Миорелаксанты (MP) - это лекарства, которые расслабляют поперечнополосатую (произвольную) мускулатуру и применяются для создания искусственной миоплегии в анестезиологии-реаниматологии. В начале своего применения миорелаксантов именовались курареподобными прпаратами. Это связано с тем, что первый миорелаксант - тубокурарина хлорид является основным алкалоидом трубчатого кураре. Первые сведения о кураре проникли в Европу более 400 лет назад после возвращения экспедиции Колумба из Америки, где американские индейцы использовали кураре для смазывания наконечников стрел при стрельбе из лука. В 1935 г. Кинг выделил из кураре его основной естественный алкалоид - тубокурарин. Впервые тубокурарина хлорид был использован в клинике 23 января 1942 г. в Монреальском гомеопатическом госпитале доктором Гарольдом Гриффитом и его резидентом Энидом Джонсоном при операции аппендэктомии 20-летнему водопроводчику. Этот момент явился революционным для анестезиологии. Именно с появления в арсенале медицинских средств миорелаксантов хирургия получила бурное развитие, которое позволило ей достичь сегодняшних высот и проводить оперативные вмешательства на всех органах у больных всех возрастов, начиная с периода новорож-денности. Именно использование миорелаксантов позволило создать концепцию многокомпонентной анестезии, что дало возможность поддерживать на высоком уровне безопасность больного в ходе операции и анестезии. Принято считать, что именно с этого момента анестезиология стала существовать как самостоятельная специальность.

Различий среди миорелаксантов множество, но принципиально их можно сгруппировать по механизму действия, скорости наступления эффекта, длительности действия.

Чаще всего миорелаксанты разделяются в зависимости от механизма их действия на две большие группы: деполяризующие и не деполяризующие, или конкурентные.

По происхождению и химической структуре недеполяризующие релаксанты можно разделить на 4 категории:

• природного происхождения (тубокурарина хлорид, метокурин, алькуроний - в настоящее время в России не используются);
• стероиды (панкурония бромид, векурония бромид, пипекурония бромид, рокурония бромид);
• бензилизохинолины (атракурия безилат, цисатракурия безилат, мивакурия хлорид, доксакурия хлорид);
• другие (галламин - в настоящее время не применяется).

Более 20 лет назад John Savarese разделил миорелаксанты в зависимости от продолжительности их действия на лекарства длительного действия (начало действия через 4-6 мин после введения, начало восстановления нейромышечного блока (НМБ) через 40-60 мин), средней продолжительности действия (начало действия - 2-3 мин, начало восстановления - 20-30 мин), короткодействующие (начало действия - 1-2 мин, восстановление через 8-10 мин) и ультракороткого действия (начало действия - 40-50 сек, восстановление через 4-6 мин).

Классификация мышечных релаксантов по механизму и длительности действия:

• деполяризующие релаксанты:
• ультракороткого действия (суксаметония хлорид);
• недеполяризующие релаксанты:
• короткого действия (мивакурия хлорид);
• средней продолжительности действия (атракурия безилат, векурония бромид, рокурония бромид, цисатракурия безилат);
• длительного действия (пипекурония бромид, панкурония бромид, тубокурарина хлорид).

Миорелаксанты: место в терапии

В настоящее время можно выделить основные показания к применению MP в анестезиологии (речь не идет о показаниях для их применения в интенсивной терапии):

• облегчение интубации трахеи;
• предотвращение рефлекторной активности произвольной мускулатуры в течение операции и наркоза;
• облегчение проведения ИВЛ;
• возможность адекватного выполнения хирургических операций (верхнеабдоминальных и торакальных), эндоскопических процедур (бронхоскопии, лапароскопии и др.), манипуляций на костях и связках;
• создание полной иммобилизации при микрохирургических операциях; предотвращение дрожи при искусственной гипотермии;
• уменьшение потребности в анестетических агентах. Выбор MP в значительной степени зависит от периода общей анестезии: индукции, поддержания и восстановления.

Индукция

Скорость наступления эффекта и возникающие при этом условия для интубации главным образом служат для определения выбора MP при индукции. Также необходимо учитывать длительность процедуры и требуемую глубину миоплегии, а также статус пациента - анатомические особенности, состояние кровообращения.

Миорелаксанты для индукции должны иметь быстрое начало. Суксаметония хлорид в этом отношении остается непревзойденным, но его применение ограничивают многочисленные побочные эффекты. Во многом ему на смену пришел рокурония бромид - при его использовании интубация трахеи может быть проведена в конце первой минуты. Другие недеполяризующие миорелаксанты (мивакурия хлорид, векурония бромид, атракурия безилат и цисатракурия безилат) позволяют интубировать трахею в течение 2-3 мин, что при соответствующей технике индукции также обеспечивает оптимальные условия для безопасной интубации. Миорелаксанты длительного действия (панкурония бромид и пипекурония бромид) не рационально использовать для интубации.

Поддержание анестезии

При выборе MP для поддержания блока важны такие факторы, как предполагаемая длительность операции и НМБ, его предсказуемость, используемая техника для релаксации.

Последние два фактора в значительной степени определяют управляемость НМБ в течение анестезиологического пособия. Эффект MP не зависит от способа введения (инфузия или болюсы), но при инфузионном введении MP средней длительности обеспечивают гладкую миоплегию и предсказуемость эффекта.

Короткая продолжительность действия мивакурия хлорида используется при хирургических манипуляциях, требующих выключения спонтанного дыхания на короткий срок (например, эндоскопических операциях), особенно в амбулаторных условиях и стационаре одного дня, либо при операциях, когда срок окончания операции трудно предсказуем.

Применение MP средней продолжительности действия (векурония бромид, рокурония бромид, атракурия безилат и цисатракурия безилат) позволяет добиться эффективной миоплегии, особенно при их постоянной инфузии при операциях самой различной продолжительности. Применение длительно действующих MP (тубокурарина хлорид, панкурония бромид и пипекурония бромид) оправдано при длительных операциях, а также в случаях заведомо известного перехода в раннем послеоперационном периоде на продленную ИВЛ.

У пациентов с нарушениями функции печени и почек более рационально использовать миорелаксанты с органонезависимым метаболизмом (атракурия безилат и цисатракурия безилат).

Восстановление

Период восстановления наиболее опасен развитием осложнений в связи с введением MP (остаточная кураризация и рекураризация). Наиболее часто они встречаются после использования длительно действующих MP. Так, частота послеоперационных легочных осложнений у одинаковых групп пациентов при применении длительно действующих MP составила 16,9% в сравнении с MP средней продолжительности действия - 5,4%. Поэтому использование последних обычно сопровождается более гладким периодом восстановления.

Рекураризация, связанная с проведением декураризации неостигмином, также чаще всего необходима при использовании длительных MP. Кроме того, следует отметить, что применение неостигмина само может привести к развитию серьезных побочных явлений.

При использовании MP в настоящее время также приходится учитывать и вопросы стоимости ЛС. Не вдаваясь в подробности разбора фармакоэкономики MP и хорошо понимая, что не только и даже не столько цена определяет истинные затраты при лечении пациентов, следует отметить, что цена ультракороткого ЛС суксаметония хлорида и MP длительного действия существенно ниже, чем миорелаксанты короткой и средней продолжительности действия.

• интубация трахеи:
  • суксаметония хлорид;
  • рокурония бромид;
• процедуры неизвестной продолжительности:
  • мивакурия хлорид;
• очень короткие процедуры (менее 30 мин)
  • операции, где следует избегать использования антихолинэстеразных средств:
  • мивакурия хлорид;
• операции средней продолжительности (30-60 мин):
  • любой MP средней продолжительности действия;
• длительные операции (более 60 мин):
  • цисатракурия безилат;
  • один из MP средней продолжительности действия;
• пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями:
  • векурония бромид или цисатракурия безилат;
• пациенты с заболеваниями печени и/или почек:
  • цисатракурия безилат;
  • атракурия безилат;
• в случаях, когда необходимо избежать выброса гистамина (например, при аллергии или бронхиальной астме):
  • цисатракурия безилат;
  • векурония бромид;
  • рокурония бромид.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Для того чтобы представить механизм действия миорелаксантов, необходимо рассмотреть механизм нейромышечной проводимости (НМП), который был детально описан Bowman.

Типичный моторный нейрон включает тело клетки с легко различимым ядром, много дендритов и одиночный миелинизированный аксон. Каждая веточка аксона заканчивается на одном мышечном волокне, образуя нейромышечный синапс. Он представляет собой мембраны нервного окончания и мышечного волокна (пресинаптическая мембрана и моторная концевая пластинка с никотиночувствительными холинорецепторами), разделенные синаптической щелью, заполненной межклеточной жидкостью, по составу приближающейся к плазме крови. Пресинаптическая терминальная мембрана представляет собой нейросекреторный аппарат, в окончаниях которого в саркоплазматических вакуолях диаметром около 50 нм содержится медиатор ацетилхолин (АХ). В свою очередь никотино-чувствительные холинорецепторы постсинаптической мембраны обладают высоким сродством к АХ.

