МНН: Вальпроевая кислота

Производитель: Санофи Винтроп Индустрия

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Valproic acid

Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№021135

Период регистрации: 12.01.2015 - 12.01.2020

АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)

ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)

Инструкция

Торговое название

Депакин Хроно

Международное непатентованное название

Вальпроевая кислота

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой, пролонгированного действия, делимые 300 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активные вещества: натрия вальпроат 199,8 мг,

вальпроевая кислота 87,0 мг,

(что соответствует 300 мг натрия вальпроата)

вспомогательные вещества: гипромеллоза 4000, этилцеллюлоза, сахарин натрий, кремния диоксид коллоидный,

состав оболочки: гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е171), полиакрилатная дисперсия 30%.

Описание

Таблетки продолговатой формы с полусферическими краями, почти белого цвета, с двояковыпуклой поверхностью, с риской на обеих сторонах, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептические средства. Производные жирных кислот. Вальпроевая кислота.

Код АТХ N03AG01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

Биодоступность препарата Депакин Хроно в плазме при пероральном приеме близка к 100%.

Депакин Хроно циркулирует в плазме в форме вальпроевой кислоты. Всасывание таблеток Депакин Хроно замедленного высвобождения в пищеварительном тракте начинается немедленно, является регулярным и продолжительным. Это приводит к отсутствию пиков вальпроевой кислоты в плазме и способствует поддержанию терапевтических концентраций вальпроевой кислоты в течение длительного времени.

Распределение

Вальпроевая кислота распределяется преимущественно в кровь и во внеклеточную жидкость.

Связывание с белками ограничивается, в основном, альбуминами, является дозозависимым и насыщаемым. При общей концентрации вальпроевой кислоты в плазме 40-100 мг/л несвязанная фракция, как правило, составляет 6-15%.

Концентрация вальпроевой кислоты в цереброспинальной жидкости сходна с концентрацией несвязанной фракции в плазме крови (около 10%).

Вальпроевая кислота подвергается диализу, но содержание диализированной фракции значительно снижается из-за связывания с альбумином (примерно 10%).

Вальпроат натрия проникает через плаценту. Вальпроевая кислота была обнаружена в молоке (1-10% от общей концентрации в сыворотке) в период лактации у женщин, получавших препарат Депакин Хроно.

В начале длительной терапии с приемом (пероральной формы) препарата Депакин Хроно, достижение равновесной сывороточной концентрации вальпроевой кислоты занимает примерно 3-4 дня, а в некоторых случаях дольше.

Терапевтической концентрацией в плазме обычно считается концентрация 40-100 мг/л вальпроевой кислоты (278-694 ммоль/л). Если общая концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови сохраняется на уровне выше 150 мг/л (1040 ммоль/л), суточная доза должна быть уменьшена.

Метаболизм

Депакин Хроно в основном метаболизируется в печени. Основные пути метаболизации включают глюкуронидацию и бета-окисление. В отличие от большинства других противоэпилептических средств, вальпроат натрия не ускоряет ни свою деградацию, ни таковую других веществ, таких как эстроген и прогестерон. Это свойство отражается в отсутствии индуцирующего действия на ферменты, включая ферменты системы цитохрома Р450.

Выведение

При длительном приеме препарата средний период полувыведения вальпроевой кислоты у взрослых составляет 10,6 часов (хотя может варьировать от 5 до 20 часов), что требует приема препарата два раза в сутки. Период полувыведения у доношенных детей составляет 20-30 часов и постепенно приближается к значениям у взрослых, в зависимости от развития ребенка.

Экскреция вальпроевой кислоты происходит, в основном, почками, при этом небольшая часть выводится в неизмененном виде, а большая часть выделяется в виде метаболитов.

Кинетика в отдельных группах пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью : снижается связывание альбумина. Следует иметь в виду повышение сывороточной концентрации несвязанной фракции вальпроевой кислоты, и соответственно снижать дозу препарата.

Пожилые пациенты : отмечались изменения фармакокинетических значений, однако, они не являлись особенно значимыми; поэтому доза должна определяться в соответствии с клиническим ответом (достижением контроля припадков).

Фармакодинамика

Доклинические фармакологические исследования показали, что Депакин проявляет противосудорожные свойства в различных экспериментальных моделях эпилепсии (генерализованные и фокальные припадки).

Аналогично этому, в клинических исследованиях, Депакин проявлял противоэпилептическую активность при различных формах эпилепсии. Механизм действия, по-видимому, включает повышенную ГАМК-эргическую активность, предотвращающую или ограничивающую распространения разряда.

В нескольких исследованиях in vitro было показано, что вальпроат натрия может стимулировать репликацию ВИЧ-1, однако этот эффект невелик и в большинстве исследований не мог быть воспроизведен. Клиническое значение этих наблюдений для пациентов, инфицированных ВИЧ-1, неизвестно. При назначении вальпроата натрия пациентам, инфицированным ВИЧ-1, эти данные должны приниматься во внимание при интерпретации результатов мониторинга вирусной нагрузки.

Показания к применению

В виде монотерапии:

Первичная генерализованная эпилепсия: малый эпилептический припадок/ абсанс, массивные двусторонние миоклонии, большой эпилептический припадок с миоклонусом или без него, светочувствительные формы.

В виде монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

Вторичная генерализованная эпилепсия, в частности, синдром Веста (инфантильные спазмы) и синдром Леннокса-Гасто

Парциальная эпилепсия с элементарной или сложной симптоматикой (психосенсорные формы, психомоторные формы)

Смешанные формы (генерализованная и парциальная эпилепсия)

Лечение маниакальных эпизодов, ассоциированных с биполярными расстройствами

Профилактика рецидивов эпизодов расстройства настроения у взрослых пациентов с биполярным расстройством, у которых наблюдался терапевтический ответ в отношении маниакальных эпизодов при лечении вальпроатом.

Способ применения и дозы

Эпилепсия

Обычная доза

Суточная доза должна назначаться в зависимости от возраста и веса пациента. Тем не менее, следует помнить, что индивидуальная чувствительность к вальпроату значительно варьирует.

Оптимальная доза должна определяться в зависимости от полученного клинического ответа; в случаях, когда не достигается удовлетворительный контроль над приступами или когда подозревается развитие побочных эффектов от приема препарата, в дополнение к клиническим наблюдениям может понадобиться определение концентрации активного вещества препарата в плазме крови.

В качестве монотерапии первой линии, при пероральном способе приема

Формула пролонгированного действия (Хроно) позволяет принимать препарат в виде одной суточной дозы. Желательно принимать препарат в начале приема пищи. Стандартная суточная доза составляет: 25 мг/кг для новорожденных и детей; 20-25 мг/кг для подростков; 20 мг/кг для взрослых, и 15-20 мг/кг для пожилых людей.

По возможности Депакин® Хроно следует вводить постепенно, начиная с суточной дозы 10-15 мг/кг, и последовательно увеличивать дозу каждые 2-3 дня, достигая оптимальной дозы примерно в течение недели. В случае приема препарата в качестве монотерапии при достижении определенной дозы, т.е. 15 мг/кг/сут для пожилых, 20 мг/кг/сут для взрослых и подростков, 25 мг/кг /сут для детей и младенцев, может наступать этап наблюдения. Если на данном этапе будет отмечаться удовлетворительная клиническая эффективность, прием препарата должен быть продолжен в такой дозе.

Необходимость в превышении суточной дозы 25 мг/кг для пожилых людей, 30 мг/кг для взрослых и подростков, или 35 мг/кг для детей и младенцев возникает только в редких случаях, особенно при монотерапии препаратом.

Однако если прием препарата в таких дозах не позволяет достичь контроля над припадками, можно продолжать увеличение дозы; при превышении дозы 50 мг/кг рекомендуется разделить суточную дозу на 3 приема, а также усилить клинический и биохимический контроль (см. «Особые указания»).

Комбинация препарата Депакин  с другими противоэпилептическими средствами

Вальпроат натрия должен приниматься таким же образом, как и при монотерапии первой линии. Средняя суточная доза, как правило, сходна с дозой, которая используется при монотерапии. Однако в некоторых случаях эта доза может быть увеличена на 5-10 мг/кг.

Следует также иметь в виду влияние препарата Депакин на другие противоэпилептические средства (см. «Лекарственные взаимодействия») .

Замена противоэпилептического лекарственного средства на препарат Депакин 

Если назначение Депакина предполагает постепенное и полное замещение предыдущего препарата, он должен вводиться таким же образом, как и при монотерапии первой линии. Дозировка некоторых предыдущих препаратов, в частности барбитуратов, должна быть немедленно снижена, с последующей постепенной поэтапной отменой препарата. Отмена препарата должна составить 2-8 недель.

Маниакальные эпизоды у пациентов с биполярным расстройством

Желаемый клинический эффект обычно достигается при концентрации вальпроата в плазме в диапазоне между 45 и 125 мкг/мл.

Рекомендуемая поддерживающая доза для лечения биполярного расстройства составляет 1000-2000 мг/сут. В редких случаях доза может быть увеличена максимум до 3000 мг/сут. Коррекция дозы должна основываться на индивидуальном клиническом ответе.

Профилактика рецидивов маниакальных эпизодов, связанных с биполярными расстройствами

Доза, применяемая для профилактики рецидивов, соответствует минимальной эффективной дозе, обеспечивающей соответствующий контроль над симптомами острого маниакального синдрома у данного пациента. Не следует превышать максимальную суточную дозу, равную 3000 мг.

Особые указания по дозировке

Депакин Хроно в форме таблеток с риской следует принимать, запивая половиной стакана чистой воды, молока или другого безалкогольного напитка.

Побочные действия

Врожденные, семейные и генетические нарушения (см. «Беременность» )

Угнетение костномозгового кроветворения, в том числе истинная эритроцитарная аплазия

Агранулоцитоз. В литературе сообщается о нарушениях коагуляции, соответствующих болезни Виллебранда по типу I. Если пациенту предстоит операция или в случае спонтанного кровотечения или гематомы перед началом лечения необходимо выполнение анализа крови (общий анализ крови, включая тромбоциты, время кровотечения и тесты на коагуляцию, включая определение фактора VIII).

Отек Квинке, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS- синдром), аллергические реакции

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНАСАГ)

Спутанность сознания

Расстройства пищеварения (тошнота, боли в верхней части живота, диарея) могут возникать у некоторых субъектов в начале лечения, но обычно исчезают после нескольких дней без прерывания лечения. Частоту возникновения таких нарушений можно значительно снизить, если вводить Депакин® очень постепенно, с приемом таблеток замедленного высвобождения (Хроно), покрытых оболочкой, и принимать препарат в начале приема пищи. В этих случаях может быть назначено симптоматическое лечение.

Отмечалось несколько случаев гиперактивности или раздражительности, которые возникали в начале лечения, особенно у детей. В некоторых случаях (≥0.1%-<1%) наблюдался мелкоамплитудный постуральный тремор, преимущественно на руках; такое явление могло быть временным. Может потребоваться снижение дозы.

Сообщалось несколько случаев ступора и летаргии, иногда приводящих к преходящей коме/энцефалопатии, эти явления были самостоятельными или ассоциировались с повышением частоты возникновения судорог во время приема терапии. Явления сокращались при отмене терапии или снижении дозы. Эти случаи имели место, главным образом, при приеме комбинированной терапии (в частности, комбинации с фенобарбиталом или топираматом) или после резкого повышения дозы вальпроата.

Преходящая и/или связанная с дозой алопеция

Наблюдались явления аменореи и дисменореи

Явления гипотермии

Часто

Тромбоцитопения (≥ 1-<10%). Прием препарата Депакин Хроно может привести к падению числа тромбоцитов от 10000 до 30 000/мм³, часто это падение зависит от дозы и является временным. Оценка числа тромбоцитов рекомендуется перед началом приема препарата, а затем через 3-6 месяцев лечения, а также перед любой хирургической операцией, особенно если принимаемая доза препарата превышает 30 мг/кг/сут.

Повышение аппетита и увеличению веса (в 10,5% случаев), особенно у подростков и молодых женщин. Поскольку увеличение веса может усугубить клинические симптомы синдрома поликистозных яичников, вес должен тщательно контролироваться (см. «Меры предосторожности» ).

Преходящая и/или дозозависимая сонливость (≥ 1%- <10%)

Иногда

Васкулит

Атаксия

Редко

Анемия, гематологические нежелательные эффекты лейкопении и панцитопении

Глухота, как обратимая так и необратимая

Очень редко

Гипонатриемия

Изолированная гипераммониемия, без значительного повреждения печени, что оценивалось с использованием обычных тестов. При отсутствии клинических проявлений, нет обязательной необходимости в прекращении лечения. Однако если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами, требуется проведение дальнейших исследований (см. «Меры предосторожности» ).

Неврологические эффекты, такие как помутнение сознания, как правило, легко обратимые, отмечались у пациентов, которые принимали вальпроат натрия в комбинации с другими противоэпилептическими средствами, в частности с фенобарбиталом, и у которых введение препарата в схему терапии происходило не постепенно

Обратимая деменция, связанная с обратимой мозговой атрофией (<0,01%)

Панкреатит (<0,01%), иногда с летальным исходом (см. «Меры предосторожности» ). Все пациенты, у которых во время приема вальпроата натрия/вальпроевой кислоты возникает острая боль в области живота, требуют незамедлительного врачебного обследования (определения активности ферментов поджелудочной железы, проведения других соответствующих тестов).

Тяжелое поражение печени (<0,01%), иногда со смертельным исходом.

Младенцы и маленькие дети в возрасте до 3 лет с тяжелой формой эпилепсии, в частности с эпилепсией, связанной с поражением головного мозга, умственной отсталостью и/или метаболическим или дегенеративным заболеванием генетического происхождения, подвергаются особенно высокому риску. Частота развития нарушения функции печени значительно сокращается в возрасте после 3-х лет и постепенно снижается с возрастом.

В большинстве случаев, о которых сообщалось, поражение печени наблюдалось в течение первых 6 месяцев терапии, чаще всего между второй и двенадцатой неделями, и обычно при приеме нескольких противоэпилептических средств.

Предупреждающие признаки и обнаружение

Ранняя диагностика в основном основывается на клинических признаках.

В частности, пристального внимания заслуживают два типа клинических проявлений, которые могут предшествовать развитию желтухи, особенно у пациентов из группы риска (см. «Условия развития»):

Общие, неспецифические признаки, как правило, с внезапным началом, такие как слабость, отсутствие аппетита, депрессия и сонливость, иногда сопровождающиеся многократной рвотой и болями в животе

Утрата контроля эпилептических припадков

Пациенты (или члены их семьи, если это касается детей) должны быть предупреждены о том, что при возникновении симптомов, необходимо немедленно обратиться к врачу. Помимо клинического обследования в таких случаях следует немедленно провести анализ функции печени.

Наиболее важные стандартные тесты включают исследование синтеза белка, особенно определение протромбинового индекса. Если протромбиновый индекс оказывается аномально низким, особенно если это сопровождается другими аномальными значениями лабораторных показателей (значительным снижением концентрации фибриногена и факторов свертывания крови, повышением концентрации билирубина, повышением уровня трансаминаз - см. «Меры предосторожности» ), прием препарата Депакин Хроно должен быть прекращен.

Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная эритема.

Нетяжелые периферические отеки

Недержание мочи

Единичные случаи

Обратимый паркинсонизм

Обратимый синдром Фанкони, но патофизиологический механизм этого явления пока неясен.

