Генные болезни

Генные болезни -это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена. Термин употребляется в отношении моногенных заболеваний, в отличие от более широкой группы-наследственные заболевания.

Причины генных патологий

Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов-белков. Любая мутация гена ведёт к изменению структуры или качества белка

Начало любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля

Основная схема генных болезней включает ряд звеньев:

мутантный аллель > измененный первичный продукт > цепь биохимических процессов в клетке > органы > организм

В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты:

• * синтез аномального белка;
• * выработка избыточного количества генного продукта;
• * отсутствие выработки первичного продукта;
• * выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта.

Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдельные структуры клетки -- лизосомы, мембраны, митохондрии, пероксисомы, так и органы человека.

Клинические проявления генных болезней, тяжесть и скорость их развития зависят от особенностей генотипа организма, возраста больного, условий внешней среды (питание, охлаждение, стрессы, переутомление) и других факторов.

Особенностью генных (как и вообще всех наследственных) болезней является их гетерогенность. Это означает, что одно и то же фенотипическое проявление болезни может быть обусловлено мутациями в разных генах или разными мутациями внутри одного гена. Впервые гетерогенность наследственных болезней была выявлена С. Н. Давиденковым в 1934 г.

Общая частота генных болезней в популяции составляет 1-2%. Условно частоту генных болезней считают высокой, если она встречается с частотой 1 случай на 10000 новорожденных, средней - 1 на 10000 - 40000 и далее - низкой.

Моногенные формы генных заболеваний наследуются в соответствии с законами Г. Менделя. По типу наследования они делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х- или Y-хромосомами.

1. Аутосомно-доминантные моногенные болезни. Известно более 3700 таких болезней. Как правило, они обусловлены дефектами структурных белков или нарушениями регуляции экспрессии генов.

Эти болезни поражают мужчин и женщин с одинаковой частотой. Исключение составляют аутосомные дефекты, наследование которых зависит от пола. Так, синдромы Опица и Опица-Фриаса встречаются главным образом у мужчин и распознаются по наличию гипоспадии. Алопеция считается доминантным признаком, но проявляется преимущественно у мужчин (а у женщин наблюдается при нарушениях метаболизма стероидных гормонов, например при избытке тестостерона).

Для аутосомно-доминантных болезней характерен фенотипический полиморфизм (даже внутри одной семьи). Полиморфизм зависит от пенетрантности и экспрессивности аллеля. Пенетрантностью аллеля называют частоту его проявления в популяции. Экспрессивностью аллеля называют выраженность его проявления у одной особи. При полной пенетрантности аллеля признак наблюдается у всех особей популяции. При неполной пенетрантности признак наблюдается не у всех особей. Организм, несущий дефектный аллель с низкой экспрессивностью, может иметь нормальный фенотип. При неполной пенетрантности или низкой экспрессивности аллель "теряется" в одном или нескольких поколениях и может быть принят за новую мутацию при последующем проявлении.

Мутация доминантного гена в половых клетках проявляется, как правило, уже в первом поколении потомков. Поэтому вновь возникающие мутации считаются основной причиной аутосомно-доминантных болезней. Показано, что риск некоторых болезней этой группы повышен у детей пожилых отцов. Таким образом, возраст отца является фактором, предрасполагающим к возникновению мутаций доминантных генов.

Болезнь, обусловленная дефектом доминантного гена с нормальной экспрессивностью, обычно проявляется во всех поколениях одной семьи. Исключение составляют случаи, когда мутация доминантного гена детальна или существенно снижает фертильность (как за счет нарушения образования гамет, так и за счет снижения выживаемости плода). Вероятность наследования дефектного гена ребенком составляет:

• * 100%, если хотя бы один из родителей гомозиготен по доминантному гену;
• * 75%, если оба родителя гетерозиготны;
• * 50%, если один родитель гетерозиготен, а второй гомозиготен по рецессивному гену.

Наследование гена аутосомно-доминантной болезни не зависит от пола ребенка и тяжести болезни у родителя. Нельзя прогнозировать тяжесть болезни у ребенка по фенотипу родителя. У здоровых родителей, уже имеющих одного ребенка с аутосомно-доминантным заболеванием, повторный риск рождения ребенка с тем же заболеванием низок.

Гиперплазия и неоплазия эндокринных желез, подобно другим семейным опухолевым болезням, обычно наследуется аутосомно-доминантно. Примеры: синдромы МЭН типа I, IIа и IIb; факоматоз; синдром Горлина-Гольца (базальноклеточный невус).

2. Аутосомно-рецессивные болезни. Известно более 1600 таких болезней. Поскольку экспрессия рецессивного аллеля в присутствии нормального аллеля невозможна, больные всегда являются гомозиготными по рецессивному аллелю. Если болезнь определяется экспрессией двух разных генов, детерминирующих один и тот же признак, больной может быть дигетерозиготен по двум рецессивным аллелям. Летальные рецессивные гены редко встречаются в природных популяциях.

Признаки аутосомно-рецессивных болезней проявляются только у гомозигот или смешанных гетерозигот, то есть когда изменены оба аллеля одного гена. Различают фенотипических гомозигот (больных), которые могут быть как гомозиготами, так и смешанными гетерозиготами, и молекулярных гомозигот с идентичными мутациями в обеих аллелях.

Аутосомно-рецессивные болезни чаще всего обусловлены дефектами ферментов, реже - дефектами структурных белков. Именно поэтому многие врожденные нарушения обмена веществ попадают в эту группу болезней.

Эти болезни поражают мужчин и женщин с одинаковой частотой. Исключение составляют аутосомные дефекты, наследование которых зависит от пола. генный болезнь наследование мутация

Для рецессивных генов характерна полная пенетрантность и высокая экспрессивность. Фенотипический полиморфизм выражен в меньшей степени, чем при аутосомно-доминантном наследовании.

Проявление аутосомно-рецессивного заболевания у ребенка здоровых родителей может быть следствием вновь появившейся мутации рецессивного аллеля. Подтвердить это можно только путем молекулярно-генетического исследования хромосом родителей. Если такое исследование недоступно, оба родителя считаются гетерозиготами.

По определению, аллель, вызывающий аутосомно-рецессивную болезнь, находится на одной из 44 аутосом, поэтому заболеванию подвержены и мужчины, и женщины.

Чаще всего в семье есть только один больной, но в некоторых семьях их несколько, например:

• * родители здоровы;
• * больны только родные братья или сестры (происходит горизонтальное наследование - вертикального наследования обычно нет);
• * мужчины и женщины болеют одинаково часто, за исключением болезней, ограниченных полом;
• * кровное родство родителей повышает риск заболевания у детей.

Многообразие рецессивных аллелей и обязательное наличие двух мутантных аллелей для проявления признаков заболевания определяют особенности аутосомнорецессивного наследования:

• * чем реже встречается мутантный аллель в популяции, тем больше вероятность, что больные - дети от близкородственных браков;
• * если оба родителя - носители одного аутосомно-рецессивного аллеля, вероятность, что их дети будут больны, составляет 25%, гетерозиготны (носители) - 50% и здоровы (не унаследуют мутантный аллель) - 25%;
• * если один из родителей болен, а другой гетерозиготен, то вероятность заболевания для каждого из их детей составляет 50%, как при доминантном наследовании;
• * если у обоих родителей имеется одинаковая рецессивная болезнь, то все их дети будут больны.

Проявления аутосомно-рецессивных болезней в целом более однородны, чем проявления доминантных болезней, и первые чаще диагностируют в детском возрасте. Однако многие аутосомно-рецессивные заболевания проявляются лишь у взрослых, в том числе гемохроматоз, недостаточность альфа1-антитрипсина, гемоглобинопатии, некоторые формы гиперлипопротеидемий и лизосомные болезни накопления с поздним началом.

Поскольку вероятность заболевания такова, что у родителей- гетерозигот только один из четырех детей будет больным, аутосомно-рецессивные болезни в семье встречаются относительно редко, особенно если семьи невелики.

Рассмотрим, например, 16 семей, в которых оба родителя - гетерозиготы по одной рецессивной болезни, такой, как муковисцидоз. Если в каждой семье по два ребенка, то по теории вероятности в 9 из 16 семей больных детей не будет, в 6 семьях будет по одному больному и одному здоровому ребенку, и только в одной семье оба ребенка будут больны.

Из-за тенденции к снижению числа детей в семье врачи обычно наблюдают единичные случаи рецессивной болезни в семье и могут не распознать ее наследственный характер. Однако характерная клиническая картина рецессивных болезней и возможность их выявления с помощью биохимических или молекулярно-генетических исследований помогают поставить правильный диагноз, даже если другие члены семьи здоровы.

Наследование аутосомно-рецессивных болезней может быть ограничено полом, например мужской псевдогермафродитизм при недостаточности 5альфа-редуктазы.

Болезнь, обусловленная рецессивным генетическим дефектом, может не проявляться во всех поколениях одной семьи (родители и дети пробанда часто здоровы). Вероятность аутосомно-рецессивной болезни у ребенка составляет:

• * 100%, если оба родителя гомозиготны по рецессивному гену;
• * 50%, если один родитель гомозиготен, а второй гетерозиготен по рецессивному гену;
• * 25%, если оба родителя гетерозиготны по рецессивному гену;
• * поторный риск рождения больного ребенка у гетерозиготных родителей также составляет 25%. Носителями рецессивного аллеля являются примерно две трети здоровых детей таких родителей. Вероятность наличия у обоих родителей одного и того же рецессивного аллеля возрастает при браках между родственниками (особенно при кровно-родственных браках). У супружеских пар, в которых один родитель с неизвестным генотипом здоров, а второй является гетерозиготой, риск рождения больного ребенка невелик. Однако риск значительно возрастает, если брак близкородственный или если мутантный рецессивный ген сильно распространен среди населения (например, в случае муковисцидоза или фенилкетонурии).

Большинство эндокринных болезней, связанных с дефицитом гормонов, врожденные нарушения метаболизма белков и синтеза гликогена, а также лизосомные болезни накопления наследуются аутосомно-рецессивно. Наследственные нарушения биосинтеза тиреоидных гормонов и различные формы ВГКН - примеры аутосомно-рецессивных болезней, при которых гиперплазия эндокринных желез развивается вторично (вследствие нарушения механизмов отрицательной обратной связи). Успешность лечения аутосомно-рецессивных болезней зависит от точности диагноза. Для многих болезней этой группы разработаны молекулярно-генетические пробы на гетерозиготность (носительство мутантных генов) и методы пренатальной диагностики.

3. Болезни, сцепленные с Х- или Y-хромосомами. Болезни, сцепленные с полом, в подавляющем большинстве случаев обусловлены мутациями генов на Х-хромосоме, поскольку Y-хромосома несет небольшое число генов. С Y-хромосомой сцеплены некоторые нарушения половой дифференцировки.

На Yp1a локализуется ген SRY, кодирующий фактор развития яичка. Этот ген клонирован; он содержит 900 нуклеотидов и характеризуется высоким консерватизмом у разных млекопитающих. Мутации гена SRY изменяют генетический пол и нарушают формирование гонадного пола.

1) Болезни X-сцепленные: общие сведения.

Описано более 370 болезней, сцепленных (или предположительно сцепленных) с Х-хромосомой. Тяжесть заболевания зависит от пола. Полные формы болезни проявляются преимущественно у мужчин, поскольку они гемизиготны по генам, локализованным на Х-хромосоме. Если мутация затрагивает рецессивный сцепленный с Х-хромосомой ген (XR-болезнь), то гетерозиготные женщины здоровы, но являются носительницами гена (а гомозиготы в большинстве случаев летальны). Если мутация затрагивает доминантный сцепленный с Х-хромосомой ген (XD-болезнь), то у гетерозиготных женщин болезнь проявляется в легкой форме (а гомозиготы летальны). Важнейшее свойство болезней, сцепленных с Х-хромосомой, - невозможность их передачи от отца к сыну (поскольку сын наследует Y-, а не Х-хромосому отца).

Гены, вызывающие Х-сцепленные болезни, расположены на Х-хромосоме, поэтому такие болезни по-разному проявляются у лиц разного пола. Так как у женщин две Х-хромосомы, то проявления мутантного гена зависят от многих факторов: гетерозиготна или гомозиготна женщина по мутантному гену, доминантна или рецессивна мутация. Дополнительный фактор - случайный характер инактивации одной Х-хромосомы в клетках женского организма. У мужчин только одна Х-хромосома, поэтому у них мутация чаще проявляется полностью, независимо от того, доминантная это мутация у женщин или рецессивная.

Таким образом, термины Х-сцепленный доминантный или Х-сцепленный рецессивный относятся только к проявлению мутации у женщин. Из-за инактивации одной Х-хромосомы у женщин трудно различить доминантные и рецессивные Х-сцепленные болезни. И при недостаточности орнитинкарбамоилтрансферазы, часто описываемой как Х-сцепленная доминантная болезнь, и при болезни Фабри, часто описываемой как Х-сцепленная рецессивная болезнь, у гетерозигот нередко имеются признаки патологии. Ввиду отсутствия четких определений эти заболевания следует рассматривать просто как Х-сцепленные, без разделения их на рецессивные и доминантные.

