Секреция молока контролируется гормоном гипофиза пролактином, скорость секреции пролактина регулируется пролактолиберином и пролактостатином гипоталамуса, отделение молока – окситоцином. На секрецию молока влияет кровоснабжение молочных желез, которое регулируется СТГ, АКТГ, инсулином и др. Катехоламины наоборот снижают кровоток и угнетают секрецию.

Для лечения первичной гиполактии (пониженное молокообразование) применяют синтетические гормоны, стимулирующие секрецию молока (лактин, дезаминооксотоцин и др.) или ЛС, стимулирующие секрецию пролактина (метоклопрамид, сульпирид и др.), а при вторичной гиполактии необходимо лечить основное заболевание и восстанавливать лактацию.

Для подавления лактации используют бромокриптин, лизурид, оральные гормональные контрацептивы.

Большинство ЛС, применяемых кормящими матерями, выделяются с молоком и могут оказать на организм ребёнка повреждающее действие и повлиять на его психический статус, а также изменить лактацию. К препаратам подавляющим лактацию относятся эстрогены, прогестерон, адреналин, норадреналин, эфедрин, фуросемид, левопа и др.

Особенности экскреции ЛС из плазмы крови в молоко матери и всасывания их у ребёнка:

1. ЛС выделяются в молоко матери, только находясь в плазме в свободном активном состоянии.

2. Экскреция ЛС осуществляется в основном путём пассивной диффузии, редко путём активного транспорта и пиноцитоза.

3. Легко проникают в молоко неионизированные, малополярные липофильные ЛС. В большей степени в молоке накапливаются ЛС, являющиеся слабыми основаниями, т.к. pH молока – 6,8, а плазмы крови – 7,4.

4. Некоторые ЛС могут накапливаться в молоке в более высокой концентрации, чем в плазме крови, т.к. молоко является жировой эмульсией.

5. Влияние ЛС на организм ребёнка зависит от концентрации ЛС в молоке матери (обычно ребёнку поступает 1 – 2 % от принятой матерью дозы ЛС) и от функционального состояния ЖКТ ребёнка.

Правила назначения ЛС кормящим матерям:

1. ЛС, хорошо проникающее в молоко матери, необходимо по возможности заменить на препарат аналогичного действия, но плохо проникающий в молоко.

2. Лечение хорошо проникающим в молоко матери ЛС, проводить только в тех ситуациях, когда ухудшение состояния здоровья матери может нанести больший вред ребёнку, чем назначенное ей ЛС.

3. Для уменьшения повреждающего действия ЛС на ребёнка, приём его следует производить во время кормления или сразу же после него, а в случае приёма ЛС 1 раз в сутки препарат рационально принимать вечером, при этом ночное кормление грудью, заменив сцеженным перед приёмом ЛС молоком.

4. Нельзя принимать ЛС без консультации с медицинским работником.

5. При появлении первых, даже незначительных изменений в состоянии ребёнка, приём ЛС и кормление грудью следует временно прекратить и проконсультироваться со специалистом.

6. В случае необходимости лечения препаратом, вредно влияющим на организм ребёнка, необходимо перейти на искусственное вскармливание.

В клинической практике семейного врача нередко возникают ситуации, когда в назначении медикаментозной терапии нуждается кормящая мать, что зачастую приводит к дилемме: есть ли возможность продолжить грудное вскармливание (ГВ) принимая назначенные препараты, существует ли риск для младенца и для лактации при применении лекарственных средств, или, все же, следует отказаться от грудного вскармливания? Долгое время считалось, что

при использовании большинства медикаментов кормящая мать должна, как минимум на время, прервать грудное кормление. Подобный подход был обусловлен недостатком информации в отношении фармакокинетики препаратов, в частности, о степени их накопления в грудном молоке, а также отсутствием сведений о воздействии большинства лекарств на организм грудного ребенка.

Учитывая несомненные преимущества грудного вскармливания как для ребенка, так и для матери, данному вопросу всегда уделялось большое внимание. Так, в 1983 году Американская академия педиатрии впервые опубликовала информацию о применении медикаментозных средств при ГВ с учетом их воздействия на мать, младенца и сам процесс лактации. Эта информация постоянно дополняется и обновляется и, на сегодняшний день, к счастью, многие пробелы восполнены. Одним из наиболее авторитетных онлайн-ресурсов, на которых можно найти исчерпывающую информацию по данному вопросу является база данных LactMed , которым пользуются врачи со всего мира, к чему призываем и отечественных коллег.

Кстати, следует отметить, что в украинских и русских инструкциях к препаратам информация может кардинально отличаться от международных рекомендаций и, зачастую, содержит запрет на применение при лактации, в то время, как в мире накоплен большой положительный опыт использования этих средств у кормящих. Это, чаще всего, обусловлено тем, что производителю или дистрибьютору экономически невыгодно проходить все процедуры по получению разрешения к применению препарата во время лактации.

В августе 2013 года вышла обновленная публикация от Американской академии педиатрии, в которой подчеркивается, что в большинстве случаев грудное вскармливание должно быть продолжено на фоне лекарственной терапии и прекращение кормления может быть оправдано лишь в отдельных ситуациях: при приеме антидепрессантов, анксиолитиков, антипсихотических средств, опиодных анальгетиков, цитостатиков, радиопрепаратов (например, I 131), средств для лечения наркотической зависимости. Не рекомендуется при кормлении грудью прием лекарственных трав, учитывая, что часто в фитопрепаратах обнаруживают недопустимые концентрации пестицидов, солей тяжелых металлов, кроме того, их действие на организм ребенка трудно спрогнозировать, учитывая сложный состав. Описаны случаи летальных исходов при применении травы йохимбе и некоторых других.