Снижение уровня фибриногена в крови и увеличения протромбинового индекса, особенно при приеме высоких доз препарата, однако, как правило, без каких-либо клинических последствий. Вальпроат натрия ингибирует второй этап агрегации тромбоцитов.

Противопоказания

Острый и хронический гепатит

Наличие тяжелого гепатита в семейном анамнезе, особенно, вызванного лекарственными препаратами

Известная повышенная чувствительность к вальпроату натрия

Печеночная порфирия

Комбинированный прием с мефлохином и зверобоем

Детский возраст до 6 лет

Лекарственные взаимодействия

Воздействие вальпроата на другие препараты

Вальпроевая кислота является ингибитором изоферментов цитохрома Р450 CYP2C9 и CYP3A. Заключение об ожидаемых метаболических эффектах, можно сделать на основании соответствующей схемы. Следующие взаимодействия являются особенно важными:

- Нейролептики, ингибиторы моноаминоксидазы (иМАО), антидепрессанты и бензодиазепины

Депакин Хроно может усиливать действие других нейропсихотропных препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы моноаминоксидазы, антидепрессанты и бензодиазепины; исходя из этого необходимо проведение клинического мониторинга и возможной коррекции терапии.

- Фенобарбитал

Депакин Хроно повышает концентрацию фенобарбитала в плазме в связи с ингибирующим действием на печеночный метаболизм, что приводит к сонливости, особенно у детей. Поэтому пациенты должны проходить клинический мониторинг в течение первых 15 дней приема комбинированной терапии с немедленным уменьшением дозы фенобарбитала в случае возникновения сонливости, а в случае необходимости также рекомендуется определение плазменной концентрации фенобарбитала.

- Примидон

Депакин Хроно повышает концентрацию примидона в плазме и усиливает его побочные эффекты (такие как сонливость). Это взаимодействие прекращается при длительном лечении. Рекомендуется проводить клинический мониторинг, особенно в начале комбинированной терапии, а также в случае необходимости проводить коррекцию дозы примидона.

- Фенитоин

Депакин Хроно снижает общую концентрацию фенитоина в плазме. В частности, он приводит к повышению свободной фракции фенитоина, с возможными признаками передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из участков его связывания с белками плазмы и снижает его печеночный катаболизм). Поэтому рекомендуется проведение клинического мониторинга. При определении концентрации фенитоина в плазме необходимо измерять концентрацию несвязанной формы.

- Карбамазепин

У пациентов, принимающих вальпроат натрия/вальпроевую кислоту с карбамазепином, отмечались явления клинической токсичности, что связано с возможным усилением токсичности карбамазепина под действием вальпроата натрия/вальпроевой кислоты. Поэтому рекомендуется проведение клинического мониторинга, особенно в начале приема комбинированной терапии, а также проведение коррекции дозы при необходимости.

- Ламотриджин

Риск возникновения сыпи может повышаться при совместном приеме ламотриджина с вальпроевой кислотой, если ламотриджин добавляется к вальпроевой кислоте.

Прием вальпроата натрия может снижать метаболизм ламотриджина и повышать средний период его полувыведения. В случае необходимости дозы ламотриджина должны быть снижены.

- Зидовудин

Вальпроат натрия/вальпроевая кислота может вызывать значительное повышение концентрации зидовудина в плазме, с увеличением риска токсичности зидовудина.

Действие других препаратов на вальпроевую кислоту

Противоэпилептические средства с фермент-индуцирующим действием (особенно фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин) уменьшают сывороточные концентрации вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии, дозы препаратов следует корректировать в соответствии с клиническим ответом и концентрацией вальпроевой кислоты в крови.

При комбинации фелбамата с вальпроатом натрия может наблюдаться повышение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке. Необходим мониторинг плазменных концентраций.

Мефлохин усиливает метаболизм вальпроевой кислоты; кроме того, он обладает судорожным действием, что приводит к риску возникновения эпилептических припадков при одновременном приеме двух препаратов.

Одновременное применение препарата Депакин Хроно с препаратами, обладающими высокой способностью связываться с белками (например, с ацетилсалициловой кислотой), может привести к повышению концентрации несвязанной формы вальпроевой кислоты в плазме.

Одновременное применение циметидина или эритромицина, скорее всего, приведет к увеличению концентрации вальпроевой кислоты (вследствие снижения метаболизма вальпроевой кислоты в печени).

Снижение концентрации вальпроевой кислоты в крови в сочетании с судорогами иногда наблюдались у пациентов, принимавших вальпроат одновременно с антибиотиками группы карбапенемов (панипенем/ меропенем/имипенем и т.д.). Если необходим прием этих антибиотиков, плазменные концентрации вальпроевой кислоты следует контролировать более тщательно.

Рифампицин может снижать уровень вальпроата в крови, что приводит к отсутствию терапевтического эффекта. При одновременном применении вальпроата с рифампицином может быть необходима коррекция дозы вальпроата.

Другие взаимодействия

Поскольку вальпроевая кислота обычно не обладает фермент- индуцирующим действием, она не снижает общую концентрацию в плазме крови эстрогена и прогестерона у женщин, использующих гормональную контрацепцию. По той же причине, вальпроат не снижает общую концентрацию антагонистов витамина К в плазме крови.

Однако Депакин Хроно может повышать уровень свободной фракции варфарина, из-за конкурентного связывания с альбумином. По этой причине необходим тщательный контроль протромбинового индекса у пациентов, получающих антагонисты витамина К.

Одновременное применение вальпроата и топирамата ассоциировалось с энцефалопатией и/или гипераммонемией. Пациентам, получающим эти два препарата, следует тщательно контролировать появление признаков и симптомов гипераммонемической энцефалопатии.

Особые указания

Хотя вальпроат натрия редко вызывает появление симптомов со стороны иммунной системы, соотношение пользы и риска должно быть тщательно взвешено перед назначением препарата пациентам с системной красной волчанкой.

Перед началом лечения необходимо провести обследование функции печени (см. «Побочные действия» ), после чего периодический контроль необходимо проводить в течение 6 месяцев, особенно для пациентов группы риска (см. «Побочные действия» ). Следует подчеркнуть, что часто имеет место изолированное и транзиторное повышение активности трансаминаз, без клинических проявлений, особенно в начале лечения. В этом случае необходимо проведение более полного набора лабораторных исследований (в частности, определение протромбинового индекса). Возможно, потребуется изменение дозы, и в зависимости от изменения значений необходимо будет проводить повторный контроль функции печени.

Отмечались очень редкие случаи тяжелого панкреатита, иногда с летальным исходом. Риск особенно высок для маленьких детей и снижается с возрастом. В качестве факторов риска могут выступать тяжелые эпилептические припадки, неврологический дефицит и противосудорожная терапия с применением нескольких препаратов. Риск летального исхода повышается, если одновременно с развитием панкреатита у пациента наблюдается снижение функции печени.

Пациенты, испытывающие острую боль в области живота, должны как можно скорее быть осмотрены врачом. При наличии панкреатита прием вальпроата натрия следует прекратить.

Детям в возрасте до 3 лет препарат Депакин необходимо назначать только в качестве монотерапии, при этом терапия не должна быть начата, пока клиническая польза от приема препарата не будет сопоставлена с риском развития заболеваний печени или панкреатита у пациентов этой возрастной группы.

В качестве меры предосторожности в связи с риском гепатотоксичности пациенты не должны одновременно с препаратом Депакин принимать производные салициловой кислоты.

У пациентов с нарушением функции почек могут повышаться концентрации несвязанной вальпроевой кислоты в сыворотке крови; в этом случае дозу следует уменьшить.

Перед проведением пациенту хирургических операций или при возникновении спонтанного кровотечения или гематомы, до начала лечения необходимо выполнение анализа крови (общий анализ крови, включая число тромбоцитов, время кровотечения и время свертывания крови) (см. «Побочные действия» ).

При подозрении на наличие дефицита ферментов, участвующих в цикле мочевины, перед началом лечения необходимо провести анализ метаболических функций из-за риска наступления гипераммониемии под действием вальпроата.

Пациент должен быть проинформирован о риске увеличения веса в начале лечения, и должны быть приняты соответствующе меры для снижения этого риска (см. «Побочные действия»).

Женщины детородного возраста

Решение о применении препарата Депакин Хроно женщинам детородного возраста должно приниматься только после очень тщательного анализа, если польза от приема этого препарата превышает риск развития врожденных аномалий у плода. Такое решение должно приниматься перед первым назначением препарата Депакин Хроно, а также в случае, если женщина, уже принимающая препарат, планирует беременность.

Суицидальные мысли и поведение

Суицидальные мысли и поведение отмечались у пациентов, получающих противоэпилептические средства по нескольким показаниям. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал небольшое повышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого эффекта не известен.

Таким образом, необходим контроль пациентов в отношении наличия суицидальных мыслей и поведения, и необходимо назначение соответствующего лечения. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за ними) должны быть проинформированы о том, что им рекомендуется немедленно обратиться к врачу при возникновении суицидальных мыслей или поведения.

Беременность

Во время беременности тонико-клонические припадки и эпилептический статус матери с гипоксией несут крайне высокий риск смерти для матери и будущего ребенка.

Риск, связанный с применением вальпроата

Тератогенное действие препарата было продемонстрировано в доклинических исследованиях.

У человека: имеющиеся данные позволяют предположить более высокую частоту возникновения незначительных или значительных пороков развития, в частности, дефектов нервной трубки, черепно-лицевых дефектов, пороков развития конечностей, пороков сердечно-сосудистой системы, а также множественных аномалий с участием различных систем организма у детей, рожденных от матерей с эпилепсией, которые принимали вальпроат, по сравнению с частотой дефектов развития, возникающих после приема матерью некоторых других противоэпилептических препаратов.

Эти данные позволяют предположить, что применение политерапии противоэпилептическими препаратами, в том числе вальпроатом, вызывает более высокий риск тератогенного действия, чем применение монотерапии с приемом только вальпроата.

По некоторым данным существует связь между внутриутробным воздействием вальпроата и риском задержки развития, особенно в отношении вербальных способностей. Задержка развития часто связана с пороками развития и/или признаками дисморфизма. Однако установление причинно-следственной связи затруднено в связи с наличием возможных сопутствующих факторов, таких как низкий уровень интеллекта матери или отца, генетические, социальные и экологические факторы, а также недостаточный контроль припадков матери во время беременности.

Сообщается также о расстройствах аутистического спектра у детей, подвергшихся воздействию вальпроата в утробе матери.

С учетом вышеприведенных данных

Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о рисках и пользе от применения вальпроата во время беременности.

Перед назначением препарата Депакин Хроно впервые, а также, в случае если женщина, уже принимающая Депакин Хроно, планирует беременность, требуется консультация специалиста. При этом врачам настоятельно рекомендуется обсудить репродуктивные аспекты со своими пациентами.

Если женщина планирует беременность, требуется повторная оценка необходимости терапии препаратом Депакин Хроно, вне зависимости от показаний к применению. При приеме препарата для лечения биполярных расстройств, необходимо рассмотреть возможность прекращения профилактического приема препарата Депакин Хроно. В случае, если после тщательной оценки риска и пользы назначения препарата по какому-либо из показаний к применению, прием препарата Депакин Хроно продолжается во время беременности, рекомендуется принимать Депакин Хроно в минимально эффективной дозе в несколько приемов в течение суток. Использование формулы длительного высвобождения активного вещества может быть предпочтительнее любых других форм лечения.

Кроме того, в случае необходимости еще до беременности рекомендуется начать прием фолиевой кислоты в соответствующих дозах (например, 5 мг в день), что может свести к минимуму риск развития дефектов нервной трубки.

С целью обнаружения возможного возникновения дефектов нервной трубки или других пороков развития рекомендуется проведение специализированного пренатального мониторинга.

Риск у новорожденных

Исключительные случаи геморрагического синдрома были зарегистрированы у новорожденных, матери которых во время беременности принимали вальпроат натрия/вальпроевую кислоту. Эти случаи геморрагического синдрома связаны с гипофибриногенемией. Также отмечались случаи афибриногенемии, иногда с летальным исходом. Однако этот синдром необходимо отличать от снижения уровня витамин-К-зависимых факторов, возникающего под влиянием фенобарбитала и индукторов ферментов.

Поэтому новорожденным необходимо проведение исследования количества тромбоцитов, уровня фибриногена в плазме крови, а также проведение тестов на коагуляцию и факторы свертывания.

Лактация

Выделение вальпроата натрия в грудное молоко составляет около 1-10% от концентрации в сыворотке. Препарат может проявлять фармакологические эффекты у новорожденных. Кормление грудью следует прекратить.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Депакин Хроно влияет на способность управлять автомобилем и работать с механизмами в связи с возможными нежелательными эффектами.

Пациенты также должны быть предупреждены о риске возникновения сонливости, особенно если они принимают несколько противосудорожных препаратов или сопутствующих бензодиазепинов (см. «Лекарственные взаимодействия»).

Передозировка

Симптомы: признаки острой массивной передозировки обычно включают легкую или глубокую кому, гипотонию мышц, гипорефлексию, миоз, нарушение дыхательной функции и метаболический ацидоз.

Массивная передозировка может привести к смертельному исходу, однако, обычно прогноз при передозировке является благоприятным.

Тем не менее, симптомы могут варьировать, а при наличии очень высокой концентрации вальпроата в плазме были зарегистрированы судороги.

Описывались случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга.

Лечение: стационарная помощь при передозировке должна включать промывание желудка, которое эффективно в течение 10-12 ч после приема препарата, а также наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной системы.

В единичных случаях успешно применялся Налоксон. В случае массивной передозировки успешно применялись гемодиализ и гемоперфузия.

Форма выпуска и упаковка

По 50 таблеток в полипропиленовый контейнер с полиэтиленовой пробкой с осушителем. По 2 контейнера вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную пачку.

Условия хранения

Сироп - 100 мл:

• активное вещество: вальпроат натрия - 5,764 г;
• вспомогательные вещества: метилпарагидроксибензоат - 0,1 г; пропилпарагидроксибензоат - 0,02 г; сахароза (67% раствор, в пересчете на сухое вещество) - 60 г; сорбитол 70% (кристаллизующийся) - 15 г; глицерол - 15 г; искусственный ароматизатор вишневый - 0,03 г; хлористоводородная кислота концентрированная или раствор натрия гидроксида концентрированный - q.s. до рН = 7,3–7,7; вода очищенная - q.s. до 100 мл.

Сироп, 57,64 мг/мл. По 150 мл во флаконе темного стекла с навинчивающейся крышкой с контролем первого вскрытия. По 1 фл. вместе с дозировочным шприцем помещают в картонную пачку.

Описание лекарственной формы

Прозрачная сиропообразная жидкость светло-желтого цвета с запахом вишневой косточки.

Фармакологическое действие

Противоэпилептическое, противосудорожное, нормотимическое.

Фармакокинетика

Абсорбция. Биодоступность вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%. Прием пищи не влияет на фармакокинетический профиль препарата.

При курсовом приеме препарата Css вальпроевой кислоты в сыворотке крови достигается в течение 3–14 дней.

Обычно эффективными являются сывороточные концентрации вальпроевой кислоты, составляющие 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л) (определяются перед приемом первой в течение суток дозы препарата). При сывороточных концентрациях вальпроевой кислоты свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации.

