Формула: C12H21NO8S, химическое название: 2,3:4,5-ди-O-изопропилиден-бета-D-фруктопиранозы сульфамат.
Фармакологическая группа: нейротропные средства/ противоэпилептические средства.
Фармакологическое действие: противоэпилептическое.

Фармакологические свойства

Топирамат является противоэпилептическим препаратом, относится к классу сульфат-замещенных моносахаридов. Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет появление повторных потенциалов действия на фоне продолжительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат увеличивает частоту активации гамма-аминомасляной кислотой ГАМКА-рецепторов. Топирамат увеличивает индуцированный гамма-аминомасляной кислотой поток ионов хлора внутрь нейрона, усиливает тормозную ГАМК-ергическую передачу. Топирамат блокирует активацию каинатом глутаматных рецепторов (подтип каинат/альфа-амино−3-гидрокси−5-метилизоксазол−4-пропионовая кислота) и ингибирует возбуждающую глутаматергическую нейропередачу. Топирамат не влияет на активность N-метил-D-аспартата в отношении NMDA-рецепторов. Топирамат снижает активность некоторых изоферментов карбоангидразы, но этот эффект у него более слабый, чем у ацетазоламида и, вероятно, не является главным в противоэпилептической активности.
Топирамат не проявлял мутагенного и генотоксического действия в тестах in vitro и in vivo.
Данные о возможной канцерогенности топирамата у человека отсутствуют. Исследование канцерогенности при введении мышам 20, 75 и 300 мг/кг на протяжении 21 месяца показало, что при введении дозы 300 мг/кг достоверно увеличивалась частота развития опухолей мочевого пузыря (в основном гладкомышечных, которые являются гистоморфологически уникальными для мышей) у особей обоего пола. Концентрация топирамата в сыворотке крови мышей, которые получали 300 мг/кг, составляла приблизительно 50 – 100% равновесной концентрации, которая наблюдалась у больных при монотерапии топираматом в рекомендованной дозе 400 мг и 150 – 200% равновесной концентрации у больных, которые получали 400 мг топирамата вместе с фенитоином. У крыс, которые получали на протяжении 2 лет дозы до 120 мг/кг (приблизительно в 3 раза выше максимальной рекомендуемой дозы для человека при пересчете на мг/м 2), не выявлено канцерогенного действия топирамата.
При проведении исследований на животных (крысы, мыши, кролики) зарегистрировано тератогенное действие топирамата. У кроликов, которые получали препарат в дозах 35 мг/кг и более, повышалась эмбриональная и фетальная смертность; тератогенный эффект (в основном вертебральные и реберные изменения) был выражен при дозах 120 мг/кг. При дозах 35 мг/кг и выше наблюдались признаки токсичности для материнского организма (клинические признаки, уменьшение прибавки массы тела, летальность). При введении 20, 100 и 500 мг/кг препарата беременным мышам в период органогенеза увеличивало частоту развития фетальных уродств (в основном краниофасциальных дефектов). При использовании дозы 500 мг/кг наблюдалось снижение оссификации скелета и массы тела у эмбриона, также снижалась прибавка массы тела беременных самок. При введении препарата в дозах 400 мг/кг и более беременным крысам в период органогенеза возрастала частота появления уродств конечностей (микромелия, эктродактилия, амелия) у потомков. При дозах 100 мг/кг и более наблюдалось снижение прибавки массы тела у самок; при дозах 400 мг/кг и более проявлялись клинические признаки токсичности для материнского организма. При низких дозах (20 мг/кг) проявлялась эмбриотоксичность (увеличение частоты структурных отклонений, снижение массы тела эмбриона). У потомков крыс, которые получали препарат в дозах 200 мг/кг во время последнего периода беременности и грудного вскармливания, показано замедление физического развития и снижение жизнеспособности; при дозах 2 мг/кг и выше выявлено снижение массы тела в период до и/или после прекращения кормления грудью. Исследование эмбрионального и фетального развития и постнатального периода потомков крыс, которые получали препарат, показало продолжающееся (упорное) снижение массы тела при дозах 30 мг/кг и более и замедление физического развития при дозах 400 мг/кг. Топирамат у крыс проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.
Топирамат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, биодоступность не зависит от приема пищи и составляет 81%. С белками плазмы крови топирамат связывается на 13 – 17%. Средний объем распределения зависит от пола больных (у женщин в 2 раза меньше, чем у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин) и составляет 0,55 – 0,8 л/кг для однократных доз до 1200 мг. Максимальная концентрация составляет 6,76 мкг/мл (при многократном приема внутрь 2 раза в сутки по 100 мг). Максимальная концентрация достигается через 2 часа при приеме препарата в дозе 400 мг. Равновесная концентрация топирамата в сыворотке крови достигается в течение 4 – 8 дней у пациентов с нормальным функциональным состоянием почек. Равновесная концентрация топирамата в сыворотке крови достигается в течение 10 – 15 дней у пациентов с выраженным нарушением функционального состояния почек. В диапазоне доз 200 – 800 мг в сутки концентрация топирамата в сыворотке крови пропорциональна принимаемой дозе, то есть в диапазоне доз 200 – 800 мг в сутки фармакокинетика топирамата имеет линейный характер. Топирамат метаболизируется примерно на 20% с образованием 6 неактивных метаболитов. Но у пациентов, которые получают сопутствующее лечение другими противоэпилептическими лекарственными средствами, индуцирующими ферменты, которые отвечают за метаболизм лекарственных препаратов, метаболизм топирамата увеличивается до 50%. Топирамат в основном выводится почками (в неизмененном виде 70%). Период полувыведения составляет 21 час. Плазменный клиренс топирамата равен 20 – 30 мл/мин. У детей клиренс топирамата повышен, а период его полувыведения более короткий. У пациентов с нарушениями функционального состояния почек (при клиренсе креатинина менее 60 мл/мин) почечный и плазменный клиренс снижаются. Пациентам со средней или тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется использование половины рекомендованной начальной и поддерживающей дозы. При нарушении функционального состояния печени снижается плазменный клиренс топирамата.

Показания

Генерализованные или парциальные тонико-клонические припадки в качестве монотерапии и вместе с другими противосудорожными лекарственными препаратами; впервые диагностированная эпилепсия; дополнительное лечение припадков, которые связаны с синдромом Леннокса-Гасто; профилактика приступов мигрени у взрослых.

Способ применения топирамата и дозы

Топирамат принимается внутрь, независимо от приема пищи. Дозы и режим применения топирамата устанавливается врачом индивидуально, в зависимости от показаний, возраста пациента, переносимости препарата, сопутствующего лечения и других факторов.

Взрослым при монотерапии: начальная доза составляет 25 мг один раз в сутки (на ночь) в течение 7 дней, далее дозу повышают на 25 – 50 мг в сутки (делят на два приема) с интервалом 7 – 14 дней до достижения клинического эффекта; рекомендуемая доза составляет 100 мг в сутки, максимальная суточная составляет 500 мг (для некоторых больных с рефрактерными формами эпилепсии возможно до 1000 мг в сутки). Детям старше 2 лет: в первые 7 дней терапии - 0,5 – 1 мг/кг на ночь, далее дозу повышают на 0,5 – 1 мг/кг в сутки (делят на 2 приема) с интервалом 7 – 14 дней; рекомендуемые дозы составляют 3 – 6 мг/кг в сутки (для детей с недавно диагностированными парциальными припадками - до 500 мг в сутки).

В комбинации с другими противосудорожными лекарственными средствами: взрослые - 25 – 50 мг на ночь в течение 7 дней, далее дозу повышают на 25 – 50 мг с интервалом 7 – 14 дней и принимают в 2 приема; минимальная эффективная доза составляет 200 мг в сутки, средняя суточная равна 200 – 400 мг, максимальная - 1600 мг. Дети старше 2 лет: - 1 – 3 мг/кг в сутки на ночь в течение 7 дней, далее дозу повышают на 1 – 3 мг/кг с интервалом 7 – 14 дней и принимают в 2 приема; рекомендуемая суточная доза составляет 5 – 9 мг/кг.

