Типичные антипсихотические средства

Производные фенотиазина

а) Алифатические производные

Хлорпромазина гидрохлорид (Аминазин, Ларгактил, Плегомазин), левомепромазин (Тизерцин, Нозинан);

б) Пиперазиновые производные

Перфеназина гидрохлорид (Этаперазин), трифлуоперазина гид­рохлорид (Трифтазин, Стелазин), флуфеназина гидрохлорид (Фторфе-назин, Модитен), флуфеназин-деканоат (Модитен-депо);

в) Пиперидиновые производные

Тиоридазин (Сонапакс), пипотиазин (Пипортил). Производные бутирофенона

Галоперидол (Галдол, Галофен, Транкодол), дроперидол. Производные тиоксантена

Хлорпротиксен (Труксал).

а) Алифатические производные

Хлорпромазин является одним из основных представителей нейролеп­тиков из группы фенотиазинов. Препарат оказывает антипсихотическое, выра­женное седативное, а также анксиолитическое действие, потенцирует действие наркозных, снотворных и ряда других средств, угнетающих ЦНС.

Антипсихотическое действие препарата в основном связано с его способнос­тью устранять бред и галлюцинации у больных шизофренией и другими психозами, что реализуется путем блокады постсинаптических 0 2 -рецепторов в мезолимби-ческой системе. Седативное действие связано с угнетающим влиянием хлорпро-мазина на восходящую ретикулярную формацию ствола мозга вследствие блокады а-адренорецепторов и проявляется общим успокоением, устранением аффектив­ных реакций, понижением двигательной активности при эмоциональном, пси­хическом и двигательном возбуждении. В больших дозах хлорпромазин вызывает снотворный эффект (поверхностный сон). Анксполитическое действие прояв­ляется в снижении страха, тревоги, беспокойства, психической напряженности.

Хлорпромазин оказывает центральное мышечнорасслабляющее действие. Миорелаксирующее действие хлорпромазина обусловлено угнетением супраспи-нальной регуляции мышечного тонуса. Препарат оказывает противорвотное дей-

ствие, что связано с блокадой дофаминовых D 2 -рецепторов в пусковой (триггер-ной) зоне рвотного центра. Этот эффект хлорпромазина иногда используется для купирования тяжелой рвоты.

Гипотермическое действие, характерное для хлорпромазина, связано с угнете­нием центра терморегуляции в гипоталамусе. Препарат увеличивает теплоотдачу и способствует гипотермии при снижении температуры окружающей среды. Этот эффект может быть использован при искусственной гипотермии (охлаждении организма на фоне выключения центра терморегуляции хлорпромазином). Уси­лению гипотермического действия хлорпромазина способствует вызываемая им блокада α-адренорецепторов сосудов кожи, что увеличивает теплоотдачу с кож­ных покровов.

Хлорпромазин увеличивает секрецию пролактина в передней доле гипофиза, что связано с блокадой дофаминовых 0 2 -рецепторов и устранением действия до­фамина на продукцию этого гормона (дофамин является гипоталамическим фак­тором, угнетающим высвобождение пролактина). Повышение уровня пролакти­на в крови приводит к усилению лактации, снижению продукции гонадотропных гормонов и как следствие - к расстройству менструального цикла, развитию га-лактореи, гинекомастии, импотенции.

Для хлорпромазина характерны экстрапирамидные нарушения (лекарствен­ный паркинсонизм и др.), которые связаны с блокадой дофаминовых D 2 -peuen-торов в неостриатуме.

Блокада периферических α-адренорецепторов сосудов приводит к понижению АД. Хлорпромазин может вызвать ортостатическую гипотензию. В механизме гипотензивного эффекта хлорпромазина играет также роль угнетение им активи­рующего влияния сосудодвигательного центра на периферические сосуды. Гипо-тензия может привести к рефлекторной тахикардии.

Периферический М-холиноблокирующий эффект проявляется снижением секреции слюнных, бронхиальных и пищеварительных желез, снижением мото­рики желудочно-кишечного тракта. Возможно развитие и других атропиноподоб-ных эффектов.

Препарат обладает антигистаминным действием, что связано с его способно­стью блокировать гистаминовые Н,-рецепторы. Блокада центральных гистами-новых Н,-рецепторов является одной из составляющих в механизме седативного действия хлорпромазина. Блокада периферических Н,-рецепторов оказывает про­тивоаллергическое действие.

При пероральном приеме препарат плохо всасывается из ЖКТ. Связывается с белками плазмы крови примерно на 90%. Метаболизируется в печени, образуя свыше 150 метаболитов, из которых половина является фармакологически актив­ной; выводится в основном почками в виде метаболитов и в неизмененном виде и через ЖКТ. Продолжительность терапевтического действия хлорпромазина состав­ляет 6 ч. При длительном применении препарата к нему развивается привыкание.