В целом же признается, что врачи советуют прекратить грудное вскармливание неоправданно часто, в то время, как использования большей части лекарств (в том числе антибиотиков, и даже вакцин, за исключением вакцины от оспы и желтой лихорадки) является приемлемым и безопасным.

Врач общей практики Сергей Макаров

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Введение

Вопросы фармакотерапии при беременности и лактации весьма актуальны. Значительное число осложнений беременности, а также экстрагенитальные заболевания. встречающиеся во время нее, требуют медикаментозной терапии, нередко многокомпонентной. Это же относится и к периоду лактации.

В то же время многие врачи общей практики и врачи узких специальностей совершенно не осведомлены об опасности тех или иных препаратов для беременной женщины, её внутриутробного плода и ребёнка, находящегося на грудном вскармливании. Провизоры также часто отпускают лекарственные препараты, не учитывая вышеизложенное. Последствия таких необдуманных действий могут быть отрицательными. Должно стать непреложным правилом для врача любой специальности и провизоров (фармацевтов) перед назначением (продажей) любого лекарства женщине репродуктивного возраста обязательно уточнить наличие или отсутствие беременности или лактации. Беременность - специфическое состояние женщины, которое требует повышенной осторожности при назначении лекарственных препаратов. Соотношение степени риска с потенциальной пользой от назначения лекарства является основной проблемой фармакотерапии при беременности.

1. Применение лекарственных средств при беременности

Особенности связаны с тем, что лекарственные средства (далее ЛС) действуют: на плод, плаценту, женщину. Плацента имеет ограниченную проницаемость. В зависимости от этого лекарственные вещества могут быть разделены на три группы:

1) не проникающие через плаценту, поэтому не причиняющие непосредственного вреда плоду;

2) проникающие через плаценту, но не оказывающие вредного влияния на плод;

3) проникающие через плаценту и накапливающиеся в тканях плода, в связи с чем существует опасность повреждения последнего.

Большинство препаратов проникают в плаценту за счёт диффузии и (или) активного транспорта.

Скорость диффузии зависит от ряда факторов:

1) Молекулярная масса: меньше 500 Д легко проходят, более 1000Д не проникают через плацентарный барьер.

2) Скорость плацентарного кровотока: чем больше скорость кровоток, тем быстрее ЛС попадает в организм плода.

3) Связь с белками: чем больше процент связи с белком, тем меньше оно проникает через плаценту.

4) Состояние здоровья женщины: Проницаемость плаценты выше при гипоксии, токсикозах беременности, эндокринных расстройствах, стрессовых ситуациях.

5) Проницаемость повышается при курении, употреблении алкоголя. Могут проникать миорелаксанты, для которых она проницаема.

2. Принципы фармакотерапии у беременных

Широкое использование ЛС для лечения беременных стало объективной реальностью, определяемой как ухудшением здоровья женщин детородного возраста, так и увеличением возраста «первородящих». Выделяют следующие общие принципы фармакотерапии беременных:

2) Избегать назначения ЛС в первые 6-8 недель беременности.

3) Первые 3-4 месяца лекарственного лечения следует избегать или проводить с крайней осторожностью.

4) При медикаментозном лечении следует использовать препараты:

a) меньше проникающие через плаценту

b) меньше кумулирующие

c) не обладающие эмбрио-, терато-, фетотокисечким действием.

5) Потенциальная польза должна превышать возможный вред, который ЛС может нанести женщине или плоду

Риск патологических изменений зависит от:

1. Природы, свойств, дозировки ЛС

2. Возраста женщины

3. Сроков беременности

Выделяют несколько критических периодов, в которых отмечается наибольшая чувствительность эмбриона к ЛС.

Период имплантации (7-14 дней)- внедрения зародыша в стенку матки

Период плацентации (3-4 неделя)- образуется плацента

Период основного органогенеза(5-6 недели)-закладка органов и систем.

3. Понятие об эмбриотоксическом, тератогенном и фетотоксическом действии

1. Эмбриотоксическое действие лекарственных средств - отрицательное влияние вещества на зиготу и бластоцисту, находящихся в просвете фаллопиевых труб или в полости матки. Чаще всего результатом является формирование грубых пороков развития, что приводит к прерыванию беременности, часто возникает гипоксия плода, иногда - гибель, а у матери - токсикозы беременных (гестозы), самопроизвольный аборт.

Эмбриотоксическое воздействие характеризуют как внутриутробную гибель на ранних стадиях развития зародыша (первые недели). По принципу «все или ничего».

Эмбриотоксическое действие оказывают

· гормоны (например эстрагены),

· цитостатики (антиметаболиты - ингибируют определённые биохимические процессы, критически необходимые для размножения злокачественных опухолевых клеток, то есть для процесса деления, митоза, репликации ДНК, что затрагивает и делящиеся клетки зародыша),

· барбитураты,

· сульфаниламидные препараты,

· антибиотики (тормозят синтез белка),

· никотин.

· очень опасны гормональные противозачаточные средства. Прием их следует прекратить не менее чем за 6 месяцев до планируемой беременности.

2. Тератогенное действие - способность ЛС вызывать пороки развития плода. Происходит приблизительно с 2 до16 недели (в период наиболее интенсивной дифференцировки тканей).

Тератогенное действие зависит от ряда обстоятельств:

1. Срок беременности. Наиболее тяжелые пороки, несовместимые с жизнью, возникают от повреждающего воздействия на ранних этапах эмбриогенеза (первые 56 дней). Они заключаются в грубых нарушениях развития головного мозга, сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта. В конце данноготпериода тератогенное вещество может вызвать менее тяжелые пороки, часто совместимые с жизнью (пороки сердца, конечностей, половой сферы), но оно делают человека инвалидом. После 8 гестационных недель, когда в основном закончена дифференцировка органов и тканей, но продолжается развитие центральной нервной системы, репродуктивного тракта, не заращение верхней губы и нёба прием женщиной тератогенного вещества вызывает малые морфологические пороки, такие как незаращение верхнего нёба или губы, пороки пальцев рук и репродуктивного тракта.