Лечение начинают с 25 мг препарата один раз в сутки перед сном в течение 7 дней, далее дозу увеличивают с интервалом в 7 дней на 25 мг в сутки, если больной не переносит такого режима увеличения дозы, то можно повышать дозу более плавно или увеличить интервалы между увеличениями дозы; рекомендуемая общая суточная доза топирамата составляет 100 мг, у некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе топирамата 50 мг; в клинических исследованиях для профилактики приступов мигрени пациенты получали различные суточные дозы препарата, но не более 200 мг в сутки.
При отмене сопутствующих противосудорожных лекарственных средств для монотерапии топираматом следует учитывать возможное действие этого шага на частоту припадков. Когда нет необходимости резко отменять сопутствующие противосудорожные лекарственные средства по соображениям безопасности, то снижать их дозы следует постепенно (на одну треть каждые 14 дней). При отмене препаратов, которые являются индукторами микросомальных печеночных ферментов, будут возрастать плазменные уровни топирамата. В этом случае при наличии клинических показаний дозу топирамата можно снизить.
Схема подбора дозы топирамата должна ориентироваться на клинический эффект (отсутствие побочных реакций, степень контроля припадков) и учитывать то, что у пациентов с нарушением функционального состояния почек для установления стабильной плазменной концентрации для каждой дозы может понадобиться более длительный период времени.
Топирамат эффективно выводится из плазмы путем гемодиализа. Пациентам, которые находятся на гемодиализе, может потребоваться назначение дополнительной дозы препарата. При коррекции дозы следует принимать во внимание: длительность гемодиализа, величину клиренса применяемой системы гемодиализа, эффективный почечный клиренс топирамата у больного, которому проводится на гемодиализ.
Отмену топирамата проводят постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. В клинических исследованиях дозы уменьшали на 50 – 100 мг с недельными интервалами для взрослых при лечении эпилепсии и на 25 – 50 мг у взрослых при профилактике мигрени. У детей в клинических исследованиях препарат отменяли постепенно в течение 2 – 8 недель. При необходимости по медицинским показаниям быстрой отмены топирамата рекомендован соответствующий контроль состояния пациента.
У некоторых больных, использующих топирамат, могут наблюдаться новые типы припадков или повышение частоты припадков. Это явление может являться последствием снижения уровня совместно используемых противоэпилептических средств, передозировки, парадоксального эффекта или прогрессирования заболевания.
При терапии топираматом возрастает частота развития расстройств настроения и депрессии, также увеличивается риск появления суицидальных мыслей и суицидального поведения. Необходим контроль состояния больных для выявления признаков суицидальных мыслей и назначать соответствующую терапию. Необходимо рекомендовать пациентам (и лицам, ухаживающим за ними) сразу же обращаться за медицинской помощью при появлении признаков суицидальных мыслей или суицидального поведения.
При лечении топираматом возможно уменьшение потоотделения (олигогидроз) и развитие ангидроза. Снижение потоотделения и повышение температуры тела (гипертермия) могут возникнуть у детей, которые подвержены воздействию высокой температуры окружающей среды. Поэтому при лечении топираматом очень важно адекватное повышение объема потребляемой жидкости, которое способно снизить риск развития нефролитиаза и побочных реакций, которые могут возникнуть под действием повышенных температур или физических нагрузок.
У некоторых пациентов, особенно тех, которые имеют предрасположенность к нефролитиазу, может повыситься риск образования камней в почках и появления связанных с ним симптомов (боль в почке, почечная колика, боль в боку). Для уменьшения этого риска рекомендуется адекватное увеличение объема потребляемой жидкости. Факторами риска развития нефролитиаза являются гиперкальциурия, нефролитиаз в анамнезе (в том числе в семейном), сопутствующее лечение препаратами, способствующими развитию нефролитиаза.
С осторожностью используют топирамат у больных с нарушением функционального состояния печени вследствие возможного понижения клиренса препарата.
С осторожностью используют топирамат у больных с нарушением функционального состояния почек, так как у таких пациентов понижен клиренс препарата.
Во время лечения возможно развитие синдрома, который включает острую миопию и вторичную закрытоугольную глаукому. Симптомы включают боль в глазу или/и острое снижение остроты зрения. При офтальмологическом обследовании можно выявить уплощение передней камеры глаза, миопию, повышение внутриглазного давления, покраснение глазного яблока. Возможен мидриаз. Этот синдром может сопровождаться выделением жидкости, которая приводит к смещению радужной оболочки и хрусталика вперед с развитием вторичной закрытоугольной глаукомы. Обычно симптомы появляются через 1 месяц после начала лечения. Вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при использовании топирамата у взрослых и детей, в отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у пациентов до 40 лет. При развитии этого синдрома необходимо проведение соответствующих мероприятий, направленных на снижение внутриглазного давления, и прекращение приема топирамата, как только лечащий врач сочтет это возможным. Как правило, эти меры приводят к нормализации внутриглазного давления. Повышенное внутриглазное давление любого происхождения при отсутствии адекватной терапии может привести к серьезным осложнениям, включая потерю зрения. При назначении топирамата больным, которые имеют заболевания глаз в анамнезе, следует оценить отношение предполагаемой пользы к возможному риску использования препарата.
У пациентов, которые принимают топирамат, наблюдались дефекты поля зрения вне зависимости от наличия у них повышенного внутриглазного давления. В большинстве такие случаи имели обратимый характер, и после отмены терапии топираматом дефекты поля зрения исчезали. При появлении проблем со зрением во время использования топирамата необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения.
У пациентов, которые принимают топирамат, отмечались случаи нарушения когнитивных функций, которые требовали снижения дозы или отмены лечения. Нарушение когнитивных функций при эпилепсии имеет многофакторную природу и может быть вызвано причиной заболевания, непосредственно эпилепсией или противоэпилептическим лечением.
При использовании топирамата может развиться гиперхлоремический метаболический ацидоз (например, уменьшение содержания гидрокарбонатов в сыворотке крови менее нормального уровня при отсутствии респираторного алкалоза), который несвязан с недостаточностью анионов. Такое снижение уровня гидрокарбонатов плазмы крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. Во многих случаях уменьшение содержания гидрокарбонатов происходит в начале лечения, но этот эффект может развиться в любом периоде терапии топираматом. Степень снижения концентрации обычно слабая или умеренная. В редких случаях у пациентов отмечалась тяжелая степень снижения концентрации гидрокарбонатов. Некоторые способы терапии или заболевания, которые предрасполагают к развитию ацидоза (например, тяжелые респираторные заболевания, кетогенная диета, патология почек, диарея, эпилептический статус, хирургические вмешательства, прием некоторых лекарственных средств), могут стать дополнительными факторами, усиливающими гидрокарбонат-снижающий эффект топирамата. Хронический метаболический ацидоз у детей может приводить к замедлению роста. При терапии топираматом следует проводить необходимые исследования, которые включают определение плазменного уровня гидрокарбонатов. При появлении симптомов метаболического ацидоза (например, диспноэ, глубокое куссмаулевское дыхание, анорексия, тошнота, повышенная утомляемость, рвота, аритмия, тахикардия) рекомендуется определить плазменный уровень гидрокарбонатов. При развитии метаболического ацидоза и его персистировании следует снизить дозу или отменить прием топирамата.
При значительной потере массы тела при терапии топираматом необходимо использование пищевых добавок или усиленное питание.
Применение топирамата для терапии острых приступов мигрени не изучено.
Не рекомендуется принимать топирамат совместно с препаратами, которые угнетают центральную нервную систему (включая алкоголь).
Во время лечения топираматом необходимо отказаться от занятия потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление автомобилем и другими механизмами).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, возраст до 2 лет (безопасность и эффективность использования не установлены), кормление грудью.

Ограничения к применению

Почечная или/и печеночная недостаточность, гиперкальциурия, нефроуролитиаз (включая в прошлом и в семейном анамнезе), беременность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и контролируемых исследований по использованию топирамата при беременности не проводилось. При использовании у беременных женщин топирамат может причинить вред плоду. Данные учета беременностей свидетельствуют, что у младенцев, которые подвергались воздействию топирамата внутриутробно, повышен риск развития врожденных пороков развития (например, черепно-лицевые дефекты, такие как расщелина неба или губы, гипоспадия и аномалии развития различных систем организма). Эти пороки развития были зафиксированы при монотерапии топираматом, так и при использовании его совместно с другими препаратами. Также данные учета беременностей при монотерапии топираматом указывают на увеличение вероятности рождения детей с низкой массой тела (менее 2500 г). При комбинированном лечении противоэпилептическими препаратами риск развития тератогенных эффектов выше, чем при монотерапии топираматом. Использование топирамата при беременности возможно, если предполагаемый эффект лечения для матери выше возможного риска для плода. При лечении женщин, которые способны забеременеть, лечащий врач должен взвесить соотношение пользы и риска терапии и рассмотреть альтернативные возможности лечения. Если топирамат используется при беременности, или если пациентка забеременела во время приема данного препарата, то ее необходимо предупредить о возможном риске для плода. В период лактации необходимо прекратить кормление грудью на время терапии топираматом или прекратить прием препарата в период грудного вскармливания.

Побочные действия топирамата

Система кровообращения, кровь (гемостаз, кроветворение) и лимфатическая система: брадикардия, ощущение сердцебиения, синусная брадикардия, гипотензия, приливы, ортостатическая гипотензия, горячие приливы, феномен Рейно, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия, нейтропения.
Иммунная система: гиперчувствительность, аллергический отек, отек конъюнктивы.
Метаболизм и питание: понижение аппетита, анорексия, повышение аппетита, гипокалиемия, метаболический ацидоз, полидипсия, гиперхлоремический ацидоз.
Нервная система, психика и органы чувств: парестезии, депрессия, замедленное мышление, головокружение, бессонница, нарушение памяти, сонливость, нарушения свободной речи, спутанность сознания, тревога, дезориентация, нарушения настроения, агрессивные реакции, возбуждение, депрессивное настроение, эмоциональная лабильность, гнев, нарушение концентрации внимания, когнитивные расстройства, амнезия, нарушение мышления, судороги, психомоторные нарушения, тремор, нарушение координации движений, заторможенность, суицидальные мысли, нарушение поведения, попытки суицида, психотические расстройства, галлюцинации, слуховые галлюцинации, апатия, зрительные галлюцинации, нарушения сна, затрудненная речь, аффективная лабильность, гипестезия, дисгевзия, нистагм, нарушение чувства баланса, интенционный тремор, дизартрия, седация, тонико-клонические припадки по типу «grand mal», угнетенное сознание, нарушение поля зрения, нарушение речи, обморок, сложные парциальные припадки, психомоторная гиперактивность, сенсорные нарушения, гиперсомния, слюнотечение, афазия, снижение либидо, возбужденное состояние, дисфемия, плач, эйфорическое настроение, персеверация мышления, паранойя, панические атаки, нарушение навыков чтения, плаксивость, нарушение засыпания, патологическое мышление, уплощение эмоций, повторяющаяся речь, дискинезия, гипокинезия, постуральное головокружение, ощущение жжения, психомоторная гиперактивность, вертиго, низкое качество сна, потеря чувствительности, церебральный синдром, паросмия, дизестезия, ступор, гипогевзия, потеря либидо, интрасомническое расстройство, вялость, рассеянность, панические реакции, ранние пробуждения по утрам, неуклюжесть, агевзия, аура, дисграфия, периферическая нейропатия, дисфазия, предобморочное состояние, ощущение “мурашек” дистония, по телу, нарушение циркадного ритма сна, апраксия, гиперестезия, приподнятое настроение, паническое расстройство, мания, чувство безысходности, гипосмия, гипомания, аносмия, акинезия, эссенциальный тремор, отсутствие реакций на раздражители, нарушение способности к обучению, нечеткость зрения, нарушение зрения, диплопия, уменьшение остроты зрения, миопия, скотома, странные ощущения в глазах, светобоязнь, сухость глаз, блефароспазм, фотопсия, повышенное слезотечение, мидриаз, односторонняя слепота, пресбиопия, преходящая слепота, нарушение аккомодации, глаукома, нарушение зрительного пространственного восприятия, отек век, мерцательная скотома, ночная слепота, закрытоугольная глаукома, амблиопия, нарушения подвижности глаза, макулопатия, вертиго, дискомфорт в ухе, боль в ухе, звон в ушах, глухота, нейросенсорная глухота, односторонняя глухота, нарушение слуха.
Дыхательная система: назофарингит, носовое кровотечение, одышка, заложенность носа, кашель, ринорея, гиперсекреция в придаточных пазухах носа, одышка при физической нагрузке, дисфония.
Пищеварительная система: тошнота, рвота, диарея, запор, диспепсия, боль в эпигастральной области, боль в животе, дискомфорт в желудке, сухость во рту, нарушение чувствительности в ротовой полости, дискомфорт в животе, гастрит, панкреатит, гастроэзофагеальный рефлюкс, метеоризм, боль в нижней части живота, кровоточивость десен, снижение чувствительности в ротовой полости, вздутие живота, чувствительность в области живота, дискомфорт в эпигастральной области, гиперсаливация, неприятный запах изо рта, боль в ротовой полости, глоссодиния, гепатит, печеночная недостаточность.
Кожа и подкожные ткани: алопеция, зуд, сыпь, ангидроз, крапивница, нарушение чувствительности в области лица, эритема, макулярная сыпь, генерализованный зуд, нарушение пигментации кожи, припухлость лица, аллергический дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, изменение запаха кожи, полиморфная эритема, локализованная крапивница, параорбитальный отек, токсический эпидермальный некролиз.
Скелетно-мышечная система и соединительная ткань: артралгия, миалгия, мышечные спазмы, мышечные судороги, скелетно-мышечная боль в грудной клетке, мышечная слабость, припухлость суставов, боли в боку, скованность мышц, усталость в мышцах, дискомфорт в конечностях.
Мочеполовая система: нефролитиаз, дизурия, поллакиурия, обострение мочекаменной болезни, недержание мочи при напряжении, камни в почках, гематурия, частые позывы к мочеиспусканию, недержание мочи, боли в области почек, почечная колика, обострение мочекаменной болезни, почечноканальцевый ацидоз, камни в уретре, эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция.
Общие расстройства: усталость, астения, повышенная температура тела, раздражительность, плохое самочувствие, нарушения походки, беспокойство, гипертермия, гриппоподобный синдром, жажда, медлительность, чувство опьянения, похолодание конечностей, ощущение беспокойства, пирексия, отек лица, кальциноз.
Лабораторные показатели: снижение массы тела, увеличение массы тела, кристаллурия, лейкопения, эозинофилия, аномальный результат теста «тандем-походка», повышение активности печеночных ферментов в сыворотке крови, уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови.