Показаниями к применению препарата являются шизофрения и другие психо­зы, психомоторное возбуждение, маниакальное состояние у больных маниакаль­но-депрессивным психозом, острые галлюцинаторно-бредовые состояния, пси­хозы с проявлением агрессивности, состояния тревоги, страха, эмоционального напряжения. Кроме того, хлорпромазин применяют при подготовке к анестезии (премедикации), потенцировании наркоза; для купирования тяжелой рвоты, икоты.

Наиболее частыми и тяжелыми побочными эффектами хлорпромазина явля­ются экстрапирамидные расстройства. Они включают симптомы паркинсонизма (тремор, мышечную ригидность, двигательную заторможенность), которые мо-

гут нарастать постепенно. Эти симптомы исчезают после отмены препарата или могут быть уменьшены при назначении центральных холиноблокаторов (см. гл. 13 «Противопаркинсонические средства»). К другим проявлениям таких рас­стройств относят острую дистонию (спастические сокращения лица, шеи, спи­ны), которые могут появиться уже после приема первых доз препарата, и акати-зию (неусидчивость, двигательное беспокойство). При длительном применении хлорпромазина (в течение нескольких лет) возможно появление поздней (тардив-ной) дискинезии (непроизвольные чрезмерные движения лица, губ, шеи). Тар-дивная дискинезия не исчезает после отмены препарата и не поддается лечению. Опасным осложнением терапии является злокачественный нейролептический синдром (повышение тонуса скелетных мышц, гипертермия, вегетативные нару­шения: колебания АД, тахикардия и др.).

Другие побочные эффекты препарата включают сонливость, дезориентацию, снижение АД, ортостатическую гипотензию, нейроэндокринные нарушения (ги­потермию, галакторею, аменорею, импотенцию). Характерны атропиноподобные эффекты (нарушение аккомодации, сухость во рту, задержка мочеиспускания, констипация); возможны аллергические проявления на коже и слизистых обо­лочках, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, фотосенсибилизация и пигмен­тация кожи, контактный дерматит.

Хлорпромазин противопоказан при коматозных состояниях, депрессии, при тяжелых заболеваниях печени и почек; нарушении функции кроветворных орга­нов; микседеме; беременности.

Левомепромазин по механизму действия и фармакологическим свой­ствам близок к хлорпромазину, но по способности потенцировать эффекты нар­котических и анальгезирующих веществ, гипотермическому, адреноблокирующему, противогистаминному действию превосходит хлорпромазин, по холнеблокиру­ющей активности и противорвотному действию ему уступает. Важным отличием левомепромазина от хлорпромазина является наличие у первого некоторой анти­депрессивной активности.

Хлорпромазин вызывает быстрый седативный эффект, что позволяет приме­нять его при острых психозах.

б) Пиперазиновые производные

Трифлуоперазин является одним из наиболее активных антипсихотичес­ких средств с умеренным активирующим (энергизирующим) эффектом. Препа­рат оказывает более выраженное действие на продуктивную симптоматику пси­хозов, чем хлорпромазин. Противорвотное действие также выражено в большей степени. В сравнении с хлорпромазином оказывает слабый адреноблокирующий эффект, менее выражено седативное, гипотензивное действие, в меньшей степе­ни потенцирует действие снотворных средств, средств для наркоза, алкоголя. Пре­парат чаще вызывает экстрапирамидные расстройства.

Перфеназин и трифлуоперазин оказывают выраженное противо­рвотное действие и кроме использования в качестве антипсихотических средств применяются как противорвотные средства при лучевой болезни.

Флуфеназин оказывает сильное антипсихотическое действие, которое сочетается с некоторым активирующим эффектом, и вызывает экстрапйрамид-ные побочные эффекты. В сравнении с хлорпромазином меньше выражено седа-тивное действие и влияние на артериальное давление.

Флуфеназин-деканоат является препаратом пролонгированного дей­ствия, который получают этерификацией флуфеназина остатком каприновой кислоты, что увеличивает относительную молекулярную массу препарата и при­дает ему высокую липофильность. После однократной внутримышечной инъек­ции масляного раствора препарат постепенно высвобождается и обеспечивает лечебный эффект в течение 1-2 нед и более.

в) Пиперидиновые производные

Для препаратов этой группы характерна умеренная антипсихотическая актив­ность и слабо выраженная по сравнению с хлорпромазином способность вызы­вать экстрапирамидные расстройства и нейроэндокринные побочные эффекты, они оказывают умеренный седативный эффект, не вызывают сонливости, обла­дают холиноблокирующей активностью. В связи с меньшей частотой развития побочных эффектов у препаратов этой подгруппы по сравнению с другими про­изводными фенотиазина пиперидиновые производные особенно интересны для применения у пациентов пожилого возраста. Представителями этой группы пре­паратов являются тиоридазин и пипотиазин.