Для синтеза АХ необходимы холин и ацетат. Они попадают в вакуоли из омывающей экстрацеллюлярной жидкости и затем хранятся в митохондриях в виде ацетилкоэнзима-А. Другие молекулы, используемые для синтеза и хранения АХ, синтезируются в теле клетки и транспортируются к окончанию нерва. Главным ферментом, катализирующим синтез АХ в окончании нерва, является холин-О-ацетилтрансфераза. Вакуоли располагаются в треугольных массивах, вершина которых включает утолщенную часть мембраны, известную как активная зона. Места разгрузки вакуолей находятся на любой стороне этих активных зон, выравниваемых точно по противоположным плечам - изогнутостям на постсинаптической мембране. Постсинаптические рецепторы сконцентрированы как раз на этих плечах.

Современное понимание физиологии НМП подтверждает квантовую теорию. В ответ на поступающий нервный импульс реагирующие на напряжение кальциевые каналы открываются, и ионы кальция быстро входят в окончание нерва, соединяясь с кальмодулином. Комплекс кальция и кальмодулина вызывает взаимодействие везикул с мембраной окончания нерва, что, в свою очередь, приводит к выбросу АХ в синаптическую щель.

Быстрая смена возбуждения требует, чтобы нерв увеличил количество АХ (процесс, известный как мобилизация). Мобилизация включает транспорт холина, синтез ацетилкоэнзима-А и движения вакуолей к месту выпуска. При нормальных условиях нервы способны мобилизовать посредник (в данном случае - АХ) достаточно быстро, чтобы заменить тот, который был реализован в результате предыдущей передачи.

Освобожденный АХ пересекает синапс и связывается с холинорецепторами постсинаптической мембраны. Эти рецепторы состоят из 5 субъединиц, 2 из которых (а-субъединицы) способны связывать молекулы АХ и содержат места для его связывания. Образование комплекса АХ и рецептора приводит к конформационным изменениям ассоциированного специфического белка, в результате чего открываются катионные каналы. Через них ионы натрия и кальция двигаются внутрь клетки, а ионы калия из клетки, возникает электрический потенциал, который передается на соседнюю мышечную клетку. Если этот потенциал превышает необходимый порог для смежного мускула, возникает потенциал действия, который проходит через мембрану мышечного волокна и инициализирует процесс сокращения. При этом происходит деполяризация синапса.

Потенциал действия моторной пластинки распространяется вдоль мембраны мышечной клетки и системы так называемых Т-трубочек, в результате чего открываются натриевые каналы и происходит выброс кальция из саркоплазматической сети. Этот высвобожденный кальций вызывает взаимодействие сократительных белков актина и миозина, и происходит сокращение мышечного волокна.

Величина сокращения мускула не зависит от возбуждения нерва и величины потенциала действия (являясь процессом, известным как «все или ничего»), но зависит от количества мышечных волокон, вовлеченных в процесс сокращения. В нормальных условиях количество выбрасываемого АХ и постсинаптических рецепторов значительно превышает порог, необходимый для мышечного сокращения.

АХ в течение нескольких миллисекунд прекращает свое действие в связи с разрушением его ацетилхолинэстеразой (она носит название специфической, или истинной, холинэстеразы) на холин и уксусную кислоту. Ацетилхолинэстераза находится в синаптической щели в складках постсинаптической мембраны и постоянно присутствует в синапсе. После разрушения комплекса рецептора с АХ и биодеградацией последнего под влиянием ацетилхолинэстеразы ионные каналы закрываются, происходит реполяризация постсинаптической мембраны и восстанавливается ее способность к ответу на следующий болюс ацетилхолина. В мышечном волокне с прекращением распространения потенциала действия натриевые каналы в мышечном волокне закрываются, кальций поступает обратно в саркоплазматическую сеть, и мышца расслабляется.

Механизм действия недеполяризующих миорелаксантов заключается в том, что они имеют сродство к ацетилхолиновым рецепторам и конкурируют за них с АХ (именно поэтому они еще называются конкурентными), препятствуя его доступу к рецепторам. В результате такого воздействия моторная концевая пластинка временно теряет способность к деполяризации, а мышечное волокно к сокращению (поэтому эти миорелаксанты называются недеполяризующими). Так, в присутствии тубокурарина хлорида мобилизация передатчика замедленна, выброс АХ не в состоянии обеспечить темп поступающих команд (стимулов) - в результате мышечный ответ падает или прекращается.

Прекращение НМБ, вызванного недеполяризующими миорелаксантами, может быть ускорено с помощью применения антихолинэстеразных средств (неостигмина метил-сульфата), которые, блокируя холинэстеразу, приводят к накоплению АХ.

Миопаралитический эффект деполяризующих миорелаксантов связан с тем, что они действуют на синапс подобно АХ благодаря структурному сходству с ним, вызывая деполяризацию синапса. Поэтому они и называются деполяризующими. Однако, т.к. деполяризующие миорелаксанты не удаляются с рецептора немедленно и не гидролизуются ацетихолинэстеразой, они блокируют доступ АХ к рецепторам и тем снижают чувствительность концевой пластинки к АХ. Эта относительно устойчивая деполяризация сопровождается расслаблением мышечного волокна. При этом реполяризация концевой пластинки невозможна до тех пор, пока деполяризующий миорелаксант связан с холинорецепторами синапса. Использование антихолинэстеразных средств при таком блоке неэффективно, т.к. накапливающийся АХ только будет усиливать деполяризацию. Деполяризующие миорелаксанты довольно быстро расщепляются псевдохолинэстеразой сыворотки крови, поэтому они не имеют антидотов, кроме свежей крови или свежезамороженной плазмы.

Такой НМБ, основанный на деполяризации синапса, называют первой фазой деполяризующего блока. Однако во всех случаях даже однократного введения деполяризующих миорелаксантов, не говоря уже о введении повторных доз, на концевой пластине обнаруживаются такие изменения, вызванные исходной деполяризующей блокадой, которые затем приводят к развитию блокады недеполяризующего типа. Это так называемая вторая фаза действия (по старой терминологии - «двойной блок») деполяризующих миорелаксантов. Механизм второй фазы действия остается одной из загадок фармакологии. Вторая фаза действия может устраняться антихолинэстеразными ЛС и усугубляться недеполяризующими миорелаксантами.

Для характеристики НМБ при применении миорелаксантов используются такие показатели, как начало действия (время от окончания введения до наступления полного блока), длительность действия (длительность полного блока) и период восстановления (время до восстановления 95% нейромышечной проводимости). Точная оценка приведенных характеристик проводится на основании миографического исследования с электростимуляцией и в значительной степени зависит от дозы миорелаксанта.

Клинически начало действия - это время, через которое может быть проведена интубация трахеи в комфортных условиях; длительность блока - это время, через которое требуется следующая доза введения миорелаксанта для продления эффективной миоплегии; период восстановления - это время, когда может быть выполнена экстубация трахеи и больной будет способен к адекватной самостоятельной вентиляции.

Для суждения о потенции миорелаксанта введена величина «эффективная доза» - ED95, т.е. доза MP, необходимая для 95% подавления сократительной реакции отводящей мышцы большого пальца в ответ на раздражение локтевого нерва. Для интубации трахеи обычно используется 2 или даже 3 ED95.

Фармакологические эффекты деполяризующих мышечных релаксантов

Единственным представителем группы деполяризующих миорелаксантов является суксаметония хлорид. Он также является единственным JIC ультракороткого действия.

Эффективные дозы мышечных релаксантов

Расслабление скелетной мускулатуры является основным фармакологическим эффектом этого ЛС. Миорелаксирующее действие, вызываемое суксаметония хлоридом, характеризуется следующим: и полный НМБ возникает в течение 30- 40 сек. Длительность блокады достаточно коротка, обычно 4-6 мин;

• первая фаза деполяризующего блока сопровождается судорожными подергиваниями и сокращениями мышц, которые начинаются с момента их введения и затихают приблизительно через 40 сек. Вероятно, этот феномен связан с одновременной деполяризацией большей части нейромышечных синапсов. Мышечные фибрилляции могут вызвать ряд отрицательных последствий для больного, и поэтому для их предотвращения используются (с большим или меньшим успехом) различные методы предупреждения. Чаще всего это предшествующее введение небольших доз недеполяризующих релаксантов (так называемая прекураризация). Главные отрицательные последствия мышечных фибриляций заключаются в двух следующих особенностях ЛС этой группы:
  • появление у больных послеоперационных мышечных болей;
  • после введения деполяризующих миорелаксантов происходит высвобождение калия, что при исходной гиперкалиемии может привести к серьезным осложнениям, вплоть до остановки сердца;
  • развитие второй фазы действия (развитие недеполяризующего блока) может проявляться непрогнозируемым удлинением блока;
  • чрезмерное удлинение блока также наблюдается при качественной или количественной недостаточности псевдохолинэстеразы - фермента, разрушающего суксаметония хлорид в организме. Такая патология встречается у 1 из 3000 пациентов. Концентрация псевдохолинэстеразы может снижаться при беременности, заболеваниях печени и под воздействием некоторых ЛС (неостигмина метил сульфата, циклофосфамида, мехлорэтамина, триметафана). Помимо влияния на сократимость скелетной мускулатуры суксаметония хлорид вызывает и другие фармакологические эффекты.

Деполяризующие релаксанты могут повышать внутриглазное давление. Поэтому они должны использоваться с осторожностью у больных с глаукомой, а у больных с проникающими ранениями глаза их применения надо по возможности избегать.