Взаимодействие топирамата с другими веществами

Карбамазепин (на 40%) и фенитоин (на 50%) снижают концентрацию топирамата в сыворотке крови.
Топирамат уменьшает на 12% площадь под кривой концентрация - время дигоксина.
Топирамат уменьшает концентрацию фенитоина в сыворотке крови.
Совместное использование топирамата с лекарственными препаратами, которые предрасполагают к нефролитиазу, может повышать риск образования камней в почках.
Галоперидол, снижая судорожный порог, ослабляется эффект топирамата; необходима коррекция дозы.
Гидрохлоротиазид увеличивает более чем на 30% максимальную концентрацию и площадь под кривой концентрация - время топирамата.
При совместном использовании топирамата и диазепама при эпилепсии возможно учащение приступов grand mal; может потребовать увеличение дозы топирамата.
Необходима осторожность при совместном использовании топирамата зонисамида, так как отсутствуют данные, которые исключают возможность фармакодинамического взаимодействия.
При совместном использовании топирамата и леветирацетама возрастает риск развития анорексии.
При совместном использовании топирамата и метформина взаимно снижается плазменный клиренс препаратов; топирамат повышает средние значения максимальной концентрации и площади под кривой концентрация - время метформина.
Топирамат усиливает эффект пропофола.
Перампанел незначительно влияет на клиренс топирамата.
Топирамат, угнетая изофермент цитохрома Р450 - CYP2Cmeph, может увеличивать концентрацию фенитоина в сыворотке крови, в результате чего проявится токсичность фенитоина; необходима осторожность.
Топирамат, индуцируя печеночные ферменты, повышает клиренс половых гормонов, в результате чего могут развиться прорывные кровотечения и/или снизиться контрацептивная эффективность совместно используемых пероральных контрацептивов (дезогестрел, линэстренол, диеногест, этинилэстрадиол, комбинации гестоден + этинилэстрадиол, диеногест + эстрадиола валерат, диеногест + этинилэстрадиол, дроспиренон + этинилэстрадиол + [кальция левомефолинат], левоноргестрел + этинилэстрадиол, норгестрел + эстрадиол, норэлгестромин + этинилэстрадиол, хлормадинон + этинилэстрадиол, ципротерон + эстрадиол, ципротерон + этинилэстрадиол, этинилэстрадиол + этоногестрел).
Совместное использование топирамата и алпразолама, бупренорфина, буспирона, галоперидола, гидроксизина, диазепама, дроперидола, золпидема, изофлурана, кветиапина, кетамина, клозапина, клоназепама, кодеина, лоразепама, метогекситала, мидазолама, морфина, оксазепама, оланзапина, перфеназина, прометазина, ремифентанила, рисперидона, темазепама, тиоридазина, трифлуоперазина, фентанила, флуразепама, флуфеназина, хлордиазепоксида, хлорпромазина, хлорпротиксена, энфлурана, эстазолама взаимно усиливает угнетение центральной нервной системы.
Совместное использование топирамата и ацетазоламида, дорзоламида увеличивает риск образования камней в почках; не рекомендуется совместное использование.
При совместном использовании топирамата и вальпроевой кислоты взаимно снижается концентрация обоих препаратов в крови.
При совместном использовании топирамата и эсликарбазепина ацетата действие топирамата может снизиться, скорее всего, из-за уменьшения его биодоступности.
При совместном использовании топирамата и препаратов лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.
При совместном использовании топирамата и метформина происходит увеличение площади под кривой концентрация - время и максимальной концентрации метформина на 25% и 18% соответственно, снижение клиренса метформина на 20%, снижение клиренса топирамата; необходим контроль состояния пациентов для оценки течения сахарного диабета.
При совместном использовании топирамата и пиоглитазона происходит уменьшение площади под кривой концентрация - время на 15% пиоглитазона, а также его метаболитов; необходим контроль состояния пациентов для оценки течения сахарного диабета.
При совместном использовании топирамата и глибенкламида происходит уменьшение площади под кривой концентрация - время на 25% глибенкламида; необходим контроль состояния пациентов для оценки течения сахарного диабета.
Совместное использование топирамата и вальпроевой кислоты у пациентов, которые хорошо переносят каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. После отмены одного из препаратов симптомы и признаки исчезают в большинстве случаев. Это явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Также при совместном использовании топирамата и вальпроевой кислоты может возникать гипотермия вместе с гипераммониемией или же без нее. Это явление может возникать после начала совместного применения вальпроевой кислоты и топирамата и при увеличении дневной дозы топирамата.
При совместном использовании топирамата и препаратов на основе зверобоя продырявленного концентрация топирамата в сыворотке может уменьшиться, в результате чего эффективность препарата также может снизиться.
При совместном использовании топирамата и амитриптилина происходит увеличение максимальной концентрации и площади под кривой концентрация - время нортриптилина (метаболит амитриптилина).
При совместном использовании топирамата и пропранолола происходит увеличение максимальной концентрации 4-ОН пропранолола, топирамата, площади под кривой концентрация - время топирамата.
При совместном использовании топирамата и дилтиазема происходит уменьшение площади под кривой концентрация - время дилтиазема и увеличение площади под кривой концентрация - время топирамата.
При совместном использовании топирамата и флунаризина происходит увеличение площади под кривой концентрация - время флунаризина.

Передозировка

При передозировке топираматом развиваются судороги, нарушения речи и зрения, сонливость, диплопия, нарушения координации, нарушения мышления, ступор, летаргия, головокружение, возбуждение, депрессия, боль в животе, артериальная гипотензия, тяжелый метаболический ацидоз. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но были отмечены смертельные случаи после передозировки. Известен случай передозировки, когда пациент принял дозу топирамата от 96 до 110 г, что повлекло за собой кому, которая продолжалась 20 – 24 часа; через 3 – 4 дня симптомы передозировки разрешились.
Лечение: индукция рвоты или промывание желудка, прием активированного угля поддерживающее и симптоматическое лечение; адекватное увеличение объема потребляемой жидкости; возможно проведение гемодиализа.

Брутто-формула

C 12 H 21 NO 8 S

Фармакологическая группа вещества Топирамат

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

97240-79-4

Характеристика вещества Топирамат

Белый кристаллический порошок горького вкуса. Хорошо растворим в ацетоне, хлороформе, диметилсульфоксиде, этаноле.

Фармакология

Фармакологическое действие - противоэпилептическое .

Блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Повышает частоту активации ГАМК ГАМК А -рецепторов, увеличивает ГАМК-индуцированный поток ионов хлора внутрь нейрона, потенцирует тормозную ГАМКергическую передачу. Препятствует активации каинатом подтипа каинат/AMПК (альфа-амино−3-гидрокси−5-метилизоксазол−4-пропионовая кислота) глутаматных рецепторов и угнетает возбуждающую глутаматергическую нейротрансмиссию. Уменьшает активность некоторых изоферментов карбоангидразы.

В тестах in vitro и in vivo не проявлял генотоксического и мутагенного действия. Исследование канцерогенности при введении мышам 20, 75 и 300 мг/кг в течение 21 мес показало, что введение 300 мг/кг сопровождается достоверным увеличением частоты возникновения у особей обоего пола опухолей мочевого пузыря (преимущественно гладкомышечных, являющихся гистоморфологически уникальными для мышей.) Уровень топирамата в плазме у мышей, получавших 300 мг/кг, составлял примерно 50-100% равновесной концентрации, наблюдавшейся у пациентов при монотерапии топираматом в рекомендованной дозе 400 мг и 150-200% равновесной концентрации у пациентов, получавших 400 мг топирамата в комбинации с фенитоином. Не выявлено канцерогенного действия у крыс, получавших в течение 2 лет дозы до 120 мг/кг (примерно в 3 раза выше МРДЧ в мг/м 2).

Данные о потенциальной канцерогенности у человека отсутствуют.

В исследованиях на животных (мыши, крысы и кролики) зарегистрировано тератогенное действие. Введение в дозах 20, 100 и 500 мг/кг беременным мышам в период органогенеза повышало частоту фетальных уродств (главным образом краниофасциальных дефектов). При дозах 500 мг/кг наблюдалось уменьшение массы тела и оссификации скелета у эмбриона, а также понижение прибавки массы тела беременных самок.

Введение топирамата в дозах 400 мг/кг и более беременным крысам в период органогенеза сопровождалось увеличением частоты возникновения уродств конечностей (эктродактилия, микромелия, амелия) у потомков. Клинические признаки токсичности для материнского организма проявлялись при дозах 400 мг/кг и более, при дозах 100 мг/кг и более наблюдалось уменьшение прибавки массы тела у самок. Эмбриотоксичность (уменьшение массы тела эмбриона, увеличение частоты структурных отклонений) проявлялась при маленьких дозах (20 мг/кг).

У кроликов, получавших топирамат в дозах 35 мг/кг и более, увеличивалась эмбрио/фетальная смертность; при дозах 120 мг/кг был выражен тератогенный эффект (главным образом реберные и вертебральные уродства). Признаки токсичности для материнского организма (уменьшение прибавки массы тела, клинические признаки и/или летальность наблюдались при дозах 35 мг/кг и выше.

У потомков крыс, получавших топирамат в дозах 200 мг/кг в течение последнего периода беременности и во время грудное вскармливания, выявлено снижение жизнеспособности и замедление физического развития; при дозах 2 мг/кг и выше — уменьшение массы тела в период до и/или после прекращения грудного вскармливания.

Исследование эмбрио/фетального развития и постнатального периода потомков крыс, получавших топирамат, выявило замедление физического развития при дозах 400 мг/кг и продолжающееся (упорное) уменьшение массы тела при дозах 30 мг/кг и более.

У крыс топирамат проникает через плацентарный барьер и экскретируется с молоком.

