Антисекреторные средства – это группа медикаментов, которые позволяют уменьшить выработку соляной кислоты, воздействуя на париетальные клетки и блокируя основные механизмы секреции. При повышении концентрации соляной кислоты наблюдается развитие различных желудочных болезней: язв, гастритов, изжоги, язвенного колита. Антисекреторные препараты позволяют ускорить процесс рубцевания поврежденных оболочек. Использования данной группы лекарств в качестве средства от изжоги возможно только при неэффективности и тяжелом течении болезни, вызывающей такой симптом.

Н2-гистаминоблокаторы

используют при кислотозависимых заболеваниях органов ЖКТ. Препарат блокирует гистаминовые рецепторы слизистой оболочки желудка, снижая выработку и попадание кислоты в желудочный просвет. Относятся к более устаревшим лекарствам, по сравнению с ингибиторами протонной помпы, если учитывать показатели продолжительности действия кислотоподавления, а также количество возможных побочных реакций.

Ингибиторы протонной помпы

Являются одной из наиболее эффективных групп препаратов, которую назначают пациентам с язвенной болезнью желудка, в том числе, спровоцированной . Изначально это пролекарство, однако после попадания в пищеварительный тракт и присоединения протонов водорода наблюдается преобразование в лекарственную форму. Активные вещества связываются с париетальными клетками (их ферментами) и тормозят синтез кислоты.

К ингибиторам протонной помы относят лекарственные препараты на основе следующих активных компонентов:

Для лечения желудочно-кишечных заболеваний, вызванных возбудителем Хеликобактер пилори, активные вещества ингибиторов протонной помпы находятся в комбинации с антибиотиками: кларитромицином, амоксициллином, левофлоксацином.

М-холиноблокаторы

– устаревшая группа лекарств, которую использовали при лечении язвенной болезни желудка. На данный момент предпочтение отдают более современным и эффективным препаратам. М-холиноблокаторы блокируют М-холинорецепторы, снижая базальную и стимулированную секрецию. М-холиноблокаторы бывают:

• неселективные: препараты на основе метоциния йодида, хлорозила.
• селективные: Гастроцепин.

Под действием лекарств данной группы наблюдается снижение тонуса, амплитуды, частоты перистальтических сокращений, расслабление сфинктеров.

Особенности применения антисекреторных препаратов при различных патологиях

Н2-гистаминоблокаторы используют по следующим показаниям:

Ингибиторы протонной помпы показаны пациентам с:

М-холиноблокаторы на основе пирензепина используют при лечении пациентов с язвенной болезнью желудка легкой и средней степени тяжести. В некоторых случаях врачи назначают комбинированное лечение с добавлением препаратов из группы Н2-гистаминоблокаторов.

Противопоказания

Группа препаратов	Абсолютные	Относительные
Н2-гистаминоблокаторы	реакции индивидуальной непереносимости; период беременности и грудного вскармливания.	развитие почечной/печеночной недостаточности; лечение пациентов детского возраста.
Ингибиторы протонной помпы	индивидуальная непереносимость; возраст до 14 лет; период беременности.	грудное вскармливание (при необходимости использования на время терапии стоит прекратить ГВ); болезни печени.
М-холиноблокаторы	глаукома; гипертрофия предстательной железы; неспецифический язвенный колит.	дисфункция сердечно-сосудистой системы.

Побочные эффекты

Н2-гистаминоблокаторов

Длительное использование медикамента	развитие синдрома отдачи. Препараты не следует отменять полностью, показано постепенное снижение суточной дозы; «ускользание» рецептора, которое требует увеличить дозу или заменить препарат.
Воздействие на органы ЖКТ	дозозависимый эффект: запоры, расстройства стула; на фоне использования ранитидина и циметидина у пациентов старше 55 лет может наблюдаться увеличение уровня печеночных трансаминаз.
Воздействие на половые гормоны	Чаще всего на фоне применения циметидина наблюдается развитие: обратимой гинекомастии; импотенции.
Воздействие гистаминовых рецепторов на другие органы	центральная нервная система: жалобы на развитие головокружения, головной боли, спутанности сознания; сердечно-сосудистая система: нарушен сердечный ритм, проводимость, снижены показатели АД; дыхательная система: бронхоспазм; иммунная система: развитие аутоиммунного интерстициального нефрита.

Ингибиторов протонной помпы

Желудочно-кишечный тракт	диарея; запоры; повышенное газообразование; диспепсические расстройства; изменение гистологической чистоты слизистых оболочек.
Опорно-двигательный аппарат	мышечная слабость; миалгия; артралгия.
Выделительная система	интерстициальный нефрит.
Центральная нервная система	головная боль; чувство слабости; головокружение; депрессия; нарушение сна; беспокойства, чрезмерное возбуждение.
Система крови	тромбоцитопения; лейкопения; панцитопения.
Другие реакции	Аллергические реакции: бронхоспазм; кожная сыпь; фотосенсибилизация.

М-холиноблокаторов

М-холиноблокаторы могут вызывать сухость во рту, уменьшение потоотделения, расширение зрачков. При максимальной выраженности побочных реакций затрудняется глотание и мочеиспускание, повышается температура тела.

а) Ингибиторы Н + /К + -АТФ-азы или ингибиторы протонного насоса (ИПН) занимают центральное место среди противоязвенных ЛС. Во-первых, это связано с тем, что по антисекреторной активности, а следовательно, и по клинической эффективности они значительно превосходят другие препараты. Во-вторых, ИПН создают благоприятную среду для антигеликобактерного эффекта АБ, поэтому они включены во все схемы эрадикации H.pylori. Из препаратов этой группы в педиатрической практике в настоящее время используется омепразол , в интернистской клинике широко используются пантопразол, лансопразол, рабепразол.

Фармакодинамика. Антисекреторный эффект этих ЛС реализуется не посредством блокирования рецепторов, участвующих в регуляции желудочной секреции, а путем прямого воздействия на синтез HCl. Функционирование кислотного насоса является заключительным этапом биохимических превращений внутри париетальной клетки, результатом которых является выработка соляной кислоты (рисунок 3).