Введение суксаметония хлорида может провоцировать наступление злокачественной гипертермии - острого гиперметаболического синдрома, впервые описанного в 1960 г. Считается, что он развивается вследствие избыточного высвобождения ионов кальция из саркоплазматического ретикулума, что сопровождается ригидностью мышц и усилением теплопродукции. Основой для развития злокачественной гипертермии являются генетические дефекты кальций-освобождающих каналов, имеющие аутосомно-доминантный характер. В качестве непосредственных провоцирующих патологический процесс стимулов могут выступать деполярузующие миорелаксанты типа суксаметония хлорида и некоторые ингаляционные анестетики.

Суксаметония хлорид стимулирует не только Н-холинорецепторы нейромышечного синапса, но и холинорецепторы других органов и тканей. Особенно это проявляется в его влиянии на ССС в виде увеличения или уменьшения АД и ЧСС. Метаболит суксаметония хлорида, сукцинилмонохолин, стимулирует М-холинорецепторы синоатриального узла, что вызывает брадикардию. Иногда суксаметония хлорид вызывает узловую брадикардию и желудочковые эктопические ритмы.

Суксаметония хлорид чаще других миорелаксантов упоминается в литературе в связи с возникновением случаев анафилаксии. Считается, что он может действовать как истинный аллерген и вызывать в организме человека образование антигенов. В частности, наличие IgE-антител (IgE - иммуноглобулины класса Е) к группам четвертичного аммония молекулы суксаметония хлорида уже доказано.

Фармакологические эффекты недеполяризующих мышечных релаксантов

К недеполяризующим относятся миорелаксанты короткого, средней продолжительности и длительного действия. В настоящее время чаще всего в клинической практике используются ЛС стероидного и бензилизохинолинового рядов. Миорелаксирующее действие недеполяризующих миорелаксантов характеризуется следующим:

• более медленное по сравнению с суксаметония хлоридом наступление НМБ: в течение 1-5 мин в зависимости от вида ЛС и его дозы;
• значительная продолжительность НМБ, превосходящая длительность действия деполяризующих ЛС. Продолжительность действия составляет от 12 до 60 мин и зависит в значительной степени от вида ЛС;
• в отличие от деполяризующих блокаторов, введение ЛС недеполяризующего ряда не сопровождается мышечными фибрилляциями и вследствие этого послеоперационными мышечными болями и высвобождением калия;
• окончание НМБ с его полным восстановлением может быть ускорено с помощью введения антихолинэстеразных ЛС (неостигмина метилсульфата). Этот процесс получил название декураризации - восстановление нейромышечной функции с помощью введения ингибиторов холинэстеразы;
• одним из недостатков большинства недеполяризующих миорелаксантов является большее или меньшее кумулирование всех ЛС этой группы, что влечет за собой плохо прогнозируемое увеличение длительности блока;
• другим существенным недостатком этих ЛС является зависимость характеристик вызываемого НМБ от функции печени и/или почек в связи с механизмами их элиминации. У больных с нарушением функций этих органов длительность блока и особенно восстановление НМП могут значительно увеличиться;
• применение недеполяризующих миорелаксантов может сопровождаться явлениями остаточной кураризации, т.е. продлением НМБ после восстановления НМП. Этот феномен, существенно осложняющий течение анестезии, связан со следующим механизмом.

При восстановлении НМП количество постсинаптических холинергических рецепторов намного превосходит их число, требуемое для восстановления мышечной активности. Так, даже при нормальных показателях респираторной силы, жизненной емкости легких, теста поднятия головы на 5 сек и других классических тестах, указывающих на полное прекращение НМБ, до 70-80% рецепторов может быть еще оккупировано недеполяризующими миорелаксантами, вследствие чего сохранятся возможность повторного развития НМБ. Таким образом, клиническое и молекулярное восстановления НМП не одинаково. Клинически оно может быть 100%, но до 70% рецепторов постсинаптической мембраны при этом оккупировано молекулами MP, и, хотя клинически восстановление полное, его еще нет на молекулярном уровне. При этом миорелаксанты средней длительности значительно быстрее освобождают рецепторы на молекулярном уровне, по сравнению с ЛС длительного действия. Развитие толерантности к действию MP отмечается только при их применении в условиях интенсивной терапии при их длительном (в течение нескольких суток) постоянном введении.

Недеполяризующие миорелаксанты оказывают в организме и другие фармакологические эффекты.

Так же, как и суксаметония хлорид, они способны стимулировать выброс гистамина. Этот эффект может быть связан с двумя основными механизмами. Первый, достаточно редкий, обусловлен развитием иммунологической реакции (анафилактической). При этом антиген - MP связывается со специфическими иммуноглобулинами (Ig), обычно IgE, который фиксирован на поверхности тучных клеток, и стимулирует выделение эндогенных вазоактивных субстанций. Комплементный каскад при этом не вовлекается. Кроме гис-тамина к эндогенным вазоактивным веществам относятся протеазы, окислительные энзимы, аденозин, триптаза и гепарин. Как крайнее проявление в ответ на это развивается анафилактический шок. При этом вызванная этими агентами депрессия миокарда, периферическая вазодилатация, резкое увеличение проницаемости капилляров и спазм коронарной артерии являются причиной глубокой гипотензии и даже остановки сердца. Иммунологическая реакция обычно наблюдается, если ранее этот миорелаксант вводился больному и, следовательно, продукция антител уже стимулирована.

Выброс гистамина при введении недеполяризующих MP главным образом связан со вторым механизмом - прямым химическим влиянием ЛС на тучные клетки без вовлечения во взаимодействие поверхностных Ig (анафилактоидная реакция). Для этого не требуется предварительной сенсибилизации.

Среди всех причин аллергических реакций при общей анестезии MP стоят на 1-м месте: 70% всех аллергических реакций в анестезиологии связано с MP. Большой мультицентровый анализ тяжелых аллергических реакций в анестезиологии во Франции показал, что жизненно опасные реакции происходят с частотой приблизительно от 1: 3500 до 1: 10 000 анестезий (чаще 1: 3500), причем половина из них была вызвана иммунологическими реакциями и половина химическими.

При этом 72% иммунологических реакций наблюдалось у женщин и 28% у мужчин, и 70% этих реакций было связано с введением MP. Чаще всего (в 43% случаев) причиной иммунологических реакций был суксаметония хлорид, 37% случаев было связано с введением векурония бромида, 6,8% - с введением атракурия безилата и 0,13% - панкурония бромида.

Практически все миорелаксанты могут оказывать большее или меньшее влияние на систему кровообращения. Гемодинамические нарушения при применении различных MP могут иметь следующие причины:

• ганглионарный блок - депрессия распространения импульсов в симпатических ганглиях и вазодилатация артериол с чнижением АД и ЧСС (тубокурарина хлорид);
• блок мускариновых рецепторов - ваголитическое действие с снижением ЧСС (панкурония бромид, рокурония бромид);
• вагомиметический эффект - повышение ЧСС и аритмии (суксаметония хлорид);
• блокада ресинтеза норэпинефрина в симпатических синапсах и миокарде с повышением ЧСС (панкурония бромид, векурония бромид);
• либерация гистамина (суксаметония хлорид, тубокурарина хлорид, мивакурия хлорид, атракурия безилат).

Фармакокинетика

Все четвертичные аммониевые производные, к которым относятся недеполяризующие миорелаксанты, плохо всасываются в ЖКТ, но достаточно хорошо из мышечной ткани. Быстрый эффект достигается при в/в пути введения, который является основным в анестезиологической практике. Очень редко используется введение суксаметония хлорида в/м или под язык. В этом случае начало его действия удлиняется в 3-4 раза по сравнению с в/в. Из системного кровотока миорелаксанты должны пройти через экстрацеллюлярные пространства к своему месту действия. С этим связана определенная задержка в скорости развития их миопаралитического эффекта, что является определенным ограничением четвертичных аммониевых производных в случае экстренной интубации.

Миорелаксанты быстро распределяются по органам и тканям организма. Так как миорелаксанты оказывают свой эффект преимущественно в области нейромышечных синапсов, при расчете их дозы главное значение имеет мышечная масса, а не общий вес тела. Поэтому у тучных пациентов чаще опасна передозировка, а у худых - недостаточная доза.

Суксаметония хлорид отличается самым быстрым началом действия (1- 1,5 мин), что объясняется его низкой жирорастворимостью. Среди недеполяризующих MP наибольшую скорость развития эффекта имеет рокурония бромид (1-2 мин). Это связано с быстрым достижением равновесия между концентрацией ЛС в плазме и постсинаптическими рецепторами, что и обеспечивает быстрое развитие НМБ.

В организме суксаметония хлорид быстро гидролизуется псевдохолинэстеразой сыворотки крови в холин и янтарную кислоту, с чем связана чрезвычайно короткая продолжительность действия этого ЛС (6-8 мин). Метаболизм нарушается при гипотермии и дефиците псевдохолинэстеразы. Причиной такого дефицита могут быть наследственные факторы: у 2% пациентов одна из двух аллелей гена псевдохолинэстеразы может быть патологической, что удлиняет длительность эффекта до 20-30 мин, а у одного на 3000 встречается нарушение обеих аллелей, в результате чего НМБ может продолжаться до 6-8 ч. Кроме того, снижение активности псевдохолинэстеразы может наблюдаться при заболеваниях печени, беременности, гипотиреодизме, заболеваниях почек и искусственном кровообращении. В этих случаях длительность действия ЛС также увеличивается.

