На чтение 9 мин. Опубликовано 16.08.2019

Трициклические антидепрессанты (ТЦА) были разработаны в 1950-х годах как способ лечения депрессии с помощью химических соединений. Эти препараты известны своей специфической химической структурой, состоящей из трех колец атомов, поэтому их называют трициклическими. Трициклики были разработаны после того, как исследователи начали изучать производные первого типичного антипсихотического препарата Торазин (Аминазин). Эксперименты привели к разработке первого трициклического антидепрессанта – Имипрамин .

Первоначально Имипрамин не предназначался для лечения депрессивных симптомов, но вызывал манию. Это навело исследователей на мысль, что он может иметь некоторые антидепрессивные эффекты. При тестировании было установлено, что Имипрамин дает сильный антидепрессивный ответ среди людей с депрессией. Это привело к производству нового класса антидепрессантных препаратов — Трициклические антидепрессанты (ТЦА).

ТЦА стали широко применяться для лечения депрессии и считались очень эффективными. В те времена, когда были одобрены ТЦА, они рассматривались как вариант лечения первой линии. В наши дни они все еще используются для лечения депрессии, но рассматриваются как препараты второй линии. После и .

Многие по-прежнему считают их высокоэффективными, но врачи и пациенты предпочитают новые лекарства, поскольку они имеют меньше побочных эффектов и считаются более безопасными. ТЦА обычно назначаются в качестве альтернативы лечения перед применением .

Трициклические антидепрессанты список

Ниже приведены несколько списков ТЦА, сгруппированных по принципу их функционирования. Хотя некоторые ТЦА одинаково влияют на и , другие в большей степени влияют на один из них. Кроме того, есть и другие, которые в не влияют ни на один из нейротрансмиттеров. Они перечислены как «атипичные» ТЦА.

Сбалансированные ТЦА: Серотонин и Норадреналин

Ниже приведен список трициклических антидепрессантов, которые воздействуют на серотонин и норадреналин в одинаковой степени.

Амитриптилин (Амизол, Эливел) . Это наиболее часто используемый ТЦА. Создан компанией Merck в 1961 году. Помимо воздействия на , он также влияет на рецепторы Альфа-1 и ацетилхолиновые рецепторы.

Амитриптилоксид (Амиоксид, Амбивалон, Эквилибрин) . Амитриптилоксид появился в Европе в 1970-х годах. Он действует подобно Амитриптилину, поскольку является его метаболитом. Однако, он работает быстрее и с меньшим количеством побочных эффектов.

Бутриптилин (Эвадин) . Бутриптилин появился в Европе в 1974 году. Он очень похож на Амитриптилин, но имеет значительно меньше побочных эффектов и противопоказаний. Он действует как мощный антигистаминный и антихолинергический препарат, а также является умеренным агонистом рецептора Alpha-1 и рецептора 5-HT2. На серотонин он влияет в очень малой степени.

Досулепин (Протиаден) . Используется главным образом в Австралии, Новой Зеландии и Южной Африке. Помимо воздействия на серотонин и норадреналин, он также обладает антихолинергическими и антигистаминными свойствами и блокирует рецептор Альфа-1.

Доксепин (Синекван, Спектра) . Используется во всем мире для лечения большой депрессии, тревожных расстройств и бессонницы. Он также считается препаратом, который можно использовать для лечения крапивницы и сильного зуда.

Мелитрацен (Адаптол) . Используется во всей Европе и Японии для лечения депрессивных и тревожных расстройств. Метод действия аналогичен препаратам Имипрамин и Амитриптилин. Работает быстрее и обладает меньшими побочными эффектами.

Нитроксазепин (Синтамил) . Продавался в Индии для лечения депрессии в 1982 году. Как и многие другие ТЦА, он также может быть использован для лечения детских ночных недержаний. Аналогичен препарату Имипрамин, но имеет меньше побочных эффектов (в частности, антихолинергических).

Ноксиптилин (Агедал, Элронон) . Сочетает в себе Ноксиптилин и Дибензоксин. Первоначально он был выпущен в 1970-х годах в Европе и считался одним из самых эффективных ТЦА.

Пропизепин (Вагран) . Выпущен во Франции в 1970-х годах. Документов по фармакологии этого препарата выпущено не так много.

Трициклические антидепрессанты, воздействующие на серотонин

Ниже приведен список ТЦА, которые увеличивают серотонин в значительной степени по сравнению с норадреналином.

Кломипрамин (Анафранил, Клофранил) . Разработан в 1960-х годах и является производным от первого ТЦА Имипрамин. Он препятствует обратному захвату серотонина в 200 раз больше, чем норадреналина. В дополнение к этому, он также действует как антагонист на рецепторе H1-гистамина, адренергическом рецепторе Альфа-1 и различных рецепторах ацетилхолина.

Диметакрин (Истонил) . Используется для лечения большой депрессии во всей Европе. Ранее он использовался в Японии. Обладает меньшей эффективностью в сравнении с Имипрамином. Редко применяется в связи с воздействием на печень.

Имипрамин (Депринол, Тофранил, Имизин) . Это первый обнаруженный ТЦА, который применяется с 1950-х годов. Используется для лечения депрессии, но в некоторых случаях назначается для при ночном недержании из-за его способности уменьшать дельта-волны мозга во время сна. Хотя этот препарат обладает очень сильными свойствами ингибирования обратного захвата серотонина, он оказывает влияние на ряд других нейротрансмиттеров, включая: норадреналин, (в очень небольшой степени на рецепторы D1 и D2), ацетилхолин (антихолинергический), адреналин (антагонист) и гистамин (антагонист).

Имипраминоксид (Элепсин) . Создан в 1960-х годах и используется в Европе. Помимо влиянию на серотонин, он также воздействует на адреналин, гистамин и ацетилхолиновые рецепторы в качестве антагониста. Действует аналогично Имипрамину в связи с тем, что является метаболитом и имеет схожую структуру. Однако, Имипраминоксид работает быстрее и с меньшим количеством побочных эффектов.

Пипофезин (Азафен) . Одобрен для лечения депрессии в 1960-х годах и используется в России. Этот препарат также обладает антигистаминными свойствами из-за того, что многие испытывают седативное воздействие в качестве побочного эффекта. Кроме того, он обладает антихолинергическим и адренергическим действием.

Трициклические антидепрессанты, воздействующие на норадреналин

Это ТЦА, которые больше влияют на норадреналин, чем на серотонин. Многие из них являются более стимулирующими, что также может усилить тревогу. Они подойдут для людей с более низким уровнем эмоционального возбуждения.

Демексиптилин (Депарон, Тиноран) . Применяется во Франции. Действует аналогично более широко документированному препарату Дезипрамин.

Дезипрамин (Норпрамин, Петилил) . Используется для лечения большой депрессии, но был признан полезным для лечения нейропатической боли и при некоторых симптомах СДВГ. Дезипрамин связан с повышенным риском развития рака молочной железы у женщин и считается генотоксичным. В его составе содержится активный метаболит препарата Имипрамин.

Дибензепин (Новерил) . Доступен только в европейских странах. Действует в первую очередь как ингибитор обратного захвата норадреналина, но также обладает значительными антигистаминными свойствами. Считается, что он похож на Имипрамин, но с меньшим количеством побочных эффектов и аналогичной степенью эффективности.

Лофепрамин (Гаманил) . Введен в 1983 году. Является относительно слабым антагонистом рецепторов ацетилхолина. Считается, что он менее успокаивающий и безопаснее, чем другие ТЦА.

Метапрамин (Продастен) . Появился во Франции в середине 1980-х годов. Оказывает незначительное влияние в качестве антагониста рецепторов NMDA. Этот препарат также действует как анальгетик, поэтому некоторые врачи могут прописать его для обезболивания. Он не обладает антихолинергическими свойствами, как другие TЦA.

Нортриптилин (Памелор) . Это второе поколение TCA, используемое при депрессии, а иногда и при детском ночном недержании. Благодаря своим стимулирующим свойствам иногда используется для лечения хронической усталости, нейропатической боли и СДВГ.

Протриптилин (Вивактил) . Используется для лечения депрессии, а также СДВГ. Этот препарат известен своим стимулирующим действием и, как правило, способствует бодрости, поэтому в некоторых случаях используется при нарколепсии.

Атипичные трициклические антидепрессанты

Атипичные ТЦА работают иначе, чем большинство, и обладают уникальными свойствами. В отличие от других ТЦА, которые фокусируются преимущественно на норадреналине, серотонине или их комбинации, эти препараты могут воздействовать на рецепторы 5-HT2, дофамин, рецепторы Сигма-1 или глутаматные рецепторы.