Тиоридазин по сравнению с хлорпромазином обладает менее выраженны­ми антипсихотическими и седативными свойствами, не вызывает сонливости, по­давленности, оказывает антидепрессивное действие при эндогенных депрессиях, имеет выраженную холиноблокирующую активность; по сравнению с хлорпро­мазином в меньшей степени вызывает экстрапирамидные расстройства, двига­тельные нарушения при его применении наступают реже, чем при использова­нии других нейролептиков. В связи с меньшей частотой развития побочных эффектов по сравнению с другими производными фенотиазина препарат особенно показан для пациентов пожилого возраста. При употреблении препарата в высо­ких дозах возможны кардиотоксические эффекты и дегенерация сетчатки.

Пипотиазин в низких дозах блокирует пресинаптические дофаминовые 0 2 -рецепторы, что вызывает облегчение дофаминергической передачи и приво­дит к активирующему эффекту.

Применение препарата в больших дозах приводит к блокаде постсинапти-ческих 0 2 -рецепторов, что снижает активность дофаминергических влияний и обуславливает наступление антибредового и антигаллюцинаторного эффекта.

Длительность антипсихотического эффекта пипотиазина составляет 3-4 нед, что делает его удобным для назначения больным шизофренией в амбулатор­ных условиях.

Фенотиазин, или тиодифениламин, в прошлом применялся в медицинской практике как антигельминтный препарат при энтеробиозе и как антисептик при воспалительных заболеваниях мочевых путей. В настоящее время в свяи с введением в практику более эффективных и менее токсичных препараов он больше не применяется в медицине. В ветеринарии фенотиазином пользуются при глистных инвазиях у рогатого скота, свиней, лошадей. Техический (неочищенный) фенотиазин используют для уничтожения личинок комара. К производным фенотиазина относится метиленовый синий . В 1945 г. было установлено, что при замещении водорода при атоме азота фенотиазинового ядра алкиламиноалкильными радикалами могут быть полуены соединения, обладающие сильной противогистаминной активностью, холинолитическими и другими важными фармакологическими свойствами. Первым в ряду алкиламинопроизводных фенотиазина, нашедших примеение в качестве противогистаминных средств, был гидрохлорид 10-(2-диетиламиноэтил)-фенотиазина, который применялся под названием этиин. Диэтильный аналог этизина, получивший название динезин , оказался веществом с н-холинолитической активностью и нашел применение в качестве средства для лечения паркинсонизма. Дальнейшие исследования показали, что весьма сильной противогистаминной активностьюобладает гидрохлорид 10-(2-диметиламинопропил)-фенотиазина, или дипраин (см.). При более подробном изучении этих и других аналогичных производных фенотиазина было установлено, что они оказывают многограное влияние на центральную и периферическую нервную систему. Дипразин наряду с противогистаминной активностью обладает седативными свойстваи, усиливает действие наркотиков, снотворных, болеутоляющих и местнонестезирующих веществ, вызывает понижение температуры тела, оказыват противорвотный эффект, обладает адренолитической активностью. В поисках веществ, оказывающих более активное и более избирательное влияние на функции ЦНС, были синтезированы производные фенотиазина, при замещении в положении С2, ядра атомом хлора или другими заестителями. Одним из наиболее активных оказался гидрохлорид 2-хлор-103-диметил-аминопропил)-фенотиазина, или аминазин . В дальнейшем были синтезированы различные другие производные фенотиазина. Многие производные фенотиазина являются нейролептическими препараами. Однако в ряду фенотиазинов получены также новые антидепрессанты (см. Фторацизин), коронарорасширяющие препараты (см. Нонахлазин), антиритмические (см. Этмозин , Этацизин), противорвотные (см. Тиэтилперазин) средства. Нейролептики фенотиазинового ряда в зависимости от особенностей их хиического строения принято делить на три группы: 1) соединения, содержащие при атоме фенотиазинового ядра диалкиламиноалкильнуюцепь; это так назыаемые алифатические производные (аминазин, пропазин , левомепромазин и др.); 2) соединения, содержащие в боковой цепи ядро пиперазина ; это так называемые пиперазиновые производные (метеразин, этаперазин ,трифтазин, фторфеназини др.); 3) соединения, содержащие в боковой цепи ядро пипериина (тиоридазин, перициазин и др.). Препараты, входящие в каждую из этих групп, наряду с характерными для каждого отдельного препарата свойствами имеют некоторые общие черты. Так, препараты первой группы (алифатические производные) наряду с выраенным антипсихотическим действием отличаются наличием тормозного комонента, способностью вызывать вялость, интеллектуальную и моторную заорможенность, пассивность, апатическое состояние (гипноседативное дейстие). По силе седативного действия эти препараты превосходят другие феноиазиновые нейролептические средства. В картине вызываемых ими экстрапиамидных нарушений также преобладает заторможенность, гипокинезия (вплоть до акинетического синдрома). Препаратам второй группы (пиперазиновые прозводные) наряду с антипсихотическим действием свойственно наличие стимуирующего, активирующего компонента, а в картине экстрапирамидных растройств преобладают гиперкинетические и дискинетические явления. Препараы третьей группы (пиперидиновые производные) обладают менее сильной антисихотической активностью, не оказывают гипноседативного эффекта, редко выывают экстрапирамидные расстройства.