Такое разделение более пригодно для Х-сцепленных заболеваний, при которых гетерозиготы обычно здоровы (например, синдром Гунтера) либо имеют те же симптомы, что и гемизиготные мужчины (например, Х-сцепленный гипофосфатемический рахит).

Важная черта Х-сцепленного наследования - признак не передается по мужской линии, так как сын получает от отца Y-хромосому. Но все дочери отца, страдающего Х-сцепленной болезнью, унаследуют мутантный аллель, поскольку они обязательно получают от отца эту Х-хромосому.

Характерные черты Х-сцепленного наследования:

В отличие от вертикального наследования доминантных болезней (больны и родители, и дети) и горизонтального наследования при аутосомно-рецессивных болезнях (больны братья и сестры), наследование Х-сцепленных рецессивных болезней носит более сложный характер. Среди родственников больного мужчины та же болезнь обычно имеется у дяди с материнской стороны и у двоюродных братьев, рожденных от сестер матери.

Сыновья гетерозиготных женщин будут больны с вероятностью 50%.

• * У больных мужчин все дочери гетерозиготны, а все сыновья - здоровы.
• * У здоровых мужчин мутантного гена нет, и все их дети также здоровы.
• * У больных гомозиготных женщин всегда болен отец, а мать - гетерозиготна.

К Х-сцепленным рецессивным болезням относятся, например, синдром Леша-Найхана, недостаточность Г-6-ФД, тестикулярная феминизация, синдром Гунтера (мукополисахаридоз типа II). Распространенная Х-сцепленная рецессивная болезнь - дальтонизм. Им страдают 8% белых мужчин, поэтому и гомозиготные женщины с этим заболеванием не редкость.

Х-сцепленное доминантное наследование:

• * Больных женщин примерно вдвое больше, чем мужчин.
• * Больная женщина с вероятностью 50% передает заболевание и сыновьям, и дочерям.
• * Больной мужчина передает заболевание только всем дочерям.
• * У женщин-гетерозигот болезнь протекает легче, а ее признаки более изменчивы, чем у мужчин.

По Х-сцепленному доминантному типу наследуется группа крови Xg (a+), а также некоторые болезни, например Х-сцепленный гипофосфатемический рахит.

Иногда Х-сцепленное доминантное наследование встречается при редких заболеваниях, летальных для плодов мужского пола:

• * заболевание проявляется только у женщин, гетерозиготных по мутантному гену;
• * больная женщина с вероятностью 50% передает заболевание дочерям;
• * у больных женщин повышена вероятность самопроизвольных абортов, вызванных гибелью плодов мужского пола.

Пример такого заболевания - недержание пигмента.

Некоторые Х-сцепленные болезни нарушают репродуктивную функцию у женщин, а для мужчин детальны на стадии внутриутробного развития, и поэтому они возникают в основном или исключительно как спорадические заболевания у женщин вследствие новой мутации. К таким болезням относят синдром Экарди, синдром Гольца и синдром Ретта.

На Х-хромосоме есть псевдоаутосомный участок, гены которого имеют гомологичные копии на Y-хромосоме и наследуются так же, как и аутосомные.

2) Болезни Y-сцепленные. На Y-хромосоме расположено всего несколько генов, из которых самый примечательный - ген определения пола SRY, кодирующий фактор развития яичка. Транслокации между Х- и Y-хромосомами иногда приводят к появлению женщин с кариотипом XY, у которых на Y-хромосоме нет гена SRY. Наоборот, у мужчин с кариотипом XX одна из Х-хромосом несет копию гена SRY. Точечные мутации, нарушающие функцию гена SRY, также приводят к появлению женщин с кариотипом XY. Признаки, сцепленные с Y-хромосомой, из которых самый явный - мужской фенотип, передаются только от отца к сыну. Из-за небольшого количества генов на Y-хромосоме число Y-сцепленных болезней невелико, однако микроделеции в гене фактора азооспермии (AZF1), расположенном на длинном плече Y-хромосомы, выявляют у 18% мужчин с тяжелой формой олигоспермии или азооспермии.

Генные болезни (фото некоторых из них будут показаны далее в статье) представляют собой особую группу патологий, характеризующихся разнообразными клиническими проявлениями. За основу их объединения взята этиологическая оценка и, соответственно, закономерности по их переходу в популяциях и в семьях. Далее рассмотрим подробнее, что собой представляют генные и хромосомные болезни.

Общие сведения

Поскольку мутации индивидуальных генов - это этиологический фактор развития болезней, то закономерности, по которым они наследуются, соответствуют менделеевским принципам расщепления в потомстве. "Поведение" некоторых мутаций иногда не соответствует менделеевско-моргановским правилам. Это может обуславливаться фенотипическими факторами (например, стерильностью, летальностью). Рассмотрим далее механизмы возникновения генных болезней.

Мутация

В соответствии с многочисленными исследованиями генома людей в целом и наследственных болезней, ученые говорят о многообразии изменений. Описаны многие виды мутаций, обуславливающие патологии. К ним, в частности, относят нонсенс, миссенс, увеличение количества тринуклеотидных повторов, нарушения сплайсинга, делеции и прочее. Все эти мутации могут выступать как причины генных болезней. Одна и та же патология нередко обуславливается разными типами мутаций. Об этом говорят некоторые примеры генных болезней. Так, для муковисцидоза описано порядка двухсот мутаций, которые его провоцируют. А всего их около тысячи. Для фенилкетонурии выявлено более тридцати мутаций.

Менделеевские принципы

Моногенные болезни переходят к последующим поколениям в соответствии с рядом законов. Учитывая это, для них можно определить один из трех существующих типов появления патологии. Моногенные болезни формируют наиболее обширную группу. Тип перехода патологий может быть аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и сцепленным с полом. Также установлено, что мутации в различных участках гена провоцируют разные заболевания. Так возникают семейная болезнь Гиршпрунга, две формы полиэндокринного аденоматоза, семейная тиреоидная медуллярная карцинома. Все эти примеры генных болезней человека связаны с мутацией онкоэлемента на разных участках.

Синтез белка

Его регуляция осуществляется на нескольких уровнях. В частности, это трансляционный, транскрипционный и претранскрипционный. Мутации, которые провоцируют генные болезни человека, могут затрагивать эмбриональные, транспортные и структурные белки, а также ферменты. Предположительно на всех уровнях, которые обусловлены теми или иными ферментативными реакциями, есть риск развития врожденных аномалий.

Если учесть, что человек имеет порядка 30-40 тысяч генов, каждый из которых в состоянии мутировать, контролировать белковый синтез, а для многих из них характерен и альтернативный сплайсинг, то можно было бы сделать вывод, что болезней должно быть не меньшее количество. В действительности же для более чем половины элементов изменения первичной структуры провоцируют гибель клетки. Из-за этого мутации не могут трансформироваться в генные болезни. Такого рода белки обеспечивают основные клеточные функции, сохраняя, таким образом, стабильность видовой организации.

Формы развития патологий

Согласно статистике, сегодня генные болезни человека обнаруживаются в большом количестве. Их насчитывается несколько тысяч. Это количество соответствует фенотипической (клинической) точке зрения. В генетическом же смысле их гораздо больше. Рассматривая патологии в качестве менделирующих особенностей организма, речь идет о полных формах. Они обуславливаются гаметическими мутациями - изменениями в зародышевых клетках, могут быть новыми или перешедшими от предыдущих поколений. В этих случаях, следовательно, присутствие патологических генов отмечается во всех клетках в организме.

Тем не менее, теоретически можно представить развитие мозаичных форм. Их появление аналогично хромосомным патологиям. Любые мутации могут возникнуть на ранних этапах дробления зиготы одной из клеток. В таком случае недуг станет мозаичным. Для одних клеток у пациента будет активен нормальный аллель, а для других - патологический либо мутантный. Если изменение доминантное, оно проявится в определенных клетках и, вероятно, обусловит генные болезни менее тяжелого течения. При рецессивном типе проявление будет отмечаться только у зиготы. Следует также сказать, что возможность возникновения двух рецессивных изменений в одном локусе из гомологичных хромосом для одной соматической клетки очень мала.

Классификация генных болезней

Она, как и для прочих групп патологий, весьма многокомпонентна и условна. В качестве основы разделения можно использовать патогенетический, клинический либо генетический принцип. При их применении учитываются различные факторы, что позволяет распределить патологии по группам. Это, в свою очередь, способствует определению вида помощи в каждом конкретном случае.

Генетический принцип

В соответствии с ним патологии подразделяют на несколько групп. В каждой из них свой тип наследования. Так, выделяют аутосомно-рецессивные, аутосомно-доминантные, Х-сцепленные рецессивные и доминантные, у-сцепленные и митохондриальные виды. Генные наследственные болезни того или иного типа предполагают соответствующие терапевтические мероприятия.

Клиническая оценка

В соответствии с этим признаком генные болезни разделяются с учетом органа либо системы, наиболее вовлеченной в патологический процесс. Так, выделяют недуги нервного, нервно-мышечного, сердечно-сосудистого характера. Имеют место генные болезни глаз, эндокринной системы, опорно-двигательного аппарата, органов мочеполового и желудочно-кишечного трактов. Существуют также патологии психического и кожного характера, легочные поражения.

Для ряда патологических групп установлены даже особые термины: офтальмо-, нейро-, дерматогенетика и прочие. Клинический принцип весьма условен. Ряд патологий у одних пациентов больше проявляется в одной системе, у вторых - в другой. В данном случае можно привести следующие примеры генных болезней человека: муковисцидоз поражает преимущественно легкие либо ЖКТ, нейрофиброматоз первого типа проявляется или опухолями в нервных мозговых стволах, или изменениями кожи (нейрофибромами, пигментными пятнами).

Третий тип разделения патологий

На основании патогенетического принципа болезни подразделяются на три группы. Патологии распределяются в соответствии с тем, в чем проявляется главное звено. Выделяют генные болезни обмена веществ, пороки в развитии врожденного характера. Существуют также комбинированные патологические состояния. Первая группа, в свою очередь, включает в себя несколько категорий. Так, выделяют болезни аминокислотного обмена, углеводного, липидного, витаминного и прочих.

Общие закономерности

Для начала патогенеза каждой генной болезни и его ключевой точке характерен первичный эффект мутантного аллеля. В связи с этим принципиальные звенья можно представить по определенному образу: мутантный аллель - первичный патологический продукт (количественно либо качественно) - цепь дальнейших биохимических реакций - клетки - органы и системы - организм.

Такая закономерность считается главной и общей для всех генетических болезней. Мутации могут спровоцировать патологии посредством разнообразных рычагов. Так, они касаются пострансляционного процессинга, формирования компартментов клетки, функции белковых соединений и взаимодействия первичных продуктов. Патогенез на молекулярном уровне на сегодня изучен недостаточно. Исследователям еще предстоит проследить за последствиями мутаций. Нужно будет оценить эффекты изменений от молекулярного уровня до клиники и физики патологии.

Функции белков

Деятельность большинства генов определена трехразмерной структурой белковых соединений. Многие мутации локализуются в некодирующих участках. Тем не менее, большинство описанных изменений поражает функцию и структуру белков. В данном случае речь идет о патологиях, которые ассоциированы с высокой пенетрантностью и одним геном. Большие делеции, инверсии либо вставки в протиенкодирующих участках практически неизбежно вызывают нарушение функции белка. Наследуемые патологии обуславливаются мутациями, не приводящими к смерти до репродуктивного возраста гетерозиготного носителя.

Клиническая картина

Среди особенностей следует отметить многообразие проявлений патологий, различный возраст начала их развития, хроническое течение, прогредиентность. Одним из основных факторов, влияющих на инвалидизацию с раннего детства и снижение продолжительности жизни, считается тяжесть симптомов. Клиническая картина для каждой генной болезни отличается многообразием. Как показывают наблюдения, патологический процесс затрагивает не один орган либо систему, а несколько элементов организма уже на самых ранних этапах образования. Это, в частности, касается заболеваний, которые проявляются в нарушении хода эмбрионального развития (врожденные пороки), наследственных обменных расстройств и состояний комбинированного типа. В качестве биологической основы многообразия проявлений выступает контроль над первичными механизмами процессов.

Особенности локализации

Для ряда заболеваний вовлечение многих тканей и органов в патологический процесс обуславливается тем, что локализация первичного дефекта отмечается в межклеточных и клеточных структурах. Так, при поражении соединительной ткани нарушается синтез белка в той либо иной структуре. Подобные волокна присутствуют во всех органах. В связи с этим многообразие клинической симптоматики представляет собой следствие аномалий в соединительной ткани. На фоне синдрома Марфана патологический процесс распространяется на мышечную и скелетную, глазную, сердечно-сосудистую, нервную системы. В него также вовлечены легкие и кожные покровы. При синдроме Элерса-Данло патологический процесс касается суставов, кожи, глаз, сосудов, сердца, зубов, мозга, грудной клетки.