Аминептин (Сурвектор) . Разработан в 1960-х годах и одобрен в 1978 году во Франции. В связи с его эйфорическим стимулирующим действием люди начали использовать его для развлечения и злоупотреблять им. В 1999 году, после появления сообщений о повреждении печени, препарат был изъят из продажи.

Иприндол (Прондол, Галатур, Тертран) . Используется в Европе с 1967 года. Действует в первую очередь как антагонист рецепторов 5-HT2 с минимальным воздействием на серотонин и норадреналин.

Опипрамол (Прамолон, Инсидон) . Используется в различных европейских странах для лечения тревожных расстройств, а также депрессий в связи с его сильным анксиолитическим и транквилизирующим действием. Опипрамол действует в первую очередь как агонист рецепторов Сигма-1 и в меньшей степени как агонист рецепторов Сигма-2. По сравнению с СИОЗС и СИОЗСН, данный препарат обладает меньшим количеством побочных эффектов.

Квинупрамин (Кинуприл, Адеприм) . Используется в Европе. Действует в первую очередь как антагонист рецепторов ацетилхолина, а также как антагонист гистаминов на рецепторе H1. Влияет на рецептор 5-HT2 как умеренный антагонист.

Тианептин (Коаксил, Стаблон) . Разработан в 1960-х годах и используется для лечения депрессии, но в некоторых случаях назначается для лечения синдрома раздраженного кишечника. Тианептин воздействует как на активность глутаматных рецепторов AMPA и NMDA, так и на . Исследователи также отметили, что он функционирует как агонист на мю- и на дельта-опиоидном рецепторе.

Тримипрамин (Герфонал, Сурмонтил) . Используется для лечения депрессии в качестве антагониста рецепторов 5-HT2 и антагониста рецепторов Н1. Он известен своим очень успокаивающим действием, и в некоторых случаях этот препарат хорошо подходит для лечения бессонницы и тревоги. Он считается уникальным в том, что это единственное лекарство, которое не влияет на стадии сна.

Заключение

Сейчас обсуждается вопрос о том, заслуживают ли трициклические антидепрессанты классификации в качестве лечения депрессии второй линии. Считается, что СИОЗС, СИОЗСН и новые атипичные антидепрессанты являются наиболее безопасными, дают наименьшее количество побочных эффектов и более эффективны, чем ТЦА. Однако многие люди не реагируют на эти классы препаратов, и для них трициклический класс может быть идеальным вариантом.

Существуют некоторые свидетельства того, что трициклики могут лучше лечить людей, которые имеют значительные меланхолические особенности, связанные с депрессией. Класс трициклические антидепрессанты часто тестируется только тогда, когда пациент не испытал никакого улучшения депрессивных симптомов от более новых классов лекарств. Если предположить, что человек может переносить начальные побочные эффекты, ТЦА могут быть очень эффективными в качестве антидепрессантов.

Следует отметить, что эти препараты иногда также используются при состояниях, отличных от депрессии, например: СДВГ, хроническая боль, бессонница и ночной энурез.

Антидепрессанты - большущая группа препаратов для коррекции настроения .

Хистори

Изобретение таблеток для настроения датируется 50-ми годами, когда были синтезированы первые два с половиной АД:

• Изониазид с Ипрониазидом, которые изначально изобретались как средства для лечения туберкулёза , но были уличены в появлении необъяснимой эйфории у пациентов и заинтересовали этим психиатров;
• Имипрамин - трициклик, полученный добавлением пары атомов к ядрёному нейролептику Аминазину .

До них врачи пытались улучшить настроение страждущих всем, что под руку попадётся: использовались опиаты, барбитураты , амфетамины, валериану , бромиды, женьшень и раувольфия . Эффекты были неплохие, правда, далёкие от антидепрессивного.

Что это

На данный момент имеются три основные группы препаратов, сильно отличающиеся не только спектром действия, но и побочными эффектами.

Это не симптоматическое лечение, мол человеку стало грустно, дали и он повеселел, нет, это патогенетическое.

ТЦА

Антидепрессанты трициклической структуры - это самая надёжная и изученная группа антидепрессантов, имеющая неплохой список побочек (сонливость, сухость во рту/глаз , запор) и низкую цену - Амитриптилин 0,025 по 17 рублей за 50 таблеток. Их действие основано на снижении захвата сразу нескольких медиаторов (серотонина, норадреналина и дофамина), которое вкупе даёт не только антидепрессивный, но и седативный эффект.

Самые эпичные из них - Имипрамин, Амитриптилин и Нортриптилин. С 2005 года вновь началось производство первого советского антидепрессанта Азафена, который представляет некоторый интерес отсутствием холинолитического и кардиотоксического эффектов.

СИОЗС

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, как следует из названия, действуют в основном на серотонин, увеличивая его концентрацию и приводя к нужному эффекту. Сейчас эта группа наиболее часто применяется, а Флукосетин (Прозак) бьёт все рекорды по продажам уже не первый год, хотя многие СИОЗС имеют весьма высокую цену. Этому способствует малое количество побочек при использовании небольших доз, поэтому они рекомендованы к применению даже просто в общемедицинской практике . Так же, их использование помогает с другими состояниями, вроде навязчивых состояний и переедания.

Препаратов просто море на любой вкус: Флуоксетин, Сертралин, Флувоксамин, Пароксетин, Дапоксетин, Циталопрам, Эсциталопрам,Венлафаксин, Дулоксетин; подробнее см. в основной статье.

ИМАО

Ингибиторы моноаминооксидазы - тяжёлая артиллерия, применяются в том случае, когда ни один другой препарат не сработал. Ограничение их применения связано с обширными побочными эффектами и несовместимостью с огромным списком лекарств и пищевых продуктов, усиливающих их токсичность. Хотя из-за стимулирующего эффекта они весьма показаны пациентам с атипичной и «малой» депрессией.

Наиболее применяемый сейчас препарат ИМАО - Моклобемид; в этой группе есть настоящий русский препарат - Пиразидол, не имеющий холинолитического эффекта, благодаря чему может применяться в качестве замены трициклическим препаратам у пациентов с глаукомой и ДГПЖ .

Другие

Помимо указанных групп, есть препараты би- и четырехциклической структуры, называемые атипичными антидепрессантами, некоторые из которых имеют кардинально иной механизм действия - Миансерин не влияет ни на МАО, ни на захват нейромедиаторов.

Один из наиболее интересных: Бупропион.

Как это работает

Основой депрессии считается снижение серотониновой и норадреналиновой передачи между нейронами в мозге , поэтому основные эффекты описываемой группы основаны на увеличении концентрации серотонина и норадреналина. В мозг нельзя взять и засунуть недостающие вещества - администрация нашего тела не настолько глупа, чтобы позволять действовать на себя чему попало (как того бы хотели глутаматные параноики): антидепрессанты приводят к увеличению указанных веществ косвенно?- блокируя ферменты, которые их утилизируют. Выведение замедляется -> концентрация повышается, всё просто. Крайний идиотизм сравнивать антидепрессанты с наркотиками, они, к сожалению, совсем не вставляют и в принципе не могут - они не действуют на здорового человека вообще .

Эффект антидепрессантов проявляется в положительном действии на аффективную сферу, что приводит к улучшению настроения и сопутствующей нормализации общего психического состояния с некоторыми дополнительными эффектами, различающимися у каждого конкретного препарата: Имипрамин и Флуоксетин (и некоторые ИМАО - Ниаламид, Эпробемид) оказывают стимулирующий эффект, Амитриптилин (и другие трициклики) и Мапролитин неплохо выступают как противотревожные .

Доктор, что со мной будет?

Важный аспект действия антидепрессантов заключается в том, что их эффект проявляется не ранее 5-10 дней приёма, нарастая постепенно с накоплением целевых веществ в мозге; а устойчивый ответ на терапию развивается минимум за 2-4 месяца постоянного применения.

Их применяют не только психиатры, но и неврологи для лечения нейровегетативных состояний и хронических болей, зачастую без реальной депрессии у пациента, поэтому не удивляйтесь таким назначениям.

Ещё

• Депрессанты - вещества , угнетающие ЦНС. В больших дозировках снимают внутренние запреты, ослабляют концентрацию внимания и способность к взвешенным суждениям. Самые крутые: алкоголь , транквилизаторы (Валиум и Либриум) и опиаты (морфин и героин).