Производные фенотиазина - одна из важнейших групп лекарственных средств в современной фармакологии, применяемая в терапии психических расстройств и других патологий. Открытие нейролептического и антипсихотического эффектов было сделано случайно, при разработке противоаллергических препаратов. Помимо основных свойств, для них характерен широкий спектр действия на организм человека, который в большей степени зависит от химической структуры соединений.

Общее описание

Производные фенотиазина являются основными представителями современных нейролептических средств. Фенотиазин, из которого синтезируются вещества данной фармакологической группы, раньше применялся в медицине в качестве антигельминтного и антисептического препарата, но в настоящее время он потерял свое значение. Сейчас он используется в сельском хозяйстве как инсектицидное и противогельминтное средство. Это вещество не обладает ни психотическими, ни нейротропными свойствами.

В 1945 г. французскими исследователями было установлено, что при введении в его формулу N-диалкиламиноалкильных радикалов можно получить соединения с нейролептической активностью.

Обобщенно химическую структуру нейролептических производных можно представить в следующем виде:

Фармакологической действие

Среди препаратов-производных фенотиазина получены лекарства, обладающие следующим эффектом:

• антигистаминный;
• спазмолитический;
• антипсихотический;
• седативный;
• антидепрессивный;
• гипотермический (снижение температуры тела);
• антиаритмический;
• сосудорасширяющий;
• противорвотный;
• усиление активности других средств: обезболивающих, противосудорожных и снотворных препаратов.

Благодаря мягкому характеру седативного воздействия такие лекарства получили название транквилизаторов (от лат. tran-quillns - тихий, спокойный). С разработкой средств этой группы у врачей появилась возможность вмешиваться в психические процессы человека. Основной механизм их действия заключается в блокировании влияния адреналина на ретикулярную формацию головного мозга. В этом процессе задействована система гипофиз - кора надпочечников.

Первым препаратом, получившим широкое распространение, стал "Аминазин". Спустя 10 лет после его получения им пользовались уже около 50 миллионов человек. Всего было синтезировано порядка 5000 производных фенотиазина. Из них в терапевтической практике активно используются около сорока.

Область применения нейролептиков - производных фенотиазина

Препараты нейролептического действия применяют при следующих заболеваниях:

• Психические расстройства: шизофрения; неврастения; бред, галлюцинации; неврозы; бессонница; тревожность и страх; эмоциональная напряженность; повышенная возбудимость; белая горячка и другие.
• Нарушения вестибулярного аппарата.
• Хирургия: в виде комбинированной общей анестезии.

У некоторых препаратов больше выражено собственно нейролептическое свойство, а другие являются активными антипсихотическими средствами. Производные фенотиазина алифатического и пиперазинового ряда сочетают антипсихотическую активность (устранение бреда, автоматизмов) и седативный эффект.

Физико-химические свойства

Основными свойствами данных соединений являются:

• Внешний вид - кристаллические порошки белого цвета (некоторые с кремовым оттенком), без запаха.
• Гигроскопичность (поглощают влагу из воздуха).
• Хорошая растворимость в воде, спиртах, хлороформе. Соединения не растворимы в эфире и бензоле.
• Быстрая окисляемость. При этом может отщепляться радикал, образуются сульфоксиды, азотная кислота и другие вещества. Процесс ускоряется под действием света. В химии для окисления этих соединений используют серную кислоту, калия бромат или йодат, бромную воду, перекись водорода, хлорамин и другие реактивы.
• Продукты окисления производных хорошо растворяются в органических растворителях. Они окрашиваются в яркие цвета (красно-розовый, желто-розовый, сиреневый). Это свойство используется для обнаружения и количественной оценки препаратов фенотиазина, а также их метаболитов в различных биологических жидкостях.
• Проявление основных свойств. При реакции с кислотами они образуют соли, которые обладают такими же свойствами растворимости.
• На свету эти вещества и их растворы могут приобретать розоватую окраску.

Производные фенотиазина не встречаются в природе. Их получают синтетическим путем с помощью экстрагирования органическими растворителями из щелочных водных растворов. Лекарственные средства хранят в сухом, защищенном от света месте, плотно укупоренными (для защиты от окисления).

Фармакокинетика

Нейролептики, производные фенотиазина, всасываются в кровь в основном в кишечнике. Так как они обладают гидрофобным характером, то это способствует их взаимодействию с белками. Преимущественно они локализуются в головном мозге, печени и почках.