Неизвестные факторы

Существуют патологии, отличающиеся необычайно широкими клиническими проявлениямии и непонятыми механизмами. В частности, речь идет о нейрофиброматозе первого типа. Это заболевание проявляется костными изменениями, плексиформными, подкожными и кожными нейрофибромами, пигментными пятнами, опухолевым процессом в головном мозге и нервных стволах, ухудшением способности к обучению. Специалисты не исключают, что в этом и прочих случаях может иметь место первичная плейотропия - множественность эффектов гена в различных органах.

Разный возраст появления патологий

Стоит отметить, что в целом для генных болезней момент начала почти не ограничен. Патологии могут возникать и на ранних этапах эмбрионального развития, и в пожилом возрасте. Четверть всех заболеваний формируются во внутриутробном периоде и являются врожденными. В течение первых трех лет жизни выявляется еще около половины патологий. Вместе с теми, которые появились во время эмбрионального развития, они составляют около 70%. На момент завершения пубертатного периода, по статистике, приходится около 99%.

При многих генных болезнях возраст начала проявления проблемы варьируется. Так, хорея Гентингтона может начать развиваться в любом возрасте. Описаны, к примеру, случаи появления болезни в шестилетнем и в шестидесятилетнем возрасте. Средний показатель составляет тридцать восемь лет.

Аутосомно-доминантное заболевание - миотоническая дистрофия - может возникнуть внутриутробно, в подростковом периоде или в старшем возрасте. Вероятна также мягкая форма с запоздалым началом. При рецессивных патологиях возраст начала патологии также различен. Так, муковисцидоз может появиться внутриутробно, в грудном возрасте либо после трех-семи лет.

Причина разного возраста начала патологий

Причинами могут выступать индивидуальные характеристики генома пациента. Время развития недуга нередко меняется вследствие взаимодействия разных элементов. В частности, другие гены могут влиять на эффект мутантного. Какие-либо комбинации способствуют более раннему началу проявления, другие - замедляют его наступление.

Немаловажное значение в данном вопросе имеют и условия среды, особенно при внутриутробном развитии. Биологическая основа в целом заключается в четких временных закономерностях регуляции генной экспрессии онтогенетического характера. Активность каждого элемента начинается и завершается в строго определенное время и в конкретных клетках. Данное правило распространяется и на мутантный ген. При проведении молекулярно-биологических исследований становится возможной конкретизация основ клинической картины ряда форм патологий в раннем возрасте. Например, выявлено, что сроки возникновения хореи Гентингтона могут обуславливаться влиянием соответствующего отцовского гена. Время развития миотонической дистрофии зачастую связано с количеством тринуклиотидных повторов, которые определяются в мейозе у женщин.

Прогредиентность и затяжное рецидивное течение

На фоне многих генных болезней тяжесть и клинические проявления усиливаются по ходу формирования патологического процесса. Так, начало нейрофиброматоза первого типа связано с появления безобидных пигментных (цвета кофе со сливками) пятен, веснушек в паховых или подмышечных зонах. С течением времени начинают появляться костные изменения, опухоли, единичные нейрофибромы. На фоне фенилкетонурии прогрессирует гипомеланоз волос и кожи, а также умственная отсталость. При гемофилии с течением времени отмечается усиление нарушений свертываемости крови.

Хроническое или затяжное течение свойственно многим генным патологиям. В частности, можно отметить такие, как гепатолентикулярная дегенерация, муковисцидоз и прочие.

Приведенные примеры свидетельствуют о том, что затяжное течение и прогредиентность проявлений свойственны патологиям с разным типом наследования. В качестве первичной биологической основы данной характеристики выступает непрерывность деятельности патологической структуры (или отсутствие ее продукта). К данному фактору присоединяются процессы вторичного типа. К ним, в частности, относят гиперплазию, обменные процессы, дистрофию, воспаления и прочие. Они усиливают запущенный первично патологический процесс.

Разумеется, прогредиентность свойственна не всем генетическим болезням. При развитии ряда патологических состояний по достижении определенного возраста формируется конечный фенотип. К примеру, это касается такой болезни, как ахондроплазия. Ее полное формирование отмечается по ходу роста костей пропорционально возрасту. При этой патологии нарушен хондрогенез. Развитие недуга в некотором роде запрограммировано без прогредиентности.

В заключение

Следует отметить, что большинство генных болезней протекают очень тяжело. Зачастую патологические процессы приводят к инвалидизации уже в раннем возрасте. Вместе с этим существенно сокращается и продолжительность жизни пациентов. Тяжесть течения во всех случаях тесно связана с врожденным характером патологического процесса. Многие тяжелые формы развиваются у взрослых. К ним, например, относят миотоническую дистрофию, гепатолентикулярную дегенерацию, хорею Гентингтона, кардиомиопатию первичного характера.

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

УЧРЕЖДЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ «ГРОДНЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

Кафедра Медицинская биология и общая генетика

РЕФЕРАТ

по курсу « Медицинская биология и общая генетика » на тему:

« Генные мутации как причина наследственных болезней человека »

Выполнил студент 1 курса,

педиатрического факультета,

Савко Антон Иосифович

Преподаватель: Амбрушкевич

Юрий Георгиевич

Гродно ГрГМУ 2016

Введение

Наследственность всегда представляла собой одно из наиболее трудно объяснимых явлений в истории человечества. Многие ученые выдвигали свои гипотезы о возникновении наследственной патологии. Однако их предположения не были основаны на строгих научных наблюдениях. В XX веке с развитием генетики было выяснено и научно подтверждено, что такие патологии имеют наследственную природу. До этого подобные заболевания считались болезнями с неустановленной этиологией. Изучением наследственных болезней занимается медицинская генетика.

Последнее годы характеризуются бурным развитием общей и медицинской генетики.

Внедрение в клиническую практику биохимических и цитогенетических методов исследования на тканевом, молекулярном и субмолекулярном уровнях способствовало расшифровке многих форм болезней, которые ранее считались нозологическими формами с невыясненной этиологией. Повышение уровня диагностики привело к выявлению многих болезней, которые до недавнего времени относились к клиническим раритетам - редким и редчайшим формам патологии.

В настоящее время известно около 2000 наследственных болезней и генетически детерминированных синдромов. Число их постоянно растет, ежегодно описываются десятки новых форм наследственной патологии. На современном этапе развития медицины исключительное значение имеет распознавание многообразных наследственных заболеваний и генетически детерминированных синдромов.

Мутации и их классификация

Мута м ция -- стойкое (то есть такое, которое может быть унаследовано потомками данной клетки или организма) преобразование генотипа, происходящее под влиянием внешней или внутренней среды.

Термин "мутация"ввел Гуго де Фриз (1901г.) - голландский ботаник и генетик - для характеристики случайных генетических изменений. Различают спонтанные и индуцированные мутационные процессы.

Спонтанные мутации происходят в любой популяции без всякого видимого внешнего воздействия. Частота спонтанных мутаций невелика: 10-5 - 10-8 на ген/поколение.

Индуцированные мутации возникают в результате искусственного мутагенеза, т.е. вследствие действия мутагенных факторов, таких как температура, воздействие рентгеновских лучей, химических веществ и биохимических факторов.

Свойства мутаций:

мутации возникают внезапно, скачкообразно;

мутации наследуются, т.е. передаются от поколения к поколению;

мутации не направленные - подвергаться мутациям может любой локус, вызывая изменения как незначительных, так и жизненно важных признаков;

одни и те же мутации могут возникать повторно;

за проявлением мутации могут быть полезными и вредными, доминантными и рецессивными.

Мутации можно классифицировать в следующем порядке.

По месту возникновения мутации и характеру наследования различают:

Генеративные мутации, возникающие в клетках полового зачатка, половых клетках и передаются по наследству.

Соматические мутации, возникающие в клетках организма и не передаваемые по наследству.

В зависимости от влияния на жизнеспособность и плодовитость организма, мутации можно подразделить на:

Летальные - зародыш гибнет на ранних стадиях развития

Полулетальные - ведут к понижению жизнеспособности особи, которая не доживает до репродуктивного периода

Условно летальные - способны не проявляться в одних условиях и приводить к гибели организма в других условиях

Стерильные - влияют на плодовитость, вплоть до бесплодия

Нейтральные - наиболее распространенные

По локализации измененного генетического материала мутации бывают:

1. Ядерные (хромосомные)

2. Цитоплазматические (митохондриальные, пластидные).

По характеру изменения уровня организации генетического материала различают:

Генные, или точечные, мутации, вследствие которых изменяется структура определенного гена

Хромосомные мутации, или хромосомные аберрации, ведут к нарушению существующих групп сцепления генов в той или иной хромосоме

Геномные мутации, приводящие к добавлению, либо утрате одной или нескольких хромосом или полного гаплоидного набора хромосом.

Генные мутации

Генные мутации - это изменения числа и/или последовательности нуклеотидов в структуре ДНК (вставки, выпадения, перемещения, замещения нуклеотидов) в пределах отдельных генов, приводящие к изменению количества или качества соответствующих белковых продуктов.

Общая частота генных болезней в популяциях людей - 2-4%.

Генные мутации у человека являются причинами многих форм наследственной патологии. В настоящее время описано более 3 тысяч таких наследственных болезней. Ферментопатия является самым частым проявлением генных болезней. Также мутации, вызывающие наследственные болезни, могут затрагивать структурные, транспортные и эмбриональные белки. Патологические мутации могут реализовываться в разные периоды онтогенеза. Большая часть их проявляется внутриутробно (до 25% всей наследственной патологии) и в допубертатном возрасте (45%). Около 25% патологических мутаций проявляются в пубертатном и юношеском возрасте, и лишь 10% моногенных болезней развиваются в возрасте старше 20 лет.

Серповидно-клеточная анемия

Это аутосомно-рецессивное болезнь начинает проявляться лишь через несколько месяцев после рождения, так как фетальный гемоглобин, присутствующий в крови ребенка в первые несколько месяцев после рождения, не содержит аномальной цепи. Кроме того, высокий уровень фетального гемоглобина у маленьких детей после появления аномальной цепи уменьшает серповидность эритроцитов из-за повышенного сродства к кислороду. У носителей симптомы заболевания появляются только тогда, когда уровень кислорода в воздухе очень понижен (например, на большой высоте) или во время сильного обезвоживания организма. Обычно, эти кризисные ситуации возникают примерно 0,8 раз в год у одного пациента. Серповидно-клеточная анемия возникает тогда, когда глутаминовая кислота заменяется валином, что вызывает изменение ее структуры и функций.

Наиболее характерным проявлением серповидно-клеточной анемии у маленьких детей является поражение костно-суставной системы: резкая болезненность суставов. мутация генный болезнь геномный терапия

Муковисцидоз

Муковисцидоз, или кистозный фиброз поджелудочной железы, является системным наследственным заболеванием, обусловленным мутацией гена трансмембранного регулятора муковисцидоза и характеризующимся поражением желез внешней секреции, тяжелыми нарушениями функций органов дыхания и желудочно-кишечного тракта.

В основе заболевания лежит генная мутация. Патологический ген локализуется в середине длинного плеча 7-й хромосомы. Муковисцидоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу и регистрируется в большинстве стран Европы с частотой 1: 2000 новорожденных. Если оба родителя гетерозиготны, то риск рождения больного муковисцидозом ребенка составляет 25%. По данным исследований частота гетерозиготного носительства патологического гена равна 2-5%.

В настоящее время идентифицировано около 1000 мутаций гена муковисцидоза. Следствием мутации гена является нарушение структуры и функции белка, которое приводит к сгущению секретов желез внешней секреции, затруднению эвакуации секрета и изменению его физико-химических свойств, что, в свою очередь, и обуславливает клиническую картину заболевания. Изменения в поджелудочной железе, органах дыхания, желудочно-кишечном тракте регистрируются уже во внутриутробном периоде.

Первые симптомы заболевания появляются в большинстве случаев в течение первого года жизни. У 30-40% больных Муковисцидоз диагностирован в первые дни жизни в виде кишечной непроходимости. Нередко на 3-4-е сутки жизни присоединяется пневмония, которая принимает затяжной характер. Кишечная непроходимость может развиться и в более позднем возрасте больного.

Прогноз при муковисцидозе до настоящего времени остается серьезным. Летальность составляет 50-60%, а среди детей раннего возраста - выше. Поздняя диагностика заболевания и неадекватная терапия значительно ухудшают прогноз. В настоящее время возможна диагностика данного заболевания на ранних сроках беременности, поэтому большое значение приобретает медико-генетическое консультирование семей, в которых есть больные муковисцидозом.

Синдром Марфана

Это наследственное заболевание, характеризующееся системным поражением соединительной ткани, проявляющееся «патологическими изменениями опорно-двигательного аппарата, глаз и сердечно-сосудистой системы.