Скорость метаболизма мивакурия хлорида так же, как и суксаметония хлорида, главным образом зависит от активности плазменной холинэстеразы. Именно это позволяет считать, что миорелаксанты не кумулируются в организме. В результате метаболизации образуются четвертичный моноэфир, четвертичный спирт и дикарбоксидная кислота. Только небольшое количество активного ЛС выделяется в неизмененном виде с мочой и желчью. Мивакурия хлорид состоит из трех стереоизомеров: транс-транс и цис-транс, составляющих около 94% его потенции, и цис-цис изомера. Особенности фармакокинетики двух главных изомеров (транс-транс и цис-транс) мивакурия хлорида состоят в том, что они имеют очень высокий клиренс (53 и 92 мл/мин/кг) и низкий объем распределения (0,1 и 0,3 л/кг), благодаря чему Т1/2 этих двух изомеров составляет около 2 мин. Цис-цис изомер, имеющий менее 0,1 от потенции двух других изомеров, имеет низкий объем распределения (0,3 л/кг) и низкий клиренс (только 4,2 мл/мин/кг), в связи с чем его Т1/2 составляет 55 мин, но, как правило, не нарушает характеристики блока.

Векурония бромид в значительной степени метаболизируется в печени с образованием активного метаболита - 5-гид-роксивекурония. Однако даже при многократном введении кумуляция ЛС не наблюдалась. Векурония бромид относится к MP средней продолжительности действия.

Фармакокинетика атракурия безилата уникальна в связи с особенностями его метаболизма: при физиологических условиях (нормальной температуре тела и рН) в организме молекула атракурия безилата подвергается спонтанной биодеградации по механизму саморазрушения без какого-либо участия ферментов, так что Т1/2 составляет около 20 мин. Этот механизм спонтанной биодеградации ЛС известен как элиминация Хофманна. Химическая структура атракурия безилата включает эфирную группу, поэтому около 6% ЛС подвергается эфирному гидролизу. Поскольку элиминация атракурия безилата является в основном органонезависимым процессом, его фармакокинетические показатели мало отличаются у здоровых пациентов и у больных с печеночной или почечной недостаточностью. Так, Т1/2 у здоровых пациентов и больных в терминальной стадии печеночной или почечной недостаточности составляет соответственно 19,9, 22,3 и 20,1 мин.

Следует отметить, что атракурия безилат необходимо хранить при температуре от 2 до 8° С, т.к. при комнатной температуре каждый месяц хранения снижает мощность ЛС в связи с элиминацией Хофманна на 5-10%.

Ни один из образующихся метаболитов не обладает блокирующим нервно-мышечным действием. Вместе с тем один из них - лауданозин при введении его в очень высоких дозах крысам и собакам обладает судорожной активностью. Однако у людей концентрация лауданозина даже при многомесячных инфузиях была в 3 раза ниже пороговой для развития конвульсий. Конвульсивные эффекты лауданозина могут иметь клиническое значение при использовании чрезмерно высоких доз или у пациентов с печеночной недостаточностью, т.к. он подвергается метаболизму в печени.

Цисатракурия безилат является одним из 10 изомеров атракурия (11-цис-11"-цис-изомер). Поэтому в организме цисатракурия безилат также подвергается органонезависимой элиминации Хофманна. Фармакокинетические параметры в основном сходны с таковыми у атракурия безилата. Поскольку это более мощный миорелаксант, чем атракурия безилат, он вводится в меньших дозах, и, следовательно, лауданозин продуцируется в меньшем количестве.

Около 10% панкурония бромида и пи-пекурония бромида метаболизируются в печени. Один из метаболитов панкурония бромида и пипекурония бромида (3-гидроксипанкуроний и 3-гидроксипипекуроний) обладает примерно половинной активностью исходного ЛС. Это может быть одной из причин кумулятивного эффекта этих ЛС и их продолжительного миопаралитического действия.

Процессы элиминации (метаболизм и экскреция) многих MP связаны с функциональным состоянием печени и почек. Тяжелые поражения печени могут задерживать элиминацию таких ЛС, как векурония бромид и рокурония бромид, увеличивая их Т1/2. Почки являются основным путем экскреции панкурония бромида и пипекурония бромида. Имеющиеся заболевания печени и почек следует учитывать и при применении суксаметония хлорида. Средствами выбора при этих заболеваниях являются атракурия безилат и цисатракурия безилат благодаря характерной для них органонезависимой элиминации.

Противопоказания и предостережения

Абсолютных противопоказаний к применению MP при использовании в ходе анестезиологического пособия ИВЛ, помимо известной гиперчувствительности к ЛС, нет. Отмечены относительные противопоказания для использования суксаметония хлорида. Нельзя:

• пациенты с повреждениями глаз;
• при заболеваниях, вызывающих повышение внутричерепного давления;
• при дефиците плазменной холинэстеразы;
• при тяжелых ожогах;
• при травматической параплегии или повреждениях спинного мозга;
• при состояниях, связанных с риском злокачественной гипертермии (врожденная и дистрофическая миотония, мышечная дистрофия Дюшенна);
• пациенты с высоким уровнем калия плазмы и риском сердечных аритмий и остановки сердца;
• дети.

Многие факторы могут оказывать влияние на характеристики НМБ. Помимо этого при многих заболеваниях, особенно нервной системы и мышц, реакция на введение MP также может значительно меняться.

Назначение MP детям имеет определенные отличия, связанные как с особенностями развития нейромышечного синапса у детей первых месяцев жизни, так и с особенностями фармакокинетики MP (увеличение объема распределения и замедление элиминации ЛС).

При беременности суксаметония хлорид следует применять с осторожностью, т.к. повторные введения ЛС, а также возможное наличие атипичной псевдохолинэстеразы в плазме плода могут вызвать тяжелое угнетение НМП.

Переносимость и побочные эффекты

В целом переносимость MP зависит от таких свойств ЛС, как наличие сердечно-сосудистых эффектов, способность освобождать гистамин или вызывать анафилаксию, способность к кумуляции, возможность прерывания блока.

Гистаминолиберация и анафилаксия. Считается, что в среднем анестезиолог может встретиться с серьезной гистаминной реакцией раз в году, однако менее серьезные, химически обусловленные выбросом гистамина реакции имеют место очень часто.

Как правило, реакция на выброс гистамина после введения MP ограничивается кожной реакцией, хотя эти проявления могут быть и значительно более тяжелыми. Обычно эти реакции проявляются покраснением кожи лица и груди, реже уртикарной сыпью. Такие грозные осложнения, как появление тяжелой артериальной гипотензии, развитие ларинго- и бронхоспазма, развиваются редко. Чаще всего они описаны при использовании суксаметония хлорида и тубокурарина хлорида.

По частоте возникновения гистамин-эффекта нейромышечные блокаторы можно расположить по следующему ранжиру: суксаметония хлорид > тубокурарина хлорид > мивакурия хлорид > атракурия безилат. Далее следуют обладающие приблизительно равной способностью к гистаминолиберации векурония бромид, панкурония бромид, пипекурония бромид, цисатракурия безилат и рокурония бромид. К этому надо добавить, что в основном это касается анафилактоидных реакций. Что касается истинных анафилактических реакций, то они зафиксированы достаточно редко и наиболее опасными являются суксаметония хлорид и векурония бромид.

Пожалуй, главным для анестезиолога является вопрос, как избежать или ослабить гистамин-эффект при использовании MP. У пациентов с аллергическим анамнезом следует применять миорелаксанты, которые не вызывают значительного выброса гистамина (векурония бромид, рокурония бромид, цисатракурия безилат, панкурония бромид и пипекурония бромид). Для профилактики гистамин-эффекта рекомендуются следующие меры:

• включение в премедикацию Н1- и Н2-антагонистов, а при необходимости и кортикостероидов;
• введение MP по возможности в центральную вену;
• небыстрое введение ЛС;
• разведение ЛС;
• промывание системы изотоническим раствором после каждого введения MP;
• недопущение смешивания MP в одном шприце с другими фармакологическими ЛС.

Использование этих простых приемов при любой анестезии позволяет резко снизить число случаев гистаминных реакций в клинике даже у пациентов с аллергическим анамнезом.

Очень редким, мало предсказуемым и опасным для жизни осложнением суксаметония хлорида является злокачественная гипертермия. Она почти в 7 раз чаще встречается у детей, чем у взрослых. Синдром характеризуется быстрым повышением температуры тела, значительным повышением потребления кислорода и продукцией углекислоты. При развитии злокачественной гипертермии рекомендуется провести быстрое охлаждение тела, ингалировать 100% кислород и контролировать ацидоз. Решающее значение для лечения синдрома злокачественной гипертермии имеет применение дантролена. Препарат блокирует высвобождение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума, уменьшает мышечный тонус и теплопродукцию. За рубежом в последние два десятилетия было отмечено значительное снижение частоты летальных исходов при развитии злокачественной гипертермии, что связывают с применением дантролена.