Выведение препаратов-производных фенотиазина происходит с мочой и частично с калом. В моче они выявляются в основном в виде метаболитов, которых может быть несколько десятков видов при приеме лекарства. Биологическая трансформация данных веществ в организме человека происходит по следующим основным реакциям:

• окисление, образование сульфоксидов, сульфонов;
• деметилирование;
• ароматическое гидроксилирование.

Токсикология

Как и у других психотропных лекарственных средств, побочное и токсическое действие проявляется и у производных фенотиазина. В токсикологической химии описано большое количество отравлений, которые часто происходят при сочетании с другими препаратами (антибиотиками, инсулином, барбитуратами и другими). Прием этих средств в больших дозах может привести к летальному исходу.

Данные вещества способны накапливаться в организме человека. Терапевтические дозы выводятся медленно (так, "Аминазин" в дозировке 50 мг/сут. выводится в течение 3 недель). Характер отравления препаратами с производными фенотиазина зависит от возраста, пола, дозы и не имеет специфических симптомов. После смерти эти соединения и их метаболиты способны сохраняться в теле человека в течение 3 месяцев. Диагностика отравившихся больных проводится с помощью исследования мочи и крови.

Количественное определение производных осуществляется несколькими методами:

• кислотно-основное титрование;
• цериметрия (окислительно-восстановительное титрование при помощи церия);
• спектрофотометрический способ (используется для анализа лекарств заводского производства);
• метод Кьельдаля;
• йодометрия;
• фотоколориметрический способ;
• гравиметрия;
• косвенное комплексонометрическое титрование.

Классификация

По характеру выраженного фармакологического действия выделяют 2 основные группы этих лекарств:

• 10-алкил-производные (нейролептический, седативный и противоаллергический эффект);
• 10-ацил-производные (применяются при терапии сердечно-сосудистых заболеваний).

К алкил-производным фенотиазина относят "Промазин", "Прометазин", "Хлорпромазин", "Левомепромазин", "Трифлуоперазин". У них в положении 10 (см. структурную схему выше) находится липофильная группа с третичным азотом. К ацил-производным средствам причисляют "Морацизин", "Этацизин", которые содержат карбоксильную группу в структуре активных молекул.

Существует также другая классификация - по характеру радикалов у атомов азота. Сравнительная характеристика действия производных фенотиазина и их распределение по этому признаку приведено в таблице ниже.

Среди препаратов нового поколения можно выделить следующие:

• антидепрессанты ("Фторацизин");
• средства, расширяющие коронарные сосуды ("Нонахлазин");
• антиаритмические лекарства ("Этацизин", "Этмозин");
• противорвотные ("Тиэтилперазин").

Алифатические производные

К алифатическим производным фенотиазина относят такие препараты, как:

• Гидрохлорид хлорпромазина (торговые названия - "Ларгактил", "Аминазин", "Плегомазин").
• Левомепромазин ("Метотримепразин", "Тизерцин", "Нозинан").
• Алимемазин ("Терален", "Тералиджен").
• Пипортил ("Пипотиазин").
• Пропазин ("Промазин").

Одним из наиболее широко применяющихся препаратов этой группы является "Хлорпромазин". Он оказывает следующее действие:

• антипсихотическое (снижает бред, галлюцинации у больных шизофренией, уменьшает агрессивность);
• седативное (устранение аффекта, уменьшение двигательной активности, снятие острых психозов);
• снотворное (в больших дозах);
• анксиолитическое (снижение страха, тревожности, напряженности);
• противорвотное (иногда применяется для устранения тяжелой рвоты);
• противоаллергическое (блокирование гистаминовых рецепторов);
• миорелаксирующее (расслабление мышц);
• гипотермическое (снижение температуры тела за счет подавления центра терморегуляции в гипоталамусе);
• усиление наркоза, снотворных и других препаратов, угнетающих ЦНС.

Пиперазиновые производные

К пиперазиновым производным фенотиазина относятся:

• Метеразин.
• Прохлорперазин.
• Флуфеназина гидрохлорид ("Фторфеназин", "Флуфеназин", "Модитен").
• Эталеразин.
• Тиопроперазин.
• Флуфеназин-деканоат ("Модитен-депо").
• Мажептил.
• Трифлуоперазина гид-рохлорид ("Трифтазин", "Стелазин").
• Перфеназин.
• Метофеназат ("Френолон").

Эти препараты проявляют большую активность в качестве антипсихотических средств, но вызывают и более выраженные побочные эффекты (экстрапирамидные расстройства). Наименьшее число таких осложнений у Френолона.

Типичным нейролептиком из группы производных фенотиазина является Трифлуоперазин. Он оказывает более активное действие при лечении психозов, чем Хлорпромазин. Седативное и адреноблокирующее действие снижено. Перфеназин и Трифлуоперазин часто используют как эффективное противорвотное средство при заболеваниях, вызванных радиоактивным облучением. Модитен-депо характеризуется более длительным действием, чем остальные препараты этой группы (лечебный эффект длится в течение 1-2 недель).