Быстро абсорбируется из ЖКТ , биодоступность составляет 81% и не зависит от приема пищи. Связывание с белками плазмы — 13-17%. Средний объем распределения для однократных доз до 1200 мг составляет 0,55-0,8 л/кг и зависит от пола пациентов (у женщин в 2 раза меньше, чем у мужчин). C max (после многократного перорального приема по 100 мг 2 раза в сутки) составляет 6,76 мкг/мл. Время достижения C max после приема дозы 400 мг — 2 ч. У больных с нормальной функцией почек равновесная концентрация в плазме достигается в течение 4-8 дней (на фоне выраженных нарушений функции почек через 10-15 дней). Фармакокинетика носит линейный характер (концентрация в плазме пропорциональна дозе) в диапазоне доз 200-800 мг/сут. Биотрансформируется с образованием 6 неактивных метаболитов. Выводится в основном почками (70% — в неизмененном виде). T 1/2 — 21 ч. Плазменный клиренс — 20-30 мл/мин. У больных с нарушениями функции почек (клиренс креатинина ниже 60 мл/мин) плазменный и почечный клиренс понижаются; при нарушении функции печени уменьшается плазменный клиренс.

Применение вещества Топирамат

Парциальные или генерализованные тонико-клонические припадки в качестве монотерапии и в комбинации с другими противосудорожными средствами; дополнительная терапия при лечении припадков, связанных с синдромом Леннокса — Гасто (у взрослых и детей); впервые диагностированная эпилепсия (у взрослых и детей старше 2 лет).

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Ограничения к применению

Беременность, кормление грудью, детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей до 2 лет не определены).

Применение при беременности и кормлении грудью

Возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и контролируемых исследований по применению во время беременности не проводилось). На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Топирамат

Со стороны нервной системы и органов чувств: повышенная утомляемость, атаксия, нарушение мышления и концентрации внимания, эмоциональная лабильность, спутанность сознания, головокружение, парестезия, гипестезия, сонливость; редко — возбуждение, амнезия, афазия, депрессия, диплопия и другие нарушения зрения, конъюнктивит, нистагм, нарушение речи, извращение вкусовых ощущений.

Со стороны органов ЖКТ : анорексия, гингивит, тошнота.

Прочие: уменьшение массы тела, боль в животе, озноб, лейкопения, диспноэ, отек, носовое кровотечение, нефролитиаз, гематурия, прурит, тиннит, дисменорея, ослабление либидо, импотенция.

Взаимодействие

Фенитоин и карбамазепин понижают содержание топирамата в крови. Топирамат уменьшает AUC дигоксина (на 12%), уровень фенитоина в плазме и эффективность пероральных контрацептивов. Одновременное применение с препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, может увеличивать риск образования камней в почках.

Передозировка

Симптомы: усиление побочных действий.

Лечение: промывание желудка или индукция рвоты, поддерживающая терапия. В тяжелых случаях возможно проведение гемодиализа.

Пути введения

Внутрь.

Меры предосторожности вещества Топирамат

Больным, находящимся на гемодиализе, в дни его проведения необходимо давать дополнительную дозу (приблизительно 1/2 дневной дозы) до и после процедуры. Отмену проводят постепенно, уменьшая дозу на 100 мг с недельными интервалами.

У больных с повышенным риском нефролитиаза рекомендуется адекватное повышение объема потребляемой жидкости. С осторожностью применяют у пациентов с нарушением функции печени (из-за возможного снижения клиренса топирамата). Возможны случаи возникновения вторичной закрытоугольной глаукомы у детей и взрослых. В случае значительной потери массы тела при лечении топираматом необходимо усиленное питание или применение пищевых добавок.

Не следует применять во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания. Не рекомендуется принимать одновременно с алкоголем или препаратами, угнетающими ЦНС .

Взаимодействия с другими действующими веществами

Торговые названия

Название	Значение Индекса Вышковского ®

Топирамат МНН

Международное название: Топирамат

Лекарственная форма: капсулы, таблетки покрытые оболочкой

Химическое название:

2, 3:4, 5 - ди - О - изопропилиден - бета - D - фруктопиранозы сульфамат

Характеристика:

Относится к классу сульфатзамещенных моносахаридов.

Фармакологическое действие:

Противоэпилептическое средство. Уменьшает частоту возникновения потенциалов действия, характерных для нейрона в состоянии стойкой деполяризации, что свидетельствует о зависимости блокирующего действия топирамата на Na+-каналы от состояния нейрона. Повышает активность ГАМК в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в т.ч. ГАМК а-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМК а-рецепторов; препятствует активации каинатом чувствительности каинат/АМПК-рецепторов (альфа-амино-3-гидрокси-5 метилизоксазол-4-пропионовая кислота) к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата в отношении NMDA-рецепторов. Эти эффекты дозозависимы при концентрации топирамата в плазме 1-200 мкМ, с минимальной активностью в пределах 1-10 мкМ. Угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы (II-IV), однако этот эффект более слабый, чем у ацетазоламида, и вероятно, не является основным в противосудорожной активности топирамата.

Фармакокинетика:

Абсорбция - высокая, биодоступность - 80%. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность. TCmax - 2 ч после приема внутрь в дозе 400 мг. Cmax после многократного приема внутрь 100 мг 2 раза в сутки - 6.76 мкг/мл. Связь с белками плазмы - 13-17%. Объем распределения (после приема 1.2 г) - 0.55-0.8 л/кг, зависит от пола (у женщин - 50% от величин, наблюдаемых у мужчин). Css достигается через 4-8 дней, при почечной недостаточности - 10-15 дней. Проникает в грудное молоко. Метаболизируется в печени путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронирования с образованием 6 фармакологически неактивных метаболитов. Фармакокинетика после однократного приема внутрь носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным - 20-30 мл/мин; AUC в диапазоне доз 100-400 мг возрастает пропорционально дозе. T1/2 после многократного приема 50 и 100 мг 2 раза в сутки - 21 ч. При тяжелой печеночной и почечной (КК менее 60 мл/мин) недостаточности плазменный и почечный клиренс снижаются. Выводится почками в неизмененном виде (70%) и в виде метаболитов. Удаляется из плазмы с помощью гемодиализа.

Показания:

В качестве монотерапии - впервые диагностированная эпилепсия. В качестве вспомогательного ЛС у взрослых и детей старше 2 лет - парциальные или генерализованные тонико-клонические припадки; эпилептические припадки на фоне синдрома Леннокса-Гасто.

Противопоказания:

Гиперчувствительность, беременность, период лактации, детский возраст (до 2 лет).C осторожностью. Почечная/печеночная недостаточность, нефроуролитиаз (в анамнезе, в т.ч. в семейном), гиперкальциурия.

Режим дозирования:

Внутрь, вне зависимости от приема пищи. Таблетки не следует делить. Капсулы предназначены для пациентов, испытывающих трудности с проглатыванием таблеток (дети, пожилые пациенты). Капсулы следует осторожно открыть, содержимое капсул смешать с небольшим количеством (1 ч.ложка) мягкой пищи и немедленно проглотить, не разжевывая. Капсулы можно также глотать целиком. При применении в качестве монотерапии необходимо учитывать возможное влияние отмены сопутствующей противосудорожной терапии (ПСТ) на частоту припадков. В тех случаях, когда нежелательно резко отменять сопутствующую ПСТ, дозы ЛС уменьшают постепенно, снижая дозу на 1/3 каждые 2 нед. При отмене ЛС, являющихся индукторами микросомальных "печеночных" ферментов, концентрации топирамата в плазме и будут возрастать. В таких ситуациях при наличии клинических показаний дозу можно уменьшить. Взрослым в начале проведения монотерапии - по 25 мг 1 раз в сутки перед сном в течение 1 нед. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 нед на 25-50 мг/сут (суточную дозу делят на 2 приема). При непереносимости такого режима терапии дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу подбирают в зависимости от эффекта. Рекомендуемая доза - 100 мг/сут, максимальная суточная доза - 500 мг. В некоторых случаях при монотерапии рефрактерной к лечению эпилепсии доза топирамата составляет 1 г/сут. Детям старше 2 лет при монотерапии в первую неделю лечения - по 0.5-1 мг/кг/сут (суточную дозу делят на 2 приема). Величина дозы и скорость ее повышения определяются клинической эффективностью и переносимостью терапии. Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у детей старше 2 лет - 3-6 мг/кг/сут. При недавно диагностированных парциальных припадках - до 500 мг/сут. При назначении в комбинации с др. противосудорожными ЛС у взрослых начальная доза - 50 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1 нед. Далее дозу увеличивают на 25-50 мг каждую неделю до достижения эффективной дозы. Средняя суточная доза - 200-400 мг, кратность приема - 2 раза в сутки. При необходимости возможно увеличение суточной дозы до максимальной - 1600 мг. Критерием подбора дозы служит клинический эффект, у некоторых больных он может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сутки. При проведнии комбинированной противосудорожной терапии у детей старше 2 лет рекомендуемая суммарная суточная доза - 5-9 мг/кг за 2 приема. Подбор дозы начинают с 25 мг/сут (или менее, из расчета 1-3 мг/кг/сут) на ночь в течение 1 нед. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 1-3 мг/кг в 1-2 нед и принимать в 2 приема. Дневная доза 30 мг/кг обычно хорошо переносится. В дни проведения гемодиализа топирамат следует назначать дополнительно в дозе, равной 1/2 суточной дозы, в 2 приема (до и после процедуры). Отменять препарат следует постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков (на 100 мг/нед).

Побочные эффекты:

Атаксия, снижение способности к концентрации внимания, спутанность сознания, головокружение, повышенная утомляемость, парестезии, сонливость, нарушение мышления; редко - возбуждение, амнезия, снижение аппетита, афазия, депрессия, эмоциональная лабильность, нарушение речи, нистагм, нарушение зрения (в т.ч. диплопия), извращение вкусовых ощущений, тошнота, нефроуролитиаз, снижение массы тела. Возможно возникновение синдрома (обычно через 1 мес от начала терапии), характеризующегося миопией на фоне повышения внутриглазной гипертензии. При этом также отмечалось острое понижение остроты зрения и/или боль в области глаза. Офтальмологические проявления включали: миопию, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемию слизистой оболочки глаза и повышение внутриглазного давления. В некоторых случаях - мидриаз. Возможным механизмом этого синдрома является увеличение супрацилиарного выпота, что приводит к смещению вперед хрусталика и радужной оболочки и в результате к развитию вторичной закрытоугольной глаукомы. Лечение включает прекращение приема препарата и мероприятия, направленные на снижение внутриглазного давления.Передозировка. Симптомы: усиление побочных эффектов. Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия. Применение активированного угля неэффективно, т.к. в экспериментах in vitro было показано, что он не адсорбирует топирамат. Эффективный способ выведения топирамата из организма - гемодиализ.

Особые указания:

У больных с предрасположенностью к нефроуролитиазу повышается риск образования камней в почках, для предотвращения которого необходимо адекватное повышение объема потребляемой жидкости. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Взаимодействие:

Снижает эффективность пероральных эстрогенсодержащих контрацептивов. Уменьшает AUC дигоксина на 12%. Не рекомендуется одновременный прием этанола или др. ЛС, угнетающих ЦНС. При одновременном приеме с карбамазепином AUC карбамазепина остается неизменной или незначительно изменяется (менее чем на 10%), тогда как AUC топирамата снижается на 40%. При совместном назначении AUC фенитоина остается неизменной или повышается на 25%, тогда как AUC топирамата снижается на 48%; может потребоваться коррекция режима дозирования последнего. При одновременном применении с вальпроевой кислотой AUC вальпроевой кислоты снижается на 11%, топирамата - на 14%. Ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид) повышают риск образования почечных конкрементов.