2. Большое значение имеет величина дозы и длительность применения тератогена.

3. Тератогенезу способствуют нарушения функции элиминирующих органов (печени и почек).

Существует группа лекарственных веществ, тератогенность которых доказана и применение которых у беременных женщин недопустимо.

К ним относятся:

· высокие дозы витамина А-расщепление неба,

· дифенин - противосудорожное, антиаритмическое средство и мышечный релаксант (стабилизацией нейрональных мембран тела нервной клетки, аксонов и в области синапса) - умственная отсталость, микроцефалия, укороченные фаланги пальцев,

· андрогены,

· анорексические препараты,

· противоопухолевые,

· противоэпилептические,

· антиэстрогены (кломифенцитрат, тамокси-фен)- Синдром Дауна, пороки развития нервной системы

· противомалярийные,

· непрямые антикоагулянты,

· прогестагены,

· тетрациклин- тератогенное действие возможны уродства.

· антагонисты фолиевой кислоты-триметоприм, пиреметамин, их комбинированные препараты(бисептол, бактрим) -гидроцефалия

· цитостатики,

· алкоголь- 2% всех тератогенных воздействий (способствует возникновению алкогольного синдрома, дефицита роста, нарушений координации движений, гипотрофии плода.)

· подозреваются: сульфаниламиды, глюкокортикоиды. диазепам

3. Фетотоксическое действие - нарушение какой-либо функции плода в результате действия ЛС на плод. С4 месяца до конца беременности.

Оказывают:

· анаприлин-брадикардия плода

· морфин-угнетение дыхательного центра

· аминогликозиды(стрептомицин, гентамицин, амикацин- связ. с 30S-субъединицей бактериальных рибосом и нарушают биосинтез белков в рибосомах, вызывая разрыв потока генетической информации в клетке). Аминогликозиды проходят через плаценту и могут оказывать нефротоксическое действие на плод, ототоксичность. Имеются сообщения о развитии необратимой двухсторонней врожденной глухоты.

· тиреостатики (тиамазол, препараты йода)- врожденный зоб, гипотиреоз

· левомицетин - снижение количества лейкоцитов, анемия.

4. Классификация лекарственных препаратов по степени риска возникновения тератогенного эффекта

беременность тератогенный лекарственный фармакотерапия

На основании данных, полученных на людях и в большей степени на животных, ЛС классифицируют по степени риска для плода. Существует большое множество классификаций, я приведу основные.

Категория B: экспериментальные исследования не выявили тератогенного действия либо наблюдаемые у животных осложнения не обнаружены у детей, матери которых принимали лекарственные препараты, входящие в эту группу (инсулин, метронидазол);

Категория C: на животных выявлено тератогенное или эмбриотоксическое действие препарата, контролируемых испытаний не проводилось либо действие препарата не изучено (изониазид, фторхинолоны, гентамицин, противопаркинсонические препараты, антидепрессанты);

Категория X: доказано тератогенное действие препаратов этой группы, их прием противопоказан до и во время беременности (изотретиноин, карбамазепин, стрептомицин). Доказано, что ЛС категории X не дают достаточного терапевтического эффекта, а риск их применения превышает пользу.

Также ЛС классифицируют следующим образом:

1. Высокого риска (100%).

2. Значительного риска (до 10 недель) -вызывают аборт и/или пороки

3. Умеренного риска-редко, только при предрасполагающих ситуациях.

Условия риска:

1. Прием в 1 триместре беременности

2. Возраст <17 или >35 лет

3. Назначение высоких доз.

6. Основные клинические формы токсикозов беременных. Выбор препаратов для фармакотерапии.

Заболеания, возникающие во время беременности и прекращающиеся при ее окончании.

Окончательные причины, почему развивается токсикоз во время беременности, не установлены. Выдвигается несколько этиопатогенетических теорий, к которым относятся:

· нейрогенная (она связана с повышенными психоэмоциональными нагрузками, неустроенностью личной жизни и т.д.)

· гуморальная (согласно ей, ранний токсикоз рассматривается как отражение различного гормонального дисбаланса);

· рефлекторная (при патологии одного органа происходит раздражение его нервных путей, что приводит к патологической импульсации, сопровождающейся различными клиническими проявлениями).

Классификация:

1. ранние токсикозы-первые 20 недель

2. поздние токсикозы-после 30 недели

Токсикоз на ранних сроках беременности принято разделять на две большие группы - это часто встречающиеся и редко встречающиеся.

К первым относятся рвота беременных, слюнотечение, а ко вторым - дерматит, желтуха, бронхиальная астма и другие проявления.

Рвота беременных одна из самых частых клинических форм ранних токсикозов. Имеет эпизодический характер, не вызывает резкого нарушения самочувствия, лечения не требует.

У 10% симптомы нарастают: рвота ежедневная или по несколько раз в день. Основная гипотеза: нарушение нервной и эндокринной регуляции.

Растительные седативные - валериана и др.,

Транквилизаторы: диазепам-нормализует состояние ЦНС, улучшает сон и способствует устранению симптомов.

При тяжелых случаях добавляют противорвотные средства: этаперазин, дроперидол. Метоклопрамид противопоказан.

Используют при необходимости! Не пьют курсами!

Спленин-нормализует детоксикационную функцию печени.

Витамины группы В, аскорбиновую кислоту.