Распределение. Vd зависит от возраста и обычно составляет 0,13–0,23 л/кг или у людей молодого возраста - 0,13–0,19 л/кг.

Связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) высокая (90–95%), дозозависимая и насыщаемая.

У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается. При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5–20%. При гипопротеинемии общая концентрации вальпроевой кислоты (свободная + связанная с белками плазмы крови фракции) может не изменяться, но может и снижаться из-за увеличения метаболизма свободной (не связанной с белками плазмы крови) фракции вальпроевой кислоты.

Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и головной мозг. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от соответствующей концентрации в сыворотке крови, т.е. близка к концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови.

Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко кормящих матерей. В состоянии достижения Css вальпроевой кислоты в сыворотке крови, ее концентрация в грудном молоке составляет до 10% от ее концентрации в сыворотке крови.

Метаболизм. Метаболизм вальпроевой кислоты осуществляется в печени путем глюкуронирования, а также бета-, омега-, и омега1-окисления. Выявлено более 20 метаболитов, метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием.

Вальпроевая кислота не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450. В отличии от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на скорость как собственного метаболизма, так и метаболизма эстрогенов, прогестагенов и непрямых антикоагулянтов.

Выведение. Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления.

При применении вальпроевой кислоты в монотерапии ее T1/2 составляет 12–17 ч. При комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени (такими как примидон, фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин), плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а T1/2 уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами. У новорожденных и детей до 18 мес T1/2 из плазмы составляет от 10 до 67 ч. Самый большой T1/2 наблюдался сразу после рождения. T1/2 у детей старше 2-месячного возраста близок к таковому у взрослых.

У пациентов с заболеваниями печени T1/2 вальпроевой кислоты увеличивается.

При передозировке наблюдалось увеличение T1/2 до 30 ч. Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (5–10%).

Особенности фармакокинетики при беременности. При увеличении Vd вальпроевой кислоты в III триместре беременности увеличиваются ее почечный и печеночный клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозе, возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. Кроме этого, при беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты.

Фармакодинамика

Противоэпилептический препарат, оказывающий центральное миорелаксирующее и седативное действие. Проявляет противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсии.

Основной механизм его действия, по-видимому, связан с воздействием вальпроевой кислоты на ГАМКергическую систему: повышает содержание ГАМК в ЦНС и активирует ГАМКергическую передачу.

Показания к применению Депакин

Монотерапия или комбинированное (с другими противоэпилептическими средствами) лечение следующих заболеваний и состояний у взрослых и детей

Взрослые и дети:

• генерализованные эпилептических приступы (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические; синдром Леннокса-Гасто);
• парциальные эпилептические приступы (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее).

Дети, дополнительно

• профилактика рецидивов фебрильных судорог при наличии в анамнезе одного или нескольких эпизодов судорог, обусловленных лихорадкой, если профилактика производными бензодиазепина неэффективна.

Противопоказания к применению Депакин

• повышенная чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или какому-либо из компонентов препарата;
• острый гепатит;
• хронический гепатит;
• тяжелые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и/или его близких кровных родственников;
• тяжелые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента;
• тяжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы;
• печеночная порфирия;
• установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу(POLG), например синдром Альперса-Хуттенлохера, и подозрение на заболевания, обусловленные дефектами (POLG), у детей младше 2-летнего возраста;
• пациенты с установленными нарушениями карбамидного цикла (цикла мочевины);
• геморрагический диатез, тромбоцитопения;
• комбинация с мефлохином;
• комбинация с препаратами зверобоя продырявленного;
• дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, т.к. лекарственный препарат содержит сахарозу и сорбитол.

С осторожностью: заболевания печени и поджелудочной железы в анамнезе; беременность; врожденные ферментопатии; угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия); почечная недостаточность (требуется коррекция доз); гипопротеинемия; одновременный прием нескольких противосудорожных препаратов (из-за повышенного риска поражения печени); одновременный прием препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, таких как трициклические антидепрессанты, СИОЗС, производные фенотиазина, производные бутирофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск провоцирования судорожных припадков); одновременный прием нейролептиков, ингибиторов МАО, антидепрессантов, бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов); одновременный прием фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата, ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина, руфинамида (особенно у детей); ингибиторов протеаз (лопинавира, ритонавира), колестирамина (в связи с фармакокинетическим взаимодействием на уровне метаболизма или на уровне связи с белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций или ЛС и/или вальпроевой кислоты; одновременное применение карбамазепина (риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты); одновременное применение топирамата или ацетазоламида (риск развития энцефалопатии); пациенты с имеющейся недостаточностью карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты); детский возраст до 3 лет.

Депакин Применение при беременности и детям

Риск, связанный с развитием эпилептических приступов во время беременности. Во время беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических приступов, эпилептического статуса с развитием гипоксии могут представлять особый риск, как для матери, так и для плода, в связи с возможностью летального исхода.

Риск, связанный с применением препарата Депакин® сироп во время беременности. Экспериментальные исследования репродуктивной токсичности, проведенные на мышах, крысах и кроликах, продемонстрировали наличие у вальпроевой кислоты тератогенного действия.

Врожденные пороки развития. Имеющиеся клинические данные продемонстрировали бóльшую частоту возникновения малых и тяжелых пороков развития, в частности врожденных дефектов нервной трубки, черепно-лицевых деформаций, пороков развития конечностей и ССС, гипоспадий, а также множественных пороков развития, затрагивающих разные системы органов, у детей, родившихся у матерей, принимавших во время беременности вальпроевую кислоту, по сравнению с их частотой при приеме во время беременности ряда других противоэпилептических препаратов. Так, риск возникновения врожденных пороков развития у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, получавших монотерапию вальпроевой кислотой во время беременности, был приблизительно в 1,5; 2,3; 2,3 и 3,7 раза выше по сравнению с монотерапией фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом и ламотриджином соответственно.

Данные метаанализа, включавшего регистровые и когортные исследования, показали, что частота возникновения врожденных пороков развития у детей, рожденных матерями с эпилепсией, которые получали во время беременности монотерапию вальпроевой кислотой, составляла 10,73% (95% ДИ: 8,16–13,29). Этот риск является бóльшим, чем риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития в общей популяции, составлявший 2–3%. Данный риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным.

Нарушения психического и физического развития. Показано, что внутриутробное воздействие вальпроевой кислоты может оказать нежелательные эффекты на психическое и физическое развитие детей, подвергшихся такому воздействию. По-видимому, этот риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным. Точный гестационный период для риска развития этих эффектов не установлен, и риск не исключен на протяжении всей беременности. Исследования детей дошкольного возраста, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, показали, что до 30–40% таких детей имели задержки раннего развития (такие как задержки овладения навыками ходьбы и речевого развития), а также более низкие интеллектуальные способности, плохие речевые навыки (собственная речь и понимание речи) и проблемы с памятью.

Коэффициент умственного развития (индекс IQ), определенный у детей в возрасте 6 лет с анамнезом внутриутробного воздействия вальпроевой кислоты, был в среднем на 7–10 пунктов ниже, чем у детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию других противоэпилептических препаратов. Хотя нельзя исключить роль других факторов, способных нежелательно повлиять на интеллектуальное развитие детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, очевидно, что у таких детей риск интеллектуальных нарушений может быть независимым от индекса IQ матери. Данные по долгосрочным исходам являются ограниченными. Имеются данные, свидетельствующие в пользу того, что дети, подвергавшиеся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеют повышенный риск развития спектра аутичных расстройств (приблизительно 3–5-кратное увеличение риска), включая детский аутизм. Ограниченные данные свидетельствуют в пользу того, что у детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеется большая вероятность развития синдрома дефицита внимания/гиперактивности. Монотерапия вальпроевой кислотой и комбинированная терапия с включением вальпроевой кислоты ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности, но, по имеющимся данным, комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту, ассоциируется с более высоким риском неблагоприятного исхода беременности по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой (т.е. риск развития нарушений у плода меньше при применении вальпроевой кислоты в монотерапии).

Факторами риска возникновения пороков развития плода являются доза более 1000 мг/сут (однако меньшая доза не исключает этого риска) и сочетание вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами.

В связи с вышеизложенным, препарат Депакин® сироп не должен применяться при беременности и у женщин с детородным потенциалом без крайней необходимости, т.е. его применение возможно в ситуациях, когда другие противоэпилептические препараты неэффективны или пациентка их не переносит.

Вопрос о необходимости применения препарата Депакин® сироп или возможности отказа от его применения должен решаться до начала применения препарата или пересматриваться в случае, если женщина, принимающая препарат Депакин® сироп, планирует беременность.

Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Депакин® сироп. Женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы о рисках и пользе от применения вальпроевой кислоты во время беременности.

Если женщина с эпилепсией планирует беременность, или у нее диагностирована беременность, то следует провести переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой. Вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой или ее отмене решается после переоценки соотношения пользы и риска. Если после переоценки соотношения пользы и риска лечение препаратом Депакин® сироп все-таки должно быть продолжено во время беременности, то рекомендуется применять его в минимальной эффективной суточной дозе, разделенной на несколько приемов. Следует отметить, что при беременности более предпочтительным является применение лекарственных форм препарата пролонгированного высвобождения, чем других лекарственных форм. По возможности, еще до наступления беременности дополнительно следует начать прием фолиевой кислоты (в дозе 5 мг/сут), т.к. фолиевая кислота может уменьшать риск возникновения пороков развития нервной трубки. Однако имеющиеся в настоящее время данные не подтверждают ее профилактического действия в отношении врожденных пороков развития, возникающих под воздействием вальпроевой кислоты. Следует проводить постоянную (в т.ч. и в III триместре беременности) специальную пренатальную диагностику для выявления возможных пороков формирования нервной трубки или других пороков развития плода, включающую подробное УЗИ.

Перед родами. До родов у матери следует провести коагуляционные тесты, в частности, определение количества тромбоцитов, концентрации фибриногена и времени свертывания (АЧТВ).

Риск для новорожденных. Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением содержания других факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии, которая могла приводить к смертельному исходу. Этот геморрагический синдром следует отличать от дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени. Поэтому у новорожденных, чьи матери получали лечение препаратами вальпроевой кислоты во время беременности, следует обязательно проводить коагуляционные тесты (определять количество тромбоцитов в периферической крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму). Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время III триместра беременности. Сообщалось о случаях развития гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности.

У новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту в последнем триместре беременности, может возникать синдром отмены (в частности появление ажитации, раздражительности, гиперрефлексии, дрожания, гиперкинезии, нарушений мышечного тонуса, тремора, судорог и затруднений при вскармливании).

Фертильность. В связи с возможностью развития дисменореи, аменореи, поликистозных яичников, увеличения концентрации тестостерона в крови возможно снижение фертильности у женщин. У мужчин вальпроевая кислота может уменьшать подвижность сперматозоидов и нарушать фертильность. Установлено, что эти нарушения фертильности являются обратимыми после прекращения лечения.

Период грудного вскармливания. Экскреция вальпроевой кислоты в грудное молоко низкая, концентрация в молоке составляет 1–10% от ее концентрации в сыворотке крови.

Имеются ограниченные клинические данные по применению вальпроевой кислоты при грудном вскармливании, в связи с чем применение препарата в этот период не рекомендуется.

Исходя из данных литературы и небольшого клинического опыта, можно рассмотреть вопрос о грудном вскармливании при монотерапии препаратом Депакин® сироп, но при этом следует принимать во внимание профиль побочных эффектов препарата, особенно вызываемые им гематологические нарушения.

Депакин Побочные действия

Для указания частоты развития нежелательных реакций (НР) используется классификация ВОЗ: очень часто ≥10%; часто ≥1 и

Врожденные, наследственные и генетические нарушения: тератогенный риск.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, тромбоцитопения; нечасто - панцитопения, лейкопения, нейтропения. Лейкопения и панцитопения могут быть как с депрессией костного мозга, так и без нее. После отмены препарата картина крови возвращается к норме; редко - нарушения костномозгового кроветворения, включая изолированную аплазию/гипоплазию эритроцитов, агранулоцитоз, макроцитарную анемию, макроцитоз; снижение содержания факторов свертывания крови (как минимум одного), отклонение от нормы показателей свертываемости крови (таких как увеличение ПВ, АЧТВ, тромбинового времени, МНО).

Появление спонтанных экхимозов и кровотечений свидетельствует о необходимости отмены препарата и проведения обследования.

Лабораторные и инструментальные данные: редко - дефицит биотина/недостаточность биотинидазы.

Со стороны нервной системы: очень часто - тремор; часто - экстрапирамидные расстройства, ступор*, сонливость, судороги*, нарушения памяти, головная боль, нистагм; головокружение (при в/в введении головокружение может возникать в течение нескольких минут и проходить спонтанно в течение нескольких минут); нечасто - кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия, увеличение частоты и тяжести судорожных приступов (включая развитие эпилептического статуса) или появление новых видов судорог; редко - обратимая деменция, сочетающаяся с обратимой атрофией головного мозга, когнитивные расстройства; частота неизвестна - седация.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - обратимая и необратимая глухота.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - диплопия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто - плевральный выпот.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота, изменения десен (главным образом гиперплазия десен), стоматит, боли в эпигастрии, диарея, которые часто возникают у некоторых пациентов в начале лечения, но, как правило, исчезают через несколько дней и не требуют прекращения терапии. Эти реакции можно уменьшить, принимая препарат во время или после еды; нечасто - панкреатит, иногда с летальным исходом (развитие панкреатита возможно в течение первых 6 мес лечения; в случае возникновения острой боли в животе необходимо контролировать активность сывороточной амилазы); частота неизвестна - спазмы в животе, анорексия, повышение аппетита.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - почечная недостаточность; редко - энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (комплекс биохимических и клинических проявлений поражения проксимальных почечных канальцев с нарушением канальцевой реабсорбции фосфата, глюкозы, аминокислот и бикарбоната), механизм развития которого пока неясен.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - реакции гиперчувствительности, например крапивница, зуд; преходящее (обратимое) и/или дозозависимое патологическое выпадение волос (алопеция), включая андрогенную алопецию на фоне развившихся гиперандрогении, поликистоза яичников (см. ниже Со стороны половых органов и молочной железы и Со стороны эндокринной системы), а также алопецию на фоне развившегося гипотиреоза (см. ниже Со стороны эндокринной системы), нарушения со стороны ногтей и ногтевого ложа; нечасто - ангионевротический отек, сыпь, нарушения со стороны волос (такие как нарушение нормальной структуры волос, изменение цвета волос, ненормальный рост волос - исчезновение волнистости и курчавости волос или, наоборот, появление курчавости волос у лиц с изначально прямыми волосами); редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - уменьшение МПКТ, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, длительно принимающих препараты Депакин®. Механизм влияния препаратов Депакин® на метаболизм костной ткани не установлен; редко - системная красная волчанка, рабдомиолиз.

Cо стороны эндокринной системы: нечасто - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ), гиперандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, алопеция по мужскому типу и/или повышение концентрации андрогенов в крови); редко - гипотиреоз.