Противосудорожный препарат

Действующее вещество

Топирамат (topiramate)

Форма выпуска, состав и упаковка

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 31.4 мг, крахмал прежелатинизированный - 23.0 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 200 мкг, магния стеарат - 0.4 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай II 3.2 мг, в т. ч. - поливиниловый спирт 1.28 мг, макрогол 0.65 мг, тальк 0.47 мг, титана диоксид 0.23 мг, красителя хинолинового желтого алюминиевый лак 0.53 мг, красителя солнечного заката желтого алюминиевый лак 0.04 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 125.6 мг, крахмал прежелатинизированный - 92.0 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 800 мкг, магния стеарат - 1.6 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай II 12.8 мг, в т. ч. - поливиниловый спирт 5.12 мг, макрогол 2.58 мг, тальк 1.89 мг, титана диоксид 0.93 мг, красителя хинолинового желтого алюминиевый лак 2.10 мг, красителя солнечного заката желтого алюминиевый лак 0.16 мг.

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.
100 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Топирамат является противоэпилептическим средством, относится к классу сульфат-замещенных моносахаридов. Блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Повышает активность гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в т.ч. ГАМК А -рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМК А -рецепторов, препятствует активации каинат/АМПК (а-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации топирамата в 1 до 200 мкмоль/л, с минимальной активностью в пределах от 1 до 10 мкмоль/л.

Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы (II-IV). По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает - известному ингибитору карбоангидразы, поэтому данное действие топирамата не является основным компонентом его противоэпилептической активности.

Фармакокинетика

После приема внутрь топирамат быстро и хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет около 81%. После приема внутрь 400 мг топирамата C max 1.5 мкг/мл достигается в течение 2 ч. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность топирамата. Величина С mах после многократного приема внутрь 100 мг топирамата дважды в день в среднем составила 6.76 мкг/мл.

Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе.

Связь с белками плазмы крови для топирамата составляет 13-17% в диапазоне концентраций в плазме крови 0.5-250.0 мкг/мл. После однократного приема в дозе до 1200 мг средний V d составляет 0.55–0.8 л/кг.

Величина V d зависит от пола: у женщин - примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин.

C ss max при приеме топирамата у пациентов с нормальной функцией почек достигается через 4-8 дней. Проникает в грудное молоко и через плацентарный барьер.

После приема внутрь метаболизируется около 20% от принятой дозы. Метаболизируется путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронирования. Однако у пациентов, получающих сопутствующую терапию (ПЭП), которые являются индукторами микросомальных ферментов, метаболизм топирамата повышался до 50%. Из плазмы крови, мочи и кала были выделены и идентифицированы шесть практически неактивных метаболитов. При одновременном приеме индукторов изоферментов цитохрома Р450 уровень метаболизма топирамата составляет до 50%.

Основным путем выведения неизмененного топирамата (около 70%) и его метаболитов являются почки. После приема внутрь плазменный клиренс топирамата составлял 20–30 мл/мин. После многократного приема внутрь 50 и 100 мг дважды в день период полувыведения (Т 1/2) топирамата из плазмы крови в среднем составляет 21 час. Удаляется из плазмы с помощью гемодиализа.

Фармакокинетика в особых клинических случаях. Почечный и плазменный клиренс топирамата при легкой степени почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) более 70 мл/мин) не изменен. При средней степени почечной недостаточности (КК 30-69 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижен на 42%, а при тяжелой степени почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижен на 54% и более.

При умеренной и тяжелой степени печеночной недостаточности плазменный клиренс топирамата снижен на 20-30%.

У пожилых пациентов без почечной и печеночной недостаточности клиренс топирамата не изменен.

Фармакокинетика топирамата у детей, как и у взрослых, носит линейный характер с независящим от дозы клиренсом; равновесная концентрация топирамата в плазме крови возрастает пропорционально увеличению дозы. У детей клиренс топирамата повышен, а Т 1/2 сокращен, поэтому при одной и той же дозе из расчета на 1 кг массы тела концентрация топирамата в плазме крови у детей будет ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противоэпилептические препараты, индуцирующие микросомальные ферменты печени, вызывают снижение концентрации топирамата в плазме крови и увеличивают степень его метаболизма.

Показания

— в монотерапии у взрослых и детей с 6 лет с парциальными (с вторичной генерализацией или без) или первично генерализованными тонико-клоническими судорогами;

— в составе комплексной терапии у взрослых и детей старше 3 лет с парциальными с вторичной генерализацией или без или генерализованными тонико-клоническими судорогами, а также для лечения судорог, обусловленных синдромом Леннокса-Гасто;

— профилактика приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки всех возможных альтернатив. Топирамат не предназначен для лечения острых приступов мигрени.

Противопоказания

— гиперчувствительность к топирамату или любому другому компоненту препарата;

— детский возраст до 6 лет при монотерапии, до 3 лет в составе комбинированной терапии эпилепсии;

— детский возраст до 18 лет при применении для профилактики мигрени;

— профилактика мигрени у беременных женщин или женщин детородного возраста не использующих эффективную контрацепцию.

С осторожностью: почечная недостаточность, печеночная недостаточность, гиперкальциурия, нефроуролитиаз (в т.ч. в анамнезе или в семейном анамнезе).

Дозировка

Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки не следует делить.

Для оптимального контроля припадков рекомендуется начинать лечение с низких доз с последующим увеличением до эффективной дозы. При применении в качестве монотерапии необходимо учитывать возможное влияние отмены сопутствующих противоэпилептических препаратов (ПЭП) на частоту припадков. В тех случаях, когда нет необходимости резко отменять ПЭП, их дозы рекомендуется снижать постепенно, уменьшая дозы на 1/3 каждые 2 нед. При отмене лекарственных средств, являющихся индукторами микросомальных ферментов печени, концентрация топирамата в плазме крови будет возрастать, что следует учитывать в проводимой терапии.

Монотерапия

Взрослым в начале проведения монотерапии - по 25 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 25-50 мг/сут (суточную дозу делят на 2 приема). При непереносимости такого режима терапии дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу подбирают в зависимости от эффективности и переносимости проводимой терапии. Рекомендуемая начальная целевая доза – 100-200 мг/сут, максимальная суточная доза не должна превышать 500 мг при монотерапии. Рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым, включая пожилых пациентов, не страдающих заболеваниями почек.

Детям старше 6 лет при монотерапии в первую неделю лечения - по 0,5-1 мг/кг массы тела перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 0,5-1 мг/кг в сутки (суточную дозу делят на два приема). При непереносимости такого режима терапии дозу повышают более плавно или через большие интервалы между повышениями дозы. Величина дозы и скорость ее повышения определяются клинической эффективностью и переносимостью терапии. Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у детей 100 мг/сут и зависит от клинической эффективности (у детей 6-16 лет она составляет около 2 мг/кг/сут).

В составе комбинированной терапии

Взрослые

При назначении в составе комбинированной терапии с другими противосудорожными лекарственными средствами у взрослых начальная доза – 25-50 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1 нед. Далее дозу увеличивают на 25-50 мг каждую неделю до достижения эффективной дозы. Минимальная эффективная доза составляет 200 мг/сут, средняя суточная доза - 200-400 мг, кратность приема - 2 раза в сутки. Дозы более 1600 мг в сутки не изучены. Критерием подбора дозы служит клинический эффект и переносимость, у некоторых больных данный эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сутки.

Дети

При назначении в составе комбинированной противосудорожной терапии у детей старше 3 лет рекомендуемая суммарная суточная доза - 5-9 мг/кг за 2 приема. Подбор дозы начинают с 25 мг/сут (из расчета 1-3 мг/кг/сут) на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 1-3 мг/кг в течение 1-2 недель и принимать в 2 приема. Критерием правильного подбора дозы служит стабильный клинический эффект и хорошая переносимость. Дневная доза до 30 мг/кг обычно хорошо переносится.

Профилактика мигрени

Рекомендуемая общая суточная доза 100 мг в 2 приема. Начинают лечение с дозы по 25 мг или меньше перед сном в течение 1 недели. Затем дозу увеличивают на 25 мг/cут с интервалом в 1 неделю. При непереносимости такого режима дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе 50 мг/сут. При применении суточной дозы более 100 мг/сут дополнительного эффекта в качестве профилактики мигрени не наблюдается.

Пациенты с почечной недостаточностью. Для пациентов с умеренной (КК менее 70 мл/мин) и тяжелой (КК менее 30 мл/мин) степенью почечной недостаточности рекомендуемая начальная доза должна быть уменьшена в 2 раза, а увеличивать ее следует на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. Следует иметь в виду, что достижение равновесной концентрации потребует большего количества времени и составит от 10 до 15 дней после каждого увеличения дозы препарата Топирамат.

Пациенты, нуждающиеся в гемодиализе. Поскольку топирамат может быть удален посредством гемодиализа, то в дни его проведения суточная доза препарата должна быть увеличена на 50%. Дополнительная доза делится на 2 части и вводится перед началом гемодиализа и после его окончания. Дополнительная доза может отличаться в зависимости от характеристик диализа и используемого оборудования. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта.

У пациентов с печеночной недостаточностью препарат Топирамат следует принимать с осторожностью под контролем врача из-за сниженного клиренса топирамата.

У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется.

Отмена препарата

Противоэпилептические препараты, включая топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков, снижая дозу на 50-100 мг с интервалом в 1 нед при лечении эпилепсии и на 25-50 мг при применении Топирамата для профилактики мигрени. У детей отмена в течение 2-8 недель. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена топирамата, то рекомендуется осуществлять соответствующий контроль за состоянием пациента. Основным путем выведения топирамата и его метаболитов в неизмененном виде является экскреция почками. Скорость выведения почками зависит от функции почек и не зависит от возраста. У пациентов с умеренно или сильно выраженными нарушениями функции почек для достижения равновесных концентраций в плазме крови может понадобиться 10-15 дней по сравнению с 4-8 днями у больных с нормальной функцией почек.

Как и при применении других ПЭП, схема подбора дозы препарата Топирамат должна ориентироваться на терапевтическую эффективность (то есть степень снижения частоты приступов, отсутствие побочных эффектов) и должна учитывать то, что у пациентов с нарушениями функции почек для установления равновесной концентрации топирамата в плазме крови для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время.

Побочные действия

Частота побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто - не менее 10%; часто - не менее 1%, но менее 10%; нечасто - не менее 0.1% , но менее 1%; редко - не менее 0.01%, но менее 0.1%; очень редко - не менее 0.01%, включая единичные сообщения.

Наиболее распространенные нежелательные реакции (с частотой ≥5% по сравнению с группой плацебо, отмечавшиеся, по крайней мере, в 1 двойном слепом контролируемом исследовании): анорексия, снижение аппетита, замедление умственной деятельности, депрессия, невнятная речь, бессонница, нарушение координации движений, нарушение внимания, головокружение, дизартрия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия, вялость, снижение памяти, нистагм, парестезии, сонливость, тремор, диплопия, нарушение зрения, диарея, тошнота, повышенная утомляемость, раздражительность, снижение массы тела.