Коррекция водно-солевого обмена: растворы Рингера-Локка, натрия хлорида. 5% р-р глюкозы. При тяжелых токсикозах до 2,5-3 л.

Парентеральное питание: белковые препараты, жировые эмульсии. До прекращения рвоты.

Поздний токсикоз или ге стоз.

характеризуется появлением отеков, белка в моче, увеличесние веса более 300 граммов в неделю и артериальным давлением выше, чем 130/100. Чем сильнее симптомы, тем тяжелее состояние беременной женщины. Лечение гестоза проводят исходя из конкретной ситуации и степени его тяжести.

Клинические проявления :

1. Водянка беременных (отеки)- накопление жидкости вследствие нарушения водно-электролитного обмена. Признак: быстрое нарастание массы тела >300 г в неделю.

2. Нефропатия:

b) протеинурия.

c) гипертония.

Причины: генерализованный сосудистый ангиоспазм, что приводит к нарушению маточного кровообращения и гипоксии плода; снижению мозгового кровообращения, почесного кровотока.

3. Преэклампсия- стостояние обусловленное нарушением мозгового кровообращения(отек мозг, повышение внутричерепного давления)

Симптомы: головная боль, нарушение зрения.

4. Эклампсия-развитие судорог. Осложнения: Гибель плода. инсульт, печеночная или почечная недостаточность.

Лечение:

1. Ограничение объема потребляемой воды - не более 1л/сут.

2. Ограничение соли <5 г.

3. Гипертонический раствор глюкозы, вит. С, кокарбоксилаза.

4. ЛС укрепляющие сосудистую стенку-аскорутин, глюконат кальция.

5. При нефропатии диуретики: тиазиды-гипотиазид, фуросемид 25мг/сут 3-4 дня, перерыв+ KCl.

Лечение нефропатии однозначно проводится в стационаре:

1. Растительные седативные ЛС.

2. Транквилизаторы.

3. Магнезиальная терапия по Бровкину: магнезия 25% р-р 20мл + новокаин= каждые 4-6 часов(не более 24г/сут).

4. Сосудорасширяющие в/в: дибазол, эуфиллин, но-шпа.

5. При неэффективности: нифедипин, гидролазин инъекц.

6. Для длительной терапии: допегит, пиндолол(вискет), празозин, нифедипин НЕЛЬЗЯ ИАПФ, БРАТ-2

7. В тяжелых случаях - диуретики: лазикс, маннитол.

8. Препараты укрепляющие сосудистую стенку.

Лечение преэклампсии:

1. Госпитализация в интенсивную терпаию.

2. Транквилизаторы-диазепам.

3. Нейролептики-дроперидол.

4. Глюкоза 40%.

5. см. лечение нефропатии с пункта 3.

Лечение эклампсии:

1. см. пункты 1-3 выше.

2. оксибутират в/в для снятия судорог.

3. кратковременная ингаляция фоторотана+оксид азота1+ кислород.

4. гипотензивные: эуфиллин, дибазол, азометоний.

5. тжелая гипертония-> управляемая гипотония с помощью арфонада, гигрония.

6. коррекция метаболических растовров: глюкозо-новокаиновая смесь, витамины.

7. улучшение микроциркуляции-реополиглюкин.

8. диуретики-лазикс, маннитол, альбумины в/в.

9. гемодез.

7. Основные нарушения сократительной функции матки: виды и клиническое значение. Фармакотерапевтическая характеристика препаратов, применяемых для коррекции сократительной функции миометрия.

Размещено на Allbest.ru

Подобные документы

Главные особенности приема лекарственных средств при беременности. Формирование пороков развития в тератогенетический терминационный период. Препараты с высокой степенью вероятности развития отклонений. Применение антибиотиков во время беременности.

реферат , добавлен 16.06.2014


Особенности клинической фармакологии лекарственных средств, применяемых у беременных и у лактирующих женщин. Характеристика фармакокинетики в последнем триместре. Лекарства и кормление грудью. Анализ препаратов противопоказанных в период беременности.

презентация , добавлен 29.03.2015


Противогрибковые препараты, их роль в современной фармакотерапии и классификация. Анализ регионального рынка противогрибковых лекарственных препаратов. Характеристика фунгицидных, фунгистатических и противобактериальных лекарственных препаратов.

курсовая работа , добавлен 14.12.2014


Влияние эпилепсии и противосудорожных препаратов на плод. Врожденные пороки развития ребенка. Планирование беременности при эпилепсии. Припадки как факторы риска угрозы прерывания беременности и гипоксии плода. Послеродовый период женщин с эпилепсиями.

реферат , добавлен 25.11.2012


Государственное регулирование в сфере обращения лекарственных средств. Фальсификация лекарственных препаратов как важная проблем сегодняшнего фармацевтического рынка. Анализ состояния контроля качества лекарственных препаратов на современном этапе.

курсовая работа , добавлен 07.04.2016


История болезни, общее состояние и диагноз пациента. Схема фармакотерапии, фармакодинамическая и фармакокинетическая характеристика применяемых лекарственных средств, режим их применения. Клинико-лабораторные критерии оценки эффекта фармакотерапии.

история болезни , добавлен 11.03.2009


Цели и виды рациональной фармакотерапии. Основные принципы назначения лекарственных средств. Обоснованность и эффективность медицинской лекарственной терапии. Характеристика побочного действия терапевтических препаратов в комплексе мероприятий лечения.

презентация , добавлен 15.11.2015


Понятие и основные причины возникновения аутизма: генная мутация, сбой в развитии эмбриона в период с 20 по 40 день беременности. Понятие эмоциональной бедности. Знакомство со способами лечения аутизма: прием лекарственных и успокоительных препаратов.