Cо стороны обмена веществ и питания: часто - гипонатриемия, увеличение массы тела (следует тщательно мониторировать увеличение массы тела, т.к. увеличение массы тела является фактором, способствующим развитию синдрома поликистозных яичников); редко - гипераммониемия (могут возникать случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без изменения показателей функции печени, которые не требуют прекращения лечения. Также сообщалось о возникновении гиперамомониемии, сопровождающейся появлением неврологической симптоматики (например развитие энцефалопатии, рвоты, атаксии и других неврологических симптомов), которая требовала прекращения приема вальпроевой кислоты и проведения дополнительного обследования, ожирение.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные опухоли (включая кисты и полипы: редко - миелодиспластический синдром.

Со стороны сосудов: часто - кровотечения и кровоизлияния; нечасто - васкулит.

Общие расстройства и изменения в месте введения: нечасто - гипотермия, нетяжелые периферические отеки.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - поражения печени (отклонения от нормы показателей функционального состояния печени, таких как снижение протромбинового индекса, особенно в сочетании со значительным снижением содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности печеночных трансаминаз в крови; печеночная недостаточность, в исключительных случаях - со смертельным исходом; необходим контроль пациентов на предмет возможных нарушений функции печени.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - дисменорея; нечасто - аменорея; редко - мужское бесплодие, поликистоз яичников; частота неизвестна - нерегулярные менструации, увеличение молочных желез, галакторея.

Нарушения психики: часто - состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессивность**, ажитация**, нарушение внимания**, депрессия (при комбинировании вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами); редко - поведенческие расстройства**, психомоторная гиперактивность**, нарушение способности к обучению**; депрессия (при монотерапии вальпроевой кислотой).

* Ступор и летаргия иногда приводили к преходящей коме/энцефалопатии и были или изолированными, или сочетались с учащением судорожных приступов на фоне лечения, а также уменьшались при отмене препарата или при уменьшении его дозы. Бóльшая часть подобных случаев была описана на фоне комбинированной терапии, особенно при одновременном применении фенобарбитала или топирамата или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты.

** Нежелательные реакции, в основном наблюдавшиеся у пациентов детского возраста.

Лекарственное взаимодействие

Влияние вальпроевой кислоты на другие препараты

Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты, бензодиазепины. Вальпроевая кислота может потенцировать действие других психотропных ЛС, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины; поэтому при их одновременном применении с вальпроевой кислотой рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и при необходимости - коррекция доз.

Препараты лития. Вальпроевая кислота не влияет на сывороточные концентрации лития.

Фенобарбитал. Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала (за счет уменьшения его печеночного метаболизма), в связи с чем возможно развитие седативного действия последнего, особенно у детей. Поэтому рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии с немедленным снижением дозы фенобарбитала, в случае развития седативного действия и при необходимости определение плазменных концентраций фенобарбитала.

Примидон. Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации примидона с усилением его побочных эффектов (таких как седативное действие); при длительном лечении эти симптомы исчезают. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом, особенно в начале комбинированной терапии, с коррекцией дозы примидона при необходимости.

Фенитоин. Вальпроевая кислота снижает общие плазменные концентрации фенитоина. Кроме этого, вальпроевая кислота повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможностью развития симптомов передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из связи с белками плазмы и замедляет его печеночный катаболизм). Поэтому при одновременном применении фенитоина и вальпроевой кислоты рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом и определение концентраций фенитоина и его свободной фракции в крови.

Карбамазепин. При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности карбамазепина, т.к. вальпроевая кислота может потенцировать токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за такими пациентами, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией при необходимости дозы карбамазепина.

Ламотриджин. Вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина в печени и увеличивает T1/2 ламотриджина почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к увеличению токсичности ламотриджина, в частности к развитию тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз. Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение и при необходимости - коррекция (снижение) дозы ламотриджина.

Зидовудин. Вальпроевая кислота может повышать плазменные концентрации зидовудина, что приводит к увеличению токсичности зидовудина.

Фелбамат. Вальпроевая кислота может снижать средние значения клиренса фелбамата на 16%.

Оланзапин. Вальпроевая кислота может уменьшать плазменные концентрации оланзапина.

Руфинамид. Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменной концентрации руфинамида. Это увеличение зависит от концентрации вальпроевой кислоты в крови. Следует соблюдать осторожность, в особенности у детей, т.к. этот эффект более выражен в этой популяции.

Пропофол. Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменных концентраций пропофола. Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пропофола при его одновременном применении с вальпроевой кислотой.

Нимодипин для приема внутрь и (по экстраполяции) раствор для парентерального введения. Усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с тем, что одновременное применение нимодипина с вальпроевой кислотой может увеличивать плазменные концентрации нимодипина на 50% (ингибирование метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой).

Темозоломид. Одновременный прием темозоломида с вальпроевой кислотой приводит к слабовыраженному, но статистически значимому, снижению клиренса темозоломида.

Влияние других препаратов на вальпроевую кислоту

Противоэпилептические препараты, способные индуцировать микросомальные ферменты печени (включая фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), снижают плазменные концентрации вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии дозы вальпроевой кислоты должны корректироваться в зависимости от клинической реакции и концентрации вальпроевой кислоты в крови.

Концентрация метаболитов вальпроевой кислоты в сыворотке крови может быть увеличена в случае ее одновременного применения с фенитоином или фенобарбиталом. Поэтому пациенты, получающие лечение этими двумя препаратами, должны тщательно мониторироваться на предмет признаков и симптомов гипераммониемии, т.к. некоторые метаболиты вальпроевой кислоты могут ингибировать ферменты карбамидного цикла (цикла мочевины).

Фелбамат. При сочетании фелбамата и вальпроевой кислоты клиренс вальпроевой кислоты снижается на 22–50% и соответственно увеличиваются плазменные концентрации вальпроевой кислоты. Следует контролировать плазменные концентрации вальпроевой кислоты.

Мефлохин. Мефлохин ускоряет метаболизм вальпроевой кислоты и сам способен вызывать судороги, поэтому при их одновременном применении возможно развитие эпилептического припадка.

Препараты зверобоя продырявленного. При одновременном применении вальпроевой кислоты и препаратов зверобоя продырявленного возможно снижение противосудорожной эффективности вальпроевой кислоты.

Препараты, имеющие высокую и сильную связь с белками плазмы крови (ацетилсалициловая кислота). В случае одновременного применения вальпроевой кислоты и препаратов, имеющих высокую и сильную связь с белками плазмы крови (ацетилсалициловая кислота), возможно повышение концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты.

Непрямые антикоагулянты, включая варфарин и другие производные кумарина. При одновременном применении вальпроевой кислоты и непрямых антикоагулянтов требуется тщательный контроль протромбинового индекса.

Циметидин, эритромицин. Сывороточные концентрации вальпроевой кислоты могут увеличиваться в случае одновременного применения циметидина или эритромицина (в результате замедления ее печеночного метаболизма).

Карбапенемы (панипенем, меропенем, имипенем). Снижение концентраций вальпроевой кислоты в крови при ее одновременном применении с карбапенемами: за два дня совместной терапии наблюдалось 60–100% снижение концентрации вальпроевой кислоты в крови, которое иногда сопровождалось возникновением судорог. Следует избегать одновременного применения карбапенемов у пациентов с подобранной дозой вальпроевой кислоты в связи с их способностью быстро и интенсивно снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови. Если нельзя избежать лечения карбапенемами, следует проводить тщательный мониторинг концентраций вальпроевой кислоты в крови.

Рифампицин. Рифампицин может снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови, что приводит к потере терапевтического действия вальпроевой кислоты. Поэтому может потребоваться увеличение дозы вальпроевой кислоты при одновременном применении рифампицина.

Ингибиторы протеаз. Ингибиторы протеаз, такие как лопинавир, ритонавир, снижают плазменную концентрацию вальпроевой кислоты при одновременном с ней применении.

Колестирамин. Колестирамин может приводить к снижению плазменных концентраций вальпроевой кислоты при одновременном с ней применении.

Другие взаимодействия

С топираматом или ацетазоламидом. Одновременное применение вальпроевой кислоты и топирамата или ацетазоламида ассоциировалось с энцефалопатией и/или гипераммониемией. Пациенты, принимающие эти препараты одновременно с вальпроевой кислотой, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением на предмет развития симптомов гипераммониемической энцефалопатии.

Список литературы:

1. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);
2. Нозологическая классификация (МКБ-10);
3. Официальная инструкция от производителя.

Цены на Депакин в аптеках Москвы

Форма выпуска: Депакин 57,64мг/мл 150мл сироп

Список аптек	Адрес	Часы работы	Цена
АСНА	Мира пр-кт, д.118	Пн-Вс: 08:00-23:00	195.00 руб.
Авиценна Фарма	Вокзальная ул, д.21	Круглосуточно	229.00 руб.
КИТ ФАРМА	Центральная ул., д.40	Пн-Вс: 08:00-22:00	240.00 руб.
Авиценна Фарма	Халтуринская ул, д.18	Круглосуточно	249.00 руб.
Авиценна Фарма	Юбилейный пр-кт, д.2-Б	Круглосуточно	249.00 руб.
Авиценна Фарма	Вучетича ул, д.22	Круглосуточно	249.00 руб.
Авиценна Фарма	Мусы Джалиля ул, д.20	Круглосуточно	249.00 руб.
Авиценна Фарма	Первомайская Нижн. ул, д.77	Круглосуточно	259.00 руб.
Авиценна Фарма		Круглосуточно	269.00 руб.
Заря	Петрозаводская ул, д.24Б	Пн-Вс: 09:00-22:00	269.00 руб.

Форма выпуска: Депакин хроно 300мг 100 шт. таблетки пролонгированного действия покрытые оболочкой

Список аптек	Адрес	Часы работы	Цена
Авиценна Фарма	Вучетича ул, д.22	Круглосуточно	659.00 руб.
Авиценна Фарма	Новоостаповская ул, д.4 кор.1	Круглосуточно	637.00 руб.
АСНА	Уральская ул, д.1	Пн-Вс: 08:00-22:00	631.00 руб.
АСНА	Первомайская ул, д.81	Пн-Вс: 08:00-22:00	635.00 руб.
АСНА	Митинская ул, д.36	Пн-Вс: 08:00-22:00	624.00 руб.
Авиценна Фарма		Круглосуточно	659.00 руб.
Авиценна Фарма	Совхозная ул, д.20	Круглосуточно	659.00 руб.
Авиценна Фарма	Енисейская ул, д.5	Круглосуточно	659.00 руб.
Авиценна Фарма	Измайловское ш, д.13	Круглосуточно	659.50 руб.
АСНА	Дмитровское ш, д.73 стр.1	Пн-Вс: 10:00-22:00	643.00 руб.

Форма выпуска: Депакин хроно 500мг 30 шт. таблетки пролонгированного действия покрытые оболочкой

Список аптек	Адрес	Часы работы	Цена
Авиценна Фарма	Новоостаповская ул, д.4 кор.1	Круглосуточно	249.00 руб.
АСНА	Уральская ул, д.1	Пн-Вс: 08:00-22:00	232.00 руб.
АСНА	Первомайская ул, д.81	Пн-Вс: 08:00-22:00	225.00 руб.
АСНА	Митинская ул, д.36	Пн-Вс: 08:00-22:00	235.00 руб.
Авиценна Фарма	Петровско-Разумовский проезд, д.24 кор.2	Круглосуточно	229.00 руб.
Авиценна Фарма	Енисейская ул, д.5	Круглосуточно	247.00 руб.
АСНА	Дмитровское ш, д.73 стр.1	Пн-Вс: 10:00-22:00	234.00 руб.
АСНА	Сеславинская ул, д.16 кор.1	Пн-Вс: 08:00-22:00	232.00 руб.
АСНА	Флотская ул, д.76	Пн-Пт: 08:00-22:00 Сб-Вс: 09:00-21:00	237.00 руб.
АВИЦЕННА ФАРМА №10	Вокзальная ул, д.27	Круглосуточно	249.00 руб.

Форма выпуска: Депакин энтерик 300мг 100 шт. таблетки

Список аптек	Адрес	Часы работы	Цена
Авиценна Фарма	Халтуринская ул, д.18	Круглосуточно	419.00 руб.
Авиценна Фарма	Юбилейный пр-кт, д.2-Б	Круглосуточно	429.00 руб.
Авиценна Фарма	Вучетича ул, д.22	Круглосуточно	429.00 руб.
Авиценна Фарма	Мусы Джалиля ул, д.20	Круглосуточно	449.00 руб.
АСНА	Первомайская ул, д.81	Пн-Вс: 08:00-22:00	400.00 руб.
АСНА	Митинская ул, д.36	Пн-Вс: 08:00-22:00	441.00 руб.
Авиценна Фарма	Петровско-Разумовский проезд, д.24 кор.2	Круглосуточно	399.00 руб.
Авиценна Фарма	Совхозная ул, д.20	Круглосуточно	447.00 руб.
Авиценна Фарма	Енисейская ул, д.5	Круглосуточно	449.00 руб.
ВЕК ЖИВИ	Карла Маркса ул, д.3	Пн-Пт: 08:00-21:00 Сб-Сб: 08:00-20:00 Вс-Вс: 10:00-19:00	437.00 руб.

Форма выпуска: Депакин хроносфера 1000мг 30 шт. порошок

Список аптек	Адрес	Часы работы	Цена
Авиценна Фарма	Вучетича ул, д.22	Круглосуточно	999.00 руб.
Авиценна Фарма	Первомайская Нижн. ул, д.77	Круглосуточно	1089.00 руб.
Авиценна Фарма	Новоостаповская ул, д.4 кор.1	Круглосуточно	1087.00 руб.
Авиценна Фарма	Совхозная ул, д.20	Круглосуточно	1069.00 руб.
Авиценна Фарма	Измайловское ш, д.13	Круглосуточно	1069.00 руб.
Народная аптека	Бутырская ул, д.86Б	Пн-Вс: 08:00-21:00	520.00 руб.
МИЦАР	Загорьевская ул, д.1 кор.1	Пн-Вс: 09:00-21:00	720.00 руб.
Авиценна Фарма	Жебрунова ул, д.4	Круглосуточно	1069.00 руб.
ВЕК ЖИВИ	Железнодорожный мкр., ул. Колхозная, д.7	Пн-Сб: 09:00-21:00 Вс-Вс: 10:00-20:00	1077.00 руб.
Авиценна Фарма	Краснобогатырская ул, д.79	Круглосуточно	1085.00 руб.

Форма выпуска: Депакин хроносфера 100мг 30 шт. гранулы пролонгированного действия

Список аптек	Адрес	Часы работы	Цена
КИТ ФАРМА	Центральная ул., д.40	Пн-Вс: 08:00-22:00	577.00 руб.
Авиценна Фарма	Новоостаповская ул, д.4 кор.1	Круглосуточно	549.00 руб.
АСНА	Уральская ул, д.1	Пн-Вс: 08:00-22:00	566.00 руб.
АСНА	Первомайская ул, д.81	Пн-Вс: 08:00-22:00	550.00 руб.
АСНА	Митинская ул, д.36	Пн-Вс: 08:00-22:00	574.00 руб.
Авиценна Фарма	Измайловское ш, д.13	Круглосуточно	585.00 руб.
АСНА	Дмитровское ш, д.73 стр.1	Пн-Вс: 10:00-22:00	569.00 руб.
ЛК	Балаклавский пр-кт, д.8стрА	Пн-Вс: 09:00-21:00	459.00 руб.
АСНА	Бескудниковский б-р, д.31	Пн-Вс: 09:00-22:00	548.00 руб.
Авиценна Фарма	Первомайская Нижн. ул, д.46	Круглосуточно	599.00 руб.