Дети

Нежелательные реакции, которые по результатам двойных слепых клинических исследований в ≥2 раза чаще встречались у детей, чем у взрослых: снижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушение поведения, агрессия, апатия, нарушение засыпания, суицидальные мысли, нарушение внимания, сонливость, нарушение суточного ритма сна, низкое качество сна, повышенное слезотечение, синусовая брадикардия, общее неудовлетворительное состояние, нарушение походки.

Нежелательные реакции, возникавшие в клинических исследованиях исключительно у детей: эозинофилия, психомоторное возбуждение, вертиго, рвота, гипертермия, лихорадка, нарушение обучения.

Таблица №1. Нежелательные реакции топирамата

Системно-органный класс	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Частота неизвестна
Инфекции и инвазии	Ринофарингит*
Со стороны кроветворной и лимфатической системы		Анемия	Лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия	Нейтропения*
Со стороны иммунной системы		Гиперчувствительность			Ангионевротический отек*, отек конъюнктивы*
Со стороны метаболизма и питания		Анорексия, снижение аппетита	Метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия	Гиперхлореми-ческий ацидоз
Со стороны психики	Депрессия	Замедление умственной деятельности, бессонница, невнятная речь, беспокойство, спутанность сознания, дезориентация, агрессивность, изменения настроения, ажитация, перепады настроения, депрессивное настроение, гнев, нарушение поведения	Суицидальные мысли, суицидальные попытки, галлюцинации (в том числе слуховые и зрительные), психотические расстройства, апатия, отсутствие спонтанной речи, нарушение сна, эмоциональная лабильность, снижение либидо, нервозность, плач, дисфемия, эйфория, паранойя, персеверации, панические атаки, слезливость, нарушение чтения, нарушение засыпания, эмоциональная холодность, нарушение мышления, отсутствие либидо, апатия, бессонница, отвлекаемость, раннее утреннее пробуждение, паническая реакция, приподнятое настроение	Мания, паническое расстройство, чувство отчаяния*, гипомания
Со стороны нервной системы	Парестезии, сонливость, вертиго	Нарушение внимания, нарушение памяти, амнезия, нарушение когнитивных функций, нарушение умственных функций, нарушение психомоторных навыков, судороги, нарушение координации движений, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение равновесия, дизартрия, интенционный тремор, седация	Угнетение сознания, большие судорожные припадки, сужение полей зрения, сложные парциальные припадки, нарушение речи, психомоторное возбуждение, обморок, нарушение чувствительности, слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторение слов, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, низкое качество сна, чувство жжение, потеря чувствительности, паросмия, мозжечковый синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая нейропатия, предобморок, дистония, покалывание	Апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, потеря обоняния, акинезия, отсутствие реакции на раздражители
Со стороны органа зрения		Нарушение зрения, диплопия, нечеткость зрительного восприятия	Снижение остроты зрения, скотома, миопия*, патологические ощущения в глазу*, сухость глаз, светобоязнь, блефароспазм, слезотечение, фотопсия, мидриаз, пресбиопия	Односторонняя слепота, преходящая слепота, глаукома, нарушение аккомодации, нарушение бинокулярного зрения, мерцательная скотома, отек век*, ночная слепота, амблиопия	Закрытоугольная глаукома*, макулопатия*, нарушение движения глаз*
Со стороны слуха и лабиринта		Вертиго, шум в ушах, боль в ухе	Глухота, односторонняя потеря слуха, нейросенсорная тугоухость, дискомфорт в ухе, снижение слуха
Со стороны сердца			Брадикардия (в т.ч. синусовая), ощущение сердцебиения
Со стороны сосудов			Ортостатическая гипотензия, снижение артериального давления, "приливы", вазомоторные нарушения	Синдром Рейно
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		Одышка, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея	Одышка при нагрузке, гиперсекреция околоносовых пазух, дисфония
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота, диарея	Рвота, запор, боль в эпигастрии, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, дискомфорт в животе, парестезия слизистой оболочки полости рта, гастрит, дискомфорт в животе	Панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеаль-ный рефлюкс, боль внизу живота, гипестезия слизистой оболочки полости рта, кровотечение из десен, вздутие живота, дискомфорт в эпигастрии, раздражение брюшины, гиперсаливация, боль в щеке, неприятный запах изо рта, глоссодиния
Со стороны печени и желчевыводя-щих путей				Гепатит, печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожных тканей		Алопеция, сыпь, зуд	Ангидроз, гипестезия лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулезная сыпь, изменение цвета кожи, аллергические дерматит, отек лица	Синдром Стивенса-Джонсона*, многоформная эритема*, неприятный запах кожи, периорбитальный отек*, очаговая крапивница	Токсический эпидермальный некролиз*
Со стороны мышечно-скелетной системы		Артралгия, мышечный спазм, миалгия, контрактура мышцы, мышечная слабость, боль в мышцах груди	Отек суставов*, скованность, костно-мышечные боли в боку, мышечное утомление	Дискомфорт в конечностях*
Со стороны почек и мочевыводя-щих путей		Нефролитиаз, поллакиурия, дизурия	Мочевой конкремент, недержание мочи, гематурия, императивные позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боль в почке	Конкремент в уретре, почечный канальциевый ацидоз
Со стороны половых органов и молочной железы			Нарушение эрекции, нарушение сексуальной функции
Общие нарушения и нарушения в месте введения	Усталость	Лихорадка, астения, разражительность, нарушение равновесия, неприятные ощущения, недомогание	Гипертермия, жажда, гриппоподобный синдром, астения, похолодание конечностей, ощущение опьянения, чувство нервозности	Отек лица, кальциноз
Со стороны лабораторно-инструменталь-ных показателей	Снижение массы тела	Повышение массы тела*	Кристаллурия, патологическая лейкопения, повышение активности микросомальных ферментов печени	Снижение содержания бикарбонатов в сыворотке
Социальные обстоятельства			Нарушение обучения

* Выявлены по результатам спонтанных сообщений в пострегистрационном периоде. Частота рассчитана по данным клинических исследований.

Передозировка

Признаки и симптомы передозировки: судороги, сонливость, нарушения речи и зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации, головокружение, летаргия, ступор, артериальная гипотензия, боль в животе, головокружение, возбуждение и депрессия, метаболический ацидоз. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но были отмечены смертельные случаи после передозировки с использованием смеси нескольких лекарственных средств, включая топирамат. Известен случай при передозировке топираматом в дозе до 110 г, что привело к коме в течение 20-24 часов, и в дальнейшем через 3-4 дня полное восстановление.

Лечение: специфического антидота нет, при необходимости проводится симптоматическая терапия. Необходимо сразу же вызывать рвоту и промыть желудок, увеличить потребление воды. В исследованиях in vitro было показано, что адсорбирует топирамат. Гемодиализ – наиболее эффективный способ удаления топирамата из организма. Пациентам рекомендуется адекватное повышение объема потребляемой жидкости.

Лекарственное взаимодействие

Влияние топирамата на концентрации других nротивоэпилеnтических nреnаратов (ПЭП)

Одновременный прием топирамата с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на значения их устойчивых концентраций в плазме, за исключением отдельных больных, у которых добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента системы цитохрома P450 (CYP2Cmeph). Поэтому у каждого больного, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме.

В исследовании фармакокинетики у больных эпилепсией добавление топирамата к не влияло на равновесную концентрацию последнего при дозах топирамата 100-400 мг в сутки. В процессе лечения и после отмены ламотриджина (средняя доза топирамата 327 мг/сут) равновесная концентрация топирамата не изменялась.

Вальпроевая кислота: комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у больных, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без неё. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена. При совместном приеме топирамата и вальпроевой кислоты может возникать гипотермия (непреднамеренное снижение температуры тела ниже 35 °С) в сочетании с гипераммониемией или же независимо. Данное явление может возникать как после начала совместного приема вальпроевой кислоты и топирамата, так и при увеличении дозы топирамата.

Результаты взаимодействия с противоэпилептическими препаратами представлены в таблице №2.

Таблица №2 . Взаимодействие топирамата и других ПЭП

↔ - изменение концентрации в плазме крови менее 10%;

Повышение концентрации у отдельных пациентов;

↓ - снижение концентрации в плазме крови;

НИ - не исследовалось.

Другие лекарственные взаимодействия

Дигоксин: в исследовании с использованием однократной дозы дигоксина площадь под кривой концентрация/время (AUC) дигоксина в плазме при одновременном приеме топирамата уменьшалась на 12%. Клиническая значимость этого наблюдения не ясна. При назначении или отмене топирамата больным, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделить мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке.

Зверобой продырявленный: при совместном приеме топирамата и препаратов зверобоя продырявленного концентрация топирамата в плазме крови может снижаться, и, как следствие, эффективность препарата также может снижаться. Клинические исследования взаимодействия препарата Топирамат и препаратов на основе зверобоя продырявленного не проводились.

Пероральные контрацептивы: в исследовании лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами в котором использовался комбинированный препарат, содержащий норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), топирамат в дозах 50-800 мr в день не оказывал существенного линия на эффективность норэтистерона и в дозах 50-200 мг в день - на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах топирамата 200-800 мг в день. Клиническая значимость описанных изменений не ясна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений должен учитываться у больных, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с топираматом. Больные, принимающие эстрогенсодержащие контрацептивы, должны сообщать лечащему врачу о любых изменениях в сроках и характере менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии прорывных кровотечений.

Литий: у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг в сутки. У больных с маниакально-депрессивным психозом применение топирамата в дозах до 200 мг в сутки не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг в сутки) AUC лития была повышена на 26%. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.

Рисперидон: исследования лекарственного взаимодействия, проведенные с однократным и многократным введением топирамата здоровым добровольцам и больным маниакально-депрессивным психозом, дали одинаковые результаты. При одновременном применении топиратама в дозах 250 или 400 мг в сутки AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1-6 мг в сутки, снижается соответственно на 16% и 33%. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно. Изменение уровня системного воздействия рисперидонa/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимо, и это взаимодействие вряд ли может иметь клиническое значение.

Гидрохлоротиазид: лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и совместном назначении гидрохлоротиазида (25 мг) и топирамата (96 мг). Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение максимальной концентрации топирамата на 27% и площади под кривой концентрации топирамата на 29%. Клиническая значимость этих исследований не выявлена. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать корректировки дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению при сопутствующей терапии топираматом.

При одновременном применении топирамата и метформина отмечалось увеличение C max и AUC метформина на 18 и 25% соответственно, тогда как клиренс метформина снижался на 20%. Топирамат не влиял на время достижения C max метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при одновременном применении с метформином снижался. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясна. В случае добавления или отмены Топирамата у пациентов получающих метформин следует тщательно мониторировать течение сахарного диабета.