презентация , добавлен 06.03.2013


Характеристика основных видов взаимодействия лекарственных средств: синергизм и антагонизм. Несовместимость лекарственных средств в инфузионных растворах. Взаимодействие лекарственных препаратов и пищи. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

презентация , добавлен 21.10.2013


Характеристика последствий неправильного назначения и использования противомикробных лекарств. Рациональное использование лекарственных средств - главный ключ выздоровления. Использование данных доказательной медицины для рациональной фармакотерапии.

ЛП, принимаемые матерью во время беременности, могут оказывать нежелательное действие на плод и новорожденного. Ни одно лекарство, в том числе и для местного применения, не может считаться абсолютно безопасным. По данным статистики, не менее 5% всех врожденных аномалий связано с приемом лекарств. Проникновение препаратов через плаценту зависит от их физико-химических свойств, состояния плаценты и плацентарного кровотока. При необходимости использования лекарств следует учитывать, что большинство из них проникают через плацентарный барьер, а скорость их инактивации и выведения у эмбриона и плода недостаточно высока, что повышает опасность неблагоприятного их влияния на плод.

Во внутриутробном развитии плода выделяют три критических периода, которые различаются чувствительностью к повреждающим экзо- и эндогенным факторам:

- 1-я неделя беременности – стадия предимплантационного развития. В это время токсическое действие лекарственных факторов проявляется, чаще всего, гибелью зародыша.

- Стадия органогенеза , которая продолжается около 8 недель. Особенно высокий риск поражения плода в первые 3-6 недель после зачатия. Используемый в это время при лечении беременной женщины лекарственный препарат может:

Не оказать видимого воздействия на плод;

Вызвать самопроизвольный выкидыш;

Вызвать грубую сублетальную аномалию развития того органа, который наиболее интенсивно развивался в момент приема матерью лекарства (истинный тератогенный эффект);

Стать причиной не столь значительного, но необратимого обменного или функционального нарушения (скрытая эмбриопатия), которое может проявиться в дальнейшем в течение жизни.

- 18-22 недели беременности , когда у плода быстро меняется биоэлектрическая активность головного мозга, активно формируется кроветворная, эндокринная системы

Лекарственные препараты, назначаемые беременной непосредственно перед родами, могут повлиять на их течение и вызвать различные нарушения у младенцев, особенно недоношенных, в первые часы и дни жизни. Среди действий ЛС у беременной выделяют эмбриотоксическое, эмбриолетальное, тератогенное и фетотоксическое.

В зависимости от возможного риска развития неблагоприятного действия лекарственные препараты подразделяются на группы высокой, значительной и умеренной степени риска (табл. 5.1).

Таблица 5.1. Деление лекарственных препаратов в зависимости от степени риска развития нежелательных действий на плод.

Лекарственные препараты высокой степени риска	Лекарственные препараты средней степени риска	Лекарственные препараты умеренной степени риска
Цитостатики Противогрибковые антибиотики Противоопухолевые антибиотики Иммунодепрессанты Половые гормоны (андрогены, диэтилстильбестрол)	Антибиотики Противопротозойные препараты (производные аминохинолина) Противосудорожные препараты (фенитоин, карбамазепин) Проивопаркинсонические препараты Соли лития Глюкокортикостероиды (системного действия) НПВП Гипогликемические пероральные средства Нейролептики Этиловый спирт Антикоагулянты непрямого действия Антитиреоидные препараты (мерказолил, йодиды) Бупивакаин Мепивакаин	Сульфаниламиды Метронидазол Транквилизаторы Половые гормоны (эстрогены) Артикаин Лидокаин Пропранолол Диуретики

Во многих странах используют деление лекарственных препаратов на категории в зависимости от возможного риска неблагоприятного действия на плод, утвержденные Управлением по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США - FDA (Food and Drug Administration).

Категория лекарственных препаратов	Действие на плод
А	в результате адекватных и строго контролируемых исследований не выявлено риска неблагоприятного действия на плод в первый триместр беременности и отсутствуют данные о подобном риске в последующие триместры
В	изучение репродукции на животных не выявило риска неблагоприятного действия на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено
С	изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено, однако потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск
Д	имеются доказательства риска неблагоприятного действия ЛС на плод человека, полученные при проведении исследований или на практике, однако потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск.
Х	Испытания на животных или клинические испытания выявили нарушения развития плода и/или имеются доказательства риска неблагоприятного действия ЛС на плод человека, полученные при проведении исследований или на практике; риск, связанный с применением ЛС у беременных, превышает потенциальную пользу.

Механизмы неблагоприятного влияния на плод лекарственных препаратов, полученных от матери во время беременности:

Непосредственное воздействие на эмбрион, вызывающее летальный, токсический или тератогенный эффекты;

Изменение функциональной активности плаценты (сужение сосудов) с нарушением газообмена и обмена питательными веществами между матерью и плодом;

Нарушение динамики биохимических процессов в материнском организме, влияющее косвенно на физиологическое состояние плода;

Нарушение гормонального, витаминного, углеводного и минерального балансов в организме беременной женщины, негативно влияющее на плод.

При назначении ЛС при беременности следует учитывать следующие моменты:

Влияние ЛС на протекание беременности;

Влияние, оказываемое беременностью на действие препарата.

Большая часть лекарств способна проникать через плаценту. Количество поступившего в плод вещества пропорционально его концентрации в крови матери и зависит от состояния плаценты. Проницаемость плаценты возрастает к концу 32-35 недели. Липофильные, с низким молекулярным весом лекарства лучше проникают через плаценту, быстро распределяются в ткани плода. Тератогенный эффект может быть обусловлен не только непосредственным влиянием попавшего в организм эмбриона лекарства, но и теми нарушениями метаболизма и кровоснабжения матки, которые оно вызвало в организме матери.