Форма выпуска: Депакин хроносфера 250мг 30 шт. гранулы пролонгированного действия

Список аптек	Адрес	Часы работы	Цена
Авиценна Фарма	Вучетича ул, д.22	Круглосуточно	649.00 руб.
Авиценна Фарма	Новоостаповская ул, д.4 кор.1	Круглосуточно	637.00 руб.
АСНА	Уральская ул, д.1	Пн-Вс: 08:00-22:00	632.00 руб.
АСНА	Первомайская ул, д.81	Пн-Вс: 08:00-22:00	618.00 руб.
Авиценна Фарма	Петровско-Разумовский проезд, д.24 кор.2	Круглосуточно	669.00 руб.
Авиценна Фарма	Совхозная ул, д.20	Круглосуточно	659.00 руб.
АСНА	Сеславинская ул, д.16 кор.1	Пн-Вс: 08:00-22:00	637.00 руб.
АВИЦЕННА ФАРМА №10	Вокзальная ул, д.27	Круглосуточно	668.00 руб.
Авиценна Фарма	Первомайская Нижн. ул, д.46	Круглосуточно	665.00 руб.
АСНА	Вернадского пр-кт, д.11/19	Круглосуточно	438.00 руб.

Форма выпуска: Депакин хроносфера 500мг 30 шт. гранулы пролонгированного действия

Список аптек	Адрес	Часы работы	Цена
Авиценна Фарма	Вучетича ул, д.22	Круглосуточно	659.00 руб.
АСНА	Первомайская ул, д.81	Пн-Вс: 08:00-22:00	621.00 руб.
Авиценна Фарма	Совхозная ул, д.20	Круглосуточно	659.00 руб.
Авиценна Фарма	Измайловское ш, д.13	Круглосуточно	665.00 руб.
АСНА	Дмитровское ш, д.73 стр.1	Пн-Вс: 10:00-22:00	633.00 руб.
АСНА	Сеславинская ул, д.16 кор.1	Пн-Вс: 08:00-22:00	653.00 руб.
КИТ ФАРМА	Кучино мкр., д.7А	Пн-Вс: 09:00-21:00	630.00 руб.
ТЕЛЕФАРМА	Степаньковское ш, д.39 кор.4	Круглосуточно	632.00 руб.
ВЕК ЖИВИ	Юных Ленинцев пр-кт, д.34/2	Пн-Сб: 09:00-21:00 Вс-Вс: 10:00-20:00	634.00 руб.
АСНА	Энтузиастов ш, д.31 стр.38	Пн-Вс: 10:00-20:00	643.00 руб.

Форма выпуска: Депакин хроносфера 750мг 30 шт. порошок

Список аптек	Адрес	Часы работы	Цена
Авиценна Фарма	Халтуринская ул, д.18	Круглосуточно	859.00 руб.
Авиценна Фарма	Юбилейный пр-кт, д.2-Б	Круглосуточно	899.00 руб.
Авиценна Фарма	Первомайская Нижн. ул, д.77	Круглосуточно	899.00 руб.
Авиценна Фарма	Новоостаповская ул, д.4 кор.1	Круглосуточно	889.00 руб.
Авиценна Фарма	Петровско-Разумовский проезд, д.24 кор.2	Круглосуточно	898.00 руб.
Авиценна Фарма	Совхозная ул, д.20	Круглосуточно	897.00 руб.
Авиценна Фарма	Енисейская ул, д.5	Круглосуточно	879.00 руб.
Авиценна Фарма	Жебрунова ул, д.4	Круглосуточно	899.00 руб.
Авиценна Фарма	Башиловская ул, д.19	Круглосуточно	889.00 руб.
АСНА	Балаклавский пр-кт, д.8А	Пн-Вс: 09:00-22:00	856.00 руб.

Catad_pgroup Противоэпилептические

Депакин Хроно - инструкция по применению

Инструкция
по медицинскому применению препарата

DEPAKENE® CHRONO

Регистрационный номер и дата :

Торговое название препарата : Депакин® Хроно.

Международное непатентованное название : вальпроевая кислота.

Лекарственная форма : таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой.

Состав

В 1 таблетке Депакин®Хроно 300мг содержится:
Вальпроат натрия - 199,8 мг и вальпроевая кислота - 87,0 мг (что соответствует 300 мг вальпроата натрия на 1 таблетку).
Вспомогательные вещества: метилгидроксипропилцеллюлоза 4000 мПа.с (гипромеллоза), этилцеллюлоза (20 мПа.с), сахаринат натрия, кремния диоксид коллоидный гидратированный.
Оболочка таблетки:

В 1 таблетке Депакин®Хроно 500мг содержится:
Вальпроат натрия - 333 мг и вальпроевая кислота - 145 мг (что соответствует 500 мг вальпроата натрия на 1 таблетку).
Вспомогательные вещества: метилгидроксипропилцеллюлоза 4000 мПа.с (гипромеллоза), этилцеллюлоза (20 мПа.с), сахаринат натрия, кремния диоксид коллоидный безводный, кремния диоксид коллоидный гидратированный.
Оболочка таблетки: метилгидроксипропилцеллюлоза 6 мПа.с (гипромеллоза), макрогол 6000, тальк, титана диоксид, 30% дисперсия полиакрилата при выражении в сухом экстракте.

Описание

Продолговатые таблетки, покрытые оболочкой, практически белого цвета, с риской с обеих сторон, без запаха или со слабым запахом.

Фармакотерапевтическая группа : противоэпилептическое средство.

Код АТХ : N03AG01

Фармакодинамические свойства

Противоэпилептический препарат, оказывающий центральное миорелаксирующее и седативное действие.
Он проявляет противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсии. Основной механизм его действия, по-видимому, связан с воздействием вальпроевой кислоты на ГАМК-эргическую систему: повышает содержание гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе (ЦНС) и активирует ГАМК-эргическую передачу.
Терапевтическая эффективность начинается с минимальной концентрации 40-50 мг/л и может достигать 100 мг/л. При концентрации свыше 200 мг/л необходимо снижение дозы.

Фармакокинетика

• Биодоступность вальпроата в крови при пероральном применении близка к 100%.
• Объём распределения преимущественно ограничен кровью и быстроменяющейся внеклеточной жидкостью. Вальпроат проникает в цереброспинальную жидкость и в мозг.
• Период полувыведения составляет 15-17 часов.
• Для терапевтического эффекта необходима минимальная концентрация в сыворотке 40-50 мг/л, колеблющаяся в пределах 40-100 мг/л. При уровнях свыше 200 мг/л требуется снижение дозы.
• Устойчивая концентрация в плазме достигается к 3-4 дню,
• Связь с белками высокая, дозо-зависимая и насыщаемая.
• Вальпроат преимущественно выводится с мочой в виде глюкоронида и путем бета-окисления.

Вальпроат не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроат не влияет на степень как собственной биотрансформации, так и других веществ, таких как эстропрогестагены и антагонисты витамина К. По сравнению с формой, покрытой кишечно-растворимой оболочкой, форма замедленного высвобождения в эквивалентных дозах характеризуется следующим:

• отсутствием времени задержки всасывания после приема;
• продленной абсорбцией;
• идентичной биодоступностью;
• меньшим значением Смакс, (снижение Смакс примерно на 25%), но с более стабильной фазой плато от 4 до 14 часов после приема;
• более линейной корреляцией между дозой и концентрацией препарата в плазме.

Показания к применению

У взрослых:

• Для лечения парциальных эпилептических приступов (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее);
• Лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств

У детей: в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

• Для лечения генерализованных эпилептических приступов (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоконические, атонические); синдром Леннокса-Гасто;
• Для лечения парциальных эпилептических приступов (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или к какому-либо из компонентов лекарственного препарата;
• Острый гепатит;
• Хронический гепатит;
• Случаи тяжёлого гепатита у пациента или в его семейном анамнезе, особенно вызванные лекарственными препаратами;
• Порфирия;
• Комбинация с мефлохином;
• Комбинация со зверобоем;
• Данный препарат не рекомендуется применять в комбинации с ламотриджином.
• Детский возраст до 6 лет (риск попадания в дыхательные пути при глотании).

Беременность и грудное вскармливание

Во время беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков, эпилептического статуса с развитием гипоксии может нести риск смертельного исхода как для матери, так и для плода.
Риск, связанный с вальпроатом. У животных: экспериментальные исследования на мышах, крысах и кроликах показали тератогенное действие.
У людей: по имеющимся данным вальпроат преимущественно вызывает нарушение развития невральной трубки: миеломенингоцеле, расщелина позвоночника (1-2%).
Описано несколько случаев лицевой дисморфии и пороков развития конечностей (в особенности, укорочение конечностей), а также пороки развития сердечно-сосудистой системы.
Риск пороков развития выше при комбинированной противоэпилептической терапии, чем при монотерапии вальпроатом натрия. Однако, довольно сложно установить причинно-следственную связь между пороками развития плода и другими факторами (генетическими, социальными, факторами внешней среды и т.д.) В связи с вышеизложенным: Применение препарата при беременности может назначаться врачом только тогда, когда ожидаемая польза для беременной женщины превышает возможный риск для плода.
Если женщина планирует беременность, следует пересмотреть показания для противоэпилептического лечения.
В период беременности не следует прерывать противоэпилептическое лечение вальпроатом, если оно эффективно. В таких случаях рекомендуется монотерапия; минимальную эффективную дневную дозу которой следует разделить на несколько приемов в день.
В дополнение к противоэпилептической терапии могут быть добавлены препараты фолиевой кислоты (в дозе 5 мг в сутки), так как они позволяют минимизировать риск возникновения пороков развития нервной трубки. Однако, независимо от того, получает ли больная фолиаты или нет, в любом случае следует проводить специальный антенатальный контроль невральной трубки или других пороков развития. Новорожденные Вальпроат может вызывать геморрагический синдром у новорожденных. В случае вальпроата этот синдром, по-видимому, связан с гипофибриногенемией. Были отмечены случаи развития афибриногенемии со смертельным исходом. Возможно, это связано с уменьшением ряда факторов свертывания крови.
У новорожденного обязательно проводят определение числа тромбоцитов, уровня фибриногена в плазме и факторов свертывания крови. Кормление грудью Экскреция вальпроата в молоко низкая, с концентрацией между 1% и 10% от сывороточного уровня препарата.
По данным литературы и небольшом клиническом опыте матери могут планировать грудное вскармливание в ходе лечения данным препаратом в форме монотерапии, с учетом профиля его безопасности (в особенности, гематологических расстройств).

Способ применения и дозы

Депакин® Хроно представляет собой форму замедленного высвобождения действующего вещества группы препаратов Депакин®, которая приводит к снижению максимальных концентраций действующего вещества в плазме и обеспечивает более равномерные концентрации в течение суток.
Данный препарат предназначен только для взрослых и детей весом более 17 кг! Данная лекарственная форма не рекомендуется для детей возрастом моложе 6 лет (риск попадания в дыхательные пути при глотании)!
Начальная суточная доза составляет обычно 10-15 мг/кг, затем ее повышают до достижения оптимальной дозы.
Средняя суточная доза составляет 20 - 30 мг/кг. Однако, если эпилепсия не поддается контролю при таких дозах, их можно увеличить, при тщательном контроле за состоянием больного.
Для детей обычная доза составляет 30 мг/кг в сутки.
Для взрослых обычная доза составляет 20-30 мг/кг в сутки.
У пожилых больных дозу следует устанавливать в соответствии с их клиническим состоянием.
Суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела больного; однако, следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату.
Установлена хорошая корреляция между суточной дозой, концентрацией препарата в сыворотке крови и терапевтическим эффектом: дозу следует устанавливать на основе клинического ответа. Определение уровня вальпроевой кислоты в плазме может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на побочные эффекты. Диапазон терапевтической эффективности обычно составляет 40-100 мг/л (300 - 700 мкмоль/л).
Депакин® Хроно предназначен для приема внутрь. Суточную дозу рекомендуется принимать в один или два приема, предпочтительно во время еды.
Применение в один прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии.
Таблетки принимают, не раздавливая и не разжевывая их.

Начало лечения .
При переходе с таблеток немедленного высвобождения вальпроата, которые обеспечивали необходимый контроль над заболеванием, на форму замедленного высвобождения (Депакин® Хроно), следует сохранять суточную дозу.
Замену других противоэпилептических препаратов на Депакин® Хроно следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы вальпроата примерно в течение 2 недель. При этом в зависимости от состояния больного, уменьшается доза предыдущего препарата.
Для пациентов, не принимающих другие противоэпилептические препараты, дозы следует увеличивать через 2-3 дня, с тем, чтобы достичь оптимальной дозы примерно в течение недели.
При необходимости комбинации с другими противоэпилептическими средствами, их следует вводить постепенно (см. «Взаимодействие с другими лекарственными веществами и другие формы взаимодействия»).

Побочное действие

Со стороны центральной нервной системы: Атаксия (от > 0,1 до <1%);
Случаи когнитивных нарушений с прогрессирующим наступлением (дающих полную картину синдрома деменции), обратимых в течение нескольких недель или месяцев после отмены препарата (Состояния спутанности сознания или конвульсий: в нескольких случаях лечения вальпроатом описан ступор или летаргия, иногда приводившая к преходящей коме (энцефалопатия); эти случаи были изолированными или связаны с парадоксальным увеличением частоты конвульсий во время терапии, их частота уменьшалась при приостановлении процесса лечения или при уменьшении дозы препарата. Наиболее часто такие случаи описаны при комплексном лечении (особенно с фенобарбиталом) или после резкого повышения дозы вальпроата.
Изолированные случаи обратимого паркинсонизма.
Головная боль, легкий постуральный тремор и сонливость. Со стороны пищеварительной системы: У некоторых пациентов в начале лечения часто развиваются гастроинтестинальные нарушения (тошнота, рвота, гастралгия, диарея), но они обычно проходят без отмены терапии препаратом в течение нескольких дней.
Случаи панкреатита, иногда с летальным исходом (Нарушение функции печени (от > 0,01 до Со стороны органов кроветворения: Часто возникающая дозозависимая тромбоцитопения.
Угнетение костномозгового кроветворения (от > 0,01 до Со стороны мочевыводящей системы: Энурез (Аллергические реакции: Кожная сыпь, крапивница, васкулит. В отдельных случаях (Лабораторные показатели: Часто встречается изолированная и умеренная гипераммониемия без изменений в анализах функций печени, особенно при политерапии. Отмены препарата в данном случае не требуется.
Однако, описана также гипераммониемия, связанная с неврологическими симптомами.
Данное состояние требует дальнейших обследований.
Возможно увеличение уровня печеночных трансаминаз.
Описаны отдельные случаи понижения уровня фибриногена или увеличения времени кровотечения, обычно без связанных с ними клинических проявлений и особенно при высоких дозах (вальпроат натрия обладает ингибирующим действием на вторую стадию агрегации тромбоцитов).
Гипонатриемия (Прочие: Тератогенный риск (см. «Беременность и грудное вскармливание»).
Выпадение волос, редкие сообщения о потере слуха (от > 0,01 до