Установлено, что при синдроме Марфана основной дефект связан с нарушениями коллагена, хотя не исключена возможность поражения эластических волокон соединительной ткани. Оба пола поражаются одинаково часто.

Отдельные клинические признаки синдрома могут наблюдаться уже при рождении, например арахнодактилия - удлинение пальцев кистей и стоп, но наиболее ярко симптомокомплекс проявляется у детей школьного. У больных резко выражен астенический тип сложения (высокий рост, истончение подкожной клетчатки, мышечная слабость). Характерными признаками болезни являются долихоцефалия - изменение формы головы, когда продольный размер значительно превышает поперечный, так называемое птичье лицо - узкое, с близкорасположенными глазами, тонким носом и выступающей вперед верхней челюстью (прогнатия); деформация ушных раковин, высокое небо. Иногда наблюдается расщепление твердого неба (волчья пасть). Конечности, пальцы кистей и стоп удлинены, грудная клетка воронкообразной или килевидной формы, ребра тонкие и длинные, межреберные промежутки широкие, позвоночник искривлен, отмечаются разболтанность суставов, иногда с переразгибанием в коленных суставах, плоскостопие. При рентгенологическом исследовании костей выявляют истончение коркового слоя и костных перекладин.

Интеллект у больных синдромом Марфана, как правило, сохранен.

Хромосомные мутации

Хромосомы являются носителями генетической информации на более сложном - клеточном уровне организации. Наследственные болезни могут быть вызваны и хромосомными дефектами, возникшими при образовании половых клеток.

Каждая хромосома содержит свой набор генов, располагающихся в строгой линейной последовательности, то есть те или иные гены располагаются не только в одних и тех же у всех людей хромосомах, но и в одних и тех же участках этих хромосом.

Нормальные клетки организма содержат строго определенное число парных хромосом (отсюда и парность находящихся в них генов). У человека в каждой клетке, кроме половых, 23 пары (46) хромосом. Половые клетки (яйцеклетки и сперматозоиды) содержат 23 непарные хромосомы - одинарный набор хромосом и генов, так как парные хромосомы расходятся в процессе клеточного деления. При оплодотворении, когда сперматозоид и яйцеклетка сливаются, из одной клетки (теперь уже с полным двойным набором хромосом и генов) развивается плод - эмбрион.

Но образование половых клеток происходит иногда с хромосомными «ошибками». Это мутации, приводящие к изменению числа или структуры хромосом в клетке. Вот почему оплодотворенная яйцеклетка может содержать избыток или недостаток хромосомного материала по сравнению с нормой. Очевидно, что такой хромосомный дисбаланс приводит к грубым нарушениям развития плода. Проявляется это в виде самопроизвольных выкидышей и мертворождений, наследственных болезней, синдромов, получивших название хромосомных. Наиболее известными среди хромосомных болезней являются: синдром Шерешевского-Тернера, синдром Клайнфельтера, синдром «крика кошки», детская прогерия.

Синдром Шерешевского-Тернера

Моносомия по Х-хромосоме является единственной известной моносомией по половым хромосомам у человека. Эта аномалия наблюдается у лиц фенотипически женского пола с задержкой роста и полового развития с недоразвитыми внутренними половыми органами. Наиболее характерной чертой является отсутствие гонад, вследствие плохого развития или отсутствия вторичных половых признаков во время полового созревания.

У ребенка с данным заболеванием вместо яичников образуются тяжи из соединительной ткани, матка недоразвита. Очень часто синдром сочетается с недоразвитием других органов. Уже при рождении у девочки обнаруживают утолщение кожных складок на затылке, типичный отек кистей рук и стоп. Часто ребенок рождается маленьким, с низкой массой тела.

Для ребенка еще в раннем возрасте характерен типичный внешний вид:

Пропорционально низкий рост (конечный рост больных не превышает 150 см.);

Укорочение нижней челюсти;

Оттопыренные низко расположенные уши;

Короткая шей с крыловидными складками, идущими от головы к плечам (шея сфинкса), на которой отмечается низкая граница роста волос;

Широкая грудная клетка с далеко расставленными втянутыми сосками;

Часто наблюдается искривление рук в области локтевых суставов;

Укороченные 4 и 5 пястные кости, что делает пальцы рук короткими;

Выпуклые ногти;

Возможные пороки развития со стороны других органов и систем:

Сердечно-сосудистая система - пороки сердца;

Мочевыводящие пути - недоразвитие почек, удвоение мочеточников, удвоение и подковообразная почка;

Органы зрения - птоз (опущение века), косоглазие, формирование «третьего века».

Вторичные половые признаки выражены слабо (иногда вообще отсутствуют) и проявляются в следующем:

Недоразвитие молочных желез;

Аномальное развитие больших и малых половых губ, матки, влагалища;

Яичники не определяются;

Аменорея (отсутствие менструации);

Оволосение на лобке и в подмышечных впадинах не выражено.

При раннем выявлении и своевременном лечении можно добиться увеличения роста. Прогноз заболевания в отношении полного выздоровления неблагоприятный. Больные остаются бесплодными.

При данном заболевании возможен летальный исход (смерть), который обусловлен в первую очередь врожденными дефектами жизненноважных органов. Значительного отставания умственного развития у больных не наблюдается, они могут успешно учиться и выполнять любую работу, не связанную не связанную с физическим и значительным нервно-психическим напряжением. Частота встречаемости синдрома одна на три тысячи родившихся девочек.

Синдром Клайнфельтера

Происхождение дополнительной Х-хромосомы в кариотипе больного с классическим вариантом синдрома Клайнфельтера обусловлено нерасхождением половых хромосом в процессе мейоза у родителей. Нарушение правильного распределения половых хромосом в процессе мейоза ведет к образованию гамет с ненормальным набором половых хромосом. Участие их в оплодотворении приводит к появлению зиготы с нарушением в системе половых хромосом - анэуплоидии.

При нерасхождении половых хромосом в мейозе обоих родителей и последующем оплодотворении таких гамет образуются более сложные хромосомные комплексы (ХХХУ; ХХУУ; ХХХХУ; ХХХУУ и др.). Нерасхождение или отставание половой хромосомы во время митотического деления могут привести к появлению различных клеточных клонов.

Добавочная Х-хромосома в 60% случаев наследуется от матери, особенно при поздней беременности. Риск наследования отцовской Х-хромосомы не зависит от возраста отца.

Проявляется впервые задержкой пубертатного периода, появляются некоторые особенности телосложения (непропорционально длинные конечности, девическая утонченность). Некоторая умственная отсталость отмечается лишь в 25% случаев. У остальных больных на фоне нормального умственного развития может наблюдаться гипоэмоциональность, покорность и другие особенности поведения. Половое влечение и потенция обычно снижены. Хотя наружные половые органы чаще всего сформированы правильно, вторичные половые признаки развиты слабо. У некоторых взрослых мужчин оволосение на лице полностью отсутствует. У большинства пациентов имеется женский тип оволосения на лобке. Рост волос на туловище обычно отсутствует. До 70 % случаев у больных с синдромом Клайнфельтера развивается двусторонняя, безболезненная гинекомастия. Если гинекомастия уже развилась, то, как правило, она имеет необратимый характер и в отличие от пубертатной или возрастной гинекомастии не поддается медикаментозному лечению. Яички уменьшены в размерах, более мягкие, или, наоборот, более плотные.

Продолжительность жизни больных с синдромом Клайнфельтера не отличается от среднестатистической. Клиника синдрома Клайнфельтера в преклонном и старческом возрасте осложняется рядом заболеваний. Некоторые из этих заболеваний более характерны для женщин: желчекаменная болезнь, ожирение, варикозное расширение вен.

Синдром Клайнфельтера встречается весьма часто. На 500 новорожденных мальчиков приходится 1 ребенок с данной патологией.

Детская прогерия

Прогерия, или синдром Гетчинсона-Гилфорда, проявляется с рождения или в раннем возрасте задержкой роста и еще более выраженным отставанием в массе (не превышающей обычно 15-20 кг), а также кожными изменениями. Кожа истонченная, блестящая, сухая (из-за снижения потоотделения), туго натянута. На пальцах рук и ног рыхлая, морщинистая. В нижнем отделе живота и верхней части бедер кожа уплотнена, грубая, состояние ее напоминает склеродермию. Выделяются поверхностные вены вследствие почти полного отсутствия подкожно-жирового слоя. На свободным от одежды участках тела могут быть пигментные коричневые пятна. Характерна тотальная алопеция, в том числе бровей и ресниц, сохраняются только пушковые волосы. Истончение, ломкость или полное отсутствие ногтей. Задержка роста наиболее выражена на первом году жизни и в пубертатном периоде. Пропорции тела нормальные голова относительна большая с несколько выдающимися лобными буграми и уменьшенным размером лицевого черепа, что обуславливает характерное лицо с экзофтальмом, микрогнатией, небольшим тонким клювовидным носом, заходящими друг за друга зубами. Уши оттопырена, зубы прорезаются с большой задержкой, иногда вообще отсутствуют. Офтальмологически выявляется помутнение хрусталика. Грудная клетка узкая, грушевидная. Конечности тонкие, с выступающими суставами и короткими дистальными фалангами пальцев. Больные отстают в половом развитии, бесплодны. Иногда имеются неврологические нарушения в виде несимметричной черепно-мозговой иннервацией. Интеллект снижается на более поздней стадии заболевания вследствие прогрессирующего атеросклероза. Продолжительность жизни таких больных от 7 до 27 лет. Смерть чаще наступает от инфаркта миокарда или эпилептического статуса, природа которого остается неясной.

Болезнь эта встречается крайне редко, поэтому все ее жертвы на сегодняшний день известны медицине. Предположительно, их около ста во всем мире. Этиология и патогенез этого заболевания не известны. В большинстве случаев встречается спорадически, в нескольких семьях зарегистрирована у сибсов, в т.ч. от кровнородственных браков, что свидетельствует о возможности аутосомно-рецессивного типа наследования.

Геномные мутации

Эволюционно сложившаяся у данного вида сбалансированность по дозам отдельных генов, распределение этих генов по группам сцепления остаются стабильной характеристикой генома каждого вида. Однако как на генном и хромосомном уровнях организации наследственного материала, так и на геномном уровне он способен приобретать мутационные изменения. Эти изменения могут использоваться как эволюционный материал. При этом ускоренные темпы эволюционного процесса, наблюдаемые на отдельных этапах исторического развития, как правило, бывают обусловлены не столько накоплением генных мутаций, сколько существенными изменениями структуры именно всего генома. К последним относятся изменения дозового соотношения различных генов и изменение состава групп сцепления внутри генома.

Причиной структурных изменений генома может быть нарушение тех процессов, которые в норме обеспечивают его устойчивость, в первую очередь процессов, протекающих в мейозе.

Структурные изменения генома могут выражаться в ином распределении генов по группам сцепления. Когда отдельные хромосомы соединяются по типу из одной хромосомы образуются две самостоятельные, это ведет к изменению числа групп сцепления в геноме. При изменении места положения отдельных генов, что нередко сказывается на характере их функционирования (эффект положения).

Любые мутационные изменения в наследственном материале гамет -генеративные мутации -становятся достоянием следующего поколения, если такие гаметы участвуют в оплодотворении. Поэтому отклонения в течении митоза или мейоза в клетках-предшественницах гамет имеют большое эволюционное значение. Если же мутации любого ранга (генные, хромосомные или геномные) возникают в соматических клетках - соматические мутации - они передаются только потомкам этих клеток, т.е. не выходят за пределы данного организма. Исключение составляют соматические мутации, возникшие в клетках органов вегетативного размножения, от которых они передаются новому поколению организмов. Одной из причин соматических мутаций являются патологические митозы. При нарушении нормального течения митоза (нерасхождение хроматид отдельных хромосом, многополюсные митозы и т.д.) дочерние клетки получают аномальную наследственную программу и их дальнейшее развитие отклоняется от нормы. Патологические митозы часто наблюдаются в клетках злокачественных опухолей.

Таким образом, несмотря на существование механизмов, обеспечивающих стабильность структуры генома, на этом уровне организации наследственного материала могут появляться эволюционно значимые изменения. Они способны обеспечить достаточно резкий скачок в ходе исторического развития живой природы.

Синдром Дауна

По данным последних десятилетий, данная патология встречается у каждого 700 родившегося малыша. Статистика нескольких последних лет показывает другую цифру - 1 рожденный ребенок с патологией на 1100 новорожденных, что стало возможно благодаря высокоточной пренатальной диагностике и раннему прерыванию такой беременности. Около 80% детей с этой патологией рождаются у женщин моложе 35 лет - несмотря на относительно малый риск развития у плода этой хромосомной патологии, в данной возрастной группе наблюдается пик рождаемости. Ежегодно во всем мире прибавляется около 5000 новорожденных малышей с синдромом Дауна.