Некоторые ЛП метаболизируются при прохождении через плаценту, при этом могут образовываться токсичные продукты распада. Попадая в пупочную вену, они поступают в печень плода, где так же подвергаются метаболизму. Так как активность окислительных ферментов у плода снижена, то метаболизм лекарств осуществляется медленно.

При токсикозе беременных вследствие задержки жидкости во внеклеточном пространстве меняется распределение ЛП. Падает клубочковая фильтрация, нарушается печеночный метаболизм, удлиняется период их полувыведения, что ведет к повышению плазменной концентрации и возможному развитию токсических эффектов (табл. 5.3).

Таблица 5.3. Изменение фармакокинетики лекарственных препаратов при беременности.

Фармакокинетический параметр	Направленность изменения	Примечание
Абсорбция	Снижение на поздних сроках беременности в виду замедления скорости эвакуации из желудка в кишечник
Связь с белками	влияет на скорость и количество поступившего через плаценту лекарственного препарата (чем теснее связь с белками матери, тем меньшее количество поступает к плоду)	Для высоколипофильных лекарственных препаратов не имеет существенного значения
Объем распределения	Увеличение видимого объема распределения лекарственных препаратов вследствие увеличения ОЦК и общей массы тела	Не имеет клинического значения, т.к. одновременно увеличивается клиренс и снижается связанная фракция лекарственного препарата
Метаболизм	пониженная конъюгация и окисление увеличение сульфатизации Не меняется клиренс лекарственных препаратов с высоким коэффициентом печеночной экстракции
Выделение	возрастает клубочковая фильтрация и элиминация лекарственных препаратов, которые выделяются преимущественно почками. На поздних сроках беременности возможно замедление почечного кровотока и уменьшение выведения лекарственных препаратов	В поздние сроки беременности на выведения лекарственных препаратов влияет положение тела беременной

Факторы, предрасполагающие к риску развития нежелательных эффектов у матери, плода, новорожденного при стоматологическом лечении беременной или кормящей пациентки:

I триместр беременности;

Повторная беременность, особенно у многорожавшей женщины;

Возраст беременной женщины (старше 25 лет);

Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез;

Анамнез, отягощенный соматической патологией, особенно заболеваниями органов элиминации (печень, почки, кишечник);

Беременность, протекающая с токсикозом;

Использование препаратов, проникающих через плаценту и в грудное молоко;

Значительная доза препарата;

Особенности нервно-психического статуса пациентки и негативное отношение пациентки к беременности и предстоящим родам.

Необходимость назначения медикаментозной терапии кормящим женщинам отнюдь не редкая ситуация в наше время. И если при остром заболевании легкой степени тяжести или хронической патологии в состоянии частичной ремиссии можно попробовать справиться без лекарственных средств, то в случаях, угрожающих жизни или здоровью матери, такая возможность даже не обсуждается. Ни один врач не оставит пациентку с гнойным маститом и угрозой сепсиса без антибиотикотерапии или женщину с прогрессирующей макропролактиномой без бромокриптина. В таких ситуациях украинские врачи обычно рекомендуют отказ от кормления грудным молоком. Всегда ли такая рекомендация обоснована? Оказывается, что нет. В развитых странах, где искусственное вскармливание не считается достойной альтернативой естественному, уже давно отказались от такого формального подхода. Сохранить лактацию европейские эксперты не только разрешают, но и настоятельно рекомендуют в большинстве случаев медикаментозного лечения кормящей матери. Для этого необходимо знать основные принципы назначения лекарственных средств при лактации, а также уметь выбрать оптимальный препарат.

Об этом в своем докладе в рамках XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 16 апреля) рассказала Людмила Штаккельберг (Берлинский центр фармаконадзора

и эмбриональной токсичности).

Основными источниками информации для врача при оценке безопасности назначаемых в период лактации препаратов являются инструкция по применению лекарственного средства, фармакологические справочники, пособия по клинической фармакологии и терапии. В большинстве случаев этой информации недостаточно для того, чтобы врач мог дать полную и исчерпывающую консультацию пациентке в период кормления грудным молоком. Поэтому при Берлинском центре фармаконадзора и эмбриональной токсичности несколько лет назад был создан call-центр, задачей которого является консультативная помощь врачам, а также самим беременным и кормящим женщинам по вопросам медикаментозной терапии. Какие же вопросы наиболее часто интересуют наших пациенток?

Проанализировав звонки, поступившие в центр за 2006 год (всего 11 286 звонков), мы установили, что около 63% вопросов касались приема медикаментов во время беременности, 35% — в период лактации, 2% — приема лекарств отцом ребенка. Наиболее часто задавались вопросы по поводу безопасности психотропных, антигистаминных, противовоспалительных, гормональных, антибактериальных препаратов и анальгетиков.

Каким же образом оценить безопасность того или иного лекарственного средства и возможность его применения в период лактации? Безусловно, это определяется фармакокинетическими характеристиками препарата. Причем в данном случае фармакокинетика изучается с точки зрения трехкомпонентной модели: мать - молочная железа - ребенок.

В первую очередь учитываются пути поступления препарата в организм матери, его распределение, метаболизм и экскреция. Не менее важным фактором являются особенности метаболизма в молочной железе, степень и механизм перехода в молоко (пассивно, при помощи переносчика, активно). Переход медикаментов в материнское молоко облегчают такие свойства: низкая молекулярная масса, низкая степень диссоциации, щелочная среда, хорошая жирорастворимость, низкая степень связывания с белками . Следует помнить, что в первые два-три дня после родов структура молочных желез такова, что в молоко могут проникать и вещества с большой молекулярной массой (иммуноглобулины, липиды и др.), хотя это не представляет опасности в связи с небольшим количеством образующегося молозива.