Домашнее чтение

Примечания

	Антидепрессанты? Добро пожаловать.
Матан Психиатрия История психиатрии Карательная психиатрия Антипсихиатрия Психотерапия Болезни Шизофрения Наркомания (Алкоголизм) Депрессия Тревога Паническое расстройство БАР Состояния Дежавю Синдром Кандинского-Клерамбо Синдром Дауна Магифрения Фанатизм Суицид Анозогнозия Истерический ком Слабоумие (Олигофрения Деменция Идиот) СДВГ Фобии

К этой группе антидепрессантов принадлежат самые первые препараты, обладающие антидепрессивным эффектом, которые были синтезированы в 50 годах прошлого века. Название «трициклические» они получили из-за своей структуры, в основе которой лежит тройное углеродное кольцо. К ним относятся имипрамин, амитриптилини нортриптилин. Трициклические антидепрессанты повышают в нашем мозге концентрацию таких медиаторов, как серотонин и норэпинефрин, за счет уменьшения поглощения их нейронами. Действие препаратов этой группы отличается: например, амитриптилин обладает успокаивающим действием, а имипрамин, наоборот, стимулирующим действием.

ТЦА действуют быстрее, чем другие группы, а в отдельных случаях положительные изменения настроения могут наблюдаться уже через несколько дней после начала приема, хотя все индивидуально и иногда стабильные результаты наблюдаются только через несколько месяцев приема. Поскольку препараты этой блокируют и другие медиаторы, они вызывают целый ряд нежелательных побочных эффектов. Самыми распространенными из них являются вялость, сонливость, сухость во рту (у 85%), запор (у 30%). Также наблюдается повышенное потоотделение (25%), головокружение (20%), учащение сердцебиения, снижение потенции, слабость, тошнота, трудности с мочеиспусканием. Возможно появление чувства беспокойства и тревоги. При приеме ТЦА могут возникать проблемы у тех, кто страдает сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также у носящих контактные линзы (обычно возникает ощущение «песка в глазах»).

Эти препараты обладают низкой стоимостью. Передозировка ТЦА может привести к летальному исходу. Часто этот препарат используется для суицидальных целей.

Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО).

ИМАО препятствуют действию фермента моноамиоксидазы, содержащегося в нервных окончаниях. Этот фермент разрушает такие медиаторы, как серотонин и норэпинефрин, которые влияют на наше настроение. Обычно ИМАО назначают тем, у кого не наступило улучшения после назначения трициклических антидепрессантов. Они также нередко назначаются при атипичной депрессии – расстройстве, некоторые симптомы которого противоположны типичной депрессии (человек много спит и ест, чувствует себя хуже не по утрам, а по вечерам). Кроме того, поскольку ИМАО обладают стимулирующим, а не успокаивающим эффектом, они предпочтительней, нежели ТЦА, для лечения дистимии – малой депрессии. Положительный эффект наступает спустя несколько недель. Наиболее частые побочные эффекты – головокружение, колебания АД, увеличение веса, расстройство сна, снижение потенции, учащение сердцебиения, отечность пальцев.

Отличием ИМАО от других препаратов является то, что при их приеме не следует употреблять некоторые продукты питания. Это довольно-таки необычный список: выдержанные сыры, сметана, сливки, кефир, дрожжи, кофе, копчености, маринады, рыба и соевые продукты, красное вино, пиво, бобовые, квашенная и маринованная капуста, спелый инжир, шоколад, печень. Также существует целый ряд лекарственных средств, не сочетающихся с ИМАО. В связи с этим указанный класс антидепрессантов следует назначать с особой осторожностью. Также терапия другими антидепрессантами должна начинаться не ранее, чем через две недели после отмены МАО.

Ниаламид (нуредал). Ингибитор МАО необратимого действия. В данный момент используется редко. «Малый» антидепрссант с выраженным стимулирующим действием. Используется при неглубоких депрессиях с вялостью, утомляемостью, ангедонией, заторможенностью. В связи с наличием анальгетического эффекта применяется также для лечения болевых синдромов при невралгиях.

Пирлиндол (пиразидол). Моклобемид (аурорикс).

Антидепрессанты – СИОЗС.

Так именуют класс антидепрессантов, ставший популярным благодаря меньшему количеству побочных эффектов по сравнению с препаратами двух других предыдущих групп. Но у СИОЗС есть недостаток – высокая цена.

Действие этих препаратов основано на увеличении снабжения мозга медиатором – серотонином, регулирующим наше настроение. СИЗОС получили свое название в связи с механизмом действия – они блокируют обратный захват серотонина в синапсе, в результате чего концентрация этого медиатора увеличивается. Ингибиторы воздействуют на серотонин, не затрагивая другие медиаторы, а потому почти не вызывают побочных воздействий В эту группу входят флуоксетин, пароксетин, флувоксамин и сертралин (золофт). При приеме СИОЗС люди наоборот немного теряют в весе. Назначают поэтому при переедании, навязчивых состояниях. Их не рекомендуют при биполярной депрессии, так как они могут вызывать маниакальные состояния, а также людям с больной печенью, так как биохимические превращения СИОЗС происходят именно в печени.

Побочные эффекты: беспокойство, бессонница, головные боли, тошнота, понос.

Существуют другие антидепрессанты. Это бупропион (велбутрин), тразодон и венлафаксин, ремерон.

Анксиолитики (транквилизаторы) и снотворные средства .

Анксиолитики - обширная группа лекарственных средств, главным фармакологическим эффектом которых является способность устранять тревогу.

Другие эффекты:

Ø Седативный

Ø Снотворный

Ø Миорелаксирующий

Ø Антифобический

Ø Вегетостабилизирующий

Ø Противосудорожный.

В связи с чем используют при расстройствах сна, зависимостях от ПАВ, эпилепсии и других судорожных состояниях, ряде неврологических заболеваний, а также многих соматических и психосоматических расстройствах, особенно при ишемической болезни сердца, гипертонической болезни, язвенной болезни, бронхиальной астме и многих других. Кроме того они используются хирургами в качестве средств для премедикации.

По химической структуре анксиолитики делятся на две большие группы:

v Бензодиазепины , к которым относится большинство используемых сегодня в медицинской практике транквилизаторов;

v Небензодиазепиновые производные- бушпирон, оксидин, фенибут и др.

По своей силе, то есть степени выраженности седативного и протвотревожного эффектов, эти препараты условно делятся на:

§ Си льные , к которым относятся, в частности клоназепам, альпрозолам, феназепам, триазолам, эстазолам.

§ Средней силы – например, диазепам, транксен, лоразепам, хлордиазепоксид.

§ Слабые – например, оксазепам, медазепам, оксилидин и другие.

Наконец, еще одна очень важная характеристика этой группы препаратов – средний период полувыведения, в связи с чем они делятся на:

· Коротко живущие или препараты с коротким периодом полувыведения(условная граница 24 часа и менее), - например, альпразолам, триазолам, эстазолам, лоразепам,грандаксин, медазепам, феназепам, оксазепам.

· Долго живущие, или препараты с длительным периодом полувыведения – например, клоназепам, клоразепат, диазепам, нитразепам и др.

Правила назначения транквилизаторов:

1. Лечение начинают с как можно более низких доз с постепенным повышением, столь же постепенно должны снижаться дозы при окончании терапии; пациент должен быть заранее предупрежден о побочных эффектах, особенно в первые дни приема (мышечная релаксация, вялость, замедленность реакции, трудность концентрации внимания).

2. Чтобы избежать опасности формирования зависимости рецепт нужно выписывать на небольшое количество препарата и врач должен осматривать пациента не реже, чем раз в 2 недели.

3. Есди необходим длительный курс (2-3 мес. и более), например при ГТР, препараты и их дозы должны меняться, недопустимо монотонное назначение препарата в неизменно высокой дозе более 3-4 недель; предпочтительнее препараты с дли тельным периодом полувыведения.

4. Важен постоянный контроль за тем, чтобы не пропустить первые признаки развития злоупотребления и зависимости от препарата.

5. Постоянно помнить, что транквилизаторы отнюдь не панацея, а лишь один из методов лечения тревожных расстройств и использовать только там, где немедикаментозные способы лечения не дали результат.

Антидепрессанты

Главным показанием к назначению антидепрессантов является стойкое снижение настроения (депрессия) различной этиологии. В эту группу включены средства, существенно различающиеся как по химическому строению, так и по механизмам действия (табл. 15.3). В психофармакологических исследованиях действие антидепрессантов связывают с потенцированием моноаминовых медиаторных систем (в основном норадреналиновой и серотониновой). Однако, возможно, эффект

Таблица 15.3. Основные классы антидепрессантов

объясняется более глубокой адаптационной перестройкой рецепторных систем, поскольку эффект любого антидепрессанта развивается относительно медленно (не ранее чем через 10-15 дней от начала лечения). Кратковременным антидепрессивным действием обладают также некоторые психостимуляторы (фенамин, сиднофен) и L-триптофан (предшественник серотонина).