При одновременном применении пиоглитазона и топирамата было выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения C max пиоглитазона. Эти изменения не были статистически значимыми. Также для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено снижение C max и AUC на 13 и 16% соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение и C max и AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных не выяснена. В случае совместного назначения Топирамата и пиоглитазона следует тщательно контролировать течение сахарного диабета.

При применении глибенкламида (5 мг в сутки) изолированно или одновременно с топираматом (150 мг в сутки) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также была снижена системная экспозиция - 4-транс-гидроксиглибенкламида и 3-цис-гидроксиглибенкламида на 13 и 15% соответственно. Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. При назначении пациентам одновременно глибенкламида и топирамата необходимо принимать во внимание возможное фармакокинетическое взаимодействие и тщательно контролировать состояние больных для оценки течения сахарного диабета.

Другие препараты: следует избегать одновременного использования топирамата с препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, из-за повышения риска образования камней в почках.

Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия представлены в таблице №3.

Таблица №3. Результаты дополнительных исследований взаимодействия между топираматом и различными лекарственными препаратами (ЛП).

Лекарственный препарат (ЛП)	Концентрация ЛП в плазме крови а	Концентрация топирамата в плазме крови а
Амитриптилин	увеличение C max и AUC метаболита нортриптилина на 20%	НИ
Дигидроэрготамин (внутрь и подкожное введение (п/к))	↔	↔
Галоперидол	увеличение AUC метаболита на 31%	НИ
Пропранолол	увеличение C max для 4-ОН пропранолола на 17% (топирамат 50 мг)	увеличение C max на 9%, увеличение AUC на 16% (пропранолола 40 и 80 мг каждые 12 часов)
Суматриптан (внутрь и п/к)	↔	НИ
Пизотифен	↔	↔
Дилтиазем	уменьшение AUC дилтиазема на 25% и дезацетилдилтиазема на 18%, и ↔ для N-деметилдилтиазема	увеличение AUC на 20%
Венлафаксин	↔	↔
Флунаризин	увеличение AUC на 16% (50 мг каждые 12ч) b	↔

а - выражена в % от значений C max в плазме крови и AUC при монотерапии;

↔ - отсутствие изменений C max в плазме крови и AUC (до 15% от исходных данных);

b - при многократном приеме внутрь флунаризина наблюдалось увеличение AUC на 14%, что может быть связано с его накоплением в процессе достижения равновесного состояния;

НИ - не исследовалось.

Особые указания

Противоэпилептические препараты, включая топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. Если по медицинским показаниям нужна быстрая отмена топирамата, то необходимо осуществлять соответствующий контроль состояния пациента.

Как и при любом заболевании, схема подбора дозы должна ориентироваться на клинический эффект и учитывать то, что у больных с нарушением функции почек для установления стабильной концентрации топирамата в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время (от 10 до 15 дней, в отличие от 4-8 дней у больных с нормальной функцией почек). Скорость выведения через почки зависит от функции почек и не зависит от возраста. При терапии топираматом очень важно адекватное повышение объема потребляемой жидкости, способное снизить риск развития нефролитиаза, а так же побочных эффектов, которые могут возникнуть под воздействием физических нагрузок или повышенных температур.

Расстройство настроения/депрессия и суицидальные попытки.

При применении препарата Топирамат наблюдается повышение частоты возникновения расстройств настроения (в том числе повышение агрессивности), психотических реакций и депрессии.

Во время клинических исследований у пациентов с эпилепсией при применении топирамата чаще, чем в группе плацебо, наблюдались случаи, связанные с повышением суицидальной активности (суицидальные мысли, суицидальные попытки и завершенный суицид): частота составила 0.5% у пациентов получавших топирамат (46 из 8652 пациентов) и 0.2% у пациентов получавших плацебо. Механизм возникновения этого риска неизвестен. При применении топирамата следует проводить обследование пациентов на наличие суицидальных мыслей и суицидального поведения. При обнаружении суицидальной активности у пациентов необходимо рассмотреть возможность проведения соответствующего лечения. Пациентов, их родственников, персонал по уходу за пациентом следует проинформировать о необходимости обратиться к врачу при выявлении признаков суицидальной направленности и суицидального поведения.

Пациенты с любыми личностными расстройствами нуждаются в особом контроле, особенно в начале лечения топираматом.

Нефролитиаз

У больных с предрасположенностью к нефролитиазу повышается риск образования камней в почках, для предотвращения которого необходимо адекватное повышение объема потребляемой жидкости. Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. в семейном), гиперкальциурия, сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза.

Нарушение функции почек

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Топирамат пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <70 мл/мин). Это связано с тем, что у таких пациентов клиренс препарата понижен.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушенной функцией печени топирамат следует принимать осторожно из-за возможного снижения клиренса этого препарата.

Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

При применении топирамата описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. При офтальмологическом исследовании выявляют миопию, уплощение глубины передней камеры, гиперемию (покраснение глаз) и повышенное внутриглазное давление, а также может быть мидриаз. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарным выпотом, который вызывает сдвиг хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закрытоугольной глаукомы. Как правило, симптомы возникают после месяца первичной терапии. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которую редко выявляли у пациентов до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома, связанная с применением топирамата, наблюдалась как у детей, так и у взрослых. Лечение предусматривает отмену препарата Топирамат, если врач посчитает это целесообразным, и принятие соответствующих мер для снижения внутриглазного давления. Повышенное внутриглазное давление при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения.

Метаболический ацидоз

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз. Подобное снижение концентрации гидрокарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В большинстве случаев снижение концентрации гидрокарбонатовв плазме крови происходит в начале приема топирамата, хотя данный эффект может проявиться в любом периоде лечения препаратом Топирамат. Снижение концентрации гидрокарбонатов в плазме крови обычно слабое или умеренное (средняя концентрация в плазме крови 4 ммоль/л при применении у взрослых пациентов в дозе более 100 мг/сут и у детей в дозе около 6 мг/кг/сут). Снижение концентрации гидрокарбонатов в плазме крови менее 10 ммоль/л отмечалось в редких случаях. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, повышенное образование кетоновых тел в организме, прием некоторых лекарственных препаратов), могут быть дополнительными факторами, усиливающими бикарбонат-снижающий эффект топирамата. Хронический метаболический ацидоз повышает риск развития нефролитиаза. У детей хронический метаболический ацидоз может стать причиной остеомаляции и приводить к замедлению темпа роста. Эффект топирамата на рост и возможные осложнения костной системы у детей систематически не изучались у детей и взрослых.

При лечении топираматом следует проводить необходимые исследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке крови. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется снизить дозу или прекратить прием препарата.

Усиленное питание

Если пациент теряет вес при приеме топирамата, то необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.

При терапии топираматом возможно возникновение олигогидроза или ангидроза. Уменьшение потоотделения и гипертермия могут возникнуть у детей, подверженных воздействию высокой температуры окружающей среды. В связи с чем, очень важно адекватное потребление жидкости, способное снизить риск побочных эффектов, в том числе нефролитиаза.

Лабораторные показатели

У 0.4% пациентов, принимавших топирамат, наблюдалась гипокалиемия, определяемая как снижение концентрации калия в сыворотке крови ниже 3.5 ммоль/л.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Топирамат оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Топирамат действует на центральную нервную систему и может вызывать сонливость, головокружение и другие симптомы. Он также может вызывать нарушения зрения. Указанные нежелательные реакции могут представлять потенциальную угрозу пациентам при управлении ими транспортных средств и работе с механизмами, особенно в период установления индивидуальной чувствительности к препарату. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работы с механизмами.

Беременность и лактация

Специальных контролируемых исследований, в которых топирамат применялся для лечения беременных женщин, не проводилось. Имеются данные, свидетельствующие о возможной связи между применением топирамата во время беременности и врожденными пороками развития (например, черепно-лицевые дефекты ("заячья губа"/"волчья пасть"), гипоспадия, дефицит массы тела плода и новорожденного). Указанные пороки развития были зафиксированы как при монотерапии топираматом, так и при его одновременном применении с другими противоэпилептическими препаратами(ПЭП). Данные учета беременностей и результаты исследований монотерапии топираматом свидетельствуют об увеличении вероятности рождения детей с дефицитом массы тела (менее 2500 г). Связь этих случаев с приемом топирамата не установлена. Данные других исследований свидетельствуют о том, что риск развития тератогенных эффектов при комбинированном лечении с другими противоэпилептическими препаратами может быть выше, чем при монотерапии.

Применение топирамата при беременности противопоказано. На время лечения препаратом необходимо применение эффективных методов контрацепции.

Ограниченное число наблюдений за пациентами позволяет предположить, что топирамат выделяется с грудным молоком, поэтому во время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Женщинам, обладающим детородным потенциалом, рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции и рассмотреть альтернативные виды лечения. Если топирамат применяется во время беременности, или если пациентка забеременела в период приема этого препарата, врачу следует ее предупредить о потенциальном риске для плода.

У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускают по рецепту.

Условия и сроки хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности - 2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Одним из самых неприятных заболеваний человечества, считается «падучая», или эпилепсия. Хроническая невропатия, известная человеческой расе с незапамятных времен. Древние греки называли ее «Геркулесовой болезнью», русские – «падучей». Возникает у человека, организм которого предрасположен к возникновению внезапных приступов судорожного характера. Симптоматика нелицеприятна. Внезапный эпилептический припадок сопровождается нарушением двигательных функций и бесконтрольным срабатыванием органов внутренней секреции. Заболевание – результат внезапного избыточного возбуждения нейронов коры головного мозга. Изыскания в области поисков препарата, купирующего мышечные судороги различной этиологии, ведутся уже не один век. На сегодняшний день их насчитывается не более двух десятков, но самым эффективным противоэпилептическим средством является Топирамат.

Топирамат является антиконвульсантом, направленным на противоэпилептическое действие путем купирования мышечных судорог. Также препарат эффективен в лечении различных проявлении психозов, как средство антиманиакального характера при биполярных расстройствах нервной системы, в том числе маниакально-депрессивных форм психоза.

В спектр применения Топирамата попадают:

• стрессы различного происхождения, например посттравматического характера
• алкоголизм
• головные боли различной этиологии
• нейропатия.

К особым качествам препарата относится способность к стабилизации настроенья, поскольку он отнесен к группе нормиотиков. Благодаря всем вышеперечисленным качествам, Топирамат относится к перечню важных и жизненно необходимых лекарственных средств.

Химические характеристики

Топирамат, имея эмпирическую формулу C12H21NO8S, является производным фруктозы и имеет сложное химическое строение с большой молекулярной массой 339.33 ед. В фармакологии он отнесен к группе препаратов, обладающих противоэпилептическими свойствами. В клинической фармакологии относится к группе противосудорожных средств с нозологической классификацией МКБ-10 — G40 Эпилепсия.

По внешним показателям химическое вещество Топирамат характеризуется, как порошок, состоящий из белых кристаллов, горьких на вкус. Жидкости, растворяющие порошок без осадка:

1. этанол
2. ацетон
3. диметилсульфаксид
4. хлороформ.