Благоприятные сочетания

Все ингаляционные анестетики в той или иной степени потенцируют степень НМБ, вызванного как деполяризующими, так и недеполяризующими агентами. Меньше всего этот эффект выражен у динитрогена оксида. Галотан вызывает удлинение блока на 20%, а энфлуран и изофлуран - на 30%. В связи с этим при использовании ингаляционных анестетиков в качестве компонента анестезиологического пособия необходимо соответственно уменьшать дозировку MP как при интубации трахеи (если ингаляционный анестетик применялся для индукции), так и при ведении поддерживающих болюсов или расчете скорости постоянной инфузии MP. При применении ингаляционных анестетиков обычно дозы MP уменьшаются на 20-40%.

Считается, что использование для анестезии кетамина также вызывает потенцирование действия недеполяризующих MP.

Таким образом, подобные сочетания позволяют уменьшить дозировки применяемых MP и, следовательно, уменьшить риск возможных побочных эффектов и расход этих средств.

],

Сочетания, требующие особого внимания

Ингибиторы холинэстеразы (неостигмина метилсульфат) применяют для декураризации при использовании недеполяризующих MP, однако они значительно удлиняют первую фазу деполяризующего блока. Поэтому их применение оправдано только при второй фазе деполяризующего блока. Следует отметить, что делать это рекомендуется в исключительных случаях из-за опасности рекураризации. Рекураризация - повторный паралич скелетных мышц, углубление остаточного действия MP под влиянием неблагоприятных факторов после восстановления адекватного самостоятельного дыхания и тонуса скелетных мышц. Наиболее частой причиной рекураризации является именно использование антихолинэстеразных средств.

Следует отметить, что при применении неостигмина метилсульфата для декура-ризации помимо опасности развития рекураризации также может наблюдаться ряд серьезных побочных эффектов, таких как:

• брадикардия;
• увеличение секреции;
• стимуляция гладкой мускулатуры:
  • кишечная перистальтика;
  • бронхоспазм;
• тошнота и рвота;
• центральные эффекты.

Многие антибиотики могут нарушать механизм НМП и потенцировать НМБ при использовании MP. Самое сильное действие оказывает полимиксин, который блокирует ионные каналы ацетилхолиновых рецепторов. Аминогликозиды снижают чувствительность постсинаптической мембраны к АХ. Тобрамицин может оказывать прямое действие на мышцы. Подобным действием обладают и такие антибиотики, как линкомицин и клиндамицин. В связи с этим следует по возможности избегать назначения вышеперечисленных антибиотиков непосредственно перед оперативным вмешательством или во время него, используя вместо них другие ЛС этой группы.

Следует учитывать, что НМБ потенцируют следующие ЛС:

• антиаритмические средства (антагонисты кальция, хинидин, прокаинамид, пропраналол, лидокаин);
], , , ,

Нежелательные сочетания

Так как миорелаксанты являются слабыми кислотами, то при смешивании их со щелочными растворами между ними могут происходить химические взаимодействия. Такое взаимодействие происходит при введении в одном шприце миорелаксанта и гипнотика тиопентала натрия, что часто вызывает тяжелую депрессию кровообращения.

В связи с этим не следует смешивать миорелаксанты с какими-либо другими лекарствами, за исключением рекомендуемых растворителей. Более того, перед и после введения миорелаксанта необходимо промывать иглу или канюлю нейтральными растворами.

Вещества этой группы блокируют Н-холинорецепторы, локализованные на концевой пластинке скелетных мышц, и препятствуют их взаимодействию с ацетилхолином, в результате чего ацетилхолин не вызывает деполяризацию мембраны мышечных волокон - мышцы не сокращаются. Такое состояние называется нервно-мышечным блоком.

Классификация:

1 - Миорелаксанты антидеполяризующего конкурентного действия – в-ва, повышающие концентрацию АХ в синаптической щели, который конкурентно вытесняет миорелаксант из связи с НХ-рецепторами и вызывает деполяризацию постсинаптической мембраны, тем самым восстанавливая нервно-мышечную передачу. (алкалоид тубокурарин; ЛС - курареподобные)

а) бензилизохинолины (тубокурарин, атракурий, мивакурий)

б) аминостероиды (пипекуроний, векуроний, рокуроний)

Курареподобные средства используются для расслабления скелетных мышц при хирургических операциях. Под действием курареподобных средств мышцы расслабляются в следующей последовательности: сначала мышцы лица, гортани, шеи, затем мышцы конечностей, туловища и в последнюю очередь дыхательные мышцы - наступает остановка дыхания. При выключении дыхания больного переводят на искусственную вентиляцию легких.

Кроме того, применяют для устранения тонических судорог при столбняке и при отравлении стрихнином. При этом расслабление скелетных мышц способствует устранению судорог.

Антагонистами миорелаксантов антидеполяризующего действия являются антихолинэстеразные средства. Угнетая активность ацетилхолинэстеразы, они предотвращают гидролиз ацетилхолина и таким образом увеличивают его концентрацию в синаптической щели. АХ вытесняет препарат из связи с Н-холинорецепторами, что приводит к восстановлению нервно-мышечной передачи. Антихолинэстеразные средства (неостигмин) применяют для прерывания нервно-мышечного блока или устранения остаточных явлений после введения антидеполяризующих мышечных релаксантов.

2 – Миорелаксанты деполяризующего действия - Суксаметония йодид (Дитилин, Листенон, Миорелаксин) Суксаметония йодид по химическому строению представляет собой удвоенную молекулу ацетилхолина.

Суксаметоний взаимодействует с Н-холинорецепторами, локализованными на концевой пластинке скелетных мышц, подобно ацетилхолину и вызывает деполяризацию постсинаптической мембраны. При этом мышечные волокна сокращаются, что проявляется в виде отдельных подергиваний скелетных мышц - фасцикуляций. Однако в отличие от ацетилхолина суксаметоний обладает устойчивостью к ацетилхолинэстеразе и поэтому практически не разрушается в синаптической щели. В результате суксаметоний вызывает стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны концевой пластинки.

Побочные эффекты: послеоперационные мышечные боли (что связывают с микротравмами мышц во время их фасцикуляций), угнетение дыхания (апноэ), гиперкалиемия и аритмии сердца, гипертензия, повышение внутриглазного давления, рабдомиолиз и миоглобинемия, гипертермия.

3 – Средства, уменьшающие выделение АХ - Ботокс является препаратом ботулинового токсина типа А, который препятствует выделению АХ из окончаний холинергических нервных волокон. Тяжелая цепь ботулинового токсина обладает способностью связываться со специфическими рецепторами мембран нервных клеток. После связывания с пресинаптической мембраной нервного окончания ботулиновый токсин путем эндоцитоза проникает внутрь нейрона.

Вследствие того, что ботокс препятствует выделению АХ окончаниями симпатических холинергических волокон, иннервирующих потовые железы, препарат применяют при гипергидрозе для уменьшения секреции экринных потовых желез (подмышечные впадины, ладони, стопы). Вводят внутрикожно. Эффект продолжается 6-8 мес.

Препарат концентрируется в месте инъекции в течение некоторого времени, а затем попадает в системный кровоток, не проникает через ГЭБ и быстро метаболизируется.

В качестве побочных эффектов отмечаются боль и микрогематомы в месте инъекции, незначительная общая слабость в течение 1 недели

Все антидеполяризующие миорелаксанты имеют структуру, напоминающую сдвоеную молекулу ацетилхолина, которая инкорпорирована в жесткую кольцевую структуру. Именно поэтому, антидеполяризующие миорелаксанты в 1951 г Bovet предложил называть пахикураре (от греч. pachys – толстый). Расстояние между катионными центрами азота в молекулах антидеполяризующих миорелаксантов должно составлять 1,00,1 нм.

МД: Антидеполяризующие миорелаксанты проникают в нейро-мышечный синапс и блокируют активные центры Н Н -холинорецепторов, не позволяя им взаимодействовать с ацетилхолином. В результате, ацетилхолин, который выделяется во время прохождения потенциала действия не способен активировать рецепторы и запустить сокращение мышц. Блокада Н Н -холинорецепторов носит конкурентный характер, т.е. при повышении уровня ацетилхолина он может вытеснять миорелаксант из связи с рецептором и возбудимость мышцы восстанавливается.

Схема 7. Механизм действия миорелаксантов. В норме ацетилхолин, занимая активный центр Н М -холинорецептора открывает канал для ионов натрия и обеспечивает генерацию потенциала действия.

Антидеполяризующий миорелаксант тубокурарин занимает Н М -холинорецептор и блокирует ворота натриевого канала в закрытом состоянии. Ацетилхолин не способен активировать рецептор и открыть ворота. Потенциал действия не развивается.

Деполяризующий миорелаксант сукцинилхолин, связываясь с Н М -холинорецептором, фиксирует его в открытом состоянии и вызывает развитие длительного потенцила, во время которого мышца переходит в рефрактерное состояние и уже не отвечает на нервные импульсы сокращениями.

В более высоких концентрациях антидеполяризующие миорелаксанты могут блокировать непосредственно сам канал натрия, устанавливая с его белками Ван-дер-ваальсовы связи своими гидрофобными радикалами. Данный вид блокады носит некокурентный характер и ацетилхолин, даже в высоких концентрациях, не способен вытеснять миорелаксант из связи с каналами рецепторов.