Трициклические антидепрессанты (ТЦА) в настоящее время наиболее часто применяют для лечения депрессии. По химическому строению они близки к фенотиазинам. Наиболее мощными препаратами являются амитриптилин и имипрамин (мелипрамин). Антидепрессивное действие этих средств развивается относительно медленно, повышение настроения и исчезновение идей самообвинения наблюдаются примерно через 10-14 дней от начала лечения. В первые дни после приема более выражены дополнительные эффекты. В частности, для амитриптилина характерен выраженный седативный, противотревожный, снотворный, а для мелипрамина - активизирующий, растормаживающий эффект (табл. 15.4). Одновременно развивается М-холинолитический эффект, проявляющийся сухостью во рту, иногда нарушением аккомодации, запором, задержкой мочеиспускания. Нередко наблюдаются увеличение массы тела, снижение или повышение артериального давления. Опасными осложнениями при применении ТЦА являются нарушение сердечного ритма, внезапная остановка сердца. Эти побочные эффекты ограничивают их прием лицам старше 40 лет (особенно при ишемической болезни сердца, закрытоугольной глаукоме, аденоме предстательной железы). Исключение составляют азафен и герфонал, применение которых считается довольно безопасным в любом возрасте. Большое сходство клинического эффекта с действием ТЦА обнаруживается у лудиомила (мапротилин) и седативного антидепрессанта миансерина (леривон). В случаях резистентности к ТЦА они могут оказаться более эффективными.

Таблица 15.4. Выраженность седативного и психостимулирующего эффектов у препаратов с антидепрессивным действием

Седативные

Сбалансированные

Стимулирующие

Фторацизин

Лудиомил

Необратимые ингибиторы

Герфонал

Доксепин

Амитриптилин

Сиднофен

Миансерин

Пиразидол

Аурорикс

Амоксапин

Кломипрамин

Велбутрин

Венлафаксин

Флюоксетин

Тразодон

Дезипрамин

Нортриптилин

Опипрамол

Мелипрамин Цефедрин Бефол Инказан Гептрал

Неселективные необратимые ингибиторы МАО были открыты в связи с синтезом противотуберкулезных препаратов из группы фтивазида. В России применяется только ниаламид (ну-редал). Препарат обладает сильным активизирующим действием. Антидепрессивный эффект сопоставим по силе с трицик-лическими антидепрессантами, но развивается несколько быстрее. Применение препарата ограничено из-за значительной токсичности, вызванной ингибированием детоксицирующих ферментов печени, а также несовместимостью с большинством психотропных средств (трициклическими антидепрессантами, резерпином, адреналином, психостимуляторами, некоторыми нейролептиками) и пищевыми продуктами, содержащими тирамин (сыр, бобовые, копчености, шоколад и пр.). Несовместимость сохраняется до 2 нед после отмены ниаламида и проявляется приступами гипертензии, сопровождающейся страхом, иногда нарушением сердечного ритма.

Четырехциклические антидепрессанты (пиразидол) и другие селективные ингибиторы МАО (бефол) являются безопасными антидепрессантами с минимальным количеством побочных эффектов и удачным (психогармонизирующим) сочетанием противотревожного и активизирующего воздействия. Сочетаемы с любыми психотропными средствами, применяются у больных любого возраста. Однако их антидепрессивная активность значительно ниже, чем у трициклических антидепрессантов.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (флюоксетин, сертралин, паксил) являются относительно новыми средствами. Их эффективность сравнима с действием трициклических антидепрессантов: исчезновение признаков депрессии начинается через 2-3 нед после начала лечения. Побочные эффекты ограничиваются сухостью во рту, иногда тошнотой, головокружением. Применяются у больных любого возраста. К особым эффектам следует отнести подавление аппетита (используемое при лечении ожирения). Важными преимуществами данной группы средств являются простота в употреблении (в большинстве случаев для максимального эффекта достаточно однократного приема 1 или 2 таблеток в день) и удивительно низкая токсичность (известны случаи приема 100-кратной дозы препарата без риска для жизни). Несовместимы с необратимыми ингибиторами МАО.

В последние годы антидепрессанты все чаще применяют для лечения навязчивых страхов и панических атак. Особенно эффективны в отношении приступов тревоги селективные ингибиторы захвата серотонина и кломипрамин (анафранил).

Использование для лечения депрессии средств с выраженным стимулирующим эффектом может приводить к усилению тревоги и повышению риска суицида. Применение антидепрессантов у больных с галлюцинаторно-бредовой симптоматикой связано с опасностью обострения психоза и поэтому должно проводиться осторожно, в сочетании с применением нейролептиков.

Транквилизаторы (анксиолитики)

Под транквилизирующим (анксиолитическим) эффектом понимают способность данной группы препаратов эффективно купировать тревогу, внутреннее напряжение, беспокойство. Хотя данный эффект может облегчать засыпание, однако он не должен рассматриваться как синоним снотворного действия, поскольку успокоение больных не всегда сопровождается сонливостью - иногда, наоборот, повышается активность.

Точкой приложения транквилизаторов в настоящее время считают хлор-ионный рецепторный комплекс, состоящий из ГАМК-рецептора, бензодиазепинового рецептора и хлорного канала. Хотя главными представителями транквилизаторов являются бензодиазепины, любые средства, воздействующие на хлор-ионный комплекс (ГАМКергические, барбитураты и прочие), могут рассматриваться как транквилизаторы. Высокоизбирательная тропность транквилизаторов к бензодиазепиновым рецепторам определяет, с одной стороны, малое количество побочных эффектов, а с другой стороны, довольно узкий спектр психотропной активности. Транквилизаторы в качестве основного средства могут применяться только при самых мягких невротических расстройствах. Они широко используются здоровыми людьми при возникновении ситуационно обусловленного волнения и напряжения. Для купирования острого психоза (например, при шизофрении) транквилизаторы неэффективны - предпочтительно назначение нейролептиков.

Хотя на практике приходится учитывать некоторые особенности спектра действия каждого из препаратов (табл. 15.5), эффекты различных транквилизаторов характеризуются значительным сходством, и в большинстве случаев замена одного препарата другим в адекватной дозе не приводит к существенному изменению состояния.

При назначении анксиолитического средства нередко приходится учитывать его фармакокинетические особенности (скорость всасывания, период полувыведения, липофильность). Эффект большинства препаратов развивается быстро (при внутривенном введении немедленно, при пероральном приеме через 30-40 мин), ускорить действие препарата можно, растворив его в теплой воде или приняв таблетку под язык. Наиболее продолжительным действием обладают кетозамещенные

бензодиазепины (табл. 15.6) - радедорм, элениум, сибазон, флуразепам. После их применения больные могут длительно испытывать сонливость, вялость, головокружение, атаксию, нарушение памяти. У пожилых пациентов обычно наблюдается замедление выведения бензодиазепинов из организма, возможно возникновение явлений кумуляции. В этом случае легче переносятся гидроксизамешенные бензодиазепины (оксазепам, лоразепам). Еще более быстрым и кратковременным эффектом отличаются триазоловые производные (алпразолам, триазолам) и новое снотворное средство имован. Применение сильных транквилизаторов в дневное время связано с ухудшением работоспособности, поэтому выделяют группу «дневных»

Таблица 15.5. Основные классы транквилизаторов

Таблица 15.6. Химическое строение бензодиазепинов

производные

З-Гидрокси-

производные

Триазоловые и

имидазоловые

производные

Хлордиазепоксид

Оксазепам

Алпразолам

Диазепам

Лоразепам

Триазолам

Флуразепам

Темазепам

Эстазолам

Нитразепам

Бротизолам

Рогипнол

Мидазолам

Феназепам

Клоразепат

транквилизаторов, седативный эффект которых выражен значительно слабее (нозепам, клоразепат, мебикар) или даже сочетается с легким активизирующим эффектом (мезапам, триоксазин, грандаксин). При выраженной тревоге следует выбирать наиболее мощные препараты (алпразолам, феназе-пам, лоразепам, диазепам).

Транквилизаторы малотоксичны, хорошо сочетаются с большинством лекарственных средств, их побочные эффекты немногочисленны. Миорелаксирующий эффект особенно выражен у лиц пожилого возраста, в связи с чем дозировки должны быть тем ниже, чем старше больной. При миастении бен-зодиазепины не назначают. С другой стороны, миорелаксирующее действие может быть использовано при болезненных мышечных спазмах (остеохондроз, головные боли). Употребление любого транквилизатора ухудшает остроту реакции и недопустимо при вождении транспорта. При длительном (более 2 мес) употреблении транквилизаторов возможно формирование зависимости (особенно при употреблении диазепама, феназепама, нитразепама).

Многие бензодиазепины обладают противосудорожным действием (нитразепам, феназепам, диазепам), однако выраженный седативный эффект этих препаратов препятствует их широкому применению для лечения эпилепсии. Для эффективной и безопасной профилактики эпилептических припадков чаще используются средства с продолжительным действием, лишенные выраженного седативного эффекта (клоназепам, клоразепат, клобазам).