Фармакологические свойства

В основе работы Топирамата, как противоэпилептического препарата, лежит принцип снижения частот срабатывания нейронов. Препарату свойственна избирательность по отношению к патологии проявляемой активности нейронов и ингибирование их деятельности. Три основных пути лежит в основе действия препарата:

• Путем поднятия тонуса ГАМК-рецепторов активирует тормозные нейроны.
• Понижением динамики NMDA-рецепторов тормозит возбуждение рецепторов нейронов.
• Прямое воздействие на рецепторы приводит к созданию электрического импульса, благодаря которому происходит регуляция ионных каналов нейронов.

Способность Топирамата блокировать натриевые каналы с подавлением возможности возникновения вторичных импульсов, вызванных разницей потенциалов на деполяризованных мембранах нейронов, свойственна всем противоэпилептическим средствам, относящимся к классу сульфат-замещенных моносахаридов.

Благодаря этим качествам происходит поднятие тонуса ГАМК (GABA)-рецепторов с модуляцией динамики подтипа GABAА, что служит барьером для моторики подтипа каинат (АМПК) — альфа-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовой кислоты со снижением чувствительности к раздражающим факторам, в частности к глутамату.

Данная форма не имеет динамического воздействия на положительный тонус NMDA, в частности относительно подтипа NMDA-рецептора. Фармакологические свойства обуславливаются количеством препарата, накопленным в плазме до 200 мкМоль и, по сути, являются дозозависимыми, поскольку эффекта пролонгации действующего вещества не наблюдалось.

При приеме Топирамата происходит слабо выраженное угнетение некоторых форм изоферментов карбоангидразы, поскольку действующее вещество препарата имеет несколько иную направленность в воздействии на эпилептические приступы.

Влияние препарата на мутацию клеток

Клинические наблюдения проводились на лабораторных крысах и мышах, поэтому данные о влиянии препарата на человеческий организм, как канцерогена – отсутствуют. Посредством тестирования препарата in vivo и in vitro в лабораторных условиях на объектах исследований, ни генотоксическое, ни мутагенное действие Топирамат не проявил на протяжении всех этапов исследований.

При исследованиях на патологическую канцерогенность, трем подопытным группам мышей на протяжении 21 месяца вводился Топирамат из расчета 20, 75 и 300 мг на килограмм веса. В группе мышей, получающих 300 мг/кг препарата, наблюдались случаи образования опухоли мочевого пузыря, как у самцов, так и у самок.

Мочевой пузырь мышей представляет собой уникальную гладкомышечную систему выделения, близкую по гистоморфологическому строению к органам человека. У данной группы подопечных мышиных особей, уровень активного вещества в плазме составлял от 50 до 100% равновесной концентрации, что соответствует аналогичным показателям при моно терапевтическом лечении Топираматом человека, но данных о влиянии препарата на человеческий организм, как концерагена, не поступало.

В ходе исследований зафиксировано определенное воздействие препарата на беременных крыс и мышей.

В результате экспериментов в период органогенеза, существенно повышалась вероятность получения потомства с врожденными уродствами, в основном с краниофасциальными дефектами. Уродства передавались и следующим поколениям в прогрессирующей форме. В данной группе подопытных, у потомков уже наблюдалось:

• микромелия
• эктродактилия
• амелия.

В той группе подопытных крыс, где была увеличена доза до 500 мг/кг, результатми наблюдений стали:
значительное угнетение веса у беременной самки оссификация и уменьшение скелета эмбриона.

В группе подопытных крыс и мышей, при дозировке препарата до 20 мг/кг, у потомства отмечалось, как снижение веса эмбриона плода, так и нарушения структурного строения скелета.

Подопытным кроликам вводимая доза Топирамата составляла 35 мг/кг. В ходе эксперимента отмечался рост смертности на эмбриональном уровне. А в группе с дозировкой свыше 120 мг/кг, проявлялись уродства строения скелета грудного отдела в виде искривленных ребер.

Во всех экспериментальных группах при дозировке от 35 мг, был зафиксирован факт токсичности организма матери для плода. При получении материнским организмом животных на последнем триместре беременности дозы препарата от 200 мг и выше, рождались особи, передающие своим потомкам множественные дефекты, связанные с физическим, физиологическим и умственным развитием.

В ходе эксперимента также отмечалось, что действующее вещество Топирамата способно проникать через плацентарный барьер, замедляя развитие эмбриона, и выделяется матери в период кормления.

Фармакокинетические свойства

Топирамат принимается орально, вне зависимости от приема пищи. Имеет способность быстро всасываться и адсорбироваться в желудочно-кишечном тракте с биологической доступностью в пределах 81%.
Однократный прием препарата не влияет на показатели плазменного клиренса, оставляя значения на уровне постоянных величин, и носит линейный характер.

В зависимости от дозировки, у AUC в диапазоне от 100 до 400 мг, наблюдается пропорциональное возрастание. Многократный прием приводит к увеличению активного вещества в плазме до показателей 2 Cmax — 6.76 при дозировке 100 мг. Доля активного вещества Топирамата в организме человека серьезно разнится и имеет прямую зависимость от пола особи. У женщин показатель величины Vd, вполовину превышает уровень мужских показателей.

Это связано с избытком содержания жировых тканей в женском организме. Именно на этом принципе построен весь процесс лечения от ожирения лиц, страдающих избыточным весом. В данном случае необходима точная дозировка, в зависимости от пола пациента.

Выводится до 70% активного вещества Топирамата и его метаболитов из организма при помощи мочеполовой системы с достижением состояния равновесия в плазме за 4-8 дней, при условии отсутствия дисфункции со стороны почек.

Метаболизму подлежит всего 20% от принимаемой пациентом дозы. Как показали исследования по идентификации метаболитов, из организма человека в неизменном состоянии выводится с мочой и каловыми массами 6 метаболитов неактивной формы.

Клинико-фармакологические изыскания

Топитрамат — сложное химическое соединение

При наблюдении в клинических условиях, для ликвидации тонико-клонических или парциальных припадков, назначается Топирамат. Его назначают для проведения моно терапии, а также при сочетании с прочими противосудорожными препаратами в качестве дополнительной терапии, направленной на погашение симптомов синдрома Леннокса-Гасто при первичном диагностировании эпилепсии.

Скорость выведения препарата мочеполовой системой не связана с возрастной категорией и полностью зависит от функциональности почечной системы.

При нарушении работы почек, наблюдается снижение плазменного и почечного клиренса Топирамата до показателей КК < 60 мл/мин с увеличением времени, когда равновесное состояние будет достигнуто. Этот процесс может занять до двух недель, против недельного восстановления пациентов со здоровой почечной системой.

В пожилом возрасте показатели плазменного клиренса не изменяются у пациентов со здоровыми почками. Его снижение фиксируется у пациентов с тяжелыми и умеренными нарушениями печеночных функций.
Для эффективного вывода Топирамата из организма применяют гемодиализ.

В ходе проведения приема препарата Топирамат, как вспомогательного курса терапии, в крови у детей до 12-летнего возраста отмечается пониженная концентрация препарата при идентичных дозировках с взрослыми пациентами.

Показания к применению

Показаниями к применению препарата служат следующие факторы:

• Впервые диагностированная эпилепсия
• Синдром Леннокса-Гасто
• Синдром алкоголизма
• Посттравматические стрессы
• Невропатия
• Мигрень*.

* Топирамат назначается в качестве профилактической меры для предотвращения мигрени у взрослых пациентов, но практика применения препарата при острых приступах заболевания до сих пор не изучалась.
К противопоказаниям можно отнести гиперчувствительность организма пациентов на действующее активное вещество.

Ограничения применения Топирамата

К ограничениям по применению медикаментозного средства Топирамат, можно отнести:

• Дети, возрастом до 2-х лет.
• Беременность любого триместра.
• Вскармливание ребенка грудью.

Лекарственное противоэпилептическое средство Топирамат отнесено к препаратами повышенной категории риска, как для применения препарата беременным женщинам, так и для вынашиваемого ими ребенка, поскольку действующее вещество способно проникать через плацентарный барьер и непосредственно воздействовать на плод.

Назначается Топирамат беременным женщинам в исключительных случаях, когда угроза здоровью матери значительно превышает риск потенциального воздействия на вынашиваемый плод.
При назначении препарата кормящим матерям, грудное вскармливание безвозвратно прекращается, поскольку активному веществу свойственно проникать в грудное молоко.

Побочные эффекты Топирамата

Топамакс — тот же Топирамат

Препарат вызывает некоторые побочные действия со стороны некоторых органов и систем в человеческом организме:

• Нервная система. Нарушение концентрации внимания и сонливость. Головокружение, вялость, быстрая утомляемость и упадок эмоций. Мышечная слабость, амнезия, нарушение функций речи. Депрессия.
• Органы зрения. Нистагм, конъюнктивит, диплопия.
• Желудочно-кишечный тракт. гингивит, анорексия, извращение вкуса.
• К прочим побочным эффектам можно отнести боли в области живота, снижение общей массы тела, спонтанные носовые кровотечения, отеки, ознобы, импотенция, снижение либидо.

Взаимодействие Топирамата с лекарственными формами

Карбамазепин и Фенитоин способствуют снижению уровня концентрации препарата в крови. Топирамат действует угнетающе на пероральные контрацептивные средства. Одновременный прием Топирамата со средствами, располагающими к нефролитиазу, значительно увеличивается доля риска, связанная с возникновением мочекаменной болезни.

Передозировка препарата влечет к эскалации побочных эффектов. В случаях пере дозирования препаратом необходимо срочно промыть желудок и одновременно вызвать рвоту. Терапия проводится в поддерживающем режиме. Гемодиализ назначается только в экстренных случаях.

Меры предосторожности при приеме Топирамата

• Пациентам на гемодиализе назначается дополнительная, равная половинной суточной дозе препарата, до начала процедуры и по ее окончании.
• Отменяют препарат постепенно, еженедельно уменьшая дозировку на 100 мг. При возрастании риска развития нефролитиаза, рекомендуется повысить объем потребляемой в сутки жидкости.
• При существенном снижении веса, рекомендовано усиленное питание с применением БАДов.
• Препарат Топирамата не рекомендуется применять людям, чья работа связана с концентрацией внимания, особенно профессиональным водителям.
• Противопоказано применять препарат совместно с теми средствами, которые ведут к угнетению центральной нервной системы.
• Сочетание препарата с алкоголем — запрещено.

В заключение – несколько особых указаний по применению препарата:

1. Отмену препарата проводят постепенно, с учетом сведения к минимальным показателям частоты возможных проявлений судорожных припадков. Еженедельное уменьшение дозы составляет 100 мг.
2. При значительном уменьшении массы тела проводят корректировку режима питания.
3. При лечении необходимо избегать употребления алкогольных напитков и психотропных препаратов.
4. Топирамат сильно влияет на способность вождения и управления транспортными средствами.
5. Топирамат противопоказан детям, возрастом до 2-х лет.
6. Препарат назначается с особой осторожностью пациентам