В конечном итоге, введение миорелаксантов этой группы приводит к возникновению «вялого» (периферического) паралича. Паралич скелетной мускулатуры возникает только при условии, что блокировано не менее 80% рецепторов.

Атракурий (Atracurium besylate , Tracrium ) Подобно тубокурарину является бензоизохинолиновым производным, иногда его относят к миорелаксантам III поколения 3 .

ФК: Молекула атракурия имеет 2 аммониевых катионных центра, разделенных цепью из 11 атомов углерода. Ввиду высокой полярности атракурий не всасывается и вводится только внутривенно. Отличительной особенностью атракурия является уникальный механизм элиминации. Атракурий подвергается гидролизу в плазме крови 2 способами:

Элиминация Hofmann – это неферментативный гидролиз, который протекает спонтанно и его скорость зависит лишь от температуры тела и рН тканей. При снижении температуры тела с 37С до 23С период полуэлиминации атракурия возрастает в 2,5 раза (с 19 мин до 49 мин). В процессе этого пути метаболизма образуется лауданозин и моноакрилат бензоизохинолина. Электрофильная молекула моноакрилата может вторично подвергнуться элиминации Hofmann , освобождая диакрилат. И моно-, и диакрилат – цитотоксичные яды, которые способны алкилировать нуклеофильные молекулы белков клеточной мембраны. Однако, данный эффект проявляется только в том случае, если доза атракурия будет превышать обчную миопаралитическую в 1.600 раз. Лауданозин элиминируется из организма очень медленно, главным образом, печенью (период полуэлиминации 115-150 мин). Он способен проникать через ГЭБ и, в высоких концентрациях (6 и 10 мкг/мл соответственно), вызывать падение АД и судороги. Обычно при использовании миопаралитических доз атракурия уровень лауданозина составляет всего 0,3-0,6 мкг/мл, но при длительном введении он может повышаться до 5,5 мкг/мл.

Ферментативный гидролиз. Осуществляется псевдохолинэстеразой и является минорным путем метаболизма. У пациентов с генетическим дефектом псевдохолинэстеразы действие атракурия не удлиняется.

ФЭ: После введения атракурия полный паралич мышц развивается уже через 2-4 мин, но продолжается всего20-40 мин. При увеличении дозы атракурия не наблюдается удлинения миорелаксации, происходит лишь углубление степени паралича.

Последовательность развития паралича аналогична таковой при использовании тубокурарина. Атракурий не влияет на вегетативные ганглии, поэтому он не вызывает существенных изменений АД, ЧСС, ЦВД и сердечного выброса. При использовании высоких доз за счет миорелаксации мышечных массивов нижних конечностей может произойти депонирование 1,0-1,5 л крови в венах, что приведет к некоторому снижению АД.

Особенности применения. Для создания миорелаксации используют дозы 0,3-0,5 мг/кг внутривенно. Обычно прибегают к методике двойного введения: вначале атракурий вводят в пробной дозе 0,08 мг/кг, а затем, через 3 минуты повторяют введение в дозе 0,42 мг/кг. Дети несколько менее чувствительны к атракурию и величина миопаралитической дозы составляет у них 0,6 мг/кг.

НЭ: В высоких дозах атракурий способен вызывать либерацию гистамина из тучных клеток, поэтому его не рекомендуют применять у пациентов с аллергическими реакциями в анамнезе.

Атракурий обладает мутагенной активностью. В экспериментах на животных доказано, его эмбриотоксическое и тератогенное действие (висцеральные аномалии и аномалии скелета). Считают, что данный эффект связан с моноакрилатом ихохинолина.

Поскольку окончание действия атракурия не зависит от работы ферментов плазмы, печени и почек его можно применять у лиц с нарушением экскреторной функции этих органов, а также при ферментопатиях.

ФВ: раствор 1% в ампулах по 2,5 и 5 мл. Следует помнить, что раствор теряет около 6% активности в год, если храниться при температуре 5С. Если температура хранения повышается до 25С, то потеря активности достигает 5% в месяц. Если растворы атракурия хранят при комнатной температуре, они должны быть израсходованы в течение 14 дней.

Пипекуроний (Pipecuronii bromidi , Arduanum ) Является аминостероидным соединением. Относится к миорелаксантам II поколения.

ФК: Молекулы пипекурония также содержат 2 ионизированных атома азота, поэтому он не всасывается из ЖКТ и должен вводиться исключительно внутривенно.

Пипекуроний подвергается метаболизму в печени, при этом образуются 3-деацетильный, 17-гидрокси и 1,17-дигидроксиметаболиты. 3-деацетил-пипекуроний обладает миорелаксирующим действием, которое составляет 40-50% эффекта самого пипекурония. Экскреция пипекурония осуществляется в основном почками (60%). В связи с такой двойной элиминацией при единичной инъекции пипекурония коррекции его дозы не требуется, но при повторных введениях необходимо уменьшать дозу лекарства у пациентов с хронической почечной недостаточностью.

ФЭ: Миорелаксирующий эффект развивается с умеренной скоростью, но сохраняется чрезвычайно долго (60-120 мин). В отличие от миорелаксантов бензоизохинолиновой структуры пипекуроний очень незначительно способствует либерации гистамина. Пипекуроний не влияет на вегетативные ганглии и М-холинорецепторы миокарда, поэтому он не вызывает изменений показателей гемодинамики (АД, ЧСС, сердечного выброса).

Особенности применения. Пипекуроний назначают в дозах 70-80 мкг/кг, при необходимости продления эффекта, повторно вводят пипекуроний в дозах, составляющих ⅓ исходной.

НЭ: При использовании пипекурония в высоких дозах возможно развитие гипотензии в связи с тем, что за счет расслабления мышц нижних конечностей в сосудах может депонироваться 1,0-1,5 л крови и приводить к понижению объема циркулирующей крови.

Подобно всем стероидам пипекуроний несколько повышает свертываемость крови.

ФВ: порошок в ампулах по 4 мг.

Показания к применению миорелаксантов антидеполяризующего действия:

Для расслабления мышц гортани и глотки при проведении интубации во время ИВЛ или ингаляционного наркоза. С этой целью используют быстро, но кратковременно действующие миорелаксанты (атракурий).

При проведении операций на органах грудной и брюшной полости назначение миорелаксантов позволяет добиться расслабления мышц при меньшей глубине наркоза (наркотические средства сами по себе способны создать миорелаксацию, но она возникает при уровне наркоза, близком к токсическому; если назначить миорелаксант, то доза наркотического средства может быть значительно уменьшена).

Купирование судорожного синдрома при столбняке, эпилептическом статусе, электросудорожной терапии.

Все деполяризующие миорелаксанты имеют гибкую линейную структуру с четко сформированными двумя фрагментами ацетилхолина. Расстояние между их катионными головками составляет 1,00,1 нм. Bovet назвал эти средства лептокураре (от греч. leptos – тонкий, нежный).

Сукцинилхолин (Succinylcholine , Dythylin , Listenon , Suxamethonii iodide ) МД: При введении в организм сукцинилхолин быстро захватывается мышечными волокнами в количествах в 20 раз больших, чем антидеполяризующие миорелаксанты. Он связывается с активным центром Н М -холинорецептора и вызывает его длительную активацию. Под влиянием активированных холинорецепторов открываются Na + -каналы мышечного волокна, развивается деполяризация его мембраны и происходит начальное сокращение мышцы.

Сукцинилхолин не способен, однако, быстро диссоциировать от рецепторов и они остаются в состоянии длительной активации, сохраняя деполяризацию мембраны. Деполяризация вызывает постепенное закрытие инактивационных ворот Na + -каналов и они переходят в нерабочее состояние. Мышца расслабляется и перестает отвечать на нервные импульсы. Возникает вялый паралич.

В мышцах человека, а также в быстрых скелетных мышцах кошек обычно наблюдается только деполяризующее действие сукцинилхолина, которое получило название I фазы деполяризационного блока. Однако, в медленных скелетных мышцах кошек и у человека при совместном назначении с галогенированными наркотическими газами можно вызвать т.н. II фазу деполяризующего блока 4 .

Развитие этой фазы связывают со следующим механизмом. Постепенно, за счет открытия K + -каналов и выхода из клетки ионов калия ее мембрана реполяризуется и чувствительность натриевых каналов восстанавливается. Однако, ацетилхолин, которые выделяется при прохождении нервного импульса, по-прежнему не способен вызвать активации рецепторов, поскольку они остаются связанными с сукцинилхолином, который экранирует их активный центр. Т.о. в этой фазе сукцинилхолин ведет себя как типичный антидеполяризующий миорелаксант и поддерживает состояние вялого паралича мышц.

Окончание действия сукцинилхолина связано с его гидролизом под влиянием холинэстеразы (основную роль в гидролизе играет псевдохолинэстераза).

ФК: Молекула сукцинилхолина содержит 2 четвертичных атома азота, поэтому он крайне плохо проникает через гистогематические барьеры, не поступает в ЦНС и для создания миорелаксации используется только в виде внутривенной инфузии или инъекции.