Рисунок 3 - Механизмы действия антисекреторных средств

ИПН исходно не обладают биологической активностью. Но, являясь по химической природе слабыми основаниями, они накапливаются в секреторных канальцах париетальных клеток, где под влиянием соляной кислоты превращаются в сульфонамидные производные, которые образуют ковалентные дисульфидные связи с цистеином Н + /К + -АТФ-азы, ингибируя данный фермент. Для восстановления секреции париетальная клетка вынуждена синтезировать новый белок фермента, на что требуется около 18 часов. Высокая терапевтическая эффективность ИПН обусловлена их выраженной антисекреторной активностью, в 2-10 раз более высокой, чем у Н 2 -блокаторов. При приеме средней терапевтической дозы 1 раз в день (независимо от времени суток) желудочное кислотовыделение в течение суток подавляется на 80-98%, в то время как при приеме Н 2 -блокаторов – на 55-70%. По существу, ИПН являются в настоящее время единственными препаратами, способными поддержать показатели интрагастрального рН на уровне выше 3,0 более 18 часов и удовлетворяющими, таким образом, требованиям, сформулированным Burget для идеальных противоязвенных средств. ИПН не оказывают прямого влияния на выработку пепсина и желудочной слизи, но в соответствии с законом «обратной связи» повышают (в 1,6-4 раза уровень гастрина в сыворотке, который достаточно быстро нормализуется после прекращения лечения.

Фармакокинетика. При приеме внутрь ИПН протонного насоса, попадая в кислую среду желудочного сока, могут преждевременно превратиться в сульфенамиды, которые плохо всасываются в кишечнике. Поэтому они применяются в кислотоустойчивых капсулах. Биодоступность омепразола в такой лекарственной форме составляет около 65%, пантопразола – 77%, у лансопразола она вариабельна. Препараты быстро метаболизируются в печени, экскретируются через почки (омепразол, пантопразол) и желудочно-кишечный тракт (лансопразол). Профиль безопасности ИПН при коротких (до 3-х месяцев) курсах терапии является очень высоким. Чаще всего при этом отмечаются головная боль (2-3%), утомляемость (2%), головокружение (1%), диарея (2%), запоры (1% пациентов). В редких случаях – аллергические реакции в виде кожной сыпи или бронхоспазма. При длительном (особенно в течение нескольких лет) непрерывном приеме ИПН в высоких дозах (40 мг омепразола, 80 мг пантопразола, 60 мг лансопразола) возникает гипергастринемия, прогрессируют явления атрофического гастрита, иногда – узелковая гиперплазия энтерохромафинных клеток слизистой желудка. Но необходимость длительного приема таких доз имеется обычно лишь у больных с синдромом Золлингера-Эллисона и при тяжелом течении эрозивно-язвенного эзофагит, что в педиатрической практике наблюдается крайне редко. Омепразол и лансопразол умеренно иингибируют цитохром Р-450 в печени и, вследствие этого, замедляют элиминацию некоторых лекарственных препаратов (диазепам, варфарин). В то же время, метаболизм кофеина, теофиллина, пропранолола, хинидина при этом не нарушается.

Форма выпуска и дозы.

Омепразол (омез, лосек, зероцид, ультоп) выпускается в капсулах по 0,01; 0,02; 0,04, во флаконах по 42,6 мг омепразола натрия (соответствует 40 мг омепразола) для внутривенного введения. Применяется с 6 лет по 10-20 мг 1 раз в день перед завтраком. При синдроме Золлингера-Эллисона максимально допустимая суточная доза может составлять 120 мг, при приеме более 80 мг/сут доза делится на 2 раза. В настоящее время на фармацевтическом рынке РБ появились новые формы омепразола: омез инста (20 мг омепразола + 1680 мг натрия бикарбоната), омез ДСР (20 мг омепразола +30 мг домперидона замедленного действия).

Эзомепразол (нексиум)– единственныйлевовращающийся изомер омепразола (все остальные – рацематы), выпускается в таблетках по 0,02, разрешен к применению с 12 лет по 1 таблетке 1 раз в день перед завтраком. Таблетки необходимо глотать целиком, не разжевывать или дробить, можно растворять в негазированной воде.

б) блокаторы Н 2 -гистаминовых рецепторов стали применяться в клинической практике с середины 70-х годов, после того как в 1972 году Дж. Блэк синтезировал первыеблокаторы Н 2 -гистаминовыхрецепторов (буримамид и метиамид), однако при клинических испытаниях они оказались малоэффективны и вызывали большое количество побочных эффектов. Известно несколько поколений этих ЛС, после циметидина (1974г.) были последовательно синтезированы ранитидин, фамотидин, а несколько позже – низатидин и роксатидин . По химической структуре препараты этой группы несколько различаются между собой: циметидин содержит в своей структуре имидазольное кольцо, а все остальные препараты – фурановое, что в несколько раз повышает их эффективность и снижает количество нежелательных побочных эффектов.

Фармакодинамика. Главным эффектом Н 2 -блокаторов является антисекреторный: за счет конкурентного блокирования Н 2 -гистаминовых рецепторов в слизистой оболочке желудка они подавляют выработку соляной кислоты. Препараты новых поколений превосходят циметидин по степени подавления ночной и общей суточной секреции соляной кислоты, а также по длительности антисекреторного эффекта (таблица 15).

Таблица 15 – Сравнительная фармакодинамика Н 2 -гистаминоблокаторов

Помимо угнетения секреции соляной кислоты Н 2 -блокаторы обладают и рядом других эффектов. Они подавляют базальную и стимулированную выработку пепсина, увеличивают продукцию желудочной слизи и бикарбонатов, усиливают синтез простагландинов в стенке желудка, улучшают микроциркуляцию в слизистой. В последние годы было показано, что Н 2 -блокаторы тормозят дегрануляцию тучных клеток, снижают содержание гистамина в периульцерозной зоне и увеличивают количество ДНК-синтезирующих эпителиальных клеток, стимулируя тем самым репаративные процессы.