Передозировка

Клинические проявления острой массивной передозировки обычно протекают в виде комы с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом. Описывались случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком мозга.
Неотложная помощь при передозировке в стационаре должна быть следующей: промывание желудка, которое эффективно в течение 10-12 часов после приема препарата, наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной системы и поддержание эффективного диуреза. В очень тяжелых случаях проводят диализ. Обычно прогноз при передозировке благоприятен, однако было описано несколько случаев летального исхода.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Противопоказанные комбинации :
Мефлохин Риск эпилептических припадков у больных эпилепсией в связи с усиленным метаболизмом вальпроевой кислоты и конвульсантным эффектом мефлохина.
Зверобой Опасность снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Не рекомендуемые комбинации :
Ламотриджин Повышенный риск тяжелых кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз). Кроме того, повышение концентрации ламотриджина в плазме (его метаболизм в печени замедляется вальпроатом натрия). Если комбинация необходима, требуется тщательный клинический и лабораторный контроль. Комбинации, требующие особых предосторожностей :
Карбамазепин Увеличение концентрации активного метаболита карбамазепина в плазме с признаками передозировки. Кроме того, снижение концентраций вальпроевой кислоты в плазме, связанное с увеличением печеночного метаболизма последней под действием карбамазепина.
Рекомендуется: клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме и пересмотр их дозировки, особенно в начале лечения. Карбапенемы, монобактамы: меропенем, панипенем, и, по экстраполяции, азреонам, имипенем. Опасность появления судорог, в связи со снижением концентраций вальпроевой кислоты в сыворотке.
Рекомендуется: клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме и, возможно, пересмотр дозировки вальпроевой кислоты в ходе лечения антибактериальным агентом и после его отмены. Фелбамат Повышение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке, с опасностью передозировки.
Клинический контроль, лабораторный контроль и, возможно, пересмотр дозировки вальпроевой кислоты в ходе лечения фелбаматом и после его отмены. Фенобарбитал, примндон Увеличение концентрации фенобарбитала или примидона в плазме с признаками передозировки, обычно у детей. Кроме того, снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме, связанное с усилением печеночного метаболизма фенобарбиталом или примидоном.
Клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения с немедленным уменьшением дозы фенобарбитала или примидона при появлении признаков седации; определение уровня обоих антиконвульсантов в крови. Фенитоин Изменения концентрации фенитоина в плазме, опасность снижения концентрации вальпроевой кислоты, связанного с усилением печеночного метаболизма последней фенитоином.
Рекомендуется клинический мониторинг, определение уровня двух антиэпилептиков в плазме, возможно - модификация их доз. Топирамат Опасность гипераммониемии или энцефалопатии, обычно приписываемая вальпроевой кислоте, при комбинации с топираматом.
Усиленный клинический и лабораторный контроль в течение первого месяца лечения и в случае возникновения симптомов аммониемии. Нейролептики, ингибиторы моноаминооксидазы (МАО), антидепрессанты, бензодназепины. Вальпроат потенциирует действие психотропных препаратов, таких как: нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодназепины.
Рекомендуется клинический мониторинг и, при необходимости, корректировка дозы препарата. Циметидин и эритромицин Повышается сывороточный уровень вальпроата. Зидовудин Вальпроат может увеличивать концентрацию зидовудина в плазме, что ведет к повышению токсичности последнего. Комбинации, которые следует принимать во внимание :
Нимодипин (перорально, и, по экстраполяции, парентерально) Усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его концентрации в плазме (уменьшение метаболизма вальпроевой кислотой). Ацетилсалициловая кислота При одновременном приеме вальпроата и ацетилсалициловой кислоты наблюдается усиление эффектов вальпроата, вследствие увеличения концентрации вальпроата в сыворотке. Антагноисты витамины К Необходим тщательный мониторинг протромбинового индекса при совместном назначении с витамин-К-зависимыми антикоагулянтами. Прочие формы взаимодействий
Пероральные контрацептивы Вальпроат не обладает фермент-индуцирующим эффектом, и поэтому не влияет на эстроген-прогестерон у женщин, применяющих гормональные средства контрацепции.

Особые указания

Дисфункция печени :
Имеются редкие сообщения о тяжелых и летальных случаях заболеваний печени. Группу повышенного риска составляют младенцы и дети до 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или врожденными метаболическими или дегенеративными заболеваниями. В возрасте старше 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и постепенно снижается с возрастом.
В большинстве случаев нарушение функции печени наблюдали в течение первых 6 месяцев лечения, обычно между 2 и 12 неделями, и чаще всего при комбинированном противоэпилептическом лечении.
Ранняя диагностика базируется преимущественно на клиническом обследовании. В частности, должны быть приняты во внимание два фактора, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов, составляющих группу риска.
С одной стороны, неспецифические общие симптомы, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия, крайняя усталость, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе.
С другой стороны, рецидив эпилептических припадков на фоне противоэпилептической терапии Рекомендуется поставить в известность пациента, а если это ребёнок, то его семью, что при развитии таких клинических симптомов следует немедленно обратиться к врачу, Кроме клинического обследования, следует провести безотлагательный анализ функции печени.
В течение первых 6 месяцев лечения необходимо периодически проверять функцию печени. Среди классических тестов наиболее важны тесты, отражающие синтез белка печенью, и, особенно, протромбиновый индекс. В случае обнаружения аномально низкого уровня протромбина, значительного понижения уровня фибриногена и факторов свертывания, повышения уровня билирубина и печеночных трансаминаз -лечение Депакин® Хроно должно быть приостановлено. Необходимо также прервать лечение салицилатами, если они были включены в схему лечения, поскольку они используют общие с вальпроатом пути метаболизма.

Панкреатит
В редких случаях отмечались тяжелые формы панкреатита, иногда с летальным исходом. Эти случаи наблюдали независимо от возраста больного и продолжительности лечения, хотя, риск развития панкреатита снижался с увеличением возраста больных.
Недостаточность функции печени при панкреатите повышает риск летального исхода.
Необходимо проводить определение функции печени до начала лечения и периодически в течение первых 6 месяцев лечения, особенно у пациентов группы риска.
Следует подчеркнуть, что при лечении как Депакин® Хроно, так и другими противоэпилептическими препаратами, может наблюдаться небольшое, изолированное и временное повышение уровня трансаминаз, особенно в начале лечения, при отсутствии каких-либо клинических симптомов.
В этом случае рекомендуется провести более полное лабораторное обследование (включающее, в частности, определение протромбинового индекса) с тем, чтобы пересмотреть дозировку, если требуется, и повторить анализы в зависимости от изменения параметров.
Для детей младше 3 лет рекомендуется применение вальпроата (в рекомендованной лекарственной форме) в монотерапии, но до начала лечения следует оценить потенциальную пользу от лечения препаратом по отношению к риску развития заболеваний печени или панкреатита.
Перед началом терапии или хирургической операции, в случае гематом или спонтанных кровотечений, рекомендуется провести гематологический анализ крови (определить формулу крови, включая количество тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты).
Следует избегать комбинированного применения с салицилатами у детей младше 3-х лет из-за риска гепатотоксичности.
У пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется принимать во внимание повышенную концентрацию свободной формы вальпроевой кислоты в сыворотке и снизить дозу.
При остром болевом абдоминальном синдроме и таких желудочно-кишечных симптомах, как тошнота, рвота и/или анорексия, необходимо уметь распознать панкреатит и, при повышенном уровне ферментов поджелудочной железы, отменить препарат, принимая альтернативные терапевтические меры.
Натрия вальпроат не рекомендуется больным с дефицитом ферментов карбамидного цикла. У таких больных было описано несколько случаев гипераммониемии, сопровождающейся ступором и/или комой.
У детей с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или при семейном анамнезе гибели новорожденного или ребенка, до начала лечения вальпроатом натрия должны быть проведены исследования метаболизма, особенно аммониемии при голодании и после приема пищи.
Хотя показано, что в процессе лечения Депакин® Хроно нарушения функций иммунной системы встречаются исключительно редко, потенциальную пользу от его применения необходимо сравнить с потенциальным риском при назначении препарата пациентам, страдающим системной красной волчанкой.
Больных следует предупредить о риске прибавления в весе в начале лечения, и необходимо принять меры, в основном диетические, для сведения этого явления к минимуму.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами .
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Депакин Хроно - таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой 300 мг.
50 таблеток в полипропиленовом флаконе с полиэтиленовой пробкой с влагопоглотителем.
По 2 флакона вместе с инструкцией по применению в картонной коробке.
Депакин Хроно - таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой 500 мг. 30 таблеток в полипропиленовом флаконе с полиэтиленовой пробкой с влагопоглотителем.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной коробке.

Условия хранения

При температуре ниже +25С в сухом месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не принимать лекарство по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель
«Санофи Винтроп Индустрия» - 82 авеню Распай, 94250, Жантийи, Франция

Претензии потребителей направлять по адресу в России :
115035, г. Москва, ул. Садовническая, дом 82, стр.. 2

Depakine syrup

Регистрационный номер П №012595/01-2001 от 19.01.2001

Торговое название препарата : ДЕПАКИН

Международное непатентованное название : натрия вальпроат

Лекарственная форма : сироп для приема внутрь

Состав

100 мл сиропа содержат 5,764 г натрия вальпроата (МНН) в качестве активной субстанции.
Вспомогательные вещества: метил-парагидроксибензоат, пропил-парагидроксибензоат, сахароза, 70% раствор сорбита, глицерин, искусственный ароматизатор – вишня, концентрированная соляная кислота, едкий натр, очищенная вода.

Описание :

Прозрачная, светло-желтая сиропообразная жидкость с запахом вишни.

Фармакотерапевтическая группа : противосудорожное средство.

Фармакодинамика

Противоэпилептический препарат широкого спектра действия.
Вальпроат осуществляет действие преимущественно на центральную нервную систему.
Фармакологические исследования на животных показали, что Депакин® обладает антиконвульсивными свойствами в широком спектре экспериментальных эпилепсий (генерализованных и фокальных форм).
У людей Депакин® также проявил противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсий.
Основной механизм его действия, по-видимому, связан с усилением ГАМК-эргических метаболических путей.
В нескольких экспериментах in vitro показано, что вальпроат натрия стимулирует репликацию вируса HIV-1; однако, это действие проявляется умеренно, непостоянно, не связано с дозой и не отмечалось у людей.

Фармакокинетика

• Биодоступность вальпроата в крови при пероральном или внутривенном применении близка к 100%.
• Объём распределения преимущественно ограничен кровью и быстроменяющейся внеклеточной жидкостью.
  Концентрация вальпроата в цереброспинальной жидкости близка к свободной концентрации в плазме. Депакин® проникает через плаценту. Депакин®, принимаемый кормящими матерями, экскретируется в грудное молоко в очень низких концентрациях (1-10% от общей концентрации в сыворотке).
• Устойчивая концентрация в плазме достигается быстро (3-4 дня) при пероральном применении; при внутривенной форме равновесная концентрация может быть достигнута в течение нескольких минут, а затем она поддерживается внутривенной инфузией.
• Вальпроат хорошо связывается с белками плазмы; связывание с белками является дозо-зависимым и насыщаемым.
• Молекула вальпроата подвергается диализу, но выводится только в свободной форме (примерно 10%).
• В отличие от других противоэпилептических препаратов, вальпроат не повышает ни собственной деградации, ни деградации других веществ, таких как эстропрогестагены. Это связано с отсутствием индуцирующего эффекта на ферменты, включая цитохром Р450.
• Время полувыведения примерно 8-20 часов. У детей оно обычно короче.
• Вальпроат натрия преимущественно выводится с мочой после метаболизма глюкуронъюгацией и бета - окислением.

Показания к применению

При лечении генерализованной или фокальной эпилепсии, особенно при следующих типах припадков:

миоклональные

тоно-клональные

атонические

смешанные,
а также при фокальной эпилепсии:

простые или комбинированные припадки

вторичные генерализованные припадки

специфические синдромы (Веста, Леннокса-Гастаута) Способ применения и дозы Пероральное применение Депакина: практические рекомендации
Начальная дневная доза обычно составляет 10-15 мг/кг, затем дозы постепенно повышают до оптимальных
Обычно оптимальная доза составляет 20-30 мг/кг. Однако, если припадки не прекращаются, дозу можно адекватно увеличить; необходим тщательный мониторинг пациентов, получающих дозы выше 50 мг/кг

• Для детей обычная доза составляет приблизительно 30 мг/кг в день.
• Для взрослых обычная доза: 20-30 мг/кг в день.

Сироп можно назначать по два раза в день. Побочное действие

• Редкие случаи дисфункции печени
• Тератогенный риск
• Неврологические расстройства: спутанность сознания; в нескольких случаях лечения вальпроатом описан ступор или летаргия, кома. Такие случаи описаны при комплексном лечении (особенно с фенобарбиталом) или после резкого повышения дозы вальпроата; очень редко – случаи преходящей деменции.
• У некоторых пациентов в начале лечения часто развиваются гастроинтестинальные нарушения (тошнота, боли в желудке), но они обычно проходят без отмены терапии препаратом в течение нескольких дней.
• Имеются довольно частые сообщения о временных и/или зависящих от дозы побочных эффектах: выпадение волос, легкий постуральный тремор и сонливость.
• Описаны отдельные случаи понижения уровня фибриногена или увеличения времени кровотечения, обычно без связанных с ними клинических симптомов и особенно при высоких дозах (вальпроат натрия обладает ингибирующим действием на вторую стадию агрегации тромбоцитов) (см. также "Беременность").
• Гематологические побочные эффекты: часто - тромбоцитопения, редкие случаи анемии, лейкопении, или панцитопении.
• Отмечались крайне редкие случаи панкреатита, иногда приводящие к летальному исходу.
• Описано возникновение васкулитов.
• Может часто встречаться изолированная и умеренная гипераммониемия без изменений в анализах функций печени, она не требует отмены препарата. Также описана гипераммониемия, связанная с неврологическими симптомами.
• Имеются также сообщения об увеличении веса пациентов, аменорее и нарушении регулярности менструального цикла.
• Описаны редкие случаи потери слуха, как обратимой, так и необратимой, однако её причины и зависимость от действия препарата не установлены.
• При приеме вальпроата могут встречаться кожные реакции, такие как экзантематозные высыпания. В отдельных случаях были описаны токсический некролиз эпидермиса, синдром Стивенса-Джонсона, множественная эритема.
• Имеются отдельные сообщения об обратимом синдроме Фанкони, связанном с применением вальпроата, но механизм действия пока неизвестен.

Противопоказания

• Острый гепатит
• Хронический гепатит
• Сверхчувствительность к вальпроату натрия
• Печеночная порфирия

Беременность и лактация Беременность:
На основании опыта лечения матерей, страдающих эпилепсией, риск, связанный с применением вальпроата в ходе беременности, описан следующим образом: Риск, связанный с эпилепсией и противоэпилептическими препаратами. Было показано, что при использовании любых противоэпилептических препаратов у женщин, больных эпилепсией, общая частота врождённых пороков у детей, рождённых ими, в 2-3 раза выше, чем среди общей популяции (около 3%). Хотя повышенное количество детей с врожденными пороками было отмечено в случае применения комбинированной лекарственной терапии, до сих пор формально не установлена соответствующая роль собственно заболевания и принимаемых матерью препаратов. Наиболее часто встречающиеся пороки развития - расщелина губы и пороки развития сердечно-сосудистой системы.
Внезапное прерывание противоэпилептического лечения может вызвать ухудшение в течении заболевания матери и привести к пагубным последствиям для плода. Риск, связанный с вальпроатом натрия Общий риск возникновения пороков развития у женщин при приеме вальпроата в первом триместре беременности не выше, чем при приеме других противоэпилептических препаратов. Описаны случаи лицевой дисморфии. Наблюдались редкие случаи множественных пороков развития, особенно конечностей. Частота подобных эффектов до сих пор точно не установлена. Наряду с этим, вальпроат натрия преимущественно вызывает нарушение развития невральной трубки: миеломенингоцеле, расщелина позвоночника... Частота подобных осложнений 1-2%. В свете этих данных: Если женщина планирует беременность, следует пересмотреть показания для противоэпилептического лечения; рекомендуется рассмотреть вопрос о дополнительном введении фолиатов.
В период беременности не следует прерывать противоэпилептическое лечение вальпроатом, если оно эффективно. В таких случаях рекомендуется монотерапия, минимальную эффективную дневную дозу которой следует разделить на несколько приемов в день.
Тем не менее, больную следует направить для специального пренатального обследования с целью выявления любых аномалий заращения невральной трубки или других пороков. Риск для новорожденного Были описаны отдельные случаи геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых принимали во время беременности вальпроат натрия. Этот геморрагический синдром связан с гипофибриногенемией; также была описана афибриногенемия, которая может приводить к летальному исходу. Эта гипофибриногенемия, возможно, связана с снижением факторов свертываемости. Однако, этот синдром необходимо отличать от снижения витамин К-зависимых факторов, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами ферментов.
Поэтому, у новорожденных следует проводить анализ числа тромбоцитов, уровня фибриногена в плазме, коагуляционные тесты и определение коагуляционных факторов. Лактация
Экскреция вальпроата в молоко низкая и составляет от 1 до 10% от уровня в сыворотке крови. До настоящего момента под наблюдением находились дети, получавшие материнское молоко, у которых в неонатальном периоде не развилось каких-либо клинических проявлений. Влияние на способность управлять транспортом и выполнять работы, требующие повышенного внимания Пациента следует предупредить об опасности сонливости, особенно в случае антиконвульсивной политерапии или комбинации с бензодиазепинами. Взаимодействие с другими лекарственными средствами Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины Депакин® может потенцировать действие других психотропных препаратов – нейролептиков, ингибиторов МАО, антидепрессантов и бензодиазепинов. поэтому рекомендуется клинический мониторинг и, в случае необходимости, корректировка дозы. Фенобарбитал Депакин® увеличивает концентрацию фенобарбитала в плазме (из-за ингибирования катаболизма в печени) и могут появиться признаки седативности, особенно у детей. Поэтому рекомендуется клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения с немедленным уменьшением дозы фенобарбитала при появлении признаков седативности и определение уровня фенобарбитала в крови, в случае необходимости. Примидон Депакин® увеличивает концентрацию примидона с усилением его побочных эффектов (например, седативности), эти явления прекращаются при длительном лечении. Рекомендуется клинический мониторинг, особенно в начале комбинированного лечения, с адаптацией дозы в случае необходимости. Фенитоин Депакин® снижает концентрацию фенитоина в плазме. Более того, Депакин® увеличивает количество свободной формы фенитоина с возможным появлением признаков передозировки (вальпроевая кислота замещает фенитоин в его связывании с белками плазмы и уменьшает его катаболизм в печени). Поэтому рекомендуется клинический мониторинг, при определении уровня фенитоина в плазме, следует оценивать свободные формы. Карбамазепин Вальпроат может потенцировать токсическое действие карбамазепина. Рекомендуется клинический мониторинг, особенно в начале комбинированной терапии и, при необходимости, коррекция дозировки. Ламотриджин Вальпроат может замедлять метаболизм ламотриджина и повышать время его полувыведения; дозировки следует по возможности корректировать (снижение дозы ламотриджина).
Имеются предположения, еще ожидающие доказательства, что риск появления сыпи повышается при совместном применении ламотриджина и вальпроевой кислоты. Зидовудин Вальпроат может повышать концентрацию зидовудина в плазме, что ведет к повышению токсичности зидовудина. Противоэпилептические препараты, обладающие фермент-индуцирующим действием (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), уменьшают концентрацию вальпроата в сыворотке. В случае применения комбинированной терапии дозы следует регулировать в зависимости от уровня препарата в крови.
С другой стороны, комбинация фелбамата и вальпроата может повысить концентрацию вальпроата в сыворотке. Следует следить за дозировкой вальпроата.
Мефлохин усиливает метаболизм вальпроевой кислоты и может вызывать судороги. Поэтому при комбинированной терапии могут иметь место эпилептические припадки.
В случае одновременного использования вальпроата и препаратов, прочно связывающихся с белками (аспирин), концентрация свободного вальпроата в сыворотке может увеличиться.
Тщательный мониторинг протромбинового индекса должен проводиться в случае одновременного применения витамин К - зависимых антикоагулянтов.
Уровень свободного вальпроата в сыворотке может повыситься (как результат понижения метаболизма в печени) в случае одновременного применения с циметидином или эритромицином. Другие виды взаимодействия Вальпроат обычно не обладает фермент-индуцирующим действием; как следствие, вальпроат не уменьшает эффективности эстропрогестагенных препаратов для женщин, пользующихся гормональными контрацептивами. Особые указания Предупреждения Дисфункция печени : Условия возникновения: Имеются исключительно редкие сообщения о тяжелых и летальных случаях заболеваний печени.
Опыт применения в лечении эпилепсии демонстрирует, что среди пациентов, получающих комплексную противосудорожную терапию, группу повышенного риска составляют младенцы и дети до 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или врожденными метаболическими или дегенеративными заболеваниями генетического происхождения.
В возрасте старше 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и постепенно снижается с возрастом.
В подавляющем большинстве случаев выраженные реакции со стороны печени наблюдали в течение первых 6 месяцев лечения. Возможные признаки: Ранняя диагностика базируется преимущественно на клиническом обследовании.

• неспецифические симптомы, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия, крайняя усталость, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе.
• рецидив припадков у больных эпилепсией.

Рекомендуется поставить в известность пациента, а если это ребёнок, то его семью, что при развитии таких клинических симптомов следует немедленно обратиться к врачу, Кроме клинического обследования, следует провести безотлагательный анализ функции печени. Обнаружение: До начала лечения и в течение его первых 6 месяцев необходимо периодически проверять функцию печени. Среди классических тестов наиболее важны тесты, отражающие белково-синтетическую функцию печени и особенно - протромбиновый индекс. В случае обнаружения аномально низкого уровня протромбина, особенно сопровождающегося другими измененными лабораторными данными (значительное понижение уровня фибриногена и фактора свертываемости крови, повышение уровня билирубина и трансаминаз) лечение Депакином® должно быть приостановлено. В качестве меры предосторожности прервать лечение салицилатами, если они были включены в схему лечения, поскольку они используют те же пути метаболизма. Меры предосторожности

• Необходимо проводить определение функции печени до начала лечения (см. "Противопоказания") и периодически в течение первых 6 месяцев лечения, особенно у пациентов группы риска (см выше "Предупреждения").
  Следует подчеркнуть, что при лечении Депакином, как и другими противоэпилептическими препаратами, может наблюдаться небольшое повышение количества ферментов печени, особенно в начале лечения, изолированное и временное, при отсутствии каких-либо клинических симптомов.
  В этом случае рекомендуется провести более полное лабораторное обследование (включающее, в частности, определение протромбинового индекса) с тем, чтобы пересмотреть дозировку, если требуется, и повторить анализы в соответствии с изменением параметров.
• Для детей моложе 3 лет рекомендуется применение Депакина® в монотерапии, но до начала лечения следует взвесить потенциальную пользу от лечения Депакином по отношению к риску развития заболеваний печени или панкреатита (см. выше "Предупреждения").
• Перед началом терапии или хирургической операции, в случае спонтанных гематом или кровотечений, рекомендуется провести анализ крови (определить формулу крови, включая количество тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты)
• У пациентов с почечной недостаточностью может возникнуть необходимость уменьшения дозировки. Поскольку результаты мониторинга концентрации в плазме 8 могут ввести в заблуждение, дозировку необходимо устанавливать в соответствии с клиническим мониторингом (см. «Фармакокинетика»).
• Хотя в процессе лечения Депакином® исключительно редко отмечались нарушения функций иммунной системы, потенциальную пользу от Депакина® необходимо сравнить с потенциальным риском при назначении препарата пациентам, страдающим системной красной волчанкой.
• При остром болевом абдоминальном синдроме рекомендуется до проведения хирургической операции исследовать уровень сывороточной амилазы, посколько имеются сообщения о редких случаях панкреатита.
• Если есть подозрение на дефицит ферментов карбамидного цикла, до начала лечения следует провести метаболические исследования, из-за опасности возникновение гипераммониемии при лечении вальпроатом.

Передозировка Клинические проявления острой массивной передозировки обычно протекают в виде комы с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом и угнетением дыхания.
Однако, могут встречаться различные симптомы, и при очень высоких концентрациях препарата в крови описаны судорожные припадки.
Неотложная помощь при передозировке в стационаре должна быть симптоматической: промывание желудка, которое эффективно в течение 10-12 часов после приема препарата, постоянное наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательными системами. В очень тяжелых случаях могут быть необходимы диализ или переливание крови.
Имеется единственное сообщение об успешном применении налоксона.
В случае очень высокой передозировки может быть летальный исход, однако обычно прогноз передозировки благоприятен. Форма выпуска Флакон темного стекла, содержащий 150 мл раствора, вместе с дозировочной ложкой и инструкцией по применению вложены в картонную коробку. Условия хранения Препарат должен храниться при температуре ниже 25°С, в защищенном от прямого солнечного света месте.
Хранить в недоступном для детей месте Срок годности 3 года
Не принимать лекарство по истечении срока годности, указанного на упаковке Условия отпуска из аптек По рецепту врача Название и адрес фирмы-производителя
«Санофи Винтроп Индустрия» - 82 авеню Распай, 94255, Жантийи, Франция Претензии потребителей направлять по адресу представительства в России :
Москва, 107045, Последний переулок д. 23, стр. 3,

Противосудорожное средство, эффективное при различных формах эпилепсии. Полагают, что вальпроаты способствуют повышению концентрации ГАМК в ЦНС , ингибируя фермент ГАМК-трансферазу. Основной механизм его действия, вероятно, обусловлен усилением ГАМК-ергической синаптической передачи.
В экспериментальных и клинических исследованиях было выявлено два механизма антиконвульсивного действия вальпроата:
. первый — прямой фармакологический эффект, связанный с концентрацией вальпроата в плазме крови и мозге;
. второй — по-видимому непрямой, вероятно связан с метаболитами вальпроата, которые остаются в мозгу, или с модификациями трансмиттеров, или прямым действием на мембрану. Наиболее вероятна гипотеза о том, что после введения вальпроата повышается уровень ГАМК. Вальпроат снижает продолжительность промежуточной фазы сна и одновременно увеличивает фазу медленно-волнового сна.
Биодоступность вальпроата натрия при пероральном применении — около 100%. Объем распределения преимущественно ограничен кровью и внеклеточной жидкостью. Вальпроат проникает в цереброспинальную жидкость и мозг. Концентрация вальпроевой кислоты в СМЖ приблизительно соответствует концентрации в плазме крови. Период полувыведения составляет приблизительно 8-20 ч, у детей он обычно короче. Препарат проникает через плаценту и в малых количествах обнаруживается в грудном молоке (1-10% от концентрации в сыворотке крови).
Минимальная концентрация вальпроата в сыворотке крови, необходимая для терапевтического эффекта, составляет 40-50 мг/л, эта концентрация колеблется в пределах 40-100 мг/л. При концентрации вальпроата в сыворотке крови выше 200 мг/л необходимо снижение дозы препарата.
При пероральном применении устойчивая концентрация в плазме крови достигается быстро — через 3-4 дня. Связывание с белками плазмы крови прочное и зависит от дозы.
Молекулу вальпроата можно диализировать, но экскретируется только ее свободная форма (примерно 10%). Вальпроат натрия преимущественно выводится с мочой, после метаболизма глюкуроконъюгацией и бета-окислением.
В отличие от других противоэпилептических препаратов, вальпроат не ускоряет ни собственный катаболизм, ни катаболизм других веществ, таких как эстропрогестагены и пероральные антикоагулянты. Это связано с отсутствием индуцирующего эффекта на ферменты, включая цитохром Р450.
По сравнению с формой, покрытой кишечно-растворимой оболочкой, Депакин Хроно (форма замедленного высвобождения) в эквивалентных дозах характеризуется отсутствием времени задержки всасывания после приема; продленной абсорбцией; идентичной биодоступностью; пик полной концентрации в плазме крови и концентрации свободного вещества (Сmax) ниже (снижение в Сmax составляет около 25%, но с относительно стабильной фазой плато от 4 до 14 ч после приема); в результате применения дважды в сутки одной и той же дозы колебание концентрации в плазме крови уменьшается на половину; более линейной корреляцией между дозами и концентрацией в крови (общего и свободного вещества).

Показания к применению препарата Депакин

Лечение генерализованной или фокальной эпилепсии, особенно при следующих типах припадков: абсансы, миоклонические, тонико-клонические, атонические, смешанные; при фокальной эпилепсии: простые или комбинированные припадки, вторичные генерализованные припадки, специфические синдромы (Веста, Леннокса-Гасто); профилактика судорог при лихорадке у детей или при наличии факторов риска рецидива припадка.
Депакин Хроно также применяют для лечения и профилактики маниакального синдрома при биполярных аффективных расстройствах у взрослых.

Применение препарата Депакин

Дозу устанавливают с учетом возраста, массы тела пациента и индивидуальной чувствительности к препарату. Оптимальную дозу определяют в зависимости от клинического эффекта. Определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови проводят дополнительно к клиническому наблюдению в случаях, когда не удается достичь адекватного контроля припадков, или в случаях угрозы развития побочных эффектов. Эффективная концентрация препарата в крови обычно составляет 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л).
Препарат принимают внутрь, предпочтительно во время еды, не разжевывая таблетки. Суточную дозу рекомендуется принимать в один или два приема. Применение в один прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии.
При замене кишечно-растворимой формы немедленного высвобождения вальпроата, которая обеспечивала контроль заболевания, на форму замедленного высвобождения следует сохранять суточную дозу.
В начале лечения для пациентов, не принимающих другие противоэпилептические препараты, дозу повышают через 2-3 дня, чтобы достичь оптимальной дозы примерно в течение 1 нед.
Оптимальной дозы у пациентов, которые уже принимают противоэпилептические средства, заменяемые Депакином, достигают постепенно, примерно в течение 2 нед. При этом постепенно снижают дозу предыдущего препарата, а затем его прием прекращают.
При необходимости применения других противоэпилептических препаратов их добавляют постепенно.
Начальная суточная доза обычно составляет 10-15 мг/кг, затем ее постепенно повышают до оптимальной, которая, как правило, составляет 20-30 мг/кг. Однако, если припадки не прекращаются, дозу можно повысить. Необходим тщательный мониторинг пациентов, получающих препарат в дозах выше 50 мг/кг.
Для детей с массой тела от 6 кг средняя суточная доза составляет приблизительно 30 мг/кг (лучше использовать форму сиропа). Детям в возрасте до 1 года рекомендуется суточную дозу делить на 2 приема, старше 1 года — на 3 приема.
Для подростков и взрослых средняя суточная доза составляет 20-30 мг/кг.
У пациентов пожилого возраста дозу устанавливают с учетом клинической ситуации.

Противопоказания к применению препарата Депакин

Повышенная чувствительность к компонентам препарата, острый и хронический гепатит, в том числе случаи тяжелого гепатита в семейном анамнезе, особенно вызванные лекарственными препаратами, порфирия печени. Депакин Хроно противопоказан детям с массой тела менее 17 кг.

Побочные эффекты препарата Депакин

Аллергические реакции (экзантематозная сыпь), в исключительно редких случаях — токсический эпидермальный некроз, синдром Стивенса-Джонсона, полиморфная эритема, спутанность сознания, очень редко — ступор или летаргия, иногда приводившая к транзиторной коме (могут быть изолированными или ассоциированы с повышением частоты припадков во время терапии; их выраженность уменьшается после отмены или при снижении дозы препарата, наиболее часто такие эффекты возникают при комплексном лечении, особенно с фенобарбиталом, или после резкого повышения дозы вальпроата); очень редко — обратимая деменция, связанная с обратимой мозговой атрофией, которая исчезает через несколько недель или месяцев после отмены препарата, редко — обратимый паркинсонизм ; тошнота, рвота, боль в желудке, диарея (часто появляются в начале лечения у некоторых пациентов, они обычно самостоятельно проходят в течение нескольких дней без отмены препарата); умеренная гипераммониемия, не вызывающая изменений функции печени и не требующая отмены препарата (при гипераммониемии, связанной с неврологическими симптомами, необходимо дальнейшее обследование больного, риск возникновения гипераммониемии повышается при применении препарата у больных с дефицитом ферментов карбамидного цикла; сообщалось о случаях гипераммониемии, сопровождавшейся ступором и комой у таких больных); снижение уровня фибриногена или увеличение времени кровотечения, обычно без связанных с ними клинических симптомов; часто — тромбоцитопения , редко — анемия, макроцитоз и лейкопения , крайне редко — панцитопения; выпадение волос, легкий тремор рук и сонливость (транзиторного характера и/или зависят от дозы препарата); васкулит; головная боль ; увеличение массы тела; редко — потеря слуха (как обратимая, так и необратимая); обратимый синдром Фанкони; редко — нарушение функции почек, периферические отеки, аменорея и нарушение регулярности менструального цикла; нарушения функции печени (редкие сообщения).
Условия возникновения нарушений функции печени
При комплексной противосудорожной терапии группу повышенного риска развития гепатита составляют младенцы и дети в возрасте до 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно связанной с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или метаболическими или дегенеративными заболеваниями генетического происхождения. У детей в возрасте старше 3 лет частота таких осложнений значительно снижается. В подавляющем большинстве случаев выраженные реакции со стороны печени наблюдаются в течение первых 6 мес лечения, обычно между 2-й и 12-й неделями, и чаще при комплексном противоэпилептическом лечении.
Панкреатит. В исключительно редких случаях при приеме вальпроата отмечали тяжелые формы панкреатита, который в отдельных случаях приводил к летальному исходу. Дети в возрасте до 3 лет подвергаются особому риску. Этот риск снижается с возрастом. Факторами риска могут быть тяжелые эпилептические припадки, неврологическая недостаточность или противосудорожная терапия. Расстройства печени при панкреатите повышают риск фатального исхода.
Возможные признаки нарушений функции печени
Ранняя диагностика базируется преимущественно на клиническом обследовании. Прежде всего должны быть приняты во внимание симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска:
. неспецифические симптомы, обычно появляющиеся внезапно: астения, анорексия, усталость, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болью в животе;
. рецидив эпилептических припадков.
Рекомендуется поставить в известность пациента (или родителей ребенка), что при появлении таких клинических симптомов необходимо срочно обратиться к врачу за консультацией и немедленно провести клиническое обследование, включая исследование функции печени.
Выявление нарушений функции печени
Необходимо проверять функцию печени до начала лечения и периодически в течение первых 6 мес лечения, особенно у пациентов группы риска. К наиболее важным относятся тесты, отражающие белково-синтетическую функцию печени и особенно протромбиновый индекс. При выявлении аномально низкого уровня протромбина, особенно сопровождающегося значительным снижением уровня фибриногена и факторов свертываемости крови, повышением уровня билирубина и трансаминаз, лечение вальпроатом должно быть приостановлено. Если салицилаты были включены в схему лечения, то для предосторожности их прием также прекращают (поскольку салицилаты используют те же пути метаболизма, что и вальпроаты).

Особые указания по применению препарата Депакин

Действующее вещество Депакина в организме человека превращается в вальпроевую кислоту, поэтому не следует применять одновременно другие препараты, подвергающиеся такой же трансформации, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например дивальпроат, вальпромид).
Ранняя диагностика поражения печени при применении препарата базируется преимущественно на клиническом обследовании. Большое внимание следует уделять симптомам, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска: неспецифические симптомы, обычно появляющиеся внезапно, — астения, анорексия, повышенная утомляемость, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болью в животе; учащение эпилептических припадков.
Рекомендуется проинформировать пациента (или родителей ребенка), что при появлении таких клинических симптомов необходимо срочно обратиться к врачу за консультацией и немедленно провести клиническое обследование, включая исследование функции печени.
При лечении Депакином, как и другими противоэпилептическими препаратами, особенно в начале лечения, может наблюдаться небольшое изолированное и временное повышение уровня ферментов печени, без каких-либо клинических симптомов. В этом случае рекомендуется провести более полное лабораторное обследование (включающее, в частности, определение протромбинового индекса) с тем, чтобы пересмотреть дозы, если требуется и повторить анализы в соответствии с изменением параметров.
Для детей младше 3 лет рекомендуется применение вальпроата в виде монотерапии, после установления эффективности его терапевтического действия, поскольку эти пациенты представляют собой группу риска развития заболеваний печени или панкреатита.
Следует избегать одновременного применения вальпроата с салицилатами у детей в возрасте младше 3 лет из-за риска развития заболеваний печени.
Перед началом терапии или хирургической операции, в случае спонтанных гематом или кровотечений, рекомендуется провести анализ крови (определить формулу крови, включая количество тромбоцитов , время кровотечения и коагуляционные тесты).
У пациентов с почечной недостаточностью может возникнуть необходимость снижения дозы. Поскольку контроль концентрации препарата в плазме крови может привести к ошибочному заключению, дозу следует корригировать в соответствии с клиническим ответом.
При остром болевом абдоминальном синдроме и таких желудочно-кишечных симптомах, как тошнота, рвота и/или анорексия, необходима немедленная медицинская экспертиза. В случае панкреатита Депакин должен быть отменен.
При подозрении на дефицит ферментов карбамидного цикла следует провести метаболические исследования до начала лечения Депакином, из-за опасности возникновение гипераммониемии.
У детей с необъяснимыми гепатодигестивными симптомами (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития, случаях гибели новорожденного или ребенка в семейном анамнезе до начала лечения Депакином необходимо провести исследование метаболизма, особенно аммониемии при голодании и после приема пищи.
Хотя в процессе лечения Депакином исключительно редко возникают нарушения функций иммунной системы, возможную пользу от его применения необходимо сравнить с потенциальным риском при назначении препарата пациентам с системной красной волчанкой .
Пациентов следует предупредить о возможности увеличения массы тела в начале лечения, и, во избежание этого, необходимости соблюдать диету.
Детям в возрасте младше 6 лет не рекомендуется применять Депакин Хроно из-за риска его попадания в дыхательные пути при глотании.
Применение противоэпилептического препарата может иногда сопровождаться возобновлением или развитием новых типов припадков у больного, независимо от спонтанных флуктуаций, наблюдаемых при некоторых эпилептических состояниях. В отношении Депакина Хроно это прежде всего затрагивает модификацию параллельного противоэпилептического лечения или фармакокинетические взаимодействия, токсичность (гепато- или энцефалопатии) и передозировку.
Период беременности . При использовании любых противоэпилептических препаратов у женщин, больных эпилепсией, общая частота врожденных пороков у детей, рожденных ими, в 2-3 раза выше, чем среди общей популяции (около 3%). Хотя увеличение количества детей с врожденными пороками наблюдается при применении комбинированной терапии, до сих пор не установлена соответствующая роль собственно заболевания и принимаемых матерью препаратов. Наиболее часто встречающиеся пороки развития: расщелина губы и пороки развития сердечно-сосудистой системы. Внезапное прерывание противоэпилептического лечения может вызвать ухудшение в течении заболевания матери и привести к пагубным последствиям для плода.
В экспериментальных исследованиях на мышах, крысах и кроликах показано тератогенное действие препарата. Описаны случаи лицевой дисморфии. Редко отмечали множественные пороки развития, особенно конечностей. Частота подобных эффектов до сих пор точно не установлена. Наряду с этим, Депакин преимущественно вызывает нарушение развития невральной трубки: миеломенингоцеле , расщепление позвонка . Частота подобных осложнений составляет 1-2%. В отдельных случаях наблюдались лицевая дисморфия и пороки развития конечностей (особенно укорочение конечностей). Частота подобных осложнений до сих пор точно не установлена.
Если женщина, которая принимает Депакин, планирует беременность, следует пересмотреть показания для противоэпилептического лечения.
В период беременности не следует прерывать эффективное противоэпилептическое лечение Депакином, рекомендуется монотерапия в минимальной эффективной дозе, которую разделяют на несколько приемов в день. Обоснованность профилактики нарушения развития невральной трубки с помощью фолиевой кислоты к настоящему времени не подтверждена. Потому, не зависимо от того, принимает больная фолиаты или нет, необходимо специальное пренатальное обследование пациентки с целью выявления нарушений заращения невральной трубки или других аномалий развития плода в течение первых месяцев беременности.
У новорожденных, матери которых во время беременности принимали Депакин, возможно возникновение геморрагического синдрома, вероятно связанного с гипофибриногенемией, которая, возможно, вызвана снижением коагуляционных факторов. Наблюдалась афибриногенемия, которая может приводить к летальному исходу. Однако этот синдром необходимо отличать от снижения витамин-К-зависимых факторов, вызванного применением фенобарбитала и других индукторов ферментов. Поэтому у беременных перед родами, а также у новорожденных необходимо провести анализ количества тромбоцитов , уровня фибриногена в сыворотке, коагуляционные тесты по определению факторов коагуляции. Родовая травма может повысить риск развития кровотечения.
Период кормления грудью . Экскреция вальпроата в грудное молоко низкая. К настоящему времени известен только один случай тромбоцитопении у трехмесячного ребенка, проявившийся после прекращения кормления грудью. Нет данных о каких-либо выраженных неблагоприятных клинических симптомах у детей, которые находились на грудном вскармливании во время применения матерью Депакина. Поэтому можно рассмотреть возможность кормления грудью во время приема препарата в виде монотерапии, принимая во внимание возможность проявления его побочных эффектов, особенно гематологических и нарушений функции печени.
Влияние на способность управлять автомобилем и выполнять работы, требующие повышенного внимания . Пациента следует предупредить о возможности возникновения сонливости, особенно в случае комбинированной антиконвульсивной терапии или комбинации Депакина с бензодиазепинами.

Взаимодействия препарата Депакин

Одновременное применение Депакина с препаратами, которые могут вызывать судороги или снижать судорожный порог в зависимости от возможного риска, не рекомендуется или противопоказано. К таким препаратам относится большинство антидепрессантов (трициклические, ингибиторы селективного поглощения серотонина), нейролептики (фенотиазины и бутирофеноны), мефлохин, бупропион и трамадол.
Противопоказанные комбинации
Мефлохин — риск возникновения эпилептических припадков у больных с эпилепсией с усилением метаболизма вальпроевой кислоты и конвульсантным эффектом мефлохина.
Зверобой — риск снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови и эффективности препарата.
Не рекомендуемые комбинации
Ламотригин — повышенный риск тяжелых кожных реакций (синдром токсического некролиза эпидермиса). Повышение концентрации ламотриджина в плазме крови из-за замедления его метаболизма в печени под действием вальпроата. Если такая комбинация необходима, требуется тщательное наблюдение за пациентом.
Комбинации, требующие особой осторожности при применении
Карбамазепин — повышается концентрация активного метаболита карбамазепина в плазме крови, появляются признаки его передозировки. Концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови снижается из-за усиления ее метаболизма в печени под действием карбамазепина. При одновременном применении необходимо клиническое наблюдение за пациентом, определение концентрации вальпроевой кислоты и карбамазепина в плазме крови, пересмотр дозировки препаратов.
Карбапенемы, монобактамы (меропенем, панипенем, азтреонам, имипенем) — опасность появления судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Рекомендуется клиническое наблюдение за пациентом, определение концентрации препаратов в плазме крови и, возможно, пересмотр дозировки Депакина во время лечения антибактериальным препаратом и после его отмены.
Фелбамат — повышение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови и риск передозировки. Необходим клинический и лабораторный контроль, возможен пересмотр дозировки Депакина во время лечения фелбаматом и после его отмены.
Фенобарбитал, примидон — повышение концентрации фенобарбитала или примидона в плазме крови с появлением признаков их передозировки, особенно у детей; снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови из-за повышения ее метаболизма в печени под действием фенобарбитала или примидона. Необходимо клиническое наблюдение за пациентом в течение 15 первых дней комбинированного лечения и немедленное уменьшение дозы фенобарбитала или примидона при появлении признаков седации; определение уровня препаратов в плазме крови.
Фенитоин — опасность снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови из-за усиления ее метаболизма в печени под действием фенитоина. Рекомендуется клинический контроль за состоянием пациента, определение уровня препаратов в плазме крови и, возможно, изменение их доз.
Топирамат — опасность возникновения гипераммониемии или энцефалопатии под действием вальпроевой кислоты принимаемой в комбинации с топираматом. Необходим строгий клинический контроль за состоянием пациента для выявления аммониемии в течение первого месяца лечения и при появлении симптомов, указывающих на ее возникновение.
Комбинации, которые следует принимать во внимание
Нимодипин (перорально и парентерально) — усиление гипотензивного эффекта нимодипина из-за повышения его концентрации в плазме крови (ослабление метаболизма вальпроевой кислотой).
Прочие формы взаимодействий
Пероральные контрацептивы — вальпроат не обладает ферментредуцирующим эффектом, поэтому не снижает эффективности гестопрогестагенов у женщин, принимающих гормональные средства контрацепции.

Передозировка препарата Депакин, симптомы и лечение

Клинические проявления значительной передозировки обычно протекают в виде комы различной степени тяжести с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом и угнетением дыхания. Возможна внутричерепная гипертензия , обусловленная отеком головного мозга. Неотложная помощь в стационаре должна включать промывание желудка (эффективно в течение 10-12 ч после приема таблеток), осмотический диурез, постоянный мониторинг функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В тяжелых случаях показаны диализ или обменное переливание крови. Существуют сообщения об успешном применении налоксона в качестве антидота при остром отравлении препаратом. При значительной передозировке возможен летальный исход, однако обычно прогноз благоприятный.

Условия хранения препарата Депакин

В сухом месте при температуре до 25 °C.

Список аптек, где можно купить Депакин:

• Санкт-Петербург