Метаболизм сукцинилхолина протекает в плазме крови за счет гидролиза псевдохолинэстеразой на 2 молекулы холина, ацетата и сукцинат. Скорость гидролиза не зависит от функции печени и почек, поэтому сукцинилхолин может применяться у пациентов с хроническими заболеваниями печени и почек.

ФЭ: Миопаралитическое действие сукцинилхолина развивается уже через 30-60 секунд после введения и сохраняется всего лишь 10-15 мин. Сразу после введенения может наблюдаться кратковременное подергивание (фасцикуляции) мышц, которые сменяются параличом. Но, при этом, характер развития паралича отличается от такового при введении антидеполяризующих миорелаксантов. Первыми выключаются мышцы шеи и конечностей, затем паралич захватывает мышцы лица, жевательные и глазодвигательные мышцы (однако, эти группы мышц никогда не парализуются полностью), мышцы глотки. В последнюю очередь выключается мускулатура туловища.

Респираторные мышцы чрезвычайно устойчивы к действию сукцинилхолина (его широта миопаралитического действия составляет 1:1.000) и блокируются только при использовании токсических доз лекарства.

Таблица 7. Сравнительная характеристика деполяризующего и антидеполяризущего блоков.

Параметр	Антидеполяризующий блок (тубокурарин)	Деполяризующий блок (сукцинилхолин)
Вид паралича		Фасцикуляции, переходящие в вялый паралич
Видовая чувствительность	Крысы > кролики > кошки	Кошки > кролики > крысы
Влияние на мембрану мышечного волокна	Повышение порога деполяризации	Деполяризация
Влияние на изолированную скелетную мышцу	Отсутствует	Контрактура мышцы
Введение неостигмина	Устраняет блок	Не влияет на блок
Снижение температуры	Уменьшает блок	Усиливает блок
Действие катодного тока на мышцу	Уменьшает блок	Усиливает блок
Порядок развития паралича	Пальцы, глаза → конечности → шея, лицо → туловище → дыхательные мышцы	Шея, конечности → лицо, челюсти, глаза, глотка → туловище → → → дыхательные мышцы

Особенности применения. Сукцинилхолин наиболее часто применяют для проведения интубации трахеи, вправления вывиха бедра или плеча (т.к. в этих областях большая мышечная масса препятствует тракции кости). Однако, следует помнить, сто сукцинилхолин не подходит для выполнения репозиции при оскольчатых переломах, т.к. в этом случае, начальное подергивание мышц может вызвать смещение отломков и травму сосудисто-нервных пучков.

Обычно сукцинилхолин вводят в дозе 1,5-2,0 мг/кг.

НЭ: Сукцинилхолин является либератором гистамина и его введение может спровоцировать выброс гистамина, приводящий к бронхоспазму. Данный эффект можно предупредить, если предварительно выполнить инъекцию Н 1 -блокатора (антигистаминного средства) – дифенгидрамина (димедрола).

Фасцикуляции мышц, которые вызывает сукцинилхолин, приводят к микротравмам скелетных волокон, что после окончания действия лекарства сопровождается тянущими болями в мышцах, возникающими через 10-12 часов. Данный эффект удается предупредить предварительным введением 5-10 мг диазепама, который понижает мышечный тонус.

Длительная деполяризация скелетных мышц приводит к открытию калиевых каналов и выходу ионов калия из мышечного волокна в попытке его реполяризации. Потеря калия столь значительна, что может вызвать клинически значимую гиперкалиемию с мышечной слабостью, нарушением сердечного ритма по типу блокады (особенно у людей, которые принимают сердечные гликозиды).

Сукцинилхолин способен стимулировать вегетативные ганглии. Это может привести к повышению артериального давления. Кроме того, он повышает тонус наружных мышц глаза и несколько сдавливает глазное яблоко, поэтому его не применяют в офтальмологии, а также у пациентов с травматическими повреждениями глазного яблока.

Иногда при использовании сукцинилхолина развивается идиосинкразия, которая может проявляться в виде двух состояний:

Аномальное удлинение миопаралитического действия сукцинилхолина до 3-5 часов. Данный эффект связан с наследственным дефицитом псевдохолинэстеразы (встречается с частотой 1:8.000-9.000). Для устранения эффекта сукцинилхолина таким пациентам следует ввести псевдохолинэстеразу или перелить 500 мл крови донора (она также содержит псевдохолинэстеразу).

Злокачественная гипертермия. Встречается с частотой 1:15.000 у детей и 1:100.000 у взрослых. Вероятность развития повышается при совместном применении сукцинилхолина с галогенированными анестезирующими газами. Полагают, что развитие этого синдрома связано с наследственным дефектом строения Т-трубочек мышечных волокон. Под влиянием сукцинилхолина происходит массивный выброс ионов кальция из Т-трубочек саркоплазматического ретикулума и это приводит к стимуляции биоэнергетических процессов в мышцах, усилению сократительного термогенеза. Симптоматика злокачественной гиперетермии характеризуется:

Гипертермией (температура повышается на 0,5С за каждые 15 мин);

Ригидностью скелетных мышц вместо ожидаемой релаксации;

Тахикардией свыше 140 ударов в минуту с переходом в аритмию и острую сердечную недостаточность;

Метаболическим и дыхательным ацидозом (усиливается образование лактата и СО 2);

Гиперкалиемией;

ДВС-синдромом.

Помощь при развитии злокачественной гипертермии заключается во внутривенном введении дантролена (лекарства, которое препятствует освобождению кальция из саркоплазматического ретикулума), ингаляции 100% кислорода, устранении гипертермии (пациента обкладывают льдом, проводят лаваж желудка и мочевого пузыря ледяным физиологическим раствором, внутривенно вливают физиологический раствор, охлажденный до 4С в объеме 500-1000 мл). Мероприятия продолжают до тех пор, пока температура тела не опустится ниже 38С. Для устранения гиперкалиемии вводят внутривенно 20-40 ЕД инсулина в 40-60 мл 40% глюкозы.

ФВ: порошок в ампулах по 100, 250 и 500 мг, раствор 2% в ампулах по 5 и 10 мл.

Антагонисты миорелаксантов

При передозировке антидеполяризующих миорелаксантов или необходимости срочно прекратить их миопаралитическое действие используют антихолинэстеразные средства. Они блокируют холинэстеразу, в результате чего гидролиз ацетилхолина прекращается и его концентрация в синапсе повышается. Избыток ацетилхолина способен вытеснить миорелаксант из связи с рецептором и восстановить проводимость. Обычно прибегают к внутривенному введению 0,5-2,0 мл 0,05% раствора неостигмина. Поскольку неостигмин повышает уровень ацетилхолина как в нейро-мышечных синапсах, так и в М-холинергических синапсах внутренних органов, то, чтобы избежать нежелательного М-холиномиметического эффекта неостигмина перед его использованием пациенту вводят 0,5-1,0 мг атропина.

При передозировке деполяризующих миорелаксантов их эффект не требует специального медикаментозного устранения, ввиду быстрого гидролиза псевдохолинэстеразой. У пациентов с дефицитом псевдохолинэстеразы его действие можно прекратить путем внутривенного введения 500 мл донорской крови, которая содержит этот фермент.

Мышечные релаксанты или миорелаксанты - это препараты, приводящие к расслаблению поперечно-полосатых мышц.

Классификация миорелаксирующих веществ.

Общепринятой является классификация, в которой миорелаксанты разделяют на центральные и периферические. Механизм действия этих двух групп различается уровнем воздействия на синапсы. Центральные мышечные релаксанты влияют на синапсы спинного и продолговатого мозга. А периферические - непосредственно на синапсы, передающие возбуждение мышце. Кроме вышеперечисленных групп существует классификация, разделяющая миорелаксанты в зависимости от характера воздействия.

Центральные миорелаксанты не получили распространения в анестезиологической практике практике. А вот препараты периферического действия активно применяются для расслабления скелетной мускулатуры.

Выделяют:

• деполяризующие миорелаксанты;
• антидеполяризующие миорелаксанты.

Существует также классификация по длительности действия:

• ультракороткие - действуют 5-7 минут;
• короткие - менее 20 минут;
• средние - менее 40 минут;
• длительного действия - более 40 минут.

Ультракороткими являются деполяризующие миорелаксанты: листенон, сукцинилхолин, дитилин. Препараты короткого, среднего и длительного действия в основном недеполяризующие миорелаксанты. Короткодействующие: мивакуриум. Среднего действия: атракуриум, рокурониум, цисатракуриум. Длительного действия: тубокурорин, орфенадрин, пипекуроний, баклофен.

Механизм действия миорелаксантов.

Недеполяризующие миорелаксанты еще называют недеполяризующими или конкурентными. Это название полностью характеризует их механизм действия. Миорелаксанты недеполяризующего типа конкурируют с ацетилхолином в синаптическом пространстве. Они тропны к одним и тем же рецепторам. Но ацетилхолин под воздействием холинэстеразы в считанные милисекунды разрушается. Поэтому он неспособен конкурировать с мышечными релаксантами. В результате такого действия ацетилхолин не способен воздействовать на постсинаптическую мембрану и вызвать процесс деполяризации. Цепь проведения неврно-мышечного импульса прерывается. Мышца не возбуждается. Чтобы прекратить блокаду и восстановить проводимость нужно ввести антихолинэстеразные препараты, например, прозерин или неостигмин. Эти вещества разрушат холинэстеразу, ацетилхолин не будет распадаться и сможет конкурировать с миорелаксантами. Предпочтение будет отдаваться естественным лигандам.