Обязательно берется во внимание и фармакокинетика препарата в организме ребенка: оральная биодоступность, метаболизм, распределение в детском организме, возможность проникновения через гематогистологические барьеры, пути экскреции.

Под оральной биодоступностью понимают свойство препарата достигать системной циркуляции после перорального поступления. Медикаменты с незначительной оральной усваиваемостью либо практически не резорбируются из желудочно-кишечного тракта, либо нейтрализуются в печени, прежде чем попасть в системный кровоток. Препаратами, обладающими практически нулевой оральной усваиваемостью, являются инсулин, инфликсимаб, гентамицин, омепразол, цефтриаксон, гепарин и эноксапарин.

Таким образом, можно выделить основные свойства лекарственных средств с низким риском во время кормления грудным молоком:

- короткий период полувыведения;

- неактивные или быстровыводимые метаболиты;

- низкая относительная доза;

- низкий токсический потенциал;

- низкая оральная биодоступность.

Оценить риск для ребенка при медикаментозной терапии матери помогают два наиболее широко используемых показателя - относительная детская доза и соотношение концентрации лекарственного вещества в материнском молоке и плазме ребенка. Под относительной детской дозой понимают часть материнской суточной дозы лекарства в %, рассчитанной на килограмм массы тела матери, которую получит ребенок при полном грудном вскармливании в течение суток, в расчете на массу тела ребенка.

Соотношение концентрации лекарственного вещества в материнском молоке и плазме ребенка используется для оценки накопления или разбавления медикамента в молоке по сравнению с материнской плазмой.

Существует целый ряд способов минимизировать риск при медикаментозной терапии кормящей матери. В некоторых случаях существует возможность перенести лечение на более отдаленное время или вообще отказаться от приема медикаментов. Когда отказаться от назначения лекарств не представляется возможным, врач, безусловно, должен выбирать препараты с минимальным переходом в материнское молоко. При некоторых заболеваниях оптимальным решением может быть замена формы или способа введения лекарственного средства, например ингаляции вместо таблетированных форм и т. д.

Одним из важнейших принципов медикаментозной терапии во время лактации является пауза между кормлениями во время достижения пика концентрации действующего вещества в плазме крови матери и молоке. Если позволяет схема лечения, препарат следует принимать перед наиболее длительным периодом сна ребенка, в большинстве случаев вечером. Когда отказаться от лечения матери невозможно, а медикаментозный риск для ребенка превышает пользу грудного вскармливания, прибегают либо к временной паузе либо отказу от кормления ребенка материнским молоком.

Наибольшую осторожность при лекарственной терапии кормящей матери следует соблюдать в таких случаях: период новорожденности, недоношенные дети, больные дети, применение высоких дозировок или длительное лечение.

Хотелось бы обратить внимание на ситуации, в которых, несмотря на бытующее мнение о необходимости отказа от грудного кормления, такой кардинальный шаг не является обязательным. Наш опыт показывает, что лактацию можно сохранить при проведении местной анестезии, применении гормональных контрацептивов, бромокриптина, каберголина, тетрациклинов, сульфонамидов, ко-тримоксазола, глюкокортикостероидов, гепарина и низкомолекулярных гепаринов, оральных антикоагулянтов (необходимо профилактическое назначение витамина К новорожденному в первые 4 нед жизни по 1 мг 3 раза в неделю).

Анализ данных литературы и статистических показателей позволяет сделать вывод, что врачи склонны переоценивать побочное действие медикаментозной терапии матери на организм ребенка. Так, Ito и соавт. (1993), изучив влияние на детей лекарств, применяемых кормящей матерью (количество пар ребенок-мать - 838), установили, что только в 11% случаев имели место легкие симптомы у ребенка (на фоне антибиотикотерапии - «мягкий стул», применения психотропных препаратов - седативное действие, антигистаминных - возбудимость и др.). Ни у одного из детей не наблюдалось каких-либо тяжелых побочных эффектов медикаментозной терапии матери.

Проанализировав сто имеющихся на сегодня в литературе упоминаний о появлении побочных эффектов у детей на грудном вскармливании при лечении матерей, Anderson и соавт. установили, что вероятная связь симптомов с медикаментом имела место в 47 случаях, а в 53 - возможная. В 3 случаях наблюдались смертельные исходы, причем во всех случаях применялись психотропные препараты, а дети имели дополнительные значимые факторы риска. Хотелось бы обратить внимание на то, что 78 детей из ста были младше 2 мес (63 - новорожденные), и лишь четверо были старше 6 мес.

Один из летальных исходов ребенка после медикаментозной терапии матери описан Кoren и соавт. (Lancet, 2006). После проведения обезболивающей терапии в связи с эпизиотомией (парацетамол 1000 мг 2 раза в день + кодеин 60 мг 2 раза в день) у матери наблюдалось состояние сомноленции. Со 2-го дня доза препаратов была уменьшена вдвое, однако у ребенка стало отмечаться ослабление сосательного рефлекса, а с 7-го дня - летаргия. На 12-й день наблюдалась серость кожных покровов, а на 13-й была констатирована смерть ребенка. Post mortem была определена концентрация в крови и молоке морфин-активного метаболита кодеина, которая соответственно составила 70 и 87 нг/мл. У ребенка и матери был установлен семейный полиморфизм фермента CYP2D6 с последующим развитием интенсивного ультрабыстрого метаболизма кодеина в морфин.

Наиболее проблемной группой медикаментов, применяемых при лактации, являются психотропные средства. Тем не менее под строгим медицинским контролем лактация может быть сохранена при многих психоневрологических заболеваниях. Исходя из нашего опыта, из антиэпилептических препаратов наиболее безопасными для ребенка являются габапентин, вальпроаты, леветирацетам, вигабатрин.