Пиперединовые производные

Группа пиперединовых производных фенотиазина включает следующие лекарственные средства:

• Тиоридазин ("Сонапакс").
• Перициазин ("Неулептил").
• Пипотиазин ("Пипортил").
• Меллерил.
• Тиодазин.

Эти лекарства менее активны и имеют меньше побочных последствий. Они оказывают хороший седативный эффект без сонливости. В связи с большей безопасностью их часто назначают больным в пожилом возрасте. Однако при приеме в больших дозах они могут возникнуть кардиотоксические эффекты и разрушение сетчатки глаза. Пипотиазин оказывает длительное действие в течение месяца, поэтому его применяют при лечении тяжелых психических расстройств в амбулаторных условиях.

Противопоказания и передозировка

Противопоказания, касающихся применения типичных нейролептиков каждой из трех групп, указанных выше, приведены в таблице:

Название препарата	Ограничения	Передозировка
"Хлорпромазин"	1. Беременность и период грудного вскармливания. 2. Индивидуальная непереносимость компонентов. 3. Кома, угнетение ЦНС. 4. Печеночная или почечная недостаточность в тяжелой форме. 5. Холелитиаз и уролитиаз. 6. Острое нарушение мозгового кровообращения и травмы мозга в остром периоде. 7. Сниженная выработка гормонов щитовидной железы. 8. Сердечная недостаточность на стадии декомпенсации, тяжелые патологии сердечно-сосудистой системы. 9. Тромбоэмболия, заболевания крови. 10. Язвенные поражения ЖКТ (в острый период). 11. Закрытоугольная глаукома. 12. Детский возраст до 1 года.	Нейролептический синдром (высокий мышечный тонус, психические нарушения, лихорадка), гипотония, токсическое поражение печени, гипотермия
"Трифлуоперазин"	1. Пп. 1-4, 8, 9 предыдущего препарата. 2. Детский возраст до 3 лет.	Гипотония, аритмия, тахикардия, нарушения зрительного восприятия и рефлексов, шок, судороги, дезориентация, угнетение дыхания, двигательное беспокойство, гипотермия, расширение глазных зрачков.
"Тиоридазин"	1. Пп. 1-4, 6, 8, 12 (см. "Хлорпромазин"). 2. Порфириновая болезнь. 3. Депрессия. 4. С осторожность назначают больным, имеющим патологии по пп. 4, 7, 10, 11 (см. "Хлорпромазин"), а также при злоупотреблении алкоголем, раке молочной железы, гиперплазии предстательной железы, эпилепсии, нарушении дыхательной функции, синдроме Рейе и в пожилом возрасте.	Сонливость, нарушение мочеиспускания, кома, дезориентация, сухость во рту, гипотония, судороги, угнетение дыхания.

Побочные эффекты

Большинство нейролептиков на основе фенотиазина являются «типичными» по характеру побочных последствий, то есть вызывают экстрапирамидальные расстройства (признаки паркинсонизма):

• повышенный мышечный тонус;
• тремор;
• двигательная заторможенность (замедление активных движений);
• маскообразное лицо, редкое моргание;
• застывание в одной позе и другие симптомы, нарастающие постепенно.

Прием антипсихотических средств из группы производных фенотиазина приводит к появлению следующих наиболее распространенных побочных эффектов:

• дезориентация в пространстве;
• аллергические реакции на коже и слизистых, пигментация, чувствительность к солнечным лучам;
• нарушение менструального цикла;
• галакторея (патологическое выделение молока из молочных желез, не связанное с грудным кормлением);
• спастические сокращения мышц лица и шеи;
• импотенция;
• увеличение грудных желез;
• гипертермия;
• снижение артериального давления и его колебания;
• двигательное беспокойство, неусидчивость;
• тахикардия;
• сонливость;
• снижение выработки слюнных и пищеварительных желез, ощущение сухости во рту;
• ухудшение моторики пищеварительного тракта;
• гемолитическая анемия;
• задержка мочеиспускания.

Многие из этих препаратов при длительном приеме вызывают эффект привыкания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Ограничения по совместному приему производных фенотиазина связаны с явлениями, к которым приводит передозировка, и побочными эффектами. Не рекомендуется сочетать их со следующими веществами:

• алкоголь (усиление седативных свойств);
• лекарства, снижающих артериальное давление при гипертонической болезни, бета-адреноблокаторы (развитие ортостатической гипотензии);
• "Бромкриптин" (рост концентрации пролактина в крови, приводящий к гормональным нарушениям);
• лекарства, угнетающие ЦНС (противосудорожные, наркотические обезболивающие, барбитураты, снотворные) - возникновение тяжелых депрессивных состояний и других психических расстройств;
• препараты для лечения гипертиреоза (повышенной секреции щитовидной железы) и средства, содержащие литий, так как это увеличивает вероятность проявления экстрапирамидальных нарушений и усиливает их тяжесть;
• антикоагулянты (развитие агранулоцитоза, клинически проявляющегося в виде частых инфекционных заболеваний, язвенных поражений слизистых оболочек; его осложнения - токсический гепатит, пневмония, некротическая энтеропатия).