Механизм действия деполяризующих мышечных релаксантов заключается в создании стойкого деполяризующего эффекта, длящегося около 6 часов. Деполяризованная постсинаптическая мембрана неспособна принимать и проводить нервные импульсы, цепь передачи сигнала мышце прерывается. В данной ситуации использование антихолинэстеразных препаратов в качестве антидота будет ошибочным, так как накапливающийся ацетилхолин будет вызывать дополнительную деполяризацию и усиливать нейромышечную блокаду. Деполяризующие релаксанты имеют в основном ультракороткое действие.

Иногда миорелаксанты сочетают в себе действия деполяризующих и конкурентных групп. Механизм этого явления неизвестен. Предполагают, антидеполяризующие миорелаксанты имеют последействие, при котором мышечная мембрана приобретает стойкую деполяризацию и становится нечувствительной на некоторое время. Как правило - это препараты более длительного действия

Применение миорелаксантов.

Первыми миорелаксантами были алкалоиды некоторых растений, или кураре. Затем появились их синтетические аналоги. Не совсем правильно называть все мышечные релаксанты курареподобными веществами, так как механизм действия некоторых синтетических препаратов отличается от такового у алкалоидов.

Основной областью применения мышечных релаксантов стала анестезиология. В настоящее время клиническая практика не может обойтись без них. Изобретение этих веществ позволило вделать огромный скачок в области анестезиологии. Миорелаксанты позволили снизить глубину наркоза, лучше контролировать работу систем организма, создали условия для внедрения эндотрахеального наркоза. Для большинства операций основным условием является хорошее расслабление поперечно-полосатых мышц.

Влияние миорелаксантов на работу систем организма зависит от селективности воздействия на рецепторы. чем селективней препарат, тем меньше побочных действий со стороны органов он вызывает.

В анестезиологии применяются следующие мышечные релаксанты: сукцинилхолин, дитилин, листенон, мивакуриум, цисатракуриум, рокуроний, атракурий, тубокурарин, мивакуриум, пипекуроний и другие.

Кроме анестезиологии миорелаксанты нашли применение в травматологии и ортопедии для расслабления мышц при вправлении вывиха, перелома, а также при лечении заболеваний спины, связочного аппарата.

Побочные действия релаксантов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы миорелаксанты могут вызывать учащение пульса и подъем давления. Сукцинилхолин имеет двоякое действие. Если доза малая, он вызывает брадикардию и гипотонию, если большая - противоположные эффекты.

Релаксанты деполяризующего типа могут приводить к гиперкалиемии, если уровень калия у пациента изначально был повышен. Это явление встречается у пациентов с ожогами, большими травмами, кишечной непроходимостью, столбняком.

В послеоперационном периоде нежелательными эффектами являются длительная мышечная слабость и боли. Это объясняется сохраняющейся деполяризацией. Длительное восстановление дыхательной функции может быть связано, как с действием мышечных релаксантов, так и с гипервентиляцией, обструкцией дыхательных путей или передозировкой декураризирующих препаратов (неостигмина).

Сукцинилхолин способен повышать давление в желудочках мозга, внутри глаза, в черепной коробке. Поэтому его применение в соответствующих операциях ограничено.

Миорелаксанты деполяризующего типа в сочетании с препаратами для общего наркоза могут вызывать злокачественное повышение температуры тела. Это жизнеугрожающее состояние, которое сложно купировать.

Основные названия препаратов и их дозы.

Тубокурарин. Доза тубокурарина, используемая для наркоза 0,5-0,6 мг/кг. Вводить препарат нужно медленно, в течение 3-х минут. Во время операции дробно вводят поддерживающие дозы по 0,05 мг/кг. Это вещество является натуральным алкалоидом кураре. Имеет тенденцию к снижению давления, в больших дозах вызывает значительную гипотензию. Антидотом Тубокурарина является Прозерин.

Дитилин. Этот препарат относится к релаксантам деполяризующего типа. Имеет короткое, но сильное действие. Создает хорошо контралируемое расслабление мышц. Основные побочные эффекты: длительно апное, подъем АД. Специфического антидота не имеет. Аналогичное действие имеют препараты листенон , сукцинилхолин , миорелаксан .

Диплац ин. Неполяризующий миорелаксант. Действует около 30 минут. Доза, достаточная для одной операции - 450-700 мг. Никакие существенные побочные эффекты при его применении не наблюдались.

Пипекуроний. Доза для наркоза составляет 0,02 мг/кг. Действует длительно, в течение 1.5 часов. В отличие от остальных препаратов является более селективным и не действует на сердечно-сосудистую систему.

Эсмерон (рокуроний). Доза для интубации 0,45-0,6 мг/кг. Действует до 70 минут. Болюсные дозы во время операции 0,15 мг/кг.

Панкуроний . Известен под названием Павулон. Доза, достаточная, для введения в наркоз 0,08-0,1 мг/кг. Поддерживающая доза 0,01-0,02 мг/кг вводится каждые 40 минут. Имеет множественные побочные эффекты сос тороны сердечно-сосудистой системы, так как является неселективным препаратом. Может вызывать аритмию, гипертонию, тахикардию. Значительно влияет на внутриглазное давление. Может использоваться для операций Кесарева сечения, так как плохо проникает через плаценту.

Все эти препараты используются исключительно анестезиологами-реаниматологами при наличии специализированной дыхательной аппаратуры!

Миорелаксанты - препараты, которые применяют в анестезиологии для расслабления скелетной мускулатуры путем прерывания передачи возбуждения с нерва на мышцу. Эта передача осуществляется под влиянием ацетилхолина, который освобождается при возбуждении нерва. Происходят сложные биоэлектрические процессы, которые называют поляризацией, деполяризацией, реполяризацией. Так как по механизму действия мышечные релаксанты влияют на эти процессы, то их условно разделяют на недеполяризующие и деполяризующие.

Недеполяризующие (антидеполяризующие) мышечные релаксанты - препараты, которые парализуют нервно-мышечную передачу, так как уменьшают чувствительность холинорецепторов к ацетилхолину и препятствуют деполяризации концевой пластинки. Все недеполяризующие релаксанты надо вводить после интубации трахе и.

Тубокурарин-хлорид (тубарин ) - четвертичное аммониевое соединение. Его применяют внутривенно, первоначальная доза - 0,3-0,5 мг/кг. Действие наступает через 3-5 мин без фибрилляции мышц. Расслабление мышц начинается с лица - глаз, век, жевательных мышц, затем глотки, гортани, груди, живота и конечностей; последней выключается диафрагма. Восстановление идет в обратном порядке. Тубокурарин дает ганглиоблокирующий и гистаминоподобный эффект, поэтому при его применении возможны снижение артериального давления и аллергические реакции. Он выделяется с мочой и очень медленно инактивируется. Срок действия первой дозы – 20-40 мин, повторная доза (1/2 первоначальной) дает более продолжительный эффект.

Препарат применяют в период поддержания анестезии, после интубации трахеи. Его с осторожностью используют у стариков, при поражении почек, печени. Тубокурарин противопоказан при миастении.

Панкурониум-бромид (павулон) - синтетический стероидный мышечный релаксант, но гормонально неактивен. Вызывает недеполяризующий блок. Первоначальная доза - 0,08-0,09 мг/кг массы, продолжительность действия - 60-80 мин; повторная доза - 0,02-0,03 мг/кг. Препарат не вызывает изменений гемодинамики и гистаминный эффект.

Близок к нему ардуан (пипекурий-бромид) - стероидный, синтетический мышечный релаксант без побочного влияния на гемодинамику. Его широко применяют как во время операций, так и в послеоперационном периоде при искусственной вентиляции легких у детей, взрослых и стариков. Средняя доза - 0,07-0,08 мг/кг, продолжительность действия - 60-90 мин; повторная доза составляет 1/2-1/3 первоначальной.

Ардуан используют для интубации трахеи в дозе 0,07 мг/кг, при противопоказании к введению дитилина. Препарат противопоказан при миастении и ранних сроках беременности. Павулон и ардуан показаны у больных с повышенным операционным риском.

Анатруксоний - антидеполяризующий релаксант. Первоначальная доза - 0,07 мг/кг, вызывает расслабление мышц брюшного пресса, дыхание сохраняется, однако становится неадекватным, что требует искусственной вентиляции легких. При дозе 0,15-0,2 мг/кг массы развивается тотальная мышечная релаксация на 60-120 мин. Обычно повторные дозы надо уменьшать в 3 раза. Препарат не нашел широкого применения из-за продолжительного действия, тахикардии во время операции и ганглиоблокирующего эффекта.

Диплацин - синтетический препарат отечественного производства, вводят в дозе 3-4 мг/кг массы после интубации трахеи. Срок действия – 30-40 мин, повторные дозы составляют 1/2-1/4 первоначальной и вызывают длительное апноэ, что значительно ограничило его применение.

Антидотами всех недеполяризующих релаксантов являются прозерин, галантамин, которые применяют для декураризации.