Фармакокинетика. При приеме внутрь Н 2 -блокаторы хорошо всасываются в проксимальных отделах тонкой кишки, достигая пиковых концентраций в крови через 30-60 минут. Биодоступность циметидина составляет 60-80%, ранитидина – 50-60%, фамотидина – 30-50%, низатидина – 70%, роксатидина – 90-100%. Экскреция препаратов осуществляется через почки, причем 50-90% принятой дозы – в неизмененном виде. Период полувыведения циметидина, ранитидина и низатидина составляет 12 часов, фамотидина – 25-35 часов, роксатидина – 16 часов.

Циметидинв настоящее время не используется в виду большого количества побочных реакций. Следующие поколения – ранитидин, фамотидин, низатидин и роксатидин – переносятся значительно лучше, они не оказывают антиандрогенного и гепатотоксического действия, не проникают через гематоэнцефалический барьер и не вызывают нервно-психических нарушений. При их применении могут отмечаться лишь диспепсические расстройства (запоры, диарея, метеоризм) и аллергические реакции (преимущественно в виде крапивницы), которые встречаются сравнительно редко (1-2%). При длительном применении Н 2 -блокаторов (более 8 недель), особенно в высоких дозах, следует иметь в виду потенциальную возможность развития гипергастринемии с последующей гиперплазией энтерохромафинных клеток в слизистой оболочке желудка.

Форма выпуска и дозы.

Ранитидин (зонтак, ранисан, гистак, ги-кар) – II поколение. Выпускается в таблетках по 0,15 и 0,3, ампулах по 50 мг/2 мл. Назначается в педиатрической практике из расчета 4-8 мг/кг/сут, но не более 300 мг, разделенных на 2 приема.

Фамотидин (фамоцид, квамател, ульфамид, фамо, фамосан, паналба) – III поколение. Выпускается в таблетках по 0,02 и 0,04, ампулах по 0,02. Назначается однократно из расчета 0,5-1,0 мг/кг/сут, но не более 40 мг в сутки. Препараты IV (низатидин) и V (роксатидин) поколений в педиатрической практике не используются.

N.B! Применяя Н 2 -гистаминоблокаторы, следует помнить:

При длительном их приеме может наблюдаться транзиторное повышение активности трансаминаз печени,

При быстром внутривенном введении ранитидина возможно развитие брадикардии, гипотензии, аллоритмии и даже асистолии,

После основного курса лечения, необходим переход на поддерживающую дозу во избежание синдрома «рикошета».

Их основное клиническое предназначение заключается в подавлении относительно или абсолютно избыточного кислото- и ферментообразования. Вместе с тем устраняется ряд клинических проявлений, вызываемых кислотно-пептическим воздействием.

Такими свойствами наделен ряд веществ, относящихся к различным фармакологическим группам. Из них в первую очередь остановимся на холинолитиках.

Холинолитические (антихолинергические) препараты. Эти препараты можно разделить на неселективные и селективные. Первые из них известны давно, К ним относятся атропин, метацин, хлоро-зил, платифнллин. Последний из них наделен лишь слабыми анти-секреторными свойствами. Метацин же их проявляет почти исключительно при парентеральном введении, чем существенно ограничивается возможность его эффективного клинического использования [Голиков С. И., Фишзон-Рысс Ю. И., 1978]. Хлорозил, хотя и наделен выраженным и пролонгированным антисекреторным эффектом, но еще не вошел в повседневную практику. Таким образом, основным представителем рассматриваемых средств остается атропин.

К достоинствам атропина относятся быстрое и полное всасывание из пищеварительного тракта, выраженный спазмолитический и антисекреторный эффект. Однако последний отличается относительной кратковременностью-около 1,5 ч, вслед за чем наблюдается активизация секреции, которая подчас начинает превосходить исходный уровень. Важно, что с помощью атропина не удается достигнуть стойкого подавления желудочного сокоотделения, чему к тому же препятствуют его излишне широкий спектр действия и токсичность, служащие источником побочных реакций. Сказанное объясняет, почему в настоящее время атропин и другие производные красавки используются в гастроэнтерологии преимущественно как спазмолитические, а не антисекреторные средства. Это делает излишней подробную характеристику последней стороны активности атропина, сведения о чем можно найти в нашей предшествовавшей публикации, посвященной холинолитическим и адреноблокирующим средствам [Голиков С. Н., Фишзон-Рысс Ю. И., 1978].

Селективные блокаторы Mi-холинорецепторов. Открытие гетерогенности М-холинорецепторов, в частности установление двух

их подтипов - Mi- и Мз-холинорецепторов - заставило пересмотреть традиционные представления о холинолитиках как об однородной фармакологической группе. Важно подчеркнуть, что локализация m]- и Ма-холинорецепторов в пищеварительной системе не совпадает. Это открыло возможность синтеза препарата, избирательно влияющего на Mi-холинорецепторы - пирензепина (гастроцепина). Mi-холинорецепторы представлены в интраму-ральных ганглиях в подслизистой оболочке, тогда как Mz-pe-цепторы, блокируемые атропином,- в мембранах париетальных клеток

Пирензепин является производным трициклического пиридо-бенздиазепина, близкого по своему химическому строению к анти-депрессантам, однако в отличие от последних он не проникает в ЦНС. Хотя пирензепин несколько уступает атропину по силе антисекреторного эффекта, он намного превосходит последний по его продолжительности. Установлено, что период полувыведения пирензепина составляет около 10 ч, причем уже спустя 4 сут применения его терапевтических доз устанавливается почти постоянная концентрация этого препарата в крови. По данным ряда авторов, пирензепин снижает примерно на /4-/з уровень максимальной и базальной кислотной продукции и дебит пепсиногеиа. Вместе с тем пирензепин не оказывает заметного влияния на моторную деятельность желудка и тонус нижнепищеводного сфинктера, который снижается атропином.

Механизм антисекреторной активности пирензепина еще не до конца уясним. Есть основание полагать, что, помимо блокады Mi-холинорецепторов вегетативных ганглиев, он оказывает блокирующее влияние на тормозные М-холинорецепторы соматоста-тиновых клеток дна желудка. В то же время пирензепин не оказывает существенного влияния на сердечную деятельность, слюнные железы и глаза, а поэтому отличается хорошей переносимостью. Будучи трициклическим соединением, пирензепин тем не менее не проникает через гематоэнцефалический барьер, а потому лишен центральной активности. Все изложенное аргументирует обособление пирензепина как селективного холинолитика. Из других сторон действия пирензепина отметим возможность его цитозащит-

ного эффекта, не опосредованного катехоламинами и эндогенными простагландинами. Недавно показано, что антиульцерогенное действие пирензепина в большей степени обусловлено его антисекреторными, чем цитозащитными свойствами. Пирензепин (гастро-цепин) при обострении язвенной болезни назначают внутрь по 100-150 мг (4-6 табл.) в сутки за 30 мин до еды или внутримышечно по 10 мг сухого вещества 2 раза в день. Курс лечения - 4 - б нед.