Мы считаем, что при необходимости кормящая мать может принимать антидепрессанты. Многие трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина обладают низкой относительной дозой (исключением являются доксепин и флуоксетин, принимать которые во время лактации не следует).

Накопленные нами данные позволяют сделать вывод, что из нейролептиков в виде монотерапии могут применяться фенотиазины, клозапин, рисперидон, кветиапин, оланзапин. Кормить ребенка грудным молоком при приеме препаратов лития можно разрешить матери только в том случае, если родители настаивают, так как литий обладает длительным периодом полувыведения (17-24 ч, до 96 ч у новорожденных), низкой молекулярной массой, нулевым связыванием с белками плазмы и 100% оральной биодоступностью. В таком случае необходим постоянный медицинский контроль и регулярное определение концентрации лития в плазме ребенка.

При назначении бензодиазепинов следует выбирать препараты с коротким периодом полувыведения, применять их в низких дозах в течение непродолжительного времени. Наиболее благоприятными свойствами обладают такие препараты, как оксазепам (низкая жирорастворимость, относительная доза менее 1%) и лорметазепам (относительная доза 0,04%, степень связывания с белками плазмы 88%, неактивный метаболит).

При назначении антиэпилептиков и антипсихотиков во время лактации следует помнить несколько основных правил. Обычно монотерапия указанными препаратами хорошо переносится детьми. В случае комбинированной терапии должен соблюдаться строго индивидуальный подход с постоянным контролем состояния ребенка. Необходимо предупредить мать, что при появлении малейших симптомов необходимо обратиться к врачу и при возможности определить концентрацию действующего вещества в сыворотке крови ребенка.

Помимо комбинированной терапии психотропными средствами, достаточно проблематично назначение во время лактации таких препаратов, как цитостатики, радионуклиды и йодосодержащие контрастные вещества, а также применение йодосодержащих антисептиков на большой поверхности тела. В каждом конкретном случае решение принимается индивидуально, во многих случаях может понадобиться временный или окончательный отказ от грудного вскармливания.

Практическому врачу важно знать, на каких препаратах наиболее часто назначаемых групп лекарственных средств необходимо остановить свой выбор при лечении кормящей матери. Из нестероидных противовоспалительных средств можно использовать ибупрофен, флурбипрофен, диклофенак, мефенамовую кислоту. Они поступают в молоко в незначительном количестве, имеют короткий период полувыведения и образуют неактивные метаболиты. Нежелательно применение салицилатов, кетопрофена, фенбуфена (активные метаболиты), напроксена, пироксикама (длительный период полувыведения), индометацина (вариабельный период полувыведения в связи с энтеропеченочной циркуляцией).

При болевом синдроме средствами выбора во время лактации могут быть парацетамол (комбинации с кодеином, кофеином), ибупрофен, ацетилсалициловая кислота (единичные случаи), при мигрени - суматриптан. С целью антибактериальной терапии могут назначаться пенициллины, цефалоспорины, эритромицин, рокситромицин.

Группой исследователей изучалась безопасность применения метронидазола у кормящих матерей. Соотношение концентрации действующего вещества в материнском молоке и плазме ребенка составляет 0,9. При приеме однократной дозы 2 г per os или длительной терапии 1,2 мг/сут измеренная через 2-4 ч концентрация действующего вещества в молоке составила в среднем 21 мкг/мл, максимальная - 46 мкг/мл (Erickson, 1981; Heisterberg, 1983; Passmore, 1988). Относительная доза не превышала 20% (в среднем - 12%) и соответствовала детской дозировке метронидазола. Среди 60 наблюдаемых пар мать-ребенок не было отмечено ни одного случая специфической токсичности. Таким образом, проведенные исследования позволяют рекомендовать продолжить грудное кормление, применяя метронидазол вечером после последнего кормления.

Для лечения бронхиальной астмы у кормящей матери могут применяться ингаляционные глюкокортикоиды, бета-2-адреномиметики, кромоны, теофиллин, при аллергических заболеваниях — лоратадин, цетиризин.

Назначая медикаментозную терапию кормящей женщине, следует также учитывать влияние препаратов на лактацию. Целый ряд препаратов является антагонистами допамина, стимулирует секрецию пролактина и лактацию. К ним относятся нейролептики (фенотиазины, галоперидол, рисперидон, левосульпирид), α-метилдопа, домперидон, метоклопрамид, резерпин. Обратным эффектом обладают производные эрготамина (бромокриптин, каберголин, лизурид, метилэргометрин), амфетамины, диуретики, эстрогены.

Суммируя все вышесказанное, можно определить основные принципы медикаментозной терапии в период лактации. Во-первых, следует помнить, что отсутствие информации о переносимости того или иного препарата во время лактации еще не означает отсутствие опасности. К тому же регулярно появляются результаты новых исследований по безопасности такой терапии, и рекомендации по применению лекарств у кормящих женщин могут со временем изменяться.

Тем не менее не стоит чрезмерно драматизировать ситуацию. Токсические реакции у детей во время медикаментозного лечения матери появляются достаточно редко и в большинстве случаев слабо выражены. В настоящее время эксперты подчеркивают, что потребность в паузе при лактации возникает редко, а отказ от грудного кормления - в единичных случаях. Для большинства терапевтических показаний существуют препараты выбора, которые практически безопасны для ребенка, находящегося на естественном вскармливании. По возможности должна проводиться монотерапия, при длительном курсе лечения препарат должен приниматься в вечернее время, после последнего кормления.

Более подробную информацию о работе Берлинского центра фармаконадзора и эмбриональной токсичности вы можете получить на сайте: www.embryotox.de.

Л. Штаккельберг
Подготовила Наталья Мищенко