Причины возникновения синдрома Дауна кроются во внутриутробном формировании хромосомной патологии плода, характеризующейся образованием дополнительных копий генетически заложенного материала 21-й хромосомы, либо всей хромосомы (трисомия), либо участков хромосомы (к примеру, из-за транслокации). Нормальный кариотип здорового человека состоит из 46 хромосом, а при синдроме Дауна кариотип сформирован 47 хромосомами. Причины появления синдрома Дауна некоим образом не связаны с условиями окружающей среды, поведением родителей, приемом каких-либо препаратов и прочими негативными явлениями. Это случайные хромосомные события, которые, к сожалению, невозможно предотвратить либо изменить в дальнейшем.

Трисомия по 21 хромосоме (а это примерно 90% случаев заболевания) не наследуется и наследственно не передается; то же самое касается мозаичной формы патологии. Транслокационная форма заболевания может являться наследственно обусловленной, если у кого-либо из родителей имелась сбалансированная хромосомная перестройка (это значит, что часть хромосомы меняется местами с частью какой-то другой хромосомы, не приводя к патологическим процессам). При передаче такой хромосомы последующему поколению возникает избыток генов 21 хромосомы, приводящий к заболеванию.

Признаки синдрома Дауна у новорожденных определяются сразу после рождения: укороченный череп; маленький размер головы; неправильная форма ушей; приплюснутый лицевой череп; седловидный нос; плоская переносица; маленький рот; маленький подбородок; толстый, бороздчатый язык; косой разрез глаз; открытый рот; кожные складки, расположенные на внутренних уголках глаз; короткая шея; складка кожи на шее; короткие верхние и нижние конечности; короткие пальцы; уплощенные широкие ладони; горизонтальная складка на ладонях; вогнутая форма мизинцев; видимое расстояние между первым и вторым пальцами ног; слабый тонус мышц. Когда рождаются дети с синдромом Дауна внешние признаки, перечисленные выше, будут определяться практически все. Диагноз подтверждается после сдачи генетического анализа на кариотип.

Синдром Эдвардса

Синдром Эдвардса, или синдром трисомии по 18 хромосоме - это второе по частоте после болезни Дауна геномное заболевание, которое характеризуется комплексом множественных пороков развития.

Средний возраст матери 32,5 года, отца - 35 лет. Продолжительность беременности превышает нормальную (в среднем 42 недели), диагностируют слабую активность плода, многоводие, плацента малых размеров, часто оказывается только одна пупочная артерия; часть детей рождается в состоянии асфиксии, с очень низкой массой тела и резкой гипотрофией.

Фенотипические проявления синдрома Эдвардса достаточно характерны. Череп долихоцефальный, сдавленный с боков, низким лбом и широким выступающим затылком, иногда встречается микроцефалия или гидроцефалия. Глазные щели узкие, наблюдается эпикант, птоз (опущение органа), встречается очная патология, микрофтальмия, колобома, катаракта. Переносицы вдавленные, но спинка носа тонкая (выступает), ушные раковины расположены очень низко, часто отсутствуют мочка и козелок. Недоразвитие завитка и противозавитка.

Характерная микроретрогнатия (маленькая и смещенная назад челюсть). Рот маленький, треугольной формы с короткой верхней губой, нёбо высокое, иногда с щелью, шея короткая, часто с крыловидной складкой.

Отмечаются различные аномалии опорно-двигательного аппарата: грудная клетка расширена, грудина укорочена, таз узкий, конечности деформированы, ограниченная подвижность в тазобедренных суставах, встречается описание вывихов бедра. Кисти и пальцы короткие, дистально расположен и гипоплазирован 1 палец кисти. Пальцы сжаты в кулак по типу "флексорной аномалии": II и V пальцы прижаты к ладони, первый палец стопы короткий и широкий, синдактилия II и III пальцев. Типичная для трисомии 18 форма стопы в виде "качели".

Характерная общая мышечная гипотония. У мальчиков часто встречается крипторхизм (неопущение яичек в мошонку), гипоспадия (аномалия анатомического строения пениса), гипертрофия клитора у девочек.

Интеллектуальный дефект соответствует олигофрении в стадии идиотии или глубокой имбецильности. Часто у таких больных развивается судорожный синдром.

На аутопсии при синдроме Эдвардса находят большое количество пороков развития почти всех органов и систем. С разной частотой встречаются аномалии ЦНС: недоразвитость мозолистого тела, мозжечка, атрофия мозговых извилин.

Почти 95% пациентов с синдромом Эдвардса имеют пороки сердца и крупных сосудов, чаще встречающийся дефект межжелудочковой перегородки и незаращение артериального протока. Около половины всех случаев трисомии 18 хромосомы сопровождаются врожденными аномалиями органов пищеварения: нарушения размещения кишечника (дивертикул Меккеля), резкое сужение пищевода или анального отверстия. С такой же частотой встречаются пороки развития мочеполовой системы - сегментированная или подковообразная почка, удвоение мочеточников, недоразвитость яичников.

Прогноз для жизни неблагоприятный, средняя продолжительность жизни мальчиков 2-3 мес, девочек - 10 мес. Умирают 30% больных в течение первого месяца жизни, до года доживают лишь 10% больных. При мозаичных вариантах прогноз для жизни несколько лучше.

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера, или деменция старческая прогрессирующая, является наследственным заболеванием. Начинается в среднем в 55 лет. Описана два возможных варианта течения заболевания. При первом, классическом, относительно быстро развивается слабоумие, очаговые симптомы присоединяются позже. При втором отмечается медленное течение с постепенно нарастающим слабоумием, мнестическими расстройствами и очаговой симптоматикой.

Нарушение памяти занимают центральное место в клинической картине болезни Альцгеймера: прогрессирующее снижение запоминания, фиксационная амнезия, амнестическая дезориентировка, расстройства репродуктивной деятельности. Нарастают нарушения внимания, восприятия, многочисленные ложные узнавания. Помимо аграфии, алексии, имеет место акалькулия. Нарастает утрата навыков, расторможение влечений, больные бесцельно суетливы. В дальнейшем движения носят автоматизированный характер. Имеют место нарушения речи: сенсорная афазия, амнетическая афазия, переход речевой спонтанности в речевое возбуждение, иногда логоклония.

В конце болезни деменция носит глубокий тотальный характер. В половине случаев отмечаются состояния галлюцинаторной спутанности, отрывочные бредовые идеи, кратковременные приступы психомоторного возбуждения. У трети больных бывают судорожные припадки. В случаях семейных форм судорожные припадки сочетаются с ранним этапом болезни (в 30-35 лет). Экстрапирамидные расстройства (чаще паркинсоноподобный синдром) встречается у ряда больных, чаще в конце болезни. В конечной стадии заболевания выявляются децеребрационная ригидность, кахексия, булимия, синдромы орального автоматизма, эндокринные расстройства.

Генетической причиной болезни Альцгеймера является дефект различных участков 21-й хромосомы; гены этих участков контролируют рост локальных групп нейронов.

Дефект приводит к образованию в заднелобных отделах доминантного полушария скоплений бета-амилоида (амилоидные тельца, тельца Гленнера), которые нарушают микроциркуляцию.

В патогенезе имеет значение дефицит ацетилхолинтрансферазы, понижение синтеза ацетилхолина и замедление нейрональной проводимости. Морфология деменции альцгеймеровского типа (болезни Альцгеймера) к настоящему времени детально изучена и характеризуется рядом типичных признаков: атрофией вещества головного мозга, утратой нейронов и синапсов, грануловакуолярной дегенерацией, глиозом, сенильными бляшками и нейрофибриллярными клубками, а также амилоидной ангиопатией. Однако только два из них - сенильные бляшки и нейрофибриллярные клубки - рассматриваются как ключевые нейроморфологические феномены заболевания и имеют диагностическое значение.

Атрофия коры приводит к компенсаторной гидроцефалии и расширению боковых желудочков. При увеличении продукции ликвора выраженность деменции нарастает. В этиологии и патогенезе болезни играет роль аутоиммунный фактор. Поскольку амилоид может накапливаться вокруг сосудов, в патогенезе принимает участие и сосудистый фактор. Заболевание следует дифференцировать от болезни Пика, опухолей головного мозга, сердечно-сосудистых заболеваний.

Предполагается доминантный тип наследования, возможно также полигенное наследование с разным порогом проявляемости в различных семьях. Среди женщин заболевание встречается в 3-4 раза чаще, чем среди мужчин.

Лечение наследственных болезней

Лечение наследственных заболеваний очень трудно, длительно и, зачастую малоэффективно. Известны три основных направления терапии: прямая попытка «исправления» измененного гена, воздействие на основные механизмы развития заболевания и, наконец, лечение отдельных симптомов, которые имеются у больного.

«Исправление» дефектов генов, возможно только с помощью методов генной инженерии, под которой понимают встраивание в геном клетки нормальных, недефектных генов, осуществляющих ту же самую функцию. Изначально генотерапия была разработана для лечения и профилактики моногенных наследственных заболеваний. Однако за последние годы акцент сместился в сторону более распространенных болезней - рака, сердечно-сосудистой патологии, СПИДа и др.

Генная терапия основана на замене дефектных генов нормальными. Вопрос о возможности лечения наследственных заболеваний возник сразу же, как только ученые разработали пути переноса генов в определенные клетки, где они транскрибируются и транслируются. Возник также вопрос: каких больных в первую очередь лечить - тех, которых больше или болезни которых более изучены? Большинство склонялось к тому, что генная терапия должна быть создана для тех болезней, о которых больше известно: известный пораженный ген, белок, ткани их локализации.

В настоящее время большое внимание уделяется исследованиям по генотерапии болезней, которые поражают многих людей: гипертония, высокий уровень холестерина, диабет, некоторые формы рака и др.

Учитывая то, что генотерапия связана с изменением наследственного аппарата, нужны особые требования при клиническом исследовании:

четкое знание дефекта гена и того каким образом формируются симптомы болезни;

воспроизведение генетической модели у животных;

отсутствие альтернативной терапии, или существующая терапия невозможна или неэффективна;

безопасность для больного.

Наследственная генотерапия является трансгенной и меняет все клетки организма. У человека она не используется.

При подобном лечении возможно выделение клеток из тела пациента для введения в них необходимого гена, после чего они возвращаются в организм больного. Как вектор используют ретровирусы, содержащие генетическую информацию в виде РНК. Ретровирус обеспечивается рекомбинантной РНК (РНК вируса + РНК копия гена человека).

Другой подход в генотерапии предусматривает использование вирусов, выращенных в лаборатории клеток и даже искусственных носителей для введения генов непосредственно в организм больного. Например, лишенный болезнетворных свойств аденовирус содержится во флаконе с аэрозолем. При вдыхании больным аэрозольной суспензии вирус проникает в клетки легких и приносит им функциональный ген муковисцидоза. Если клетки устойчивы к генетическим манипуляциям, ученые влияют на клетки, находящиеся рядом. Последние имеют влияние на дефектные по определенному геному клетки. Так, апробируется генная терапия мышей, у которых повреждена та же область мозга, что и у больных с болезнью Альцгеймера. В фибробласты проникает ген фактора роста нервов. Эти клетки вживляются в разрез мозга и секретируют фактор роста, который необходим нейронам. Нейроны начинают расти и продуцировать соответствующие нейромедиаторы.

Определенные успехи достигнуты при использовании генной терапии в лечении злокачественных новообразований. Выделяется опухолевая клетка, в которую вводятся гены, кодирующие такие противораковые вещества иммунной системы, как интерфероны, интерлейкины. Введены заново в опухоль, клетки начинают продуцировать эти вещества, убивая тем самым себя и окружающие злокачественные клетки.

При ряде наследственных заболеваний разработаны разнообразные лечебные диеты, позволяющие с помощью исключения или ограничения определенных веществ в рационе добиться нормального психического, физического развития детей и предупреждения прогрессирования обменных нарушений. Так, разработана специальная диетотерапия при фенилкетонурии и других наследственных заболеваниях обмена аминокислот, галактоземии, фруктоземии. Учитывая, что действие патологических генов осуществляется постоянно, лечение таких больных должно быть длительным, иногда в течение всей жизни. Такое лечение требует постоянного биохимического контроля и врачебного наблюдения.

В ряде случаев применяется заместительная терапия гормонами, например, инсулином при сахарном диабете.

При некоторых наследственных заболеваниях проводится «чистка» организма путем назначения специальных препаратов, выводящих вредные продукты обмена, а также проведения очищения крови (гемосорбции), плазмы (плазмофорез), лимфы (лимфосорбция) и др.

Иногда используется хирургическое лечение.

К сожалению, о большинстве наследственных болезней пока мало что известно. В тех случаях, когда известно, какие ткани поражены, введение нормального гена в них утруднено. Несмотря на это, медицинская генетика достигла значительных успехов в лечении отдельных заболеваний.

Заключение

На данной основе, можно сделать вывод о том, что мутации чаще всего имеют проявления в виде болезней. А первостепенное значение для предотвращения появления и развития наследственного заболевания имеет профилактика болезни или ее своевременное обнаружение. В данном вопросе важное место должна занимать консультация врача-генетика.

Список литературы

1 - Л.О. Бадалян / Наследственные болезни / Л.О. Бадалян, Ю.Е. Вельтищев Издательство: Медицина, 1980, 415с.;

2- Е.К. Гинтер / Медицинская генетика / Учебник для студентов мед. вузов / Издательство: Медицина, 2003, 446с.;

3- Е.В. Андрющенко [и др.] / Детские болезни / Справочник / Изд. Дом: "Рус. врач", 1997, 191 с.;

4- Е.К. Гинтер, Е.В. Балановская, Букина А.М. [и др.] / Наследственныеболезни в популяциях человека / Издательство: Медицина, 2002, 936с.;

Размещено на Allbest.ru

...

Подобные документы

Понятие наследственных заболеваний и мутаций. Генные наследственные болезни: клинический полиморфизм. Изучение и возможное предотвращение последствий генетических дефектов человека как предмет медицинской генетики. Определение хромосомных болезней.

контрольная работа , добавлен 29.09.2011


Этиология и диагностика наследственных заболеваний. Генные мутации и изменение последовательности нуклеотидов в ДНК, нарушение структуры хромосом. Профилактика и медико-генетическое консультирование. Симптоматическое лечение наследственных болезней.

реферат , добавлен 19.12.2010


Общая характеристика генных болезней, возникающих в результате повреждения ДНК или мутаций на генном уровне. Виды мутаций: геномные, хромосомные, генные. Генетические, клинические, патогенетические разновидности генных болезней. Патогенез болезни.

реферат , добавлен 25.03.2012


Классификация и дифференциация наследственных заболеваний. Генные и хромосомные болезни, болезни с наследственной предрасположенностью. Генетические карты человека, лечение и предупреждение некоторых наследственных болезней. Описание основных болезней.

презентация , добавлен 16.11.2011


Клиническая характеристика генных и хромосомных мутаций. Изучение наследственных патологий и заболеваний: фенилкетонурия, муковисцидоз, серповидно-клеточная анемия. Синдромы Патау, Дауна и Эдвардса как геномные мутации. Лечение наследственных болезней.

реферат , добавлен 14.08.2013


Расстройства жизнедеятельности организма, возникающие в результате нарушений генотипа. Патологические мутаций как причина наследственных болезней. Спонтанные и индуцированные мутации. Особенности наследственной передачи болезней, их отличия от фенокопий.

презентация , добавлен 09.03.2017


Классификация наследственных болезней человека. Генные, митохондриальные и хромосомные болезни. Повреждения наследственного аппарата клетки. Общая частота генных болезней в популяциях людей. Признаки синдрома Марфана и методы лечения гемофилии.

презентация , добавлен 06.12.2012


Предмет и задачи генетики человека. Методы изучения наследственности и изменчивости человека. Наследственные болезни человека, их лечение и профилактика, основные пути предотвращения. Генные мутации и нарушения обмена веществ. Виды хромосомных болезней.

реферат , добавлен 28.11.2010


Наследственные болезни, обусловленные хромосомными и генными мутациями. Факторы риска наследственного заболевания. Профилактика и медико-генетическое консультирование. Симптоматическое лечение наследственных болезней. Коррекция генетического дефекта.

презентация , добавлен 03.12.2015


Диагностика генетических заболеваний. Диагностика хромосомных болезней. Лечение наследственных болезней. Проведение евгенических мероприятий. Перспективы лечения наследственных болезней в будущем. Медико-генетическое консультирование и профилактика.

Генетика человека с основами общей генетики [Учебное пособие] Курчанов Николай Анатольевич

10.4. Генные болезни человека

10.4. Генные болезни человека

Генные болезни человека обусловлены генными мутациями, механизм которых был рассмотрен ранее. Молекулярной основой этой наследственной патологии являются изменения состава нуклеотидов структурных генов и регуляторных участков. Большинство патологий характеризуются многообразием фенотипических проявлений – так называемым клиническим полиморфизмом, что обусловлено многочисленными факторами, влияющими на пенетрантность и экспрессивность генов, вызывающих патологию.

В диагностике генных болезней человека широко применяются биохимические методы, поскольку их патогенез обычно связан с нарушением определенных звеньев метаболизма. В настоящее время в медицинскую генетику активно внедряются методы генной инженерии.

Классификация генных болезней отражает тип наследования признака и локализацию соответствующего ему гена (Щипков В. П., Кривошеина Г. Н., 2003; Бочков Н. П., 2004).

Генные болезни с аутосомно-доминантным типом наследования. В этом случае мутантный аллель локализован на аутосоме и подавляет исходный (нормальный) аллель. Данный тип наследования встречается крайне редко. Кроме того, экспрессивность такого доминантного аллеля обычно подвержена значительным колебаниям. Это отражается в широком диапазоне клинических проявлений болезни. Если экспрессивность гена столь мала, что не проявляется у его носителя, то можно говорить о нулевой пенетрантности. Рассмотрим несколько примеров аутосомно-доминантных патологий.

Ретинобластома (злокачественная опухоль глаз). Обусловлена мутантным геном хромосомы 13. Пенетрантность этого гена около 80 %.

Хорея Гентингтона . Характеризуется дегенеративными изменениями мозга и прогрессирующим слабоумием. Признаки заболевания проявляются обычно после 40 лет и у гомозигот выражены значительно сильнее, что указывает на вариант неполного доминирования. Однако пенетрантность патологии высокая.

Синдром Марфана . Типичны длинные тонкие конечности, высокий рост, сколиоз. Представляет собой мутацию гена, кодирующего белок фибриллин, участвующий в формировании коллагена. Характеризуется различными нарушениями скелета и связочного аппарата. Широкий диапазон экспрессивности при высокой пенетрантности.

Генные болезни с аутосомно-рецессивным типом наследования. Большинство генных болезней человека относятся к этому типу. Поскольку в патогенезе генных болезней человека ключевую роль играют нарушения определенных этапов метаболизма, возможна их классификация в зависимости от характера нарушения обмена веществ (Щипков В. П., Кривошеина Г. Н., 2003).

Нарушения аминокислотного обмена. Наиболее известны болезни, причиной которых являются дефекты ферментов метаболического пути фенилаланина, основные этапы которого следующие: белки ? фенилаланин ? тирозин ? гомогентизиновая кислота ? СО 2 + Н 2 О.

Блокировка определенного этапа приводит к накоплению промежуточных продуктов обмена, что нарушает общее развитие организма, особенно нервной системы. Летальный исход наступает в зависимости от токсичности промежуточного продукта. К этой группе относятся фенилкетонурия, тирозинемия, алкаптонурия. Более безобидным заболеванием является альбинизм , при котором нарушен этап превращения тирозина в меланин , хотя недостаток меланина может явиться причиной рака кожи.

Другими болезнями этой группы являются кетоацидурия (нарушение метаболизма лейцина, валина и изолейцина ), гомоцистинурия (нарушение метаболизма метионина ), гистидинемия (нарушение метаболизма гистидина ). Эти заболевания также характеризуются тяжелыми клиническими проявлениями.

Нарушения углеводного обмена. Наиболее известное заболевание этой группы – галактоземия . Обусловлена дефектом фермента галактозо-1-фосфат-уридил-трансферазы , что блокирует метаболизм галактозы , образующейся из дисахарида лактозы материнского молока. Симптомы заболевания (понос, рвота, желтуха) проявляются сразу после начала кормления ребенка. Смерть может наступить на первом году жизни. Частота – 1: 35 000.

Аналогичные явления наблюдаются при фруктоземии, связанной с нарушением метаболизма фруктозы. Симптомы начинают проявляться после подкармливания ребенка фруктовыми соками.

Обширную группу заболеваний составляют гликогенозы . Все они связаны с дефектами различных ферментов, участвующих в обмене гликогена . Прогноз многих из этих заболеваний неблагоприятный.

Еще более обширную группу заболеваний образуют мукополисахаридозы – нарушения обмена гликозаминогликанов (кислых мукополисахаридов ). В организме человека гликозаминогликаны, взаимодействуя с белками, образуют комплексы, являющиеся компонентами многих видов соединительной ткани. Мукополисахаридозы характеризуются значительным клиническим полиморфизмом и проявляются нарушениями функций опорно-двигательной системы, внутренних органов, умственного развития. Многие болезни имеют неблагоприятный прогноз.

Нарушения липидного обмена. Многочисленные заболевания, классифицируемые в определенные группы. Ганглиозидозы – накопление ганглиозида, поражающее в первую очередь клетки головного мозга. Наиболее известна из этой группы болезнь Тея – Сакса .

Сфингомиелолипидозы – накопление сфингомиелина с поражением преимущественно клеток внутренних органов (болезнь Гоше, болезнь Ниманна – Пика и др .).

Лейкодистрофии – нарушения метаболизма липидов, входящих в состав миелина , вследствие дефекта определенных ферментов. Известны различные клинические формы, приводящие к гибели нервных клеток и поражению головного мозга.

Другие нарушения метаболизма. Описаны многочисленные генные заболевания, связанные с нарушением обмена металлов, желчных пигментов, транспортных белков, кортикостероидов и других веществ. Рассмотрим некоторые из них.

Адреногенитальный синдром. Описано несколько типов синдрома в зависимости от характера биохимических нарушений различных ферментов стероидогенеза. Характерно резкое повышение уровня АКТГ в крови, что приводит к гиперплазии надпочечников и интенсивной секреции андрогенов . Адреногенитальный синдром является основной причиной женского гермафродитизма (при кариотипе XX). У мальчиков он стимулирует преждевременное половое созревание.

Гемоглобинопатии . Они вызваны определенными мутациями в глобиновых цепочках гемоглобина . Наглядным примером является серповидно-клеточная анемия , вызванная изменением структуры?-глобиновой цепочки и образованием дефектного гемоглобина HbS. Гомозиготы по этой мутации погибают в раннем детстве, но гетерозиготы имеют большую устойчивость к малярии, что являлось фактором отбора в районах с повышенным риском малярии.

Талассемии . Мутации, приводящие к инактивации определенного числа копий генов ?-глобина (?-талассемия ) или?-глобина (?-талассемия ). Хромосома 16 человека содержит 2 гена ?-глобина , а хромосома 11–1 ген?-глобина . Поэтому у человека присутствуют 4 аллеля ?-глобина и 2 аллеля?-глобина , определяя значительный клинический полиморфизм заболевания. Талассемии приводят к развитию анемии разной степени тяжести, вплоть до летального исхода сразу после рождения. Как и в предыдущем случае, гетерозиготное носительство снижает риск заболевания малярией.

Муковисцидоз . Мутация гена, локализованного на хромосоме 7 и кодирующего белок, регулирующий мембранный транспорт эпителиальных клеток. Болезнь проявляется хроническими инфекциями пищеварительной и дыхательной систем. Прогноз обычно неблагоприятный.

Генные болезни, обусловленные сцепленным с полом наследованием. Поскольку Y-хромосома несет незначительное число генов, в клинической генетике рассматриваются в основном мутации генов, локализованных на Х-хромосоме. Наиболее известным заболеванием этой группы является гемофилия , проявляющаяся в нарушении процесса свертывания крови. Выделяют несколько видов гемофилии (А, В) в зависимости от дефицита определенного фактора свертывания крови. Тип наследования – рецессивный, частота у мальчиков – 1: 5000.

Другим сцепленным с Х-хромосомой заболеванием человека является миодистрофия Дюшенна – мутация гена белка дистрофина , участвующего в формировании мышечного волокна. Проявляется прогрессирующей слабостью скелетных мышц, нарушением работы сердца.

На Х-хромосоме локализован ген фермента глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы . Мутация этого гена проявляется различными формами гемолитической анемии . Клиническая картина этих заболеваний включает многочисленные симптомы.

Редкие Х-сцепленные заболевания передаются по доминантному типу (например, определенные формы рахита).

Некоторые заболевания человека демонстрируют наследование, ограниченное полом. Такое заболевание как подагра связано с нарушением обмена мочевой кислоты и определяется аутосомно-доминантным типом наследования. Пенетрантность мутантного гена у мужчин составляет 80 %, у женщин – 12 %.

Митохондриальные генные болезни. Нуклеотидная последовательность митохондриального генома человека была определена в 1981 г. (Anderson S. , 1981). В этом геноме 37 генов: 13 генов кодируют белки, 22 гена – т-РНК, 2 гена – р-РНК митохондрий.

Клинически мутации мт-ДНК наиболее остро сказываются на энергозависимых тканях. Поскольку нервная и мышечная ткань отличаются наиболее высоким уровнем потребления АТФ, митохондриальные мутации часто проявляются в форме различных нейропатий и миопатий. Некоторые заболевания приводят к тяжелой патологии (синдром Пирсона, нейропатия Лебера, melas-синдром и др. ), сопровождающимися энцефалопатией, слепотой, умственной отсталостью, ранней смертностью. Передача этих заболеваний происходит исключительно по материнской линии, поскольку только яйцеклетки передают в зиготу свои митохондрии. Возможно, одной из причин старения организма является накопление мутаций мт-ДНК в соматических клетках, ведущее к прогрессирующему разбалансированию реакций окислительного фосфорилирования.

Из книги Болезни собак (незаразные) автора Панышева Лидия Васильевна

Болезни уха Гематома ушной раковины (othoematorna). Под этим заболеванием понимают кровоизлияние под кожу ушной раковины. Оно возникает вследствие травм (ударов, укусов, расчесов) и наблюдается чаще у собак с длинными ушами.Клинические признаки. На внутренней стороне ушной

Из книги Новейшая книга фактов. Том 1 [Астрономия и астрофизика. География и другие науки о Земле. Биология и медицина] автора

Из книги Геном человека: Энциклопедия, написанная четырьмя буквами автора

Из книги Геном человека [Энциклопедия, написанная четырьмя буквами] автора Тарантул Вячеслав Залманович

Приложение 3. ВСЕОБЩАЯ ДЕКЛАРАЦИЯ О ГЕНОМЕ ЧЕЛОВЕКА И ПРАВАХ ЧЕЛОВЕКА 3 декабря 1997 г.ВСЕОБЩАЯ ДЕКЛАРАЦИЯ О ГЕНОМЕ ЧЕЛОВЕКА И ПРАВАХ ЧЕЛОВЕКА Генеральная конференция,напоминая, что в преамбуле Устава ЮНЕСКО провозглашаются «демократические принципы уважения достоинства

Из книги Кризис аграрной цивилизации и генетически модифицированные организмы автора Глазко Валерий Иванович

Генные семейства Как у людей имеются семьи, так и у генов нередко существуют семейства. Семейством генов называют набор из двух или более генов, чьи экзоны родственны между собой, т. е. похожи (хотя и не идентичны) по нуклеотидной последовательности. В геноме человека

Из книги Биология [Полный справочник для подготовки к ЕГЭ] автора Лернер Георгий Исаакович

Приложение 3. ВСЕОБЩАЯ ДЕКЛАРАЦИЯ О ГЕНОМЕ ЧЕЛОВЕКА И ПРАВАХ ЧЕЛОВЕКА 3 декабря 1997 г.ВСЕОБЩАЯ ДЕКЛАРАЦИЯ О ГЕНОМЕ ЧЕЛОВЕКА И ПРАВАХ ЧЕЛОВЕКАГенеральная конференция,напоминая, что в преамбуле Устава ЮНЕСКО провозглашаются «демократические принципы уважения достоинства

Из книги Новейшая книга фактов. Том 1. Астрономия и астрофизика. География и другие науки о Земле. Биология и медицина автора Кондрашов Анатолий Павлович

Проблема голода и генные технологии - есть ли альтернатива для человечества? «Зеленая революция» Предшественницей биотехнологической революции, основанной на генно-хромосомных манипуляциях у растений, была зеленая революция. Она завершилась 30 лет назад и впервые

Из книги Биология. Общая биология. 10 класс. Базовый уровень автора Сивоглазов Владислав Иванович

Генные технологии в борьбе с загрязнением окружающей среды. Фиторемедиация Своими действиями человек вмешался в ход эволюционного развития жизни на Земле и разрушил независимое от человека существование биосферы. Но он не сумел отменить управляющие биосферой

Из книги Секреты наследственности человека автора Афонькин Сергей Юрьевич

Из книги Расшифрованная жизнь [Мой геном, моя жизнь] автора Вентер Крейг

Из книги автора

Из книги автора

Почему генные нарушения проявляются только у самцов? Наследственная информация организма заключена в хромосомах его клеток. Хромосомы являются носителями расположенных в них (в линейном порядке) генов. Каждый вид организмов обладает уникальным и постоянным

Из книги автора

Таблица 5. Наиболее распространённые и опасные вирусные болезни человека Окончание табл.

Из книги автора

Таблица 7. Гены, принимающие участие в образовании и функционировании ряда клеток, тканей и органов человека (по данным проекта «Геном человека» на

Из книги автора

Генные авгуры Не вызывает сомнения, что в ближайшем будущем будут определены нуклеотидные последовательности всех 23 хромосом человека. Более того, американскому руководителю геномной программы США Ф. Коллинзу вполне можно верить, когда он предсказывает в обозримом

Из книги автора

Глава 8 Генные войны Человек, который плывет против течения, знает его силу. Вудро Вильсон К концу 1993 года страсти по поводу «великой генной лихорадки» нисколько не утихли, и это несмотря на то, что прошло уже два года со времени подачи первых заявок на патенты от НИЗ.

Наследственные заболевания — болезни, обусловленные нарушениями в процессах хранения, передачи и реализации генетической информации.

Этиология наследственных болезней

Этиологией, то есть причиной наследственных болезней являются мутации. Мутации бывают трех видов: геномные, генные, хромосомные

Причиной геномных мутаций является изменение числа хромосом в клетке. Они вызывают очень сильные изменения в фенотипе, всегда проявляются в первом поколении.

Различают три вида геномных мутаций:

1) Полиплоидия

2) Гетероплоидия

3) Гаплоидия

4) Полиплоидия

Полиплоидия - это увеличение числа хромосом в геноме клетки, кратное гаплоидному набору хромосом, например, 3n, 4n, 5n, 120n. Причиной таких мутаций является разрушение веретена-деления в мейозе гаметогенеза , приводящая к образованию полиплоидных гамет и слиянию их в разных сочетаниях. Есть два вида полиплоидии:

1) четная (4n, 6n, 8n)

2) нечетная (3n, 7n, 9n) - не образуют гамет, не размножаются, нет в природе.

Полисомия по половым хромосомам

Трисомия - Х (синдром Трепло Х) кариотип (47, ХХХ) - известны только у женщин, частота синдрома 1: 700 (0,1%). Нерезкие отклонения в физическом развитии, нарушение функций яичников, преждевременный климакс, снижение интеллекта (у части больных признаки могут не проявляться)

Тетрасомия (48, ХХХХ) - приводит к умственной недостаточности в разной степени.

Пентасомия (49, ХХХХХ) - всегда сопровождается тяжелыми поражениями организма и сознания.

Гетероплоидия - это изменение числа отдельных хромосом в геноме клетки, не кратное гаплоидному набору хромосом. Причина - разрушение отдельных нитей веретена-деления, образование гетероплоидных гамет и слияния их в разных сочетаниях. Трисомия-21 (болезнь Дауна) - причина патологии-трисомия по 21 хромосоме. Это самая распространенная из всех аномалий, частота рождения составляет 1:500 (до 40% детей с этой болезнью рождают матери старше 40 лет) - монголоидность, укороченные конечности, микроцефалия, аномалии лица, психическая отсталость, снижение иммунитета, 17% больных умирают в первый год жизни.

Гаплоидия - это уменьшение числа хромосом в геноме клетки в 2 раза. Осуществляется при партеногенезе (образование организма из яйцеклетки без оплодотворения ее сперматозоидом). Люди с такой мутацией бесплодны.

Частота мутаций

Самые частые мутации - это генные. Один ген мутирует раз в 40 тысяч лет, но генов миллионы, поэтому 5-10% генов - мутантны.

Генные болезни — это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена.

Причины генных заболеваний

Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов — белков. Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка.

Начало любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля.

Основная схема генных болезней включает ряд звеньев:

мутантный аллель → измененный первичный продукт → цепь биохимических процессов в клетке → органы → организм

В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты:

· синтез аномального белка;

· выработка избыточного количества генного продукта;

· отсутствие выработки первичного продукта;

· выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта.

Причиной генных мутаций является изменение последовательности нуклеотидов в ДНК , например, добавки, нехватки или перестановки нуклеотидов. Чаще мутирует рецессивный ген, т.к.он неустойчив к неблагоприятным условиям. Такие мутации не проявляются в первом поколении, а накапливаются в генофонде, образуя резерв наследственной изменчивости.

Генные мутации подвергаются репарации, т.е. удалению мутации гена и восстановлению поврежденной ДНК. Такие мутации самые частые и изменяют фенотип незначительно.

Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдельные структуры клетки — лизосомы, мембраны, митохондрии, пероксисомы, так и органы человека.

Клинические проявления генных болезней, тяжесть и скорость их развития зависят от особенностей генотипа организма, возраста больного, условий внешней среды (питание, охлаждение, стрессы, переутомление) и других факторов.

Особенностью генных (как и вообще всех наследственных) болезней является их гетерогенность. Это означает, что одно и то же фенотипическое проявление болезни может быть обусловлено мутациями в разных генах или разными мутациями внутри одного гена. Впервые гетерогенность наследственных болезней была выявлена С. Н. Давиденковым в 1934 г.

Общая частота генных болезней в популяции составляет 1-2 %. Условно частоту генных болезней считают высокой, если она встречается с частотой 1 случай на 10000 новорожденных, средней — 1 на 10000 — 40000 и далее — низкой.

Моногенные формы генных заболеваний наследуются в соответствии с законами Г. Менделя . По типу наследования они делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х- или Y-хромосомами

Ферментопатии — болезни и патологические состояния, обусловленные полным отсутствием синтеза ферментов или стойкой функциональной недостаточностью ферментных систем органов и тканей.

Наследственные ферментопатии. Генетически детерминированные нарушения обмена веществ вследствие Ф. лежат в основе многих наследственных болезней. При этом может полностью отсутствовать ген, контролирующий синтез белковой молекулы фермента (апофермента), либо апофермент синтезируется, но активность фермента отсутствует или резко снижена. В результате генных мутаций может изменяться последовательность аминокислот в структуре активного центра фермента или в регионе связывания апофермента с коферментом (чаще всего витамином или металлом).

Кроме того, могут синтезироваться нестабильные легко распадающиеся молекулы ферментов. Все эти изменения структуры белков-ферментов называют молекулярными болезнями, или молекулярной патологией. Известно более 150 наследственных Ф., для которых установлена сущность генной мутации, определены ошибки в синтезе белковой молекулы фермента, а соответствующие мутантные гены картированы на хромосомах (т.е. установлена их локализация на одной из 22 аутосом или Х-хромосоме). Примерно 75% генных мутаций, ведущих к развитию Ф., представляют собой замену оснований в молекуле ДНК, что приводит к изменению генетического кода и соответственно к замене одной аминокислоты на другую в полипептидной цепи фермента.

Выпадение каталитической функции фермента создает метаболический блок соответствующей биохимической реакции. Патологические проявления блока могут быть связаны с накоплением веществ, образующихся до блока, или с дефицитом продуктов реакции, которые обычно синтезируются в результате воздействия фермента. Существует большая группа Ф., получивших название болезней накопления, или тезаурисмозов, при которых вещества — предшественники реакции депонируются в клетках (например, гликоген при гликогенозах, гликопротеины, гликолипиды при ряде лизосомных болезней, мукополисахариды при мукополисахаридозах). Многие патологические состояния обусловлены дефицитом конечных продуктов реакции, остановленной в результате Ф., приводящих к снижению биосинтеза гормонов (врожденная дисфункция коры надпочечников, гипотиреоз, гипопаратиреоз и др.). Соединения, накапливающиеся до метаболического блока, нередко становятся токсичными в результате их прео бразования в обходных биохимических реакциях.

При недостаточности фенилаланин-гидроксилазы в крови и тканях скапливается не только фенилаланин, но и продукт его переаминирования — фенилпировиноградная кислота, токсически воздействующая на мозг ребенка при фенилпировиноградной олигофрении. Ферментопатии синтеза мочевины ведут к накоплению аммиака в крови и тканях, что сопровождается токсическим поражением ц.н.с.

Ферментопатии могут быть связаны с патологическими изменениями клеточных рецепторов. Так, наследственная недостаточность мембранных рецепторов липопротеинов низкой плотности приводит к нарушению регулирования активности ферментов синтеза холестерина и гиперхолестеринемии (см. Дислипопротеинемии). Некоторые Ф. проявляются нарушениями активного мембранного транспорта (например, транспорта аминокислот и цистина при цистинурии, глюкозы при гликогеновой болезни, глюкуроновой кислоты при врожденной гипербилирубинемии).

По принципу ведущих нарушений обмена веществ наследственные Ф. разделяют на следующие типы:

· ферментопатии обмена аминокислот (алкаптонурия, альбинизм , гипервалинемия, гистидинемия, гомоцистинурия, гиперлизинемия, лейциноз, тирозиноз, фенилкетонурия, цистатионинурия, цистиноз);

· обмена углеводов (галактоземия, гликогенозы, лактат-ацидоз, непереносимость фруктозы);

· обмена липидов (липидозы) — плазматические (наследственная гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, недостаточность лецитин-холестеринацилтрансферазы) и клеточные (ганглиозидозы, муколипидозы, сфингомиелинозы, цереброзидозы);

· обмена пуринов и пиримидинов (подагра, синдром Леша — Найхана, оротовая ацидурия);

· биосинтеза кортикостероидов (адреногенитальный синдром, гипоальдостеронизм);

· порфиринового (порфирии) и билирубинового) обмена

· соединительной ткани (Марфана синдром , Элерса — Данлоса синдром)",

· обмена металлов — гепатоцеребральная дистрофия и болезнь Менкеса (обмен меди), гемохроматоз (обмен железа), семейный периодический паралич (обмен калия);

· ферментопатии эритрона — гемолитические анемии, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и глютатионредуктазы в эритроцитах, анемия Фанкони (недостаточность супероксиддисмутазы);

· ферментопатии лимфоцитов и лейкоцитов — иммунодефицитные состояния при недостаточности аденозин-деаминазы, пурин-нуклеотид-фосфорилазы, септический гранулематоз;

· ферментопатии транспортных систем почек (тубулопатии) — почечный канальцевый ацидоз, болезнь де Тони — Дебре — Фанкони, фосфат-диабет (см. Рахитоподобные болезни),

· ферментопатии желудочно-кишечного тракта — мальабсорбции синдром при недостаточности дисахаридаз, патология кишечного транспорта глюкозы и галактозы, врожденная хлоридная диарея.

По клиническим проявлениям наследственные Ф. могут быть подразделены на:

· нейромышечные (миопатии),

· эндокринные,

· печеночные,

· ферментопатии обмена соединительной ткани,

· кишечные,

· эритроцитарные и лейкоцитарные,

· Ф. репарации ДНК (синдромы с высоким риском злокачественных заболеваний),

· лизосомные ферментопатии.

Классификация наследственных болезней человека. Хромосомные болезни. Синдромы, связанные с нарушением плоидности, изменениями числа хромосом или нарушением их структуры.

К хромосомным относятся болезни, обусловленные геномными мутациями или структурными изменениями отдельных хромосом. Хромосомные болезни возникают в результате мутаций в половых клетках одного из родителей.

Причиной хромосомных мутаций является нарушение структуры хромосомы под действием мутагенных факторов.

Аномалии числа хромосом

Болезни, обусловленные нарушением числа аутосом:

Синдром Дауна — хромосомная патология, характеризующаяся наличием дополнительных копий генетического материала по 21-й хромосоме, либо полностью (трисомия), либо частично (например, за счёт транслокации). Последствия от наличия дополнительной копии сильно различаются в зависимости от степени копии, генетической истории и чистой случайности. Синдром Дауна встречается как у людей, так и у других видов (например был обнаружен у обезьян и мышей). Совсем недавно исследователи вывели трансгенных мышей с наличием 21-й человеческой хромосомы (в дополнение к стандартному набору мышей). Добавление генетического материала может проводиться в разных направлениях. Типичный человеческий кариотип обозначается как 46,XY (мужской) или 46,XX (женский) (различие в поле несёт Y-хромосома).

Синдром Патау (трисомия 13) — хромосомное заболевание человека, которое характеризуется наличием в клетках дополнительной хромосомы 13.

При синдроме Патау наблюдаются тяжелые врожденные пороки. Дети с синдромом Патау рождаются с массой тела ниже нормы (2500 г). У них выявляются умереннаямикроцефалия, нарушение развития различных отделов ЦНС, низкий скошенный лоб, суженные глазные щели, расстояние между которыми уменьшено, микрофтальмия и колобома, помутнение роговицы, запавшая переносица, широкое основание носа, деформированные ушные раковины, расщелина верхней губы и нёба, полидактилия, флексорное положение кистей, короткая шея. У 80 % новорожденных встречаются пороки развития сердца: дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, транспозиции сосудов и др. Наблюдаются фиброкистозные изменения поджелудочной железы, добавочные селезенки, эмбриональная пупочная грыжа. Почки увеличены, имеют повышенную дольчатость и кисты в корковом слое, выявляются пороки развития половых органов. Для СП характерна задержка умственного развития.

В связи с тяжелыми врожденными пороками развития большинство детей с синдромом Патау умирают в первые недели или месяцы (95 % — до 1 года).

Однако некоторые больные живут в течение нескольких лет. Более того, в развитых странах отмечаются тенденция увеличения продолжительности жизни больных синдромом Патау до 5 лет (около 15 % детей) и даже до 10 лет (2 — 3 % детей).

Оставшиеся в живых страдают глубокой идиотией.

Синдром Э?двардса (синдром трисомии 18) — хромосомное заболевание, характеризуется комплексом множественных пороков развития и трисомией 18 хромосомы.

Дети с трисомией 18 рождаются с низким, в среднем 2177 г. весом. При этом длительность беременности — нормальная или даже превышает норму. Фенотипические проявления синдрома Эдвардса многообразны. Чаще всего возникают аномалии мозгового и лицевого черепа, мозговой череп имеет долихоцефалическую форму. Нижняя челюсть и ротовое отверстие маленькие. Глазные щели узкие и короткие. Ушные раковины деформированы и в подавляющем большинстве случаев расположены низко, несколько вытянуты в горизонтальной плоскости. Мочка, а часто и козелок отсутствуют.

Наружный слуховой проход сужен, иногда отсутствует. Грудина короткая, из-за чего межреберные промежутки уменьшены и грудная клетка шире и короче нормальной. В 80 % случаев наблюдается аномальное развитие стопы: пятка резко выступает, свод провисает (стопа-качалка), большой палец утолщен и укорочен. Из дефектов внутренних органов наиболее часто отмечаются пороки сердца и крупных сосудов: дефект межжелудочковой перегородки, аплазии одной створки клапанов аорты и лёгочной артерии. У всех больных наблюдаются гипоплазия мозжечка и мозолистого тела, изменения структур олив, выраженная умственная отсталость, снижение мышечного тонуса, переходящее в повышение со спастикой.

Болезни, связанные с нарушением числа половых хромосом

Синдром Шерешевского — Тернера — хромосомная болезнь, сопровождающаяся характерными аномалиями физического развития, низкорослостью и половым инфантилизмом. Моносомия по Х-хромосоме (ХО).

Отставание больных с синдромом Тернера в физическом развитии заметно уже с рождения. Примерно у 15 % больных задержка наблюдается в период полового созревания. Для доношенных новорожденных характерна малая длина (42—48 см) и масса тела (2500—2800 г и менее). Характерными признаками синдрома Тернера при рождении являются избыток кожи на шее и другие пороки развития, особенно костно-суставной и сердечнососудистой систем, «лицо сфинкса», лимфостаз (застой лимфы, клинически проявляющийся крупными отеками). Для новорожденного характерны общее беспокойство, нарушение сосательного рефлекса, срыгивание фонтаном, рвота. В раннем возрасте у части больных отмечают задержку психического и речевого развития, что свидетельствует о патологии развития нервной системы. Наиболее характерным признаком является низкорослость. Рост больных не превышает 135—145 см, масса тела часто избыточна.

При синдроме Тернера патологические признаки по частоте встречаемости распределяются следующим образом: низкорослость (98%), общая диспластичность (неправильное телосложение) (92%), бочкообразная грудная клетка (75%), укорочение шеи (63%), низкий рост волос на шее (57%), высокое «готическое» нёбо (56%), крыловидные складки кожи в области шеи (46%), деформация ушных раковин (46%), укорочение метакарпальных и метатарзальных костей и аплазия фаланг (46%), деформация локтевых суставов (36%), множественные пигментные родинки (35%), лимфостаз (24%), пороки сердца и крупных сосудов (22%), повышенное артериальное давление (17%).

Половое недоразвитие при синдроме Тернера отличается определённым своеобразием. Нередкими признаками являются геродермия (патологическая атрофия кожи, напоминающая старческую) и мошонкообразный вид больших половых губ, высокая промежность, недоразвитие малых половых губ, девственной плевы и клитора, воронкообразный вход во влагалище. Молочные железы у большинства больных не развиты, соски низко расположены. Вторичное оволосение появляется спонтанно и бывает скудным. Матка недоразвита. Половые железы не развиты и представлены обычно соединительной тканью. При синдроме Тернера отмечается склонность к повышению артериального давления у лиц молодого возраста и к ожирению с нарушением питания тканей.

Интеллект у большинства больных с синдромом Тернера практически сохранен, однако частота олигофрении все же выше.

Синдром Клайнфельтера — полисомия по X- и Y-хромосомам у мальчиков (47, XXY; 48, XXYY и др.), признаки: евнухоидный тип сложения, гинекомастия, слабый рост волос на лице, в подмышечных впадинах и на лобке, половой инфантилизм, бесплодие; умственное развитие отстает, однако иногда интеллект нормальный.

Синдром Клайнфельтера является крайне распространенной патологией и встречается в мужской популяции с частотой 0,2 %. Таким образом, на каждые 500 новорождённых мальчиков приходится 1 ребёнок с данной патологией (для сравнения врождённая дисфункция коры надпочечников — 1 случай на 10-25 тысяч новорождённых). Синдром Клайнфельтера является не только самой частой формой мужского гипогонадизма, бесплодия, эректильной дисфункции, гинекомастии, но и одной из наиболее распространенных эндокринных патологий, занимая третье место после сахарного диабета и заболеваний щитовидной железы. Однако, есть основания предполагать, что примерно у половины больных на протяжении всей жизни этот синдром остаётся нераспознанным и такие пациенты могут наблюдаться у врачей различных специальностей с осложнениями, связанными с отсутствием терапии основного заболевания, то есть с проявлениями и последствиями гипогонадизма.

Нарушение числа хромосом обусловлено их нерасхождением либо при делении мейоза на ранней стадии развития зародышевых клеток, либо при митотическом делении клеток на начальных этапах развития эмбриона. Преобладает патология мейоза; в 2/3 случаев нерасхождение имеет место при материнском овогенезе и в 1/3 — при отцовском сперматогенезе. Фактором риска возникновения синдрома Клайнфельтера является, по-видимому, возраст матери; связь с возрастом отца не установлена. В отличие от многих других анэуплоидий синдром Клайнфельтера не ассоциирован с повышенным риском выкидыша и не является летальным фактором. Синдром Клайнфельтера обычно клинически проявляется лишь после полового созревания и поэтому диагностируется относительно поздно. Но тем не менее при внимательном подходе на разных этапах полового созревания можно заподозрить синдром Клайнфельтера, поскольку внешне такие пациенты имеют ряд характерных признаков

До начала полового развития удается отметить только отдельные физические признаки, такие как длинные ноги, высокая талия, высокий рост. Пик прибавки роста приходится на период между 5—8 годами и средний рост взрослых пациентов составляет приблизительно 179,2 + 6,2 см

К началу полового созревания формируются характерные пропорции тела: больные часто оказываются выше сверстников, но в отличие от типичного евнухоидизма размах рук у них редко превышает длину тела, ноги заметно длиннее туловища. Кроме того, некоторые дети с данным синдромом могут испытывать трудности в учёбе и в выражении своих мыслей. В некоторых руководствах указывается, что у пациентов с синдромом Клайнфельтера отмечается несколько сниженный объём яичек до периода полового созревания. Это утверждение является неверным, поскольку до периода полового созревания объём яичек у всех мальчиков небольшой — менее 1 мл.

В подростковом возрасте синдром чаще всего проявляется увеличением грудных желез, хотя в некоторых случаях этот признак может и отсутствовать. Также необходимо отметить что у 60—75 % подростков пубертатного возраста также отмечается увеличение грудных желез — пубертатная гинекомастия, которая, однако, самостоятельно проходит в течение 2-х лет, в то время как у пациентов с синдромом Клайнфельтера гинекомастия сохраняется на всю жизнь. Гинекомастия у пациентов с синдромом Клайнфельтера двусторонняя и, как правило, безболезненная. Ранее считалось, что при данном заболевании существует высокий риск рака грудных желез, однако, в исследовании, проведённом в Дании и включавшем 696 больных с синдромом Клайнфельтера, не наблюдалось увеличения риска рака молочных желез по сравнению со здоровыми мужчинами.

Считается, что типичным проявлением синдрома Клайнфельтера является наличие маленьких плотных яичек. Данный признак является патогмоничным для данного заболевания, практически не встречается при других формах гипогонадизма, однако, отмечается далеко не у всех пациентов с данным синдромом. Таким образом, отсутствие маленьких и плотных яичек не исключает наличия синдрома Клайнфельтера.

Болезни, причиной которых является полиплоидия

Триплоидии, тетраплоидии и т. д.; причина — нарушение процесса мейоза вследствие мутации, в результате чего дочерняя половая клетка получает вместо гаплоидного (23) диплоидный (46) набор хромосом, то есть 69 хромосом (у мужчин кариотип 69, XYY, у женщин — 69, XXX); почти всегда летальны до рождения.

Советуем почитать

• Описание калорийности разных сортов сыра
• Экс-губернатор никита белых получил восемь лет колонии
• Как правильно сварить вкусный кофе в турке дома, рецепты приготовления
• Экологические проблемы чрезвычайных зон