Транквилизирующий эффект обнаруживается у многих средств, применяемых в соматической медицине и действующих на другие медиаторные системы, - у гипотензивных средств (оксилидин), антигистаминных препаратов (атаракс, димедрол, донормил), некоторых М-холинолитических средств (амизил). Бушпирон является первым представителем нового класса транквилизаторов, действие которых, вероятно, связано с серотонинергическими рецепторами. Его эффект развивается постепенно (через 1-3 нед после назначения), нет миорелаксирующего и эйфоризирующего действия, он не вызывает зависимости.

Психостимуляторы

К этой группе относят средства различного химического строения, вызывающие активизацию, повышение работоспособности, чаще за счет высвобождения имеющихся в депо медиаторов. Первым введенным в практику препаратом был фенамин (амфетамин), однако в связи с выраженной склонностью вызывать зависимость фенамин в России был включен в список наркотиков (см. раздел 18.2.4). В настоящее время чаще всего применяется сиднокарб, другие препараты этой группы - сиднофен, кофеин. В психиатрии психостимуляторы применяют крайне ограниченно. Показаниями являются мягкие депрессивные состояния и апатико-абулические состояния при шизофрении. Антидепрессивный эффект психостимуляторов кратковременный. После каждого применения препарата требуется полноценный отдых для восстановления сил - в противном случае повышается толерантность с последующим формированием зависимости. Психостимуляторы (фенамин, фепранон) снижают аппетит. К побочным эффектам относятся бессонница, усиление тревоги и беспокойства, обострение психоза у больных с бредом и галлюцинациями.

29. Нормотимики и антиманиакальные препараты.

Наиболее важное свойство этой группы препаратов – способность сглаживать, устранять и предупреждать патологические колебания настроения (нормотимическое действие), а также купировать состояния гипомании и мании, в связи с чем данные препараты используются для профилактики фаз БАР и шизоаффективного расстройства, а также – терапии маниакальных состояний. Для появления профилактического эффекта этих препаратов их необходимо принимать длительное время – 1-1,5 года и более.

В данную группу относятся карбонат и другие соли лития, а также карбамазепин, препараты вальпроевой кислоты, ламотриджин и др.

Карбонат лития. Обладает выраженным антиманиакальным действием, а также отчетливым профилактическим эффектом при фазно протекающих аффективных и шизоаффективных психозах. Период полувыведения – в среднем 22-32 ч.

Методика лечения и дозы: 300-600 мг в сутки в 2-3 приема. Затем определяется содержание лития в плазме крови и в зависимости от результата подбирается дальнейшая доза. При купировании маниакальных состояний концентрация лития в плазме должна составить 0,6-1,2 ммоль/л – более высокие концентрации токсичны и опасны, а при дозе ниже 0,4 лечебного эффекта не наступает. Дозы, необходимы для этого 600-900-1200 мг в сутки. Определение в начале терапии при повышении дозы повторяют 1-2 раза в неделю, при достижении нужной концентрации – еженедельно, в последующем – 1 раз в месяц. Необходимо периодически проверять функции почек (дважды в год общий анализ мочи и содержание мочевины в крови).

Побочные эффекты: легкий тремор, полиурия, полидипсия, некоторое повышение массы тела, вялость, особенно в начале терапии. Появление рвоты, сонливости, мышечной слабости, крупноразмашистого тремора говорит об интоксикации и требует прекращения терапии.

Карбамазепин (финлепсин, тегретол). Хорошо известный противоэпилептический препарат. Помимо противосудорожной активности обладает также антиманиакальным и профилактическим действием, в связи с чем используется для купирования состояний мании и для поддерживающего лечения при аффективных и шизоаффективных расстройств. Антиманиакальный эффект развивается через 7-10 дней от начала лечения. Оказывает профилактический эффект примерно в 70-80% случаев. Антидепрессивного действия не оказывает.

Дозы: при купировании мании начальная доза 400 мг, средняя 600-800 мг внутрь в сутки в 2-3 приема после еды; при профилактической терапии прием начинают с 200мг в сутки, затем дозу повышают на 100 мг каждые 4-5 дней до суточной дозы от 400 до 1000 мг в сутки в 3 приема в зависимости от переносимости. Чаще всего доза при поддерживающем лечении составляет 400-600 мг в сутки. Критерием того, что правильная доза достигнута является возникновение у пациента очень легкой сонливости, мышечной расслабленности на короткие периоды после приема препарата, если это более выражено, то дозу препарата следует снизить.

Побочные эффекты: сонливость, вялость, трудность концентрации внимания, мышечная слабость, тошнота, головокружение, неуверенность при ходьбе, изредка гепатиты и изменения картины крови.

Депакин (депакин-хроно, конвульсофин, ковулекс). Вальпроевая кислота либо ее соли – вальпроат натрия, вальпроат кальция и др. При приеме внутрь в тонком кишечнике из вальпроатов образуется вальпроевая кислота, которая и является действующим веществом. Антиманиакальный эффект развивается через 5-7 дней от начала приема. Прямого антидепрессивного действия не оказывает.

Дозы: назначается после еды, начиная со 150-300 мг в сутки в 2 или 3 приема с постепенным повышением дозы на 150 -300 мг каждые 2-3 дня. Обычные дозы для профилактики – от 600 до 1200 мг в сутки, дозы для лечении мании несколько выше (800-1800 мг в сутки).

Побочные эффекты: тошнота, рвота, изредка выпадение волос, тромбоцитопения. Сонливости, мышечной слабости обычно не вызывают.

Ламотриджин (ламиктал). Механизма действия связан с блокированием натриевых и кальциевых каналов нейронов и ингибированием излишнего количества глутамата. Используется в профилактическом лечении БАР, особенно при преобладании депрессивных фаз.

Побочные эффекты: сонливость, головная боль, тремор, кожная сыпь.

Дозы: от 100 до 300-400мг в сутки в 1 или 2 приема в зависимости от профилактического эффекта.

До последнего времени данная группа включала только соли лития (карбонат или оксибутират). Первоначально предложенные для лечения мании соли лития все чаще используются для профилактики как маниакальных, так и депрессивных фаз при МДП и шизофрении. Недостатком этих средств является малая терапевтическая широта. При передозировке быстро развиваются полиурия, тремор рук, диспепсия, неприятный вкус во рту, сонливость, головные боли, нарушение функции щитовидной железы. Поэтому дозу лития следует еженедельно контролировать, определяя его содержание в плазме крови. Обычно для профилактики аффективных фаз достаточно 0,6- 0,9 ммоль/л. Для лечения острой мании можно повысить концентрацию до 1,2 ммоль/л, однако для лечения мании в последние годы все чаще применяют нейролептики (гапопери-дол). При приеме лития следует строго следить за приемом соли и жидкости, а также за диурезом во избежание нежелательных колебаний концентрации препарата.

Действие, подобное действию лития, несколько лет назад было обнаружено у некоторых противосудорожных препаратов - карбамазепина (тегретол, финлепсин) и солей вальпроевой кислоты (депакин, конвулекс). Эти препараты обладают большей терапевтической широтой, оказывают седативное действие, однако их эффективность по сравнению с литием дискутируется.

Ноотропы.

Ноотропы (синоним: нейрометаболические стимуляторы, церебропротекторы) - это группа лекарственных средств, улучшающих мозговой метаболизм, высшие функции мозга (память, обучение, мышление) и повышают устойчивость нервной системы к воздействию агрессивных факторов внешней среды (шок, интоксикация, травма, инфекция).

Под влиянием терапии этими препаратами улучшается память, повышается работоспособность, ускоряются процессы обучения, повышается уровень бодрствования, уменьшается психическая и физическая астения, ослабляется экстрапирамидная и неврологическая симптоматика.

Используются в терапии многих органических и симптоматических психических расстройств мозга травматической, сосудистой, инфекционной и токсической природы.

Противопоказаний и осложнений лечения для данной группы препаратов практически нет. Могут раздражительность, нарушения сна, диспепсические расстройства (тошнота, боли в эпигастрии, поносы у лиц, длительно применяющих пирацетам.

Побочное действие антидепрессантов

В. П. Вереитинова, канд. мед. наук, О. А. Тарасенко Национальный фармацевтический университет Украины

Психофармакология и психофармакотерапия депрессивных состояний являются динамично развивающимися направлениями, а антидепрессанты — препаратами, занимающими второе место по назначению среди всех психотропных средств (после бензодиазепинов). Столь высокий рейтинг данных психотропных средств обусловлен тем, что около 5% населения земного шара страдает депрессиями (по данным ВОЗ). Немаловажным фактором, стимулирующим развитие этого направления фармакологии, является также тот факт, что 30-40% депрессий резистентны к проведенной фармакотерапии .

В настоящее время существует порядка 50 действующих веществ, относящихся к антидепрессантам, которые представлены несколькими сотнями препаратов, производимыми различными фармацевтическими фирмами. Из них в Украине зарегистрировано 41 торговое название.

Необходимо отметить, что антидепрессанты имеют широкое применение не только в психиатрической, но и в общемедицинской практике. Так, по данным зарубежных авторов, частота депрессивных расстройств среди госпитализированных терапевтических больных составляет 15-36%, в то же время около 30% пациентов поликлинической практики с неустановленными соматическими диагнозами страдают соматизированными депрессиями. Депрессия (независимо от ее происхождения), развившаяся на фоне тяжелого соматического заболевания, значительно отягощает его течение и реабилитацию больного. Соматизированные депрессии, маскируясь под соматовегетативные расстройства, нередко приводят к ошибкам в диагностике и, соответственно, неправильному лечению больного.

Принимая во внимание достаточно широкое применение антидепрессантов и все возрастающую потребность в применении данных лекарств, необходимо иметь четкое представление об их побочных эффектах, что позволит дифференцированно назначать данные препараты для лечения депрессивных состояний различной природы и степени тяжести.

Трициклические антидепрессанты

Это группа мощных классических антидепрессантов, которые применяются для лечения депрессий с начала 50х годов и являются одной из основных групп тимоаналептиков.

Трициклические антидепрессанты (ТЦА) повышают в мозге концентрацию моноаминов (серотонина, норадреналина, в меньшей степени дофамина), вследствие уменьшения поглощения их пресинаптическими окончаниями, способствуют накоплению этих медиаторов в синаптической щели и повышению эффективности синаптической передачи. Кроме влияния на указанные медиаторные системы ТЦА обладают также холинолитической, адренолитической и антигистаминовой активностью.

В связи с такой неселективностью вмешательства ТЦА в нейромедиаторный обмен, они имеют множество побочных эффектов (табл. 1). Это связано, в первую очередь, с их центральным и периферическим холинолитическим действием.

Таблица 1. Побочные эффекты трициклических антидепрессантов

Препараты	Ортостатическая гипотония	Антихолинергическое действие	Нарушение сердечной проводимости
Амитриптилин (амизол)	++	++++	+
Доксепин (синэкван)	++	+++	±
Имипрамин (мелипрамин)	++	+++	+
Кломипрамин (анафранил)	++	++	+
Тримипрамин (герфонал)	++	+++	+
Дезипрамин (петилил)	++	++	+
Мапротилин (людиомил)	++	++	+
Амоксапин	++	±	+

Эффект выражен умеренно, ++ - эффект выражен средне, +++ - эффект выражен сильно, ± - эффект может проявляться.

Периферическое холинолитическое действие является дозозависимым и проявляется сухостью во рту, нарушением акта глотания, мидриазом, повышением внутриглазного давления, нарушением аккомодации, тахикардией, запорами (вплоть до паралитического илеуса) и задержкой мочеиспускания. В связи с этим ТЦА противопоказаны при глаукоме, гиперплазии предстательной железы. Периферические холинолитические эффекты исчезают после уменьшения дозы и купируются прозерином. Не следует комбинировать эти препараты с холинолитическими средствами. Наибольшей антихолинергической активностью обладают амитриптилин, доксепин, имипрамин, тримипрамин, кломипрамин.

Назначение ТЦА пожилым больным, а также больным с сосудистой патологией и органическими поражениями ЦНС может приводить к развитию делириозной симптоматики (спутанность сознания, тревога, дезориентация, зрительные галлюцинации). Развитие указанного побочного эффекта связано с центральным холинолитическим действием антидепрессантов трициклической структуры. Риск развития делирия усиливается при одновременном назначении с другими ТЦА, антипаркисоническими препаратами, нейролептиками, а также холинолитиками. Центральные холинолитические эффекты ТЦА купируются назначением антихолинэстеразных средств (физостигмина, галантамина). Для профилактики развития психофармакологического делирия больным из группы риска не следует назначать препараты с выраженным антихолинергическим действием.

Среди других вегетативных нарушений при применении ТЦА может возникнуть ортостатическая гипотония (особенно у людей с сердечно-сосудистой патологией), которая проявляется слабостью, головокружением, обморочными состояниями. Эти явления связаны с α-адреноблокирующей активностью ТЦА. При развитии тяжелой гипотензии необходимо заменить назначенный препарат на другой, обладающий меньшей α-адреноблокирующей активностью. Для повышения артериального давления используются кофеин или кордиамин.

Трициклические антидепрессанты обладают способностью активного вмешательства в неврологический статус больных. При этом наиболее частыми неврологическими нарушениями являются тремор, миоклонические подергивания мышц, парестезии, экстрапирамидные расстройства. У больных с предрасположенностью к судорожным реакциям (эпилепсия, черепно-мозговая травма, алкоголизм) возможно развитие судорог. В наибольшей степени понижают порог судорожной возбудимости амоксапин и мапротилин.

Необходимо также отметить неоднозначность действия ТЦА на ЦНС: от выраженной седации (фторацизин, амитриптилин, тримипрамин, амоксапин, доксепин, азафен) до стимулирующего эффекта (имипрамин, нортриптилин, дезипрамин), более того, среди представителей данной группы имеются препараты (мапротилин, кломипрамин) с так называемым «сбалансированным» (двуполюсным) действием. В зависимости от характера воздействия ТЦА на ЦНС возникают соответствующие психические изменения. Так, седативно действующие препараты способствуют развитию психомоторной заторможенности (вялость, сонливость), снижению концентрации внимания. Препараты со стимулирующим компонентом действия могут приводить к обострению тревоги, возобновлению бреда, галлюцинаций у психических больных, а у больных с биполярными аффективными расстройствами — к развитию маниакальных состояний. Стимулирующе действующие препараты могут способствовать усилению суицидальных тенденций у пациентов. Для профилактики описанных нарушений следует правильно подбирать антидепрессант с учетом преобладания в его фармакодинамике седативного или стимулирующего компонента. Для предотвращения инверсии аффекта у больных с биполярным депресивным синдромом необходимо комбинировать ТЦА с нормотимиками (карбамазепином). Гиперседация же уменьшается при назначении среднетерапевтических доз ноотропила. Однако было бы неправильно расценивать седативное действие ТЦА как исключительно побочный эффект, так как это действие является полезным в тех случаях, когда депрессия сопровождается тревогой, страхом, беспокойством и другими невротическими проявлениями.

Активное вмешательство трициклических антидепрессантов в холинергическую, адренергическую и гистаминовую передачи способствует нарушению когнитивных функций мозга (памяти, процесса обучения, уровня бодрствования).

Высокие дозы и длительное применение препаратов этой группы приводят к возникновению кардиотоксического действия. Кардиотоксичность антидепрессантов трициклической структуры проявляется нарушением проводимости в атриовентрикулярном узле и желудочках сердца (хининоподобное действие), аритмиями, снижением сократительной способности миокарда. Наименьшей кардиотоксичностью обладают доксепин и амоксапин. Лечение больных с сердечно-сосудистой патологией трициклическими антидепрессантами следует проводить под контролем ЭКГ и не использовать высоких доз.

При применении ТЦА возможны также и другие побочные эффекты, такие как аллергические кожные реакции (наиболее часто вызываются мапротилином), лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения, увеличение массы тела (связано с блокадой гистаминовых рецепторов), нарушение секреции антидиуретического гормона, нарушения половой функции, тератогенный эффект. Нельзя не отметить и возможность развития тяжелых последствий вплоть до летального исхода при передозировке трициклических антидепрессантов.

Многочисленные нежелательные эффекты, возникающие при применении ТЦА, взаимодействие со многими лекарственными средствами существенно ограничивают их применение в общемедицинской и, тем более, в амбулаторной практике.

Ингибиторы моноаминооксидазы

Ингибиторы МАО (ИМАО) делятся на 2 группы: более ранние — неселективные необратимые ингибиторы МАО (фенелзин, ниаламид) и более поздние — селективные обратимые ингибиторы МАОА (пиразидол, моклобемид, бефол, тетриндол).

Главный механизм действия этих антидепрессантов — ингибирование моноаминооксидазы, фермента, вызывающего дезаминирование серотонина, норадреналина, частично дофамина (МАО-А), а также дезаминирование β-фенилэтиламина, дофамина, тирамина (МАОБ), поступающего в организм с пищей. Нарушение дезаминирования тирамина неселективными необратимыми ингибиторами МАО приводит к возникновению так называемого «сырного» (или тираминового) синдрома, проявляющегося развитием гипертонического криза при употреблении пищевых продуктов, богатых тирамином (сыр, сливки, копчености, бобовые, пиво, кофе, красные вина, дрожжи, шоколад, говяжья и куриная печень и др.). При применении неселективных необратимых ИМАО эти продукты из рациона необходимо исключить. Препараты данной группы обладают гепатотоксическим действием; вследствие выраженного психостимулирующего эффекта вызывают эйфорию, бессонницу, тремор, гипоманическую ажитацию, а также, вследствие накопления дофамина, бред, галлюцинации и другие психические нарушения.

Перечисленные побочные эффекты, небезопасное взаимодействие с некоторыми лекарственными препаратами, тяжелые отравления, возникающие при их передозировке, резко ограничивают применение неселективных необратимых ИМАО в терапии депрессий и требуют большой осторожности и точного соблюдения правил приема этих лекарств. В настоящее время данные препараты применяются только в тех случаях, когда депрессия резистентна к действию других антидепрессантов.

Селективные обратимые ИМАО отличаются высокой антидепрессивной активностью, хорошей переносимостью, меньшей токсичностью, они нашли широкое применение в медицинской практике, вытеснив ИМАО неизбирательного необратимого действия. Среди побочных эффектов этих препаратов необходимо отметить нерезко выраженные сухость во рту, задержку мочи, тахикардию, диспептические явления; в редких случаях могут возникнуть головокружение, головная боль, тревога, беспокойство, тремор рук; имеют место также кожные аллергические реакции, при биполярном течении депрессии возможна смена депрессивной фазы на маниакальную. Хорошая переносимость селективных обратимых ИМАО позволяет применять их амбулаторно, не соблюдая особой диеты.

Ингибиторы МАО не следует комбинировать с ингибиторами обратного захвата серотонина, опиоидными анальгетиками, с декстрометорфаном, который входит в состав многих противокашлевых препаратов.

Наиболее эффективны ИМАО при депрессиях, сопровождаемых чувством страха, фобиями, ипохондрией, паническими состояниями.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

СИОЗС — группа препаратов, неоднородная по химической структуре. Это одно-, двух- и многоциклические препараты, обладающие общим механизмом действия: они избирательно блокируют обратный захват только серотонина, не влияя на захват норадреналина и дофамина, и не действуют на холинергическую и гистаминергическую системы. К группе СИОЗС относятся такие препараты, как флувоксамин, флуоксетин, сертралин, пароксетин, циталопрам. Областью применения данной группы являются депрессивные состояния средней тяжести, дистимия, обессивно-компульсивное расстройство. Препараты группы СИОЗС менее токсичны, лучше переносятся, чем ТЦА, но не превосходят их по клинической эффективности. Преимуществом СИОЗС по сравнению с ТЦА является то, что они достаточно безопасны для больных с соматической и неврологической патологией, пожилых людей и могут применяться амбулаторно. Возможно применение препаратов данной группы у больных с такими сопутствующими заболеваниями, как аденома предстательной железы, закрытоугольная глаукома, сердечно-сосудистые заболевания.

Антидепрессанты этой группы обладают минимально выраженными побочными эффектами, которые, в основном, связаны с серотонинергической гиперактивностью (табл. 2). Серотониновые рецепторы широко представлены в центральной и периферической нервной системе, а также в периферических тканях (гладкой мускулатуре бронхов, желудочно-кишечного тракта, стенок сосудов и др.). Наиболее частые побочные эффекты — нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (устраняются домперидоном): тошнота, реже рвота, диарея (чрезмерная стимуляция 5-НТ3 -рецепторов). Возбуждение серотониновых рецепторов в ЦНС и периферической нервной системе может приводить к тремору, гиперрефлексии, нарушению координации движений, дизартрии, головной боли. К числу побочных эффектов СИОЗС относятся такие проявления стимулирующего действия (особенно у флуоксетина), как ажитация, акатизия, тревога (устраняются бензодиазепинами), бессонница (чрезмерная стимуляция 5-НТ2 -рецепторов), однако может возникать и повышенная сонливость (флувоксамин). СИОЗС могут провоцировать смену фаз с депрессивной на маниакальную у больных с биполярным течением заболевания, однако это происходит реже, чем при применении ТЦА. Многие больные, принимающие СИОЗС, испытывают чувство усталости в течение дня. Данный побочный эффект наиболее характерен для пароксетина.

Таблица 2. Побочное действие серотонинергических антидепрессантов

Побочные эффекты	Флувоксамин (феварин)	Флуоксетин (прозак)	Пароксетин (паксил)	Циталопрам (ципрамил)	Сертралин (золофт)
Тошнота	+++	+++	+++	+++	+++
Диарея	+	++	+	+	+++
Снижение аппетита	+/0	+++	+/0	+/0	+
Запор	+	(+)	++	++	(+)
Бессонница	++	+++	++	+++	++/+
Сонливость	+++	++	+++	++/+	++/+
Раздражительность	++	++	(+)	(+)	+
Тревога	+	++	(+)	(+)	(+)
Мания	(+)	++	+	(+)	(+)
Нарушения половой функции	(+)	+++	+++	++	+++/+
Головная боль	++	++	+	+++	+++/+
Тремор	++	++	+++	+++	++/(+)
Гипергидроз	+	++	+++	+++	++
Сухость во рту	++	++	++/(+)	+++	++
Кожная сыпь	(+)	++	(+)	(+)	(+)
Аллергические реакции	(+)/0	(+)	(+)	(+)	(+)/0
Экстрапирамидные расстройства	(+)	(+)	+	(+)	+
Гипонатриемия	(+)	+	+	(+)	+
Отеки	(+)	(+)	+	(+)	(+)
Судорожный синдром	(+)	(+)	(+)	(+)	(+)/0

Часто встречающийся (15% и более) ПЭ;
++ - редко встречающийся (2-7%) ПЭ;
+ - очень редко встречающийся (менее 2%) ПЭ;
(+) - возможный, но крайне редко встречающийся ПЭ;
0 - ПЭ не обнаружен.

В 50% случаев на фоне приема СИОЗС (особенно пароксетина, сертралина) у больных возникают сексуальные расстройства, выражающиеся в ослаблении эрекции, задержке эякуляции, частичной или полной аноргазмии, часто приводящие к отказу больного от приема препарата. Для уменьшения сексуальных расстройств достаточно снизить дозу антидепрессанта.

Опасным побочным эффектом СИОЗС, возникающим в процессе лечения, является «серотониновый синдром». Вероятность появления этого синдрома возрастает при применении СИОЗС совместно с кломипрамином, ингибиторами МАО обратимыми и необратимыми, триптофаном, декстраметорфаном, а также при одновременном назначении двух серотонинергических антидепрессантов. Клинически «серотониновый синдром» проявляется развитием желудочно-кишечных расстройств (тошнота, рвота, боли в животе, диарея, метеоризм), появлением психомоторного возбуждения, тахикардии, гипертермии, мышечной ригидности, судорог, миоклонуса, потливости, нарушения сознания от делирия до сопора и комы с последующим летальным исходом . При возникновении описанного синдрома необходимо немедленно отменить препарат и назначить больному антисеротониновые средства (ципрогептадин), β-адреноблокаторы (пропранолол), бензодиазепины .

Все СИОЗС являются ингибиторами цитохрома Р2 Д6 , участвующего в метаболизме многих лекарств, в том числе нейролептиков и ТЦА. В связи с этим применение СИОЗС с психотропными средствами, ТЦА и лекарствами, используемыми для лечения соматической патологии, требует осторожности из-за замедления их инактивации и опасности возникновения передозировки.

Другие побочные реакции (приступы судорог, паркинсонизм, лейкопения, тромбоцитопения, брадикардия, повышение активности печеночных трансаминаз) являются спорадическими.

СИОЗС не следует применять при тревожных состояниях, беспокойстве, бессоннице, суицидальных тенденциях. Противопоказаниями к применению СИОЗС являются также психотические формы депрессии, беременность, кормление грудью, эпилепсия, нарушение функции почек, отравление психотропными средствами, алкоголем .

Необходимо отметить, что препараты группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина являются широко применяемыми, но не единственными современными антидепрессантами. В настоящее время созданы селективные/специфические препараты и препараты так называемого «двуполюсного действия». Создание этих антидепрессантов диктовалось поиском еще более эффективных, безопасных и лучше переносимых тимоаналептиков.

Хорошо известно, что 60-80% пациентов с аффективными расстройствами приходится на общемедицинскую практику . По данным М. Ю. Дробижева от 20 до 40% больных кардиологических, терапевтических и ревматологических отделений одной из крупных многопрофильных больниц Москвы нуждаются в назначении тимоаналептиков. При назначении антидепрессивной терапии больным непсихиатрического профиля крайне необходимо принимать во внимание особенности психотропных и соматотропных эффектов препарата. Как уже отмечалось выше с выраженностью последних связаны безопасность и переносимость антидепрессантов. Из этого следует, что неселективно действующие антидепрессанты, имеющие большое количество побочных эффектов, нецелесообразно применять в общемедицинской практике .