Более подробно данные о показаниях, противопоказаниях и побочных эффектах можно узнать в инструкциях к данным лекарственным препаратам.

Производные фенотиазина

Фенотиазин, или тиодифениламин, в прошлом применялся в медицинской практике как антигельминтный препарат при энтеробиозе и как антисептик при воспалительных заболеваниях мочевых путей. В настоящее время в свяи с введением в практику более эффективных и менее токсичных препараов он больше не применяется в медицине. В ветеринарии фенотиазином пользуются при глистных инвазиях у рогатого скота, свиней, лошадей. Техический (неочищенный) фенотиазин используют для уничтожения личинок комара. К производным фенотиазина относится метиленовый синий . В 1945 г. было установлено, что при замещении водорода при атоме азота фенотиазинового ядра алкиламиноалкильными радикалами могут быть полуены соединения, обладающие сильной противогистаминной активностью, холинолитическими и другими важными фармакологическими свойствами. Первым в ряду алкиламинопроизводных фенотиазина, нашедших примеение в качестве противогистаминных средств, был гидрохлорид 10-(2-диетиламиноэтил)-фенотиазина, который применялся под названием этиин. Диэтильный аналог этизина, получивший название динезин , оказался веществом с н-холинолитической активностью и нашел применение в качестве средства для лечения паркинсонизма . Дальнейшие исследования показали, что весьма сильной противогистаминной активностьюобладает гидрохлорид 10-(2-диметиламинопропил)-фенотиазина, или дипраин. При более подробном изучении этих и других аналогичных производных фенотиазина было установлено, что они оказывают многограное влияние на центральную и периферическую нервную систему. Дипразин наряду с противогистаминной активностью обладает седативными свойстваи, усиливает действие наркотиков, снотворных, болеутоляющих и местнонестезирующих веществ, вызывает понижение температуры тела, оказыват противорвотный эффект, обладает адренолитической активностью. В поисках веществ, оказывающих более активное и более избирательное влияние на функции ЦНС, были синтезированы производные фенотиазина, при замещении в положении С2, ядра атомом хлора или другими заестителями. Одним из наиболее активных оказался гидрохлорид 2-хлор-103-диметил-аминопропил)-фенотиазина, или аминазин . В дальнейшем были синтезированы различные другие производные фенотиазина. Многие производные фенотиазина являются нейролептическими препараами. Однако в ряду фенотиазинов получены также новые антидепрессанты (см. Фторацизин), коронарорасширяющие препараты (см. Нонахлазин), антиритмические (см. Этмозин , Этацизин), противорвотные (см. Тиэтилперазин) средства. Нейролептики фенотиазинового ряда в зависимости от особенностей их хиического строения принято делить на три группы: 1) соединения, содержащие при атоме фенотиазинового ядра диалкиламиноалкильнуюцепь; это так назыаемые алифатические производные (аминазин, пропазин , левомепромазин и др.); 2) соединения, содержащие в боковой цепи ядро пиперазина ; это так называемые пиперазиновые производные (метеразин, этаперазин ,трифтазин, фторфеназини др.); 3) соединения, содержащие в боковой цепи ядро пипериина (тиоридазин, перициазин и др.). Препараты, входящие в каждую из этих групп, наряду с характерными для каждого отдельного препарата свойствами имеют некоторые общие черты. Так, препараты первой группы (алифатические производные) наряду с выраенным антипсихотическим действием отличаются наличием тормозного комонента, способностью вызывать вялость, интеллектуальную и моторную заорможенность, пассивность, апатическое состояние (гипноседативное дейстие). По силе седативного действия эти препараты превосходят другие феноиазиновые нейролептические средства. В картине вызываемых ими экстрапиамидных нарушений также преобладает заторможенность, гипокинезия (вплоть до акинетического синдрома). Препаратам второй группы (пиперазиновые прозводные) наряду с антипсихотическим действием свойственно наличие стимуирующего, активирующего компонента, а в картине экстрапирамидных растройств преобладают гиперкинетические и дискинетические явления. Препараы третьей группы (пиперидиновые производные) обладают менее сильной антисихотической активностью, не оказывают гипноседативного эффекта, редко выывают экстрапирамидные расстройства.

ФЕНОТИАЗИНЫ - группа химических соединений, являющихся производными фенотиазина, многие из которых нашли широкое применение в качестве лекарственных средств.

Фенотиазин представляет собой гетероциклическое соединение; C 12 H 9 NS:

Бледно-желтый кристаллический порошок. Мало растворим в воде и эфире, легко растворим в горячем спирте, t пл 182°; молекулярный вес (масса) 199,26. Синтезирован в 1883 году Бернтсеном (A. Bernthsen). Применяется в ветеринарной практике в качестве инсектицидного и противоглистного средства.

В качестве лекарственных средств производные фенотиазина были предложены в середине 20 века. Первыми фенотиазинами, внедренными в медицинскую практику, были антигистаминные препараты этизин и дипразин (см.), а также холиноблокатор динезин (см.). Особое значение имел синтез и изучение фармакологических свойств хлорпромазина (см. Аминазин), который явился родоначальником нового класса лекарственных веществ - нейролептиков (см. Нейролептические средства).

Наиболее широким спектром фармакол. активности обладают алкиламиноалкильные производные фенотиазина. Они оказывают влияние на центральную нервную систему, вызывая успокаивающий, противорвотный и некоторые другие эффекты, обладают антигиста минным, спазмолитическим, адрено- и холиноблокирующим действием, потенцируют действие средств для наркоза, снотворных и анальгетических веществ.

Принципиально важное значение для проявления тех или иных фармакологических свойств у фенотиазинов имеют строение боковой цепи, присоединенной к атому азота в 10-м положении молекулы фенотиазина, и структура цепи во 2-м положении. Так, фенотиазины, относящиеся к нейролептикам, в 10-м положении имеют боковую цепь типа -СН2-СН2-CH2-NR, то есть фактором, определяющим наличие нейролептических свойств, является внутримолекулярное расстояние боковой цепи, равное длине трех метиленовых групп между атомами азота в 10-м положении фенотиазина и боковой цепи. Ветвление боковой цепи обычно ведет к снижению нейролептической активности. Заместителями во 2-м положении молекулы фенотиазина у нейролептиков из числа производных фенотиазина могут быть галоген или следующие радикалы: -СН3, -ОСН3, -CF3, -SO2N(CH3) 2 -CN. Предполагают, что такие заместители должны обладать электронно-акцепторными свойствами. По строению алкильной боковой цепи нейролептики из числа производных фенотиазина принято делить на три группы: алифатические, пиперидиновые и пиперазиновые.

Наиболее активными нейролептиками среди фенотиазинов являются препараты пиперазиновой группы, например, трифтазин (см.), этаперазин (см.), фторфеназин (см.), для химического строения которых характерно оптимальное сочетание элементов боковой цепи и радикала (обычно группы - CF 3) во 2-м положении молекулы фенотиазина. Предполагают, что соединения такой структуры обладают конформационным сходством с молекулой дофамина. Это придает им высокую комплементарность по отношению к центральным дофаминовым рецепторам и способность легко связываться с ними. Между тем известно, что степень нейролептической активности пропорциональна способности веществ блокировать дофаминергическую передачу в некоторых отделах головного мозга. Кроме нейролептических средств среди фенотиазинов имеются и другие препараты, влияющие на центральную нервную систему, например, антидепрессант фторацизин (см.), противорвотное средство тиэтилперазин и др.

При замене алкильной боковой цепи в 10-м положении на ацильную (-СО-СН2-СН2-NR, R 1), то есть при получении 10-ацилпроизводных фенотиазина, существенно изменяется спектр их фармакологической активности. У таких фенотиазинов практически полностью исчезает центральная нейротропная активность и некоторые виды периферического действия (например, адреноблокирующего, антигистаминного), но при этом усиливается спазмолитическая активность, появляются антиангинальные и антиаритмические свойства.

К 10-ацилпроизводным фенотиазина с выраженной антиангинальной активностью относятся нонахлазин (см.) и хлорацизин (см.). Они улучшают кровоснабжение и энергетический баланс миокарда, обладают спазмолитическим действием. В механизме их действия имеется адренергический компонент. К 10-ацилпроизводным фенотиазина относится также антиаритмическое средство этмозин (см.). По химическому строению и свойствам он сходен с нонахлазином и хлорацизином, но обладает преимущественно антиаритмическим действием. Применяется при экстрасистолиях, приступах мерцательной, предсердной аритмий, пароксизмальной тахикардии, при аритмиях, связанных с передозировкой сердечных гликозидов.

Кроме отмеченных выше препаратов к фенотиазинам относится метиленовый синий (см.), который применяют в медицинской практике главным образом как антисептическое средство и в качестве антидота при некоторых отравлениях.

Библиогр.: Лекарственные препараты, применяемые в психиатрии, под ред. Г. Я. Авруцкого, с. 18, М., 1980; Любимо в Б. И. и Раевский К. С. Фармакологическая и клиническая характеристика нейролептиков-10-алкилпиперазинилпропильных производных фенотиазина, в кн.: Усп. в создании новых лекарственных средств, под ред. Д. А. Харкевича, с. 33, М., 1973; Р а е вс к и й К. С. Фармакология нейролептиков, с. 32, М., 1976; Psychopharmacolo-gical agents, ed. by M. Gordon, v. 2, p. 2, N. Y - L , 1967.

К. С. Раевский.