболее быстро делящиеся клетки в организме, - наилучшая среда для роста и размножения вируса. Поэтому нет ничего удивительного в том, что, как говорится, «посторонние» вирусы, находящиеся в организме животного или человека (а многие инфекционные вирусы могут подолгу находиться в организме, не вызывая заболевания), могут колонизовать опухоль и размножаться в ней. Такой вирус, вирус-«пассажир», и можно выделить из опухоли.

Однако хорошо еще, если выделенный вирус окажется уже известным, изученным - тогда ошибку установят быстро. Но представим себе, что из опухоли человека выделят ранее неизвестный инфекционный вирус. Задача идентификации его, которая встанет тогда перед исследователем, будет очень и очень трудной.

Интересно отметить, что и опухолевые вирусы могут поселяться в опухолях, вызванных другими агентами (вирусными или химическими), и размножаться в них. Так, вирус полиомы активно размножается в клетках лейкемических опухолей, а вирус лейкоза Граффи; по данным советских ученых В. Н. Степиной и Л. А. Зильбера, может накапливаться в опухолях молочных желез мышей, вызванных фактором молока. Интересно, что эти опухоли молочных желез, в которых накапливается вирус, уже не содержали фактора молока.

Таким образом, в данном случае выделенный из опухоли онкогенный вирус будет лишь вирусом-«пассажиром», а об истинной причине исследуемой опухоли мы получим неверное представление.

В связи с вирусами-«пассажирами» нельзя не упомянуть об одном поразительном открытии, сделанном в 1960-1961 годах американским ученым Рили и его сотрудниками. Рили удалось выделить из опухолей мышей вирус, который при введении его другим мышам не вызывал у них никаких патологических изменений. Единственным проявлением инфекции у них было внешне совершенно безвредное, но значительное увеличение содержания некоторых ферментов в крови. Тщательные исследования показали, что хотя вирус Рили удалось выделить из многих мышиных опухолей, сам он никакого отношения к возникновению опухоли не имел. Это не опухолеродный вирус.

Однако оказалось, что его присутствие или отсутствие не безразлично для опухолевой клетки: вирус резко ускорял рост опухолевой ткани. В то же время присутствие вируса Рили не необходимо для роста опухоли: удается рядом методов освободить от него инфицированные опухоли, и их злокачественные свойства не утрачиваются от этого.

В 1957 году советский ученый Н. П. Мазуренко обнаружил, что при заражении мышей вирусом обычной осповакцины у них возникали лейкозы. Поразительный факт! Неужели же вирус осповакцины, тот самый вирус, который прививают в нашей стране каждому ребенку, - опухолеродный? Нет, оказалось, что он лишь активировал вирус лейкоза, который находился в латентном (скрытом) состоянии в организме мышей. Этот активированный вирус, в свою очередь, и был причиной возникновения лейкоза. Надо сказать, что эти опыты были удачными лишь на лабораторных мышах строго определенных «чистых» линий.

Впоследствии было доказано, что активировать покоящийся опухолеродный вирус у мышей могут самые разнообразные материалы, в том числе и экстракты человеческих опухолей. Значение этих работ очень велико. Значит, мало получить вирусную опухоль у подопытного животного экстрактом опухоли человека, надо еще доказать природу этого вируса, доказать, что выделенный опухолеродный вирус - опухолеродный вирус человека, а не активированный покоящийся вирус животного. Доказать же это очень и очень трудно, а на сегодняшний день - невозможно!

Но есть еще одна трудность, о существовании которой онкологи узнали лишь в 1961-1962 годах. Американские ученые показали, что вирус SV 40 , который очень широко распространен среди обезьян, хотя и не вызывает у них какого-либо заболевания, но образует злокачественные опухоли, если ввести его золотистым хомячкам.

Вирус SV 40 оказался не единственным таким вирусом. Американский ученый Д. Трентин нашел, что человеческие вирусы - аденовирус тип 12 и 18, распространенные среди людей и не вызывающие у них какого-либо заболевания, вызвали злокачественные опухоли у золотистых хомячков! Интересно, что в обоих случаях самого вируса в вызванной им опухоли обнаружить не удалось.

Представьте себе обратную картину: у золотистых хомячков (или у каких-либо других животных - диких или домашних) имеется безвредный для них вирус, который будет вызывать опухоль у человека, причем сам в ней не будет обнаруживаться. В свете изложенных фактов это предположение не кажется невероятным. Значит, в природе могут существовать вирусы, которые ведут себя по-разному, в зависимости от того, в какой организм они попали.

Эти опыты удивительны еще и по другой причине. Уже классической стала истина, что опухолеродные вирусы обладают резко выраженной видовой и тканевой специфичностью. Классический пример - фактор молока Биттнера, который поражает только эпительные клетки молочных желез мышей, и то лишь определенных линий. Такая видовая и тканевая специфичность опухолеродных вирусов считалась их характерной отличительной чертой.

Но (как часто это слово уже употреблялось при обсуждении вирусной теории рака!) в 1957 году было сделано еще одно открытие. Советские ученые Л. А. Зильбер и И. Н. Крюкова и независимо от них Г. Я. Свет-Молдавский и А. С. Скорикова показали, что если вирус Рауса (вирус куриной саркомы) ввести под кожу новорожденным крысятам, то у них возникают множественные кисты, а затем и опухоли (подробно об этих кистах мы расскажем дальше). Это был поразительный факт. Надо учесть, что в это время вирус полиомы еще не был известен, а понятие о строгой видовой специфичности опухолеродных вирусов было записано во всех учебниках. Факты оказались верными! Их подтвердили ученые Швеции и Америки.

Было доказано, что вирус Рауса способен вызывать опухоли не только у крыс, но и у кроликов, морских свинок, мышей, золотистых хомячков и даже обезьян, причем самых разных видов. Иначе говоря, понятие о строгой видовой специфичности опухолеродных вирусов оказалось неверным. Вирус Рауса мог вызвать опухоли у животных не только другого вида, но даже другого класса.

Данные об отсутствии строгой видовой специфичности были получены и для других опухолеродных вирусов: вируса полиомы, почти всех вирусов лейкозов мышей, вируса опухолей почек лягушек. Если отсутствие строгой видовой специфичности характерно и для других опухолеродных вирусов, то, возможно, удастся выделить из опухолей человека вирус, который будет вызывать злокачественную опухоль у животных.

Но только ли опухоли могут вызываться онкогенными вирусами? Мы уже говорили, что вирус Рауса может вызвать у крыс образование кист. А еще в 1940 году замечательный американский ученый Франциско Дюран-Рейналс обнаружил, что если вирус Рауса вводить не курам, а куриным эмбрионам или очень молодым цыплятам, то у них образуются не опухоли, а поражения сосудов - так называемая геморрагическая болезнь, при которой разрушаются клетки кровеносных сосудов. Иначе говоря, в данном случае онкогенный вирус ведет себя как типичный инфекционный вирус!

Подобные факты были получены и для вируса полиомы. Важность их очевидна. Следовательно, выделенный опухолеродный вирус в ряде случаев вызывает у животного не опухоль, а заболевание, сходное с инфекционным и ничего общего с опухолью не имеющее.

Попытаемся суммировать факты, касающиеся вирусной теории.

• Имеется большое количество опухолеродных вирусов.
• Заведомо вирусные опухоли, вызванные известными вирусами, могут их не содержать. Механизмы маскировки (исчезновения) вируса могут быть различны.
• В опухолях как вирусного, так и невирусного происхождения могут поселяться вирусы-«пассажиры», не имеющие причинной связи с возникновением опухоли.
• Опухолеродные вирусы при определенных условиях могут вызывать заболевания, сходные с инфекционными и не имущие ничего общего с опухолями.
• Открыты вирусы, которые, не вызывая какого-либо болезненного процесса в организме своего природного хозяина, могут быть онкогенны для других видов.

Итак, мы знаем уже много опухолеродных вирусов животных, уже накопилось много фактов о механизме их действия. С интересом вспоминаем мы сейчас слова И. И. Мечникова, сказанные на заре изучения вирусной теории рака: «Достоверно установлено, что эмбриональные слои присущи низшим животным так же, как позвоночным и человеку. И вот у беспозвоночных никогда не бывает других опухолей, помимо тех, которые провоцируются внешними возбудителями. Весьма вероятно, таким образом, что раковые заболевания человека также обязаны своим происхождением какому-либо фактору, чуждому организму, какому-либо вирусу, который усердно ищут, но еще не обнаружили».

А как же все-таки канцерогенные вещества? Каково их место? Не нарушают ли они сложное, но четкое построение вирусной теории? Существуют два возможных объяснения.

Первое - могут быть опухоли, возникновение которых обусловлено как канцерогенными веществами, так и вирусами. Второе - все опухоли вызваны вирусами, а канцерогенные вещества лишь способствуют проявлению, или, как принято говорить, активации опухолеродного вируса, бессимптомно (латентно) существующего в живом организме.

В 1945 году советский ученый Л. А. Зильбер показал, что в очень молодых опухолях мышей, вызванных химическим канцерогеном, можно было обнаружить агент, сходный по своим свойствам с вирусом. В довольно высоком проценте случаев этот вирус вызывал саркомы у мышей, предварительно обработанных очень малыми дозами канцерогенного вещества, которые не вызывали опухолей у контрольных животных. В зрелых же опухолях, вызванных тем же канцерогенным веществом, вирус обнаружить уже не удавалось.

Подобные результаты, но на другой модели, получили в 1959 и 1960 годах американские ученые Л. Гросс, М. Либерман и X. Каплан. Они показали, что из лейкемических опухолей мышей, вызванных лучами Рентгена, можно выделить вирусы, которые при введении их необлученным новорожденным мышатам вызывают у них лейкозы, идентичные исходным.

Таким образом, очевидно, что все эти примеры доказывают активацию опухолеродного вируса канцерогенными факторами.

Подобные факты были получены и для вируса папилломы Шоупа. А что, если и в других случаях, при возникновении опухоли под влиянием канцерогенных веществ, превращение нормальной клетки в опухолевую обусловлено вирусом, который активирован канцерогеном, а затем маскируется?

Интересно, что подобная ситуация может возникнуть и для ряда обычных инфекционных вирусов. Хорошо известная всем «лихорадка» на губах, вызванная вирусом герпеса, очень часто появляется после охлаждения, простуды или перегревания на солнце. А ведь вирус герпеса поселяется в организме человека с детских лет и находится в нем большую часть времени в покоящемся состоянии, до самой смерти, многие десятки лет! Факторы внешней среды лишь изредка активируют вирус, и только тогда его можно клинически обнаружить. Подобные факты известны и для многих других инфекционных вирусов.

Таким образом, возможность активации опухолеродных вирусов - реальный факт, и раскрытие ее механизма намного приблизило бы нас к разгадке проблемы рака. К сожалению, в настоящее время существуют только гипотезы, пытающиеся объяснить этот феномен, а фактов - этого «воздуха ученого» - еще очень и очень мало! Вспомните лишь, что активировать опухолеродный вирус при определенных условиях могут и обычные инфекционные вирусы.

Мы уже говорили, что в ряде вирусных опухолей вирус, вызвавший опухоль, обнаружить не удается. Говорили мы и о вирусо-генетической теории Л. А. Зильбера, по которой наследственное превращение нормальных клеток в опухолевые обусловлено очень интимным вхождением нуклеиновой кислоты вируса в наследственный аппарат клетки, причем для последующего размножения уже образовавшихся опухолевых клеток зрелый вирус не необходим.

Это было показано не только для папилломы Шоупа и полиомы. В саркомах Рауса, например, вирус также не обнаруживается после 40 дней их роста в том случае, если они вызваны малыми дозами вируса, хотя опухоли при этом и продолжают расти. Даже такой вирус, как вирус Биттнера, который постоянно обнаруживается в вызванных им опухолях, может исчезнуть из них, и опухоль при этом не потеряет злокачественность даже после многих ее пересевов. Но если злокачественность клетки сохраняется после потери ее зрелого вируса, то, по вирусо-генетической концепции Л. А. Зильбера, нуклеиновая кислота вируса или ее фрагменты должны сохраняться в клетке, ибо именно они, а не зрелый вирус, и обусловливают злокачественность. Эту нуклеиновую кислоту вируса (либо ее фрагменты) или, как теперь принято говорить, дополнительную генетическую информацию, называют по-разному: одни неполным вирусом, другие - провирусом и т. д.

Однако если бы эту дополнительную генетическую информацию удалось выбить из наследственного аппарата клетки, то, по логике вирусо-генетической концепции Л. А. Зильбера, такая опухолевая клетка превратилась бы в нормальную. Иначе говоря, мы имели бы в руках то, о чем веками безуспешно мечтает человечество - метод лечения рака. Это - с одной стороны.

А с другой - если бы в процессе превращения опухолевой клетки в нормальную при утрате дополнительной генетической информации (или опухолевого провируса) неполный вирус реконструировался бы в полный, то это позволило бы нам судить о причине возникновения опухоли. Надо ли говорить, как это важно?

К сожалению, наука не располагает сейчас какими-либо методами, позволяющими решить этот вопрос. Но придает ли дополнительная генетическая информация вируса, присоединенная к наследственному веществу клетки и интимно связанная с ним, новые (кроме злокачественных) свойства такой клетке?

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter .

Основные теории генеза опухолевого роста. Современные представления о молекулярных механизмах канцерогенеза. Значение онкогенов, роль онкобелков в канцерогенезе.

Исторически - концепции:

1. Р.Вирхов - опухоль - избыток, результат избыточного чрезмерного формативного раздражения клетки. По Вирхову 3 вида раздражения клетки: внутритивное (обеспечивающее питание), функциональное, нормативное

2. Конгейм - дисонтогенетическая концепция канцерогенеза: недоиспользованные эмбриональные зачатки дают начало опухоли. Пр-р: Плоскоклеточный рак желудка, миксома кишечника (из ткани, похожей на ткань пуповины).

3. Рибберт - любая ткань, оказавшаяся в необычном окружении может дать начало росту опухоли.

Молекулярно-генетические механизмы опухолевой трансформации клетки.

Мутационная концепция канцерогенеза. Нормальная клетка превращается в опухолевую в результате структурных изменений в генетическом материале, т.е. мутаций. О возможной роли мутационных механизмов в канцерогенезе свидетельствуют следующие факты: Мутагенность подавляющей части (90 %) известных канцерогенов и канцерогенность большинства (у 85-87 % исследованных образцов) мутагенов.

Эпигеномная концепция канцерогенеза. Согласно этой концепции (Ю.М. Оленов, А.Ю. Броновицкий, B.C. Ша-пот), в основе превращения нормальной клетки в злокачественную лежат стойкие нарушения регуляции генной активности, а не изменения структуры генетического материала. Под влиянием химических и физических канцерогенов, а также онкогенных вирусов происходит сдвиг в строго специфичной для каждой ткани регуляции генной активности: дерепрессируются группы генов, которые в данной ткани должны быть зарепрессированы и (или) блокируются активные гены. В результате клетка в значительной мере утрачивает присущую ей специфику, становится нечувствительной или малочувствительной к регуляторным влияниям целостного организма, неуправляемой.

Вирусо-генетическая концепция канцерогенеза. Данную концепцию предложил Л.А. Зильбер (1948). Опухолевая трансформация клетки происходит в результате привнесения в ее генетический материал новой генетической информации онкогенными вирусами. Главным свойством последних является их способность разрывать цепочку ДНК и объединяться с ее обрывками, т.е. с клеточным геномом. Проникнув в клетку, вирус, освободившись от белковой оболочки, под влиянием содержащихся в нем ферментов встраивает свою ДНК в генетический аппарат клетки. Привнесенная вирусом новая генетическая информация, меняя характер роста и «поведение» клетки, превращает ее в злокачественную.

Современная концепция онкогена. В 70-е годы появились неопровержимые факты участия в канцерогенезе и мутационных , и эпигеномных, и вирусно-генетических механизмов, последовательно включающихся в процесс опухолевой трансформации. Стало аксиомой представление о многоэтапности процесса канцерогенеза, решающей предпосылкой которого является нерегулируемая экспрессия трансформирующего гена - онкогена, предсущест-вующего и геноме. Впервые онкогены были обнаружены с помощью трансфекции («переноса генов») в вирусах, вызывающих опухоли у животных . Затем с помощью данного метода было установлено, что в организме животных и человека содерпотенциальные онкогены – протоонкогены, экспрессия которых и обуславливает трансформацию нормальной клетки в опухолевую . Согласно современной концепции онкогена мишенью для изменений, обусловливающих начаяо опухолевого роста, являются протоонкогены, или потенциальные онкогены, существующие в геноме нормальных клеток и обеспечивающие yсловия для нормальной жизнедеятельности организма. В эмбриональный период они обеспечивают условия для интенсивного размножения клеток и нормального развития организма. В постэмбриональном периоде функциональная их активность в значительной степени снижается - большая часть их оказывается в репрессированном состоянии, а остальные обеспечивают лишь периодическое обновление клеток.

Продукты деятельности онкогенов - онкобелки в следовых количествах синтезируются и в нормальных клетках, функционируя в них как регуляторы чувствительности их рецепторов к факторам роста или как синергисты последних. Многие онкобелки гомологичны или родственны ростовым факторам: тромбоцитарному (ТФР), эпидермальному (ЭФР), инсулинподобному и др. Находясь под контролем регуляторных механизмов целостного организма, фактор роста, действуя прерывисто, обеспечивает процессы регенерации. Выйдя из-под контроля, он «работает» перманентно, вызывая безудержную пролиферацию и подготавливая почву для процесса малигнизации (теория «самозатягивающейся петли»). Так, добавление ТФР в культуру нормальных клеток, имеющих соответствующие рецепторы, может вызывать обратимые фенотипи-ческие изменения, сходные с трансформацией: круглые клетки превращаются в веретенообразные, растут многослоем. Большая часть онкобелков принадлежит к протеинкиназам. Известно, что рецепторы факторов роста на своей внутренней, погруженной в цитоплазму стороне несут каталитическую часть протеин-киназы или гуанилат-циклазы.

Механизмы действия онкогенов и их продуктов - онкобелков.

Онкобелки могут имитировать действие факторов роста, оказывая влияние на синтезирующие их клетки по аутокринному пути (синдром «самозатягивающейся петли».

Онкобелки могут модифицировать рецепторы факторов роста, имитируя ситуацию, характерную для взаимодействия рецептора с соответствующим фактором роста, без его действия.

Антионкогены и их роль в онкогенезе

В геноме клетки имеется и второй класс опухолеродных генов - гены-супрессоры (антионкогены). В отличие от онкогенов, они контролируют синтез не стимуляторов роста, а его ингибиторов (подавляют активность онкогена и соответственно - размножение клеток; стимулируют их дифференцировку). Нарушение баланса процессов синтеза стимуляторов и ингибиторов роста и лежит в основе трансформации клетки в опухолевую.

1. 
   Антибластомная резистентность организма - антиканцерогенные, антимутационные, антицеллюлярные механизмы. Паранеопластический синдром как пример взаимодействия опухоли и организма. Принципы профилактики и лечения опухолей. Механизмы резистентности опухолей к терапевтическим воздействиям.