По риску развития побочных явлений у соматических больных тимоаналептики подразделяются на препараты с низкой, средней и высокой степенью риска (табл. 3). Аналогичным образом дифференцируются антидепрессанты по применению при тяжелых заболеваниях печени и почек (табл. 4).

Таблица 3. Распределение антидепрессантов по степени риска развития кардиотоксического и гепатотоксического действия

Риск кардиотоксического действия			Риск гепатотоксического действия
Низкий	Средний	Высокий	Низкий	Средний	Высокий
Пиразидол	ТАД		Протриптилин	Амитриптилин	Ингибиторы МАО
СИОЗС	ИМАО		Пароксетин	Имипрамин
Тразодон	Моклобемид		Циталопрам	Нортриптилин
Миансерин	Нефазодон		Миансерин	Флуоксетин
Миртазапин	Мапротилин		Тианептин	Тразодон
Тианептин				Миртазапин
Венлафаксин

Таблица 4. Возможность применения антидепрессантов при тяжелых заболеваниях печени и почек

Тяжелая почечная недостаточность			Заболевания печени
в обычных дозах	в сниженных дозах	противо-показаны	в обычных дозах	в сниженных дозах	противо-показаны
Амитриптилин	Пароксетин	Флуоксетин	Пароксетин	Флуоксетин	Сертралин
Имипрамин	Циталопрам		Миансерин	Циталопрам	Венлафаксин
Доксепин	Тразодон		Тианептин	Моклобемид
Сертралин				Нефазодон
Миансерин				Миртазапин
Моклобемид				Амитриптилин

Целенаправленный поиск высокоэффективных, безопасных и хорошо переносимых тимоаналептиков продолжается. Возможно, в ближайшее время мы станем свидетелями появления в медицинской практике препаратов удачно сочетающих в себе все три перечисленных критерия.

Литература

1. Андрющенко А. В. Выбор терапии при депрессиях // Современная психиатрия.— 1998.— Т. 1.— № 2.— С. 10-14.
2. Дробижев М. Ю. Использование современных антидепрессантов у больных с терапевтической патологией // Consilium medicum.—2002.— Т. 4.— № 5.— С. 20-26.
3. Малин И., Медведев В. М. Побочное действие антидепрессантов // Психиатрия и психофармакотерапия.— 2002.— Т. 4.— № 5.— С. 10-19.
4. Музыченко А. П., Морозов П. В., Каргальцев Д. А. и др. Иксел в клинической практике // Психиатрия и пихофармакотерапия.— 2000.— Т. 3.— № 3.— С. 6-11.
5. Табеева Г. Р., Вейн А. М. Фармакотерапия депрессий // Психиатрия и психофармакотерапия.— 2000.— № 1.— С. 12-19.

Трициклические антидепрессанты (ТЦА) – классические психотропные препараты для лечения различных расстройств депрессивного характера, хронических болей.
Трициклические антидепрессанты – лекарственные средства первого поколения, поэтому часто их называют «старые антидепрессанты». Назначаются они при тяжелых стационарных депрессиях, поэтому иногда их называют «большими».

Чем ближе депрессия к классическому варианту, тем выше эффект ТЦА. Положительный результат в таких случаях достигается у 60 – 80 % больных.

Трициклические антидепрессанты: что это такое?

Термин «трициклические антидепрессанты» указывает на общую химическую структуру препаратов: три соединенных вместе кольца в молекуле.

Механизм действия трициклических не ясен до конца. Большинство лекарственных средств оказывают прямое действие на несколько нейронов. В исследованиях установлено, что они влияют на обратный захват серотонина и норадреналина в мозге, в различной степени блокируют переносчики, который осуществляют захват других нейронов.
Термин устарел, так как не все лекарства этой группы имеют трициклическую структуру. Однако именно химическое строение ТЦА предопределяет целый ряд фармакологических эффектов, которые не имеют отношения к желаемому терапевтическому действию.

Препараты группы ТЦА блокируют мускароновые ацетилхолиновые, дофаминовые, серотониновые, гистаминовые рецепторы, альфа-адренорецепторы, сигма-рецепторы в головном мозге и периферических тканях. Также лекарства подавляют обратный захват катехоламинов в нервных окончаниях. Поэтому трициклические антидепрессанты развивают ряд побочных эффектов:

• сухость во рту;
• нечеткость зрения;
• задержка мочеиспускания;
• тахикардия;
• повышение массы тела;
• сонливость;
• снижение артериального давления;
• головокружение;
• ухудшение памяти, снижение концентрации внимания, затруднение интеллектуальной деятельности;
• нарушение половой функции у мужчин;
• снижение секреции бронхиальных желез;
• угнетение кроветворения;
• судороги;
• опасность передозировки;
• , нарушение проводимости сердца, остановка сердца.

Основная причина высокого летального исхода при передозировке ТЦА – блокировка сердечной проводимости – кардиотоксический эффект. Это создает серьезный риск для больного депрессией, имеющего суицидальные намерения.

ТЦА – первые неизбирательные (неселективные) антидепрессанты. Они были предназначены для эффективной терапии больных в условиях стационара. Многочисленные побочные эффекты затрудняют лечение пациентов в амбулаторных условиях.

Список препаратов для людей

Внутри класса трициклических антидепрессантов выделяют два подкласса, различающиеся особенностями химического строения:

1. третичные амины;
2. вторичные амины.

Третичные амины отличаются сильной седативной и противотревожной активностью, имеют сильное противодепрессивное действие, но и ярче проявляют выраженные побочные эффекты.
Список препаратов – представителей третичных аминов:

• имипрамин (Мелипрамин, Имизин, Тофранил);
• амитриптилин (Амитриптилин, Триптизол, Саротен ретард);
• кломипрамин (Анафранил, Клофранил, Гидифен);
• тримипрамин (Герфонал);
• доксепин (Синекван);
• дотиепин (Досулепин).

Эти лекарственные средства наиболее сбалансировано влияют на обратный захват серотонина и норадреналина.
У вторичных аминов ярче выражена стимулирующая активность. Они имеют меньший седативный эффект, лучше переносятся. Но и противотревожное действие, антидепрессивная активность этих ТЦА меньше.

Список препаратов – представителей вторичных аминов:

• дезипрамин,
• нортриптилин,
• протриптилин.

Эти лекарства активнее подавляют (ингибируют) обратный захват норадреналина, практически не воздействуя на обратный захват серотонина.

При выборе антидепрессанта помимо основного его действия учитывается его дополнительный психотропный эффект, который может быть седативным или активизирующим. При этом он может наблюдаться уже в первые дни приема, хотя основное действие развивается значительно позже.
Дополнительные эффекты трициклических антидепрессантов указаны в Таблице 1.
Таблица 1

Лекарства, обладающие выраженным стимулирующим действием, могут вызывать нарушения сна, усиление тревоги и беспокойства, иногда провоцируют усиление бреда и галлюцинаций.

Седативные антидепрессанты назначаются при тревожных состояниях. Их можно использовать в качестве снотворных средств. Но при амбулаторном лечении они вызывают сонливость, заторможенность. Эти лекарства указывают принимать во второй половине дня.

Амитриптилин и имипрамин – наиболее мощные препараты. Антидепрессивное действие этих лекарственных средств развивается медленно: повышение настроения и исчезновение идей самообвинения происходит примерно через 10 – 14 дней от начала лечения.

Амитриптилин назначают как препарат выбора для профилактической терапии мигрени, головной боли напряжения, при терапии хронических болей в спине.
В первые дни после приема препаратов более выражены дополнительные эффекты. Для амитриптилина характерно выраженное седативное, противотревожное, снотворное действие, для имипрамина – активизирующее, растормаживающее.

Побочное действие, связанное с нарушением сердечного ритма, ограничивает прием препаратов ТЦА лицам старше 40 лет, особенно при ишемической болезни сердца, закрытоугольной глаукоме, аденоме предстательной железы. Исключение составляют азафен и герфонал, применение которых считается довольно безопасным в любом возрасте.

В десятку самых «назначаемых» антидепрессантов входят три препарата группы ТЦА:

• имипрамин,
• амитриптилин,
• кломипрамин.

Трициклические антидепрессанты в прошлом были препаратами первой линии для лечения и тревожных расстройств. Сейчас они используются реже. Но связано это не с тем, что ТЦА менее эффективны, а с тем, что новые лекарства более безопасны. Трициклические антидепрессанты по-прежнему считаются высокоэффективными средствами для лечения тяжелых форм депрессии.