Блокаторы Нг-гистаминовых рецепторов. С момента появления пепвых пролстгжителси этой группы *и-к яц"!венных.редстн в 1972 г. прошло достаточно времени для оценки их фармакологических свойств. Согласно последним обзорам, Нг-гистаминовые блокаторы фактически вытеснили неселективные холинолитики в качестве антисекреторных средств .

Блокада Нз-гистаминовых рецепторов приводит к снижению гистаминовой стимуляции желудочных желез (рис. 1, Б, 2). О более тонких механизмах реализации секреторного эффекта гистамина высказывались троякого рода предположения. Первое сводится к тому, что гистамин является общим медиатором, освобождаемым ацетилхолином и гастрином. Второе заключается в наличии тесного взаимодействия трех видов рецепторов - гастриновых, ацетилхолиновых и гистаминовых, блокада любого из которых вызывает снижение чувствительности двух других. Третье же предположение исходит из представления об определяющей роли гистамина в поддержании тонического фона в обкладочных клетках, что сенсибилизирует их к действию других раздражителей.

Блокаторы Нз-гистаминовых рецепторов подавляют базаль-ную, стимулированную гастрином, пентагастрином, гистамином, кофеином, пищей и механическим раздражением желудочную секрецию, причем различия в эффекте сопоставимых доз отдельных препаратов невелики. Так, выявлено, что циметидин снижал кислотность максимального гистаминового секрета на 84%. Фамо-тидин в дозе 5 мг уменьшал у больных дуоденальной язвой выделение кислоты при пентагастриновой стимуляции секреции на 60%, а при повышении дозы до 10 и 20 мг - соответственно на 70 и 90%. После недельного применения 1600 мг/сут циметидина или 300 мг/сут ранитидина у больных дуоденальной язвой секреция пепсина снизилась на 63-65%, а соляной кислоты - на 56% от исходного уровня.

При обострении язвенной болезни циметидин назначается по 0,2 г внутрь после каждого приема пищи и 0,4 г на ночь или по 0,4 г после завтрака и перед сном. Ранитидин подобным больным рекомендуется применять по 150 мг внутрь 2 раза в день или 300 мг на ночь. Фамотидин (МК-208) обладает пролонгированным действием и назначается по 20 мг внутрь 2 раза в день или по 40 мг на ночь. Курс лечения обычно составляет 4-8 нед.

Первые антагонисты Нз-рецепторов были получены исходя из принципа подражания молекуле гистамина. Это видно из сравнения химического строения гистамина и блокаторов Нз-гистаминовых рецепторов:

В дальнейшем синтез 1-Ь-блокаторов был расширен путем создания более сложных химических структур, в которых, однако, были сохранены «якорные» для Нд-гистаминового рецептора группировки (имидазоловые, тиазоловые, гуанидинтиазоловые). Этим могло быть достигнуто усиление эффекта за счет придания молекуле конформаций, близких молекулярному окружению активного центра рецептора. К ним принадлежат полученные в последнее время за рубежом локстидин и соединения серий WY и МК, превосходящие по своей активности даже самые эффективные

парата МК-208 - производное гуанндинтиазола, равная 5 мг, эквивалентна 300 мг циметидина . Что касается продолжительности действия, то и здесь был достигнут определенный прогресс. Поданным G. Laferia (1986), мифентидин и залтидин значительно превосходят в этом отношении другие блокаторы Нггистаминовых рецепторов. Однако «погоня» за эффективностью и продолжительностью действия - не единственная причина интенсивных поисков новых соединений в данной фармакологической группе. Не меньшее, а порой и преобладающее, значение имеет стремление получить препарат, лишенный побочного действия, свойственного ряду блокаторов, особенно при их длительном применении. В наибольшей степени побочные эффекты выражены у циметидина. К их числу относятся импотенция, гинекомастия, нарушения психики вплоть до деменции, лимфо-и тромбоцитопения, диарея, различные сыпи, головная боль, снижение функциональной активности печени, повышение активности трансаминаз. Эти нежелательные явления, правда, сравнительно редки и обычно не достигают значительной выраженности. Они почти не присуши ранитидину и фамотидину.

При клиническом применении Н2-гистаминовых блокаторов приходится учитывать их влияние на метаболизм других лекарственных веществ, окисление которых микросомальными ферментами клеток печени может нарушаться.

Спорным остается оценка влияния блокаторов Нз-гистамино-вых рецепторов на резистентность гастродуоденальной слизистой оболочки. Если некоторые указывают на цитопротективный эффект этих средств, другие - отрицают такое их действие. Кроме того, имеются предположения о способности рассматриваемых агентов улучшать микроциркуляцию в тканях желудка, что может предотвращать образование шоковых язв.

Сочетанием указанных положительных лечебных свойств и главным образом выраженным антисекреторным действием объясняется высокая клиническая эффективность Нз-гистаминовых блокаторов при язвенной болезни. По сводным данным, за 4-6-не-дельный срок их применения рубцевание язв достигается приблизительно у 80%, а за 8 нед - у 90% больных, причем при дуоденальной локализации язвы несколько чаще, чем при желудочной.

Подавление выработки соляной кислоты возможно также путем изменения проницаемости клеточной мембраны, блокирования синтеза транспортного белка или белка клеточной mcvi-браны, прямого влияния на обмен или транспортные процессы внутри обкладочных клеток и др.

Блокаторы транспорта водородных ионов. В 60-х годах было установлено, что АТФ, генерируемая в митохондриях париетальных клеток слизистой оболочки желудка, служ!!! псточгнко! -iii; гии для транспорта ионов водорода. Открытие особой, транспортной Na4", К^-активируемой АТФазы и ее значение в активном транспорте ионов через мембраны натолкнуло исследователей на изучение роли этой системы в транспорте ионов при образовании соляной кислоты в слизистой оболочке желудка. При этом были получены данные о подавлении ионами тиоцианата активности АТФазы, но сам факт угнетения желудочной секреции тиоциана-том путем вмешательства в процесс секреции на биохимическом уровне долгое время оставался в тени успехов, достигнутых в области изучения и применения блокаторов Н^-рецепторов гистами-на. О нем вспомнили, когда было показано, что некоторые замещенные бензимидазолы оказывают на секреторные железы действие, подобное тиоцианату. Сначала был получен тимопрозол, который проявлял универсальную антисекреторную активность на различных экспериментальных моделях язвенной болезни, а затем - омепразол, оказавшийся значительно более активным и менее токсичным, чем тимопрозол.

Можно считать твердо установленным, что омепразол воздействует на конечное звено продукции и выделения кислоты на биохимическом этапе этого процесса. Он блокирует фермент Н^, К^-АТФазу, обеспечивающий транспорт Н^ из клеток и К^ внутрь клеток (протонный насос). Доказательствами являются:

Замещенные бензимидазолы тормозят секрецию НС1 у собак и крыс с примерно одинаковым эффектом независимо от характера

стимуляции (базальная секреция, гистамин, пентагастрпи, оли-нергические средства):

• - в опытах in vitro на изолированных железах и париетальных клетках слизистой оболочки желудка кролика омспразол угнетал как базальную, так и стимулированную гпстамшюм илн ди-бутирил цАМФ секрецию. В этих же опытах циметидин угнетал только стимулированную гистамином секрецию ,
• - авторадиографическим методом на ультраструктурном уров-

болитов, главным образом на секреторной поверхности клетки в области его взаимодействия с Н"1". К^ -АТФазой;

• - имепразол вызывал зависимое от дозы угнетение активности Н^, К^-АТФазы в изолированных мембранных везикулах;
• - в опытах на препарате микросомальных мембран слизистой оболочки дна желудка омепразол дозозависимо подавлял активность данного фермента с константой ингибиции 2,5 мкМ:
• - омеиразол ингибировал очищенную Н^, К^ -АТФазу, причем этот эффект возрастал с уменьшением рН инкубируемого раствора:
• - меченый оменразол включался в препарат АТФазы в зависимости от времени и рН с уровнем включения 4-5 нмоль/мг белка :
• - омепразол угнетал внутриклеточное стимулирующее действие 8-бром цАМФ 10 М на включение меченого аминопирина в железы желудка .

По мнению D. Keeling и соавт. (1986), активность омепразола наиболее выражена в условиях, стимулирующих работу протонного насоса в функционирующих везикулах. Данные о возможности устранения действия омепразола препаратами, содержащими сульфгидрильные группы (меркаптоэтанол и другие экзогенные меркаптаны), дают основание полагать, что в основе молекулярного механизма действия омепразола лежит образование через дисульфидные связи комплекса с Н4", К"^ - АТФазой . К настоящему времени получено достаточное количество доказательств, что омепразол является наиболее мощным универсальным ингибитором желудочной секреции пролонгированного действия. В некоторых сообщениях приводятся данные о возможности при помощи омепразола добиться 100% подавления желудочной секреции . По данным С. Cederberg и соавт. (1985), продолжительность действия однократной дозы омепразола в опытах на животных составляет 2-3 дня. У человека эффект однократной дозы сохраняется в течение суток. У здоровых испытуемых омепразол может в дозе 80 мг внутривенно на протяжении 10 дней обусловливать ахлоргидрию, не изменяя при этом выработку внутреннего фактора.

Больным с дуоденальными язвами омепразол назначается в течение 4 нед однократно по 20-40-60 мг, за 15 мин до завтрака. Имеются сведения, что в больших дозах омепразол стимулирует у животных образование карциноидных опухолей. В то же время появились работы о цитозащитпом эффекте некоторых аналогов омепразола (гексапрозол), но клинической апробации они пока не подвергались.

Повышенное внимание, уделенное нами омепразолу, может показаться излишним, поскольку он не вошел еще в широкую клиническую практику. LLcib, однако, все основания полагать, что это не за горами. Кроме того, в настоящее время производится активный поиск других препаратов данной группы, в связи с чем могут открыться дополнительные, пока трудно оцениваемые, перспективы их успешного клинического использования .

профессор Воробьёва Надежда
Александровна.
Преподаватель: к.м.н., доцент кафедры Белякова Ирина Вячеславовна.
Презентация на тему:
«Антисекреторные препараты (ингибиторы протонной
помпы, блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов)»
Выполнила:
Студентка 6 курса
Педиатрического факультета
2 группы
Алексеева Ксения Андреевна.
Архангельск
2017

Антисекреторные препараты

-это группа препаратов, обеспечивающая снижение
желудочной секреции за счет торможения секреции
соляной кислоты обкладочными клетками.
К ним относятся:
Ингибиторы протонной помпы (блокаторы Н, К+АТФазы);
Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов;
М-холиноблокаторы
– Селективные (М1-холинолитики),
– Неселективные.

Механизм регуляции продукции соляной кислоты и её ингибирования.

Ингибиторы протонной помпы.

Представители: омепразол (Лосек),
пантопразол (Контролок), рабепразол
(Париет), лансопразол (Ланзап),
эзомепразол (Нексиум).
Комбинированные: Пилобакт (омепразол +
кларитромицин + тинидазол), Зегерид
(омепразол + натрия бикарбонат).

Фармакодинамика.

После попадания в организм, являясь слабыми
основаниями, они накапливаются в кислой среде
секреторных канальцев париетальной клетки в
непосредственной близости к К+/Н"-АТФ-азе
(протонной помпе), которая обеспечивает обмен
протонов на ионы калия, находящиеся во
внеклеточном пространстве.
Там ИПП, являющиеся бензимидазольными
производными, при рН < 3,0 протонируются и
превращаются в тетрациклический сульфенамид,
переходя из пролекарства в активную форму. При
более высоких значениях рН (около 3,5-7,4) этот
процесс замедляется.

Фармакодинамика.

Сульфенамид является заряженной молекулой и в силу этого не
проникает через клеточные мембраны, оставаясь внутри
секреторных канальцев париетальной клетки. Здесь он
необратимо (за исключением лансопразола) ковалентно
связывается с сульфгидрильными группами К+/Н"-АТФ-азы, что
полностью блокирует ее работу.
После приема внутрь препаратов их антисекреторный эффект
развивается примерно в течение 1 ч и достигает максимума
через 2 ч. Длительность антисекреторного эффекта определяется
скоростью обновления протонных помп - примерно половина из
них обновляется за 30-48 ч. При первом приеме ИПП
антисекреторный эффект не бывает максимальным, так как не
все молекулы К +/Н"-АТФ-азы находятся в активном состоянии.
ИПП характеризуются относительно медленным началом
действия (не ранее чем через 30-60 мин), они не подходят для
терапии «по требованию» (для купирования боли, изжоги).
Все ИПП снижают базальную и стимулированную желудочную
секрецию независимо от природы стимула.

Фармакокинетика.

Показания к применению:

Ингибиторы протонной помпы – лекарственные
средства выбора при лечении
кислотоассоциированных заболеваний, таких как:
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ,
рефлюкс-эзофагит, неэрозивная ГЭРБ),
язва желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК),
симптоматические язвы (синдром Золлингера–
Эллисона и др.),
функциональная диспепсия,
инфекция Helicobacter pylori.

Лекарственные взаимодействия ингибиторов протонной помпы.

Побочные эффекты.

Встречаемость и выраженность побочных эффектов,
вызываемых ИПП, в целом невелика (до 3-5%), особенно при
коротких курсах лечения (до 3 месяцев).

Противопоказания к приему ИПП:

1. Повышенная чувствительность пациента к их
компонентам.
2. Детский возраст до 14 лет (так как у детей в это
время идет становление работы органов
внутренней секреции, и любое вмешательство
может привести к серьезному сбою).
3. У беременных ИПП применяют по строгим
показаниям (категория действия на плод – В),
4. Кормящим матерям на период лечения
рекомендовано прекратить грудное
вскармливание.

Н2-гистаминоблокаторы

I поколение:
Циметидин (Тагамет).
II поколение:
Ранитидин (Зантак).
Низатидин (Аксид).
Роксатидин (Роксан).
III поколение:
Фамотидин (Квамател).
Комбинированные: Ранитидин-висмута цитрат
(Пилорид).

Фармакодинамика.

Н2-гистаминоблокаторы (Н2-ГБ) конкурентно ингибируют действие
гистамина на Н2-гистаминовые рецепторы обкладочных и главных
клеток, подавляя базальную и стимулированную секрецию.
При этом происходит снижение продукции НС1 и пепсиногена без
сопутствующего уменьшения образования слизи и бикарбонатов.
Продукция гастрина подавляется незначительно, выраженное
угнетение возможно только при высоких дозах и длительном
лечении.
Под влиянием некоторых Н2-ГБ (ранитидина, фамотидина)
увеличивается образование простагландина (Pg) Е2 в слизистой
оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки, что опосредует их
цитопротекторный и непрямой репаративный эффект.
Кроме того, показана способность ранитидина повышать тонус
нижнего пищеводного сфинктера, что особенно важно для устранения
изжоги.
Представители всех трех поколений Н2-ГБ обладают прямым
антиоксидантным действием как за счет блокады образования
гипохлорной кислоты и гидроксильного радикала, так и за счет
увеличения активности супероксиддисмутазы - важнейшего
антиоксидантного фермента.

Основные различия между поколениями Н2-ГБ

Фармакокинетика.

Показания к применению Н2-гистаминоблокаторов:

Показания к применению Н2гистаминоблокаторов:
язвенные поражения слизистой пищевода;
желудочно-пищеводный рефлюкс с эзофагитом и без него;
язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
симптоматические и лекарственные, острые и хронические язвы
желудка и двенадцатиперстной кишки;
хроническая диспепсия с эпигастральными и загрудинными болями;
синдром Золлингера-Эллисона;
системный мастоцитоз;
синдром Мендельсона;
профилактика стрессовых язв;
профилактика аспирационных пневмоний;
кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта;
панкреатиты.

Противопоказания:

Противопоказания:
гиперчувствительность к препаратам этой
группы;
цирроз печени с портосистемной
энцефалопатией в анамнезе;
нарушения функции печени и почек;
беременность;
лактация;
детский возраст (до 14 лет).

Побочные эффекты.

Побочные эффекты, связанные с относительной селективностью блокады Н2гистаминовых рецепторов и/или воздействием на Н2-гистаминовые рецепторы
других органов:
Со стороны ЦНС: головная боль, головокружения, спутанность сознания.
Со стороны ССС: нарушение ритма, проводимости, гипотензия (возникают редко, но
риск значительно возрастает у лиц преклонного возраста и с заболеваниями ССС).
Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм (наиболее часто вызывается
циметидином).
Со стороны иммунной системы: аутоиммунный интерстициальный нефрит (наиболее
часто вызывается циметидином).
Со стороны системы крови: лейкопения, тромбоцитопения, апластическая анемия,
панцитопения.
Побочные эффекты, связанные с конкуренцией за места связывания и метаболизм
половых гормонов(наиболее часто вызывается циметидином): обратимая
гинекомастия, импотенция
Побочные эффекты, связанные с воздействием на ЖКТ:
Со стороны кишечника: диарея, запоры (эффекты дозозависимые).
Со стороны печени: повышение трансаминаз, гепатиты (развиваются примерно через
месяц, чаще у больных старше 50 лет. Наиболее часто вызываются ранитидином,
циметидином).
Побочные эффекты, обусловленные длительным приемом препаратов:
Синдром отдачи (для профилактики дозу препарата при отмене сначала уменьшают в
2 раза за неделю и только потом отменяют полностью).
Синдром «ускользания» рецепторов (требует смены антисекреторного препарата или
увеличения дозы).

Основные фармакокинетические взаимодействия Н2-гистаминоблокаторов

Основные фармакокинетические взаимодействия Н2гистаминоблокаторов

Одним из лучших Н2-ГБ может быть назван
фамотидин, обладающий целым рядом
преимуществ по сравнению с другими
препаратами этой группы:
– Наиболее высокой активностью.
– Достаточно длительным действием.
– Минимальным количеством побочных эффектов и
наибольшей безопасностью при длительном
применении.
– Отсутствием взаимодействия с системой
цитохрома Р-450.
– Наличием лекарственных форм для перорального
и парентерального применения.
– Относительно низкой стоимостью.

Список использованной литературы

Клиническая фармакология.: учебник для вузов / Под ред. В.Г.
Кукеса.- 4-е издание., перераб. и доп., - 2009. - 1056 с.
Клиническая фармакология: избранные лекции / С.В. Оковитый,
В.В. Гайворонская, А.Н. Куликов, С.Н. Шуленин. - 2009. - 608 с.
Белоусов Ю. Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия:
руководство для врачей. - 2-е изд., стереотипное / Ю. Б.
Белоусов, В. С. Моисеев, В. К. Ле- пахин. - М.: Универсум
Паблишинг, 2000. - 539 с.
Фармакология: учебник. - 10-е изд., испр., перераб. и доп. Харкевич Д. А. 2010. - 752 с.
Исаков В. А Ингибиторы протонного насоса: их свойства и
применение в гастроэнтерологии / В. А. Исаков. - М.:
Академкнига, 2001. - 304 с.
Лапина Т. П. Ингибиторы протонной помпы: от
фармакологических свойств к клинической практике / Т. П.
Лапина // Фарматека. - 2002. - С. 3-8.
Хомерики С. Г. Скрытые аспекты клинического применения Н2блокаторов / С. Г. Хомерики, Н. М. Хомерики // Фарматека. 2002. - С. 9-15.

С развитием фармацевтической индустрии для лечения:

• -эрозивно- деструктивных болезней гастродуоденальной зоны,
• -гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ)
• -с развитием рефлюксэзофагиту,
• -патологии, ассоциированной с Нр-инфекцией,

у взрослых предлагается широкий спектр препаратов группы ингибиторов протонной помпы в качестве начальной терапии и «золотого стандарта»

Сущность, и химическая классификация антисекреторных препаратов

Антисекреторные средства сдерживают секрецию соляной кислоты и пепсина. Cинтез соляной кислоты контролируется тремя видами рецепторов:

• -Н-2-гистаминовых,
• -гастриновых
• - М-холинэргическими рецепторами.

Таким образом выделяют 4 группы антисекреторных препаратов:

• -блокаторы Н-2-гистаминовых рецепторов,
• - м-холинолитики,
• - ингибиторы протонного насоса
• - блокаторы гастриновых рецепторов.

Механизм действия, антисекреторных препаратов

Н2-блокаторы в терапии хронических гастритов и язвенной болезни применяются с середины 70-х годов и в настоящее время являются одними из наиболее распространенных противоязвенных препаратов.

Главный антисекреторный эффект Н2-блокаторов проявляется в результате блокирования Н2-гистаминовых рецепторов в слизистой оболочке желудка. Благодаря этому происходит подавление выработки соляной кислоты и осуществляется противоязвенное действие. Препараты новых поколений отличаются от первого препарата группы циметидина степенью подавления ночной и общей суточной секреции соляной кислоты, а также длительностью антисекреторного эффекта. (см.табл. №2в приложении)

Препараты изменяются по значениям биодоступности:

• - циметидин имеет значение -60-80%,
• - ранитидин - 50-60%,
• -фамотидин - 30-50%,
• -низатидин - 70%,
• -роксатидин - 90-100%.

Удаление препаратов осуществляется почками, причем 50-90% принятой дозы - в неизмененном виде. Длительность периода полувыведения различная у препаратов группы: циметидин, ранитидин и низатидин за 2 часа, фамотидин - 3,5 часа, роксатидин - 6 часов.

ЦИМЕТИДИН (Россия)

Лекарственная форма

таблетки 200мг

Фармакотерапевтическая группа

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и близкие по действию средства

Показания к применению:

• -язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки,
• -гиперацидность желудочного сока (рефлюкс-эзофагит, гастрит, дуоденит),
• -синдром Золлингера - Эллисона,
• -панкреатит,
• -желудочно-кишечное кровотечение.

Противопоказания

• -печеночная и/или почечная недостаточность,
• -беременность, кормление грудью
• -детский и подростковый возраст (до 14 лет).

Побочные эффекты

• -ухудшение выделительной функции печени,
• -снижение всасывания витамина B12,
• -нейтро- и тромбоцитопения,
• -аллергические реакции (кожные высыпания).

При лечении хронических гастритов наиболее часто используют 4 препарата группы.

РАНИТИДИН (Индия)

Форма выпуска

По 10 табл. в алюминиевых стрипах. 1, 2, 3, 4, 5 или 10 стрипов в картонной пачке.(150-300мг)

• - Блокатор Н-2 рецепторов 2-го поколения,
• - По сравнению цематидином имеет в 5 раз большую антисекреторную активность,
• -Действует более длительно - до 12 часов.

Практически не вызывает побочных явлений:

Редко: головная боль,

Тошнота,

Таблетки по 150 мг принимают 1 раз утром после еды и 1-2 таблетки вечером перед сном. Возможны другие схемы приема - по 1 таблетке 2 раза в день или по 2 таблетки 1 раз на ночь. Лечение необходимо продолжать в течение нескольких месяцев или лет, поддерживающая доза - 1 таблетка на ночь.

Противопоказания:

• -- беременность;
• -- лактация;
• -- детский возраст до 12 лет;
• -- повышенная чувствительность к ранитидину или другим компонентам препарата.

ФАМОТИДИН (Сербия)

Таблетки по 20 мг и 40 мг, ампулы по 20 мг.

• - Блокатор Н2-рецепторов 3 -го поколения,
• -По антисекреторному эффекту превышает ранитидин в 30 раз.
• - При осложненных язвенных болезнях назначают по 20 мг утром и по 20- 40 мг вечером перед сном. Возможен прием только по 40 мг перед сном в течение 4-6 недель, поддерживающая терапия - 20 мг однократно на ночь в течение 6 недель.

Побочные эффекты

• -сухость во рту
• - головная боль
• -аллергические реакции
• -потливость

Противопоказания:

• -- беременность;
• -- период лактации;
• -- детский возраст до 3 лет с массой тела менее 20 кг (для данной лекарственной формы);
• -- повышенная чувствительность к фамотидину и другим блокаторам гистаминовых Н2-рецепторов.

НИЗИТИДИН (Россия)

Форма выпуска. Капсулы по 0,15 и 0,3 г в упаковках по 30 штук; концентрат для инфузий во флаконах по 4, 6 и 12 мл (1 мл содержит 0,025 г низатидина).

• - Блокатор 4-го поколения.
• - Назначают таблетки по 150 мг 2 раза в день или 2 таблетки на ночь длительно.
• -Гастродуоденальные язвы рубцуются за 4-6 недель у 90% больных.

Побочное действие.

• -возможна тошнота,
• -редко - повреждение ткани печени;
• -сонливость,
• -потливость,

Противопоказания. Повышенная чувствительность к препарату.

РОКСАТИДИН (Индия)

Форма выпуска:

Меры предосторожности вещества Роксатидин

Перед началом лечения необходимо исключить наличие злокачественных опухолей в ЖКТ.

• -Н2-блокатор 5-го поколения.
• -Таблетки по 150 мг назначают по 1 разу в день или по 2 таблетки 1раз на ночь.

Противопоказания:

• -гиперчувствительность,
• -нарушение функции печени и почек,
• -беременность, грудное вскармливание (на период лечения следует прекратить),
• -детский возраст.

Побочные действия:

• -головная боль
• - нарушение зрения
• -запор
• -гинекомастия,
• - импотенция, преходящее снижение либидо,
• - кожная сыпь, зуд.

Ингибиторам протонного насоса (ИПН) отводится главная роль в терапии хронического гастрита и язвенной болезни.

(рис. №1 см. в приложении)

Высокую терапевтическую эффективность ингибиторов протонного насоса объясняет их выраженная антисекреторная активность, которая в 2-10 раз более высокая, чем у Н2-блокаторов. Прием средней терапевтической дозы 1 раз в день (независимо от времени суток) подавляет уровень желудочного кислотовыделения в течение суток на 80-98%, а для Н2-блокаторов аналогичный показатель имеет значение 55-70% .

Прием внутрь ИПН способствует попаданию их в кислую среду желудочного сока, что иногда вызывает преждевременное превращение в сульфенамиды, которые обладают плохим уровнем всасывания в кишечнике. Поэтому их применяют в капсулах, которые устойчивы к действию желудочного сока.

Длительность периода полувыведения омепразола составляет 60 минут, пантопразол полувыводится за период 80-90 минут, а лансопразол - 90-120 минут. Заболевания печени и почек существенно не влияют на данные показатели.

Омепразол,Пантопразол (см.выше в диагностике и лечении).

ЛАНСОПРОЗОЛ (Россия)

Форма выпуска

Лансопразол 30мг капс N30

Фармакологическое действие

Протовоязвенное средство.

Принимать перорально по 30 мг 1 раз в день (утром или вечером). При антихеликобактерной терапии повышают дозу к 60 мг в день.

Побочные явления:

• -аллергическая реакция
• -головная боль
• -фотосенсибилизация

Противопоказания:

• -Гиперчувствительность,
• -злокачественные новообразования ЖКТ,
• - беременность (особенно I триместр)

М-холинолитики являются самыми старыми средствами. первыми из них в целях терапии язвенной болезним применяли препараты белладонны и атропин. Долгое время атропин рассматривался как основное лекарство для хронических гастритов и язвенных болезней. Однако фармакодинамика препаратов проявляется в неизбирательном воздействии на многочисленные в организме М-холинорецепторов, что приводит к развитию множества серьёзных побочных эффектов. Среди группы М-холинолитических средств наибольшей эффективностью отличается селективный М1-холинолитик пирензепин, блокирующий М1-холинорецепторы на уровне интрамуральных ганглиев и, тормозящий. влияние блуждающего нерва на секрецию соляной кислоты и пепсина, не оказывая ингибирующего воздействия на М-холинорецепторы слюнных желез, сердца и других органов.

Пирензепин единственный включен в группу A02B (код АТХ A02BX03), однако по клинической эффективности он уступает как ингибиторам протонного насоса, так Н2-блокаторам. Поэтому его применение в современной терапии ограничено.

ПИРЕНЗЕПИН (Германия)

Формы выпуска и состав:

Таблетки Пирензепин по 0,025 и 0,05 г - в упаковке 50 шт.

Порошок Пирензепин по 0,01 г в ампуле - в упаковке 5 ампул с растворителем.

Фармакологическая группа

М-холиноблокатор.

(через 2-3 дня) переходят на пероральный прием.

Применение вещества:

• -язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки хронический -гиперацидный рефлюкс-эзофагит;
• -эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, в т.ч. вызванные противоревматическими и противовоспалительными ЛС;
• -стрессовые язвы ЖКТ;
• -синдром Золлингера-Эллисона;
• -кровотечение из эрозий и изъязвлений в верхних отделах ЖКТ.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Ограничения к применению

Глаукома, гиперплазия предстательной железы, тахикардия.

Побочные действия вещества Пирензепин

Сухость во рту,

• -парез аккомодации,
• - диарея,
• -аллергические реакции.

Способ применения и дозы

Внутрь, в/м, в/в. Внутрь -- по 50 мг утром и вечером за 30 мин до приема пищи, запивая небольшим количеством воды. Курс лечения -- не менее 4 нед (4-8 нед) без перерыва.

При тяжелых формах язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки вводят в/м и в/в по 10 мг каждые 8-12 ч.

В процессе многолетнего поиска ингибиторов гастриновых рецепторов и создания ряда препаратов этого типа было много трудностей и широкое их использование в практической медицинской терапии еще не началось. Неселективным блокатором гастриновых рецепторов является проглумид (код A02BX06). Клинический эффект отвечает первому поколению Н2-блокаторов, однако препарат имеет преимущества в виде небольшого числа побочных эффектов.

В Российской федерации блокаторы гастриновых рецепторов не зарегистрированы.