Everolimus ni wakala wa kemikali unaotumiwa kupambana na maendeleo ya tumors mbaya.

Fomu za kutolewa, muundo na ufungaji

Everolimus inapatikana katika fomu ya kibao na muundo tofauti wa kiasi cha dutu inayotumika: 2.5 mg, 5 mg na 10 mg.

Dawa hiyo inajulikana chini ya jina la chapa "Afinitor" na kiambato kinachofanya kazi cha everolimus.

Vidonge vimewekwa kwenye masanduku ya kadibodi kwa kiasi cha malengelenge 3, 6 au 9, ambayo yana vidonge 10 vya vivuli nyeupe au njano (cream).

Vidonge vya Afinitor ni mviringo, gorofa. Kwa upande mmoja wa kibao kuna kuchonga "NBR".

Upande wa pili ni alama ya kitambulisho cha maudhui ya kiasi cha everolimus:

• Vidonge vya 2.5 mg vimeandikwa "LCL";
• Vidonge vya 5 mg vimeandikwa "5";
• Vidonge vya 10 mg vimeandikwa "UHE".

Mbali na everolimus, vidonge vilivyo na yaliyomo tofauti ya dutu inayotumika ni pamoja na wasaidizi:

• lactose kavu - kutoka 71.875 mg (sehemu 1) hadi 287.5 mg (sehemu 4);
• crospovidone - kutoka 25 mg hadi 100 mg (idadi 1: 4 huhifadhiwa);
• stearic ya magnesiamu - kutoka 0.625 mg hadi 2.5 mg (idadi sawa);
• hypromellose (sawia) - 22.5 mg - 90 mg;
• derivative ya toluini na uingizwaji wa atomi mbili za hidrojeni kwenye pete ya benzini na kikundi cha butilamini na hydroxo - 0.055 mg - 0.22 mg;
• lactose katika fomu ya fuwele ya monohydrate - 2.45 mg - 9.8 mg.

Mtengenezaji

Watengenezaji wa dawa zote zilizo na everolimus (Afinitor na Certican) ni kampuni ya dawa ya Uswizi Novartis Pharma AG.

Dalili za matumizi

Katika kesi ya ufanisi mdogo wa mawakala wa matibabu katika matibabu ya aina nyingi za neoplasms mbaya na metastases kwa viungo vingine au kutokuwepo kwao, madawa ya kulevya na everolimus yanatajwa.

Mazoezi yanaonyesha ufanisi wa madawa ya kulevya katika matibabu ya neoplasms mbaya ya asili ya neuroendocrine ndani na viungo vya mfumo wa utumbo.

Baada ya kuathiriwa na mawakala wa homoni, everolimus pamoja na kizuizi cha aromatase inaweza kuathiri seli mbaya. Dawa hiyo hutumiwa vyema kwa fomu inayotegemea homoni kwa wagonjwa wa postmenopausal.

Ikiwa hakuna dalili za haraka za upasuaji wa upasuaji wa angiomyolipoma ya figo, basi everolimus imejumuishwa katika regimen ya matibabu mradi angiomyolipoma ya figo inahusishwa na sclerosis ya tuberous. Tuberous sclerosis pia ni dalili ya matumizi ya everolimus katika utambuzi wa astrocytomas ya seli kubwa ya subependymal.

Hali ya lazima ya matumizi ya everolimus katika kesi ya mwisho ni umri wa angalau miaka 3 na kutokuwepo kwa uwezekano wa upasuaji wa upasuaji wa tumor.

Contraindications

Dawa zilizo na everolimus hazitumiwi kwa astrocytoma kubwa ya seli iliyo na mzigo wa ini kulingana na uainishaji wa Mtoto-Pugh wa alama 5-15 (Mtoto A, B na C) kwa wagonjwa wa miaka 3-18.

Kwa wagonjwa wenye umri wa zaidi ya miaka 18, maandalizi ya everolimus hayatumiki kwa kuharibika kwa ini kwa pointi 10 hadi 15 kulingana na uainishaji wa Mtoto-Pugh. Vizuizi vya umri kwa matumizi ya everolimus ni kipindi cha shule ya mapema (kitalu) chenye asili ndogo ya astrocytomas ya seli kubwa.

Kwa kukosekana kwa astrocytomas ya seli kubwa ya subependymal, dawa zilizo na everolimus hazipaswi kuagizwa kwa wagonjwa walio chini ya umri wa miaka 18.

Everolimus haipaswi kuagizwa wakati wa ujauzito na lactation. Ikiwa uvumilivu wa mtu binafsi hugunduliwa sio tu kwa everolimus, lakini pia kwa derivative yoyote ya rapamycin. Ukiukaji wa ulimwengu wote ni hypersensitivity ya mgonjwa kwa wasaidizi wa dawa kwa unyonyaji bora wa everolimus.

Utaratibu wa hatua ya Everolimus

Everolimus ni kizuizi cha protini ya tyrosine kinase ambayo ina athari ya kinga kwenye kuenea kwa seli mbaya.

Uzuiaji wa moja kwa moja wa kuenea unahusishwa na athari ya awali kwenye antijeni ya T-lymphocyte-binding. Zaidi ya hayo, lymphocytes maalum za T (interleukin-2 na interleukin-15) zinaonyesha uzuiaji wa kuenea, ambayo huacha upanuzi wa clonal.

Uzuiaji wa athari pia unahusishwa na njia ya intracellular ya maambukizi ya ishara ya utaratibu wa kuenea, kuzuia receptors zinazofanana. Kuenea huacha katika hatua ya interphase, wakati wa kipindi cha presynthetic G1.

Ngazi ya Masi ya utaratibu wa hatua ya everolimus inahusishwa na malezi ya tata ya everolimus-protini FKBP-12. Protini iliyotajwa imewekwa ndani ya cytoplasm ya seli. Athari ya everolimus inahusishwa na kuzuiwa kwa mmenyuko wa uzalishaji wa ATP na kimeng'enya cha p70 S6 kinase.

Kwa upande wake, p70 S6 kinase huundwa kwa sababu ya mmenyuko wa enzymatic na ushiriki wa protini ya m-TOR. Kwa sababu hii, kizuizi cha awali cha athari za kuenea kinahusishwa na kuzuia shughuli za protini ya m-TOR.

Ingawa utaratibu wa utekelezaji wa everolimus ni tofauti na pharmacodynamics ya cyclosporine yenye ufanisi sawa, matumizi ya pamoja ya dawa hizi mbili ina athari ya kuaminika zaidi juu ya kuenea kwa seli zilizoathiriwa, ambayo imeonyeshwa katika mifano ya allotransplantation.

Mbali na njia ya kuenea kwa T-lymphocyte, athari ya everolimus kwenye seli zisizohusishwa na hematopoiesis (seli za misuli ya laini ya viungo vya ndani) ilifunuliwa. Pathogenesis ya kukataa kwa muda mrefu ya seli za endothelial za zamani zilizopatikana katika eneo la uharibifu wa neointima pia huelezewa na mabadiliko ya kuenea.

Fibroblasts, seli za mwisho, myocyte za mishipa ya damu, na seli za tumor ni nyeti kwa athari za everolimus kwenye sababu ya ukuaji wakati wa kuenea.

Kwa wagonjwa walio na saratani ya figo ambao walipata kizuizi cha protini ya m-TOR kwa kutumia everolimus, kifo kilizuiwa katika visa 67 kati ya 100, ambayo inathibitishwa na kiwango cha umuhimu kwa kutumia jedwali la Mwanafunzi.

Hakukuwa na maendeleo ya ugonjwa katika aina hizi za saratani baada ya kutumia everolimus kwa miezi 5. Zaidi ya theluthi moja ya wagonjwa waliacha kuendelea kwa saratani kwa miezi 6 baada ya kuchukua everolimus.

Maagizo ya matumizi

Everolimus inachukuliwa kibao 1 kwa siku, ikipendelea asubuhi (kwenye tumbo tupu au baada ya kuchukua chakula bila lipid).

Kuchukua kibao lazima kukamilika kwa kunywa maji baridi yaliyotakaswa. Hairuhusiwi kuchukua kibao kwa kutafuna, kuponda au vinginevyo kukiuka uadilifu wake.

Ikiwa mgonjwa hawezi kimwili kuchukua kibao, kuiweka kwenye glasi ya maji baridi, kufuta kabisa na kunywa. Baada ya kuchukua suluhisho la everolimus, mimina maji ndani ya glasi na kunywa, ukibeba na dutu iliyobaki ya kazi na kutoa mkusanyiko unaohitajika wa suluhisho inayofaa kwa kunyonya kwenye tumbo.

Regimen ya matibabu ya everolimus ni ya mtu binafsi: dawa hiyo imekoma baada ya kutoweka kwa dalili za kliniki au kuonekana kwa ishara za uvumilivu duni kwa sumu.

Kwa saratani nyingi, kipimo cha kawaida cha kila siku ni miligramu 10 zinazochukuliwa kama dozi moja. Ikiwa athari kali za sumu zinatokea, kipimo cha everolimus hupunguzwa kwa mara 2 au matumizi zaidi ya dawa hukoma.

Kwa wagonjwa walio na astrocytoma kubwa ya seli ya subependymal, kipimo huhesabiwa kuanzia 4.5 mg/m2. Uso wa mwili huhesabiwa kwa kutumia formula ya Dubois.

Kwa kukosekana kwa athari za sumu, mkusanyiko wa everolimus katika damu imedhamiriwa wiki 2 baada ya kipimo cha kwanza. Mkusanyiko haupaswi kuzidi 15 ng / ml, lakini haipaswi kuwa chini ya 3 ng / ml. Wakati mkusanyiko wa everolimus ni chini ya 3 ng / ml, kipimo cha madawa ya kulevya kinaongezeka.

Madhara

Dawa ya kulevya ina madhara kwa karibu mifumo yote ya kazi ya mwili. Kiwango cha udhihirisho wa athari ya upande kinapaswa kupimwa na daktari anayehudhuria na regimen ya matibabu inapaswa kubadilishwa kwa wakati.

Overdose

Ingawa hakuna kesi za overdose zimeripotiwa, matibabu baada ya overdose ya everolimus inapaswa kulenga kuondoa dalili za overdose. Kiwango cha everolimus kisichozidi 70 mg kwa siku kinavumiliwa vizuri na mwili.

maelekezo maalum

Kazi ya figo inafuatiliwa kila wakati wakati wa matibabu. Ikiwa mkusanyiko wa juu wa creatinine kila siku hugunduliwa katika mkojo wa mgonjwa, regimen ya matibabu inarekebishwa kwa kupunguza kipimo cha cyclosporine.

Wakati wa ufuatiliaji wa kila siku wa uchambuzi wa mkojo, utulivu wa kuchukua derivative ya rapamycin hufuatiliwa.

Utangamano

Ikumbukwe kwamba chanjo wakati wa kuchukua everolimus haifai kutokana na kupungua kwa ufanisi wa utaratibu.

Dawa za kutibu UKIMWI (nevirapine, efavirenz) haziendani na matumizi ya wakati mmoja ya everolimus. Baadhi ya mawakala wa phytotherapeutic (wort St. John) wanaweza kupunguza mkusanyiko wa dutu ya kazi.

Athari kinyume huzingatiwa na matumizi ya vizuizi vya njia ya kalsiamu (nicardipine), mawakala wa antifungal (fluconazole), antibiotics ya macrolide (azithromycin), na inhibitors ya protease (amprenavir).

Cheti.

Muundo na fomu ya kutolewa

Everolimus. Vidonge vya kutawanywa, pande zote, gorofa (100 mcg, 250 mcg); vidonge ni pande zote, gorofa (250 mcg, 500 mcg, 750 mcg, 1 mg).

athari ya pharmacological

Dawa ya Immunosuppressive. Dutu ya kazi ya madawa ya kulevya, everolimus, ni kizuizi cha ishara ya kuenea. Everolimus hutoa athari yake ya kukandamiza kinga kwa kuzuia kuenea kwa seli za T zilizoamilishwa na antijeni na, kwa sababu hiyo, upanuzi wa kanoni unaosababishwa na interleukins maalum za T, kama vile interleukin-2 na interleukin-15.

Everolimus huzuia njia ya kuashiria ndani ya seli ambayo kwa kawaida husababisha kuenea kwa seli kunakochochewa na kufungamana kwa vipengele hivi vya ukuaji wa seli T kwa vipokezi vyake vinavyolingana. Uzuiaji wa ishara hii na everolimus husimamisha mgawanyiko wa seli katika hatua ya G1 ya mzunguko wa seli.

Katika ngazi ya molekuli, everolimus huunda changamano na protini ya cytoplasmic FKBP-12. Katika uwepo wa everolimus, phosphorylation ya kinase ya p70 S6 iliyochochewa na ukuaji imezuiwa. Kwa sababu p70 S6 kinase phosphorylation iko chini ya udhibiti wa FRAP (inayoitwa m-TOR), data hizi zinaonyesha kuwa changamano everolimus-PKBP-12 hufungamana na FRAP. FRAP ni protini muhimu ya udhibiti ambayo inadhibiti kimetaboliki ya seli, ukuaji na kuenea; usumbufu wa utendakazi wa FRAP kwa hivyo huelezea kukamatwa kwa mzunguko wa seli unaosababishwa na everolimus.

Kwa hivyo, Everolimus ina utaratibu tofauti wa hatua. Katika mifano ya awali ya kupandikiza allotransplantation, mchanganyiko wa everolimus na cyclosporine umeonyeshwa kuwa na ufanisi zaidi kuliko peke yake. Athari za everolimus sio tu kwa athari yake kwenye seli za T. Inazuia uenezi unaochochewa na ukuaji wa seli zote za damu na zisizo za damu (kwa mfano, seli za misuli laini).

Sababu ya ukuaji-kuchochea kuenea kwa seli za misuli ya laini ya mishipa, ambayo husababishwa na uharibifu wa seli za endothelial na husababisha kuundwa kwa neointima, ina jukumu muhimu katika pathogenesis ya kukataa kwa muda mrefu.

Pharmacokinetics

Baada ya utawala wa mdomo, Cmax hufikiwa ndani ya masaa 1-2. Kwa wagonjwa waliopandikizwa, mkusanyiko wa everolimus katika damu ni sawia na kipimo katika kiwango cha kipimo kutoka 0.25 mg hadi 15 mg. Bioavailability ya vidonge vinavyoweza kutawanywa ikilinganishwa na vidonge ni 0.90 (90% CI 0.76-1.07).

Wakati wa kuchukua dawa na chakula cha mafuta sana, Cmax AUC ya everolimus ilipungua kwa 60% na 16%, mtawaliwa. Ili kupunguza utofauti, everolimus inapaswa kuchukuliwa ama na au bila chakula. Kufunga kwa protini za plasma - 74%. Vd - 342±107 l. T1/2 ni masaa 28±7.

Everolimus ni sehemu ndogo ya CYP3A4 na P-glycoprotein. Metabolites hazina shughuli kubwa ya kukandamiza kinga. Everolimus hupatikana hasa katika mzunguko wa utaratibu. Hali ya usawa ilifikiwa siku ya 4 na mkusanyiko katika damu katika viwango ambavyo vilikuwa mara 2-3 zaidi kuliko viwango vya damu baada ya kipimo cha kwanza.

Baada ya kuchukua dawa, Cmax ni masaa 1-2. Imetolewa kwenye kinyesi (80%) na mkojo (5%) kwa namna ya metabolites. Mfiduo wa Everolimus hubaki thabiti katika mwaka wa kwanza baada ya kupandikizwa.

Viashiria

Kuzuia kukataliwa kwa upandikizaji wa figo na moyo kwa wapokeaji watu wazima walio na hatari ya chini na ya wastani ya kinga ya mwili kupokea tiba ya msingi ya kukandamiza kinga na cyclosporine katika mfumo wa microemulsion na GCS.

Maombi

Kiwango cha kila siku cha madawa ya kulevya daima kinagawanywa katika dozi 2; dawa inachukuliwa ama daima na chakula, au daima bila hiyo, wakati huo huo na cyclosporine kwa namna ya microemulsion. Marekebisho ya regimen ya kipimo inaweza kuwa muhimu kwa kuzingatia viwango vilivyopatikana vya plasma, uvumilivu, mwitikio wa mtu binafsi kwa matibabu, mabadiliko ya matibabu ya wakati huo huo ya dawa na hali ya kliniki. Marekebisho ya regimen ya kipimo yanaweza kufanywa kwa muda wa siku 4-5.

Matukio ya kukataliwa kwa papo hapo yaliyothibitishwa na biopsy yalikuwa ya juu kwa weusi ikilinganishwa na wengine.

Kulingana na habari ndogo inayopatikana, watu weusi wanaweza kuhitaji kipimo cha juu cha dawa ili kufikia athari sawa na wagonjwa wengine wanaopokea dawa katika kipimo kilichopendekezwa cha watu wazima. Data inayopatikana ya ufanisi na usalama haitoshi kutoa mapendekezo maalum ya matumizi ya everolimus kwa weusi.

Kwa wagonjwa walio na kazi ya figo iliyoharibika, marekebisho ya kipimo haihitajiki. Kwa wagonjwa walio na kazi ya ini iliyoharibika, viwango vya msingi vya damu vya everolimus vinapaswa kufuatiliwa kwa uangalifu. Kwa wagonjwa walio na upungufu mdogo hadi wa wastani wa ini (darasa la A au B la Mtoto-Pugh), kipimo kinapaswa kupunguzwa kwa takriban mara 2 ya kipimo cha wastani katika kesi ambapo mchanganyiko wa mbili kati ya zifuatazo: bilirubin zaidi ya 34 µmol / l. (zaidi ya 2 mg/dl), albumin chini ya 35 g/l (chini ya 3.5 g/dl), muda wa prothrombin zaidi ya 1.3 MHO (kurefusha zaidi ya sekunde 4). Titration zaidi ya dozi inafanywa kulingana na data ya ufuatiliaji wa matibabu. Everolimus haijasomwa kwa wagonjwa walio na upungufu mkubwa wa ini (darasa C la Mtoto-Pugh).

Athari ya upande

Kutoka upande wa KS: mara nyingi sana - leukopenia, thrombocytopenia, anemia, coagulopathy, thrombotic thrombocytopenic purpura, hemolytic uremic syndrome; wakati mwingine - hemolysis.
Kutoka upande wa ES: hypogonadism kwa wanaume (kupungua kwa viwango vya testosterone, kuongezeka kwa viwango vya LH).
Kutoka upande wa kimetaboliki: HCS, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia.
Kwenye mfumo wa moyo na mishipa: effusion ya pericardial, kuongezeka kwa shinikizo la damu, lymphocele, thrombosis ya venous.
Kutoka upande wa DS: effusion ya pleural, pneumonia; wakati mwingine - nyumonia.
Kwenye PS: maumivu ya tumbo, kuhara, kichefuchefu, kutapika, hepatitis, dysfunction ya ini, homa ya manjano, kuongezeka kwa ALT, AST, GGT.
Kutoka kwa ngozi na tishu za subcutaneous: angioedema, chunusi, shida kutoka kwa jeraha la upasuaji; wakati mwingine - upele.
Kutoka upande wa mfumo wa kupumua: myalgia.
Kwa MS: maambukizi ya njia ya mkojo; wakati mwingine - necrosis ya tubules ya figo, pyelonephritis.
Nyingine: uvimbe, maumivu, maambukizi ya virusi, bakteria na vimelea, sepsis; wakati mwingine - maambukizi ya jeraha.

Contraindications

Hypersensitivity kwa everolimus, sirolimus au vifaa vingine vya dawa.

Mimba na kunyonyesha

Dawa hiyo haipaswi kutumiwa wakati wa ujauzito, isipokuwa faida inayotarajiwa ya matibabu inazidi hatari inayowezekana kwa fetusi. Wakati wa kuchukua dawa, unapaswa kuacha kunyonyesha.

Mwingiliano na dawa zingine

Everolimus imetengenezwa hasa kwenye ini na kwa kiasi fulani kwenye ukuta wa matumbo na ushiriki wa isoenzyme ya CYP3A4. Everolimus pia ni sehemu ndogo ya protini ya kisafirishaji cha P-glycoprotein. Kwa hivyo, kunyonya na kuondoa baadaye kwa everolimus iliyofyonzwa kwa utaratibu kunaweza kuathiriwa na dawa zinazoingiliana na CYP3A4 na/au P-glycoprotein.

Matumizi ya pamoja ya madawa ya kulevya na inhibitors kali au inducers ya CYP3A4 haipendekezi. Vizuizi vya P-glycoprotein vinaweza kupunguza kutolewa kwa ererolimus kutoka kwa seli za matumbo na kuongeza viwango vya serum ya everolimus. In vitro, everolimus ilikuwa kizuizi shindani cha CYP3A4 na CVP2D6, ambayo inaweza kuongeza viwango vya plasma ya dawa zinazoondolewa na vimeng'enya hivi. Kwa hivyo, tahadhari inapaswa kutekelezwa wakati wa matumizi ya wakati huo huo ya dawa na substrates za CYP3A4 na CYP2D6, ambazo zina index nyembamba ya matibabu.

Masomo yote ya mwingiliano wa vivo yalifanyika bila matumizi ya wakati mmoja ya cyclosporine.
Upatikanaji wa kibiolojia wa everolimus uliongezeka kwa kiasi kikubwa kwa matumizi ya wakati mmoja ya cyclosporine (CYPZA4/P-glycoprotein inhibitor). Ikiwa kipimo cha cyclosporine kinabadilishwa, marekebisho ya regimen ya kipimo cha everolimus inaweza kuwa muhimu.

Vishawishi vya CYP3A4 vinaweza kuongeza kimetaboliki ya everolimus na kupunguza mkusanyiko wake katika damu (kwa mfano, wort St. John, anticonvulsants (carbamazepine, phenobarbital, phenytoin); dawa za kutibu VVU (efavirenz, nevirapine).

Juisi ya Grapefruit na Grapefruit huathiri shughuli za cytochrome P450 na P-glycoprotein, hivyo matumizi yao yanapaswa kuepukwa wakati wa kuchukua dawa. Vizuia kinga vinaweza kuathiri mwitikio wa chanjo; Wakati wa matibabu na madawa ya kulevya, chanjo inaweza kuwa na ufanisi mdogo. Matumizi ya chanjo hai inapaswa kuepukwa.

Maelezo ya sehemu inayofanya kazi

athari ya pharmacological

Immunosuppressant, kizuizi cha maambukizi ya ishara ya kuenea. Athari ya kinga ni kutokana na kuzuia uenezi wa seli ya T iliyoanzishwa na antijeni na, ipasavyo, upanuzi wa clonal unaosababishwa na interleukins maalum za T, kwa mfano, interleukin-2 na interleukin-15. Everolimus huzuia njia ya kuashiria ndani ya seli ambayo kwa kawaida husababisha kuenea kwa seli kunakochochewa na kufungamana kwa vipengele hivi vya ukuaji wa seli T kwa vipokezi vyake vinavyolingana. Uzuiaji wa ishara hii na everolimus husimamisha mgawanyiko wa seli katika hatua ya G 1 ya mzunguko wa seli.

Katika ngazi ya molekuli, everolimus huunda changamano na protini ya cytoplasmic FKBP-12. Katika uwepo wa everolimus, phosphorylation ya kinase ya p70 S6 iliyochochewa na ukuaji imezuiwa. Kwa sababu p70 S6 kinase phosphorylation iko chini ya udhibiti wa FRAP (inayoitwa m-TOR), data hizi zinaonyesha kuwa changamano everolimus-PKBP-12 hufungamana na FRAP. FRAP ni protini muhimu ya udhibiti ambayo inadhibiti kimetaboliki ya seli, ukuaji na kuenea; usumbufu wa utendakazi wa FRAP kwa hivyo huelezea kukamatwa kwa mzunguko wa seli unaosababishwa na everolimus. Kwa hivyo, Everolimus ina utaratibu tofauti wa hatua kutoka kwa cyclosporine. Katika mifano ya awali ya kupandikiza allotransplantation, mchanganyiko wa everolimus na cyclosporine umeonyeshwa kuwa na ufanisi zaidi kuliko peke yake.

Mbali na athari zake kwa seli za T, everolimus huzuia ukuaji wa sababu ya ukuaji wa seli za hematopoietic na zisizo za damu (kwa mfano, seli za misuli laini). Sababu ya ukuaji-kuchochea kuenea kwa seli za misuli ya laini ya mishipa, ambayo husababishwa na uharibifu wa seli za endothelial na husababisha kuundwa kwa neointima, ina jukumu muhimu katika pathogenesis ya kukataa kwa muda mrefu.

Everolimus ni kizuizi hai cha ukuaji na kuenea kwa seli za tumor, seli za endothelial, fibroblasts na seli za misuli laini ya mishipa ya damu.

Kwa wagonjwa walio na saratani ya seli ya figo iliyoendelea na/au ya metastatic inayoendelea baada ya matibabu ya awali na vizuizi vya tyrosine kinase na/au saitokini, everolimus ilipunguza kwa kiasi kikubwa hatari ya kuendelea na kifo kwa 67%. Wakati wa kutumia everolimus, maisha ya wagonjwa bila maendeleo ya ugonjwa yalikuwa miezi 4.9. Ndani ya miezi 6, 36% ya wagonjwa wanaopokea everolimus hawakupata maendeleo ya ugonjwa. Inaaminika kuwa matumizi ya everolimus yanaweza kuboresha kwa kiasi kikubwa ubora wa maisha ya wagonjwa (athari ya dalili za ugonjwa kwenye maeneo mbalimbali ya maisha ya mgonjwa ilipimwa).

Viashiria

Kuzuia kukataliwa kwa upandikizaji wa figo na moyo kwa wapokeaji watu wazima walio na hatari ya chini na ya wastani ya kinga ya mwili kupokea tiba ya msingi ya kukandamiza kinga (cyclosporine na corticosteroids).

Advanced na/au metastatic renal cell carcinoma (kama tiba ya antiangiogenic haifanyi kazi).

Regimen ya kipimo

Kuchukuliwa kwa mdomo.

Kama njia ya kuzuia kukataliwa kwa upandikizaji, kipimo kilichopendekezwa cha kuanzia kwa watu wazima walio na figo na moyo ni 750 mcg mara 2 kwa siku. Maombi yanapaswa kuanza haraka iwezekanavyo baada ya kupandikiza. Inachukuliwa wakati huo huo na cyclosporine katika fomu maalum ya kipimo. Regimen ya kipimo cha everolimus inaweza kuhitaji kubadilishwa kulingana na viwango vilivyopatikana vya plasma, uvumilivu, mwitikio wa mtu binafsi kwa matibabu, mabadiliko ya matibabu ya wakati mmoja na hali ya kliniki. Marekebisho ya regimen ya kipimo yanaweza kufanywa kwa muda wa siku 4-5.

Kama wakala wa antitumor, hutumiwa katika kipimo cha 10 mg 1 wakati / siku kila siku. Matibabu inaendelea kwa muda mrefu kama athari ya kliniki inabaki. Ikiwa athari mbaya na/au zisizoweza kuepukika zitatokea, kipimo kinapaswa kupunguzwa hadi 5 mg / siku na/au tiba inapaswa kukomeshwa kwa muda. Inapotumiwa wakati huo huo na vizuizi vya wastani vya CYP3A4 na inhibitors za P-glycoprotein, kipimo cha everolimus kinapaswa kupunguzwa hadi 5 mg / siku. Ikiwa athari mbaya na / au zisizoweza kuepukika hutokea kwa wagonjwa wanaopokea dawa wakati huo huo na vizuizi vya wastani vya CYP3A4 na inhibitors za P-glycoprotein, kipimo cha everolimus kinapaswa kupunguzwa hadi 5 mg / siku kila siku nyingine. Wakati everolimus inatumiwa wakati huo huo na vishawishi vikali vya CYP3A4 au vishawishi vya P-glycoprotein, kipimo kinaweza kuongezeka hatua kwa hatua kutoka 10 mg / siku hadi 20 mg / siku (ongezeko la kipimo cha hatua kwa hatua ni 5 mg). Wakati wa kukomesha matibabu na vishawishi vikali vya CYP3A4 au vishawishi vya P-gp, everolimus inapaswa kutumika kwa kipimo kilichotumiwa kabla ya kuanza matibabu na vishawishi vya CYP3A4 au vishawishi vya P-gp.

Kiwango kinapaswa kupunguzwa hadi 5 mg / siku.

Athari ya upande

Kutoka kwa mifumo ya hematopoietic na lymphatic: mara nyingi sana - leukopenia; mara nyingi - thrombocytopenia, anemia, coagulopathy, thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome; wakati mwingine - hemolysis.

Kutoka kwa mfumo wa endocrine: wakati mwingine - hypogonadism kwa wanaume (kupungua kwa viwango vya testosterone, kuongezeka kwa viwango vya LH).

Kutoka upande wa kimetaboliki: mara nyingi sana - hypercholesterolemia, hyperlipidemia; mara nyingi - hypertriglyceridemia.

Kutoka kwa mfumo wa moyo na mishipa: mara nyingi - kuongezeka kwa shinikizo la damu, lymphocele, thrombosis ya venous.

Kutoka kwa mfumo wa kupumua: mara nyingi - pneumonia; wakati mwingine - nyumonia.

Kutoka kwa mfumo wa utumbo: mara nyingi - maumivu ya tumbo, kuhara, kichefuchefu, kutapika; wakati mwingine - hepatitis, dysfunction ya ini, jaundi, kuongezeka kwa ALT, AST, GGT.

Kutoka kwa ngozi na tishu za subcutaneous: mara nyingi - angioedema, acne, matatizo kutoka kwa jeraha la upasuaji; wakati mwingine - upele.

Kutoka kwa mfumo wa musculoskeletal: wakati mwingine - myalgia.

Kutoka kwa mfumo wa mkojo: mara nyingi - maambukizi ya njia ya mkojo; wakati mwingine - necrosis ya tubules ya figo, pyelonephritis.

Nyingine: mara nyingi - uvimbe, maumivu, maambukizi ya virusi, bakteria na vimelea, sepsis; wakati mwingine - maambukizi ya jeraha.

Katika masomo ya kliniki yaliyodhibitiwa ambayo wagonjwa walifuatiwa kwa angalau mwaka mmoja, tukio la lymphomas au ugonjwa wa lymphoproliferative uliripotiwa katika 1.4% ya kesi wakati everolimus ilitumiwa na immunosuppressants nyingine; neoplasms mbaya ya ngozi (1.3%); aina nyingine za ugonjwa mbaya (1.2%).

Contraindications

Hypersensitivity kwa everolimus, sirolimus.

Mimba na kunyonyesha

Hakuna data juu ya matumizi wakati wa ujauzito. Everolimus haipaswi kutumiwa wakati wa ujauzito isipokuwa faida inayotarajiwa kwa mama inazidi hatari inayowezekana kwa fetusi.

Haijulikani ikiwa everolimus hutolewa ndani ya maziwa ya mama kwa wanadamu. Ikiwa ni muhimu kutumia everolimus wakati wa lactation, suala la kuacha kunyonyesha linapaswa kuamua.

KATIKA masomo ya majaribio uwepo wa athari za sumu juu ya uzazi, ikiwa ni pamoja na embryotoxicity na fetotoxicity, imeonyeshwa. Haijulikani ikiwa kuna hatari inayowezekana kwa wanadamu. Ilionyeshwa kuwa everolimus na/au metabolites zake ziliingia kwa haraka ndani ya maziwa ya panya wanaonyonyesha.

Tumia kwa dysfunction ya ini

U wagonjwa wenye shida ya ini shahada ya wastani (darasa B kulingana na uainishaji wa Mtoto-Pugh) dozi inapaswa kupunguzwa hadi 5 mg / siku. Everolimus haijasomwa kwa wagonjwa walio na upungufu mkubwa wa ini. Inashauriwa kufuatilia kwa uangalifu viwango vya plasma ya everolimus kwa wagonjwa walio na kazi ya ini iliyoharibika.

Tumia kwa uharibifu wa figo

maelekezo maalum

Wakati wa matibabu, ufuatiliaji wa mara kwa mara wa kazi ya figo unapendekezwa. Ikiwa viwango vya serum creatinine vinaongezeka, suala la kurekebisha regimen ya tiba ya immunosuppressive, hasa kupunguza kipimo cha cyclosporine, inapaswa kuzingatiwa. Tahadhari inapaswa kutekelezwa wakati wa kutumia dawa zingine ambazo zinaweza kudhoofisha kazi ya figo.

Matumizi ya wakati huo huo na vizuizi vikali vya CYP3A4 (kwa mfano, ketoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin, ritonavir) na vishawishi (kwa mfano, rifampicin, rifabutin) haipendekezi, isipokuwa faida inayotarajiwa ya tiba kama hiyo inazidi hatari inayowezekana. Inashauriwa kufuatilia mkusanyiko wa everolimus katika damu wakati wa matumizi ya wakati mmoja na inducers za CYP3A4 au inhibitors na baada ya kukomesha kwao.

Everolimus haijasomwa kwa wagonjwa walio na upungufu mkubwa wa ini. Inashauriwa kufuatilia kwa uangalifu viwango vya plasma ya everolimus kwa wagonjwa walio na kazi ya ini iliyoharibika.

Wakati wa matibabu, wagonjwa wanapaswa kufuatiliwa ili kutambua neoplasms ya ngozi. Wagonjwa wanapaswa kufuatiliwa mara kwa mara kwa vidonda vya ngozi, ilipendekeza ili kupunguza mfiduo wa mionzi ya ultraviolet, mwanga wa jua, na matumizi ya jua zinazofaa.

Tumia kwa uangalifu kwa wagonjwa walio na hyperlipidemia. Wakati wa matibabu, viwango vya damu vya cholesterol na triglycerides vinapaswa kufuatiliwa. Uwiano wa hatari/faida ya kuendelea kwa tiba ya everolimus kwa wagonjwa walio na hyperlipidemia kali ya kinzani inapaswa kutathminiwa. Wagonjwa wanaopokea inhibitors za HMG-CoA reductase na/au nyuzinyuzi wanapaswa kufuatiliwa kwa ajili ya maendeleo ya athari mbaya zinazosababishwa na matumizi ya dawa hizi.

Ukandamizaji mwingi wa kinga huchangia ukuaji wa maambukizo (pamoja na nyemelezi). Kuna ripoti za maambukizo mabaya na sepsis.

Wagonjwa wanaopokea vizuizi vya HMG-CoA reductase wanahitaji ufuatiliaji wa kliniki ili kuhakikisha ugunduzi wa wakati wa rhabdomyolysis.

Chanjo hai haipaswi kutumiwa wakati wa matibabu na everolimus.

Mwingiliano wa madawa ya kulevya

Unyonyaji na uondoaji unaofuata wa everolimus unaweza kuathiriwa na dawa zinazoingiliana na CYP3A4 na/au P-glycoprotein. Matumizi ya pamoja ya everolimus na inhibitors kali za CYP3A4 au inducers haipendekezi. Vizuizi vya P-glycoprotein vinaweza kupunguza kutolewa kwa everolimus kutoka kwa seli za matumbo na kuongeza viwango vya seramu ya everolimus. Katika vitro, everolimus ilikuwa kizuizi cha ushindani cha CYP3A4 na CYP2D6, ambayo inaweza kuongeza viwango vya plasma ya dawa zinazoondolewa na vimeng'enya hivi.

Bioavailability ya everolimus iliongezeka kwa kiasi kikubwa kwa matumizi ya wakati mmoja ya cyclosporine (CYP3A4/P-glycoprotein inhibitor).

Wakati wa kusoma mwingiliano wa dawa katika watu waliojitolea wenye afya nzuri ambao walipata tiba ya awali na dozi nyingi za rifampicin (CYP3A4 inducer), na matumizi ya baadaye ya everolimus katika kipimo kimoja, ongezeko la karibu mara 3 la kibali cha everolimus lilizingatiwa na kupungua kwa C max. kwa 58% na AUC kwa 63% (mchanganyiko huu Haipendekezi).

Vizuizi vya wastani vya CYP3A4 na P-glycoprotein vinaweza kuongeza mkusanyiko wa everolimus katika damu, pamoja na. antifungals: fluconazole; antibiotics ya macrolide (erythromycin); vizuizi vya njia za kalsiamu (verapamil, nicardipine, diltiazem); inhibitors ya protease (nelfinavir, indinavir, amprenavir).

Vishawishi vya CYP3A4 vinaweza kuongeza kimetaboliki ya everolimus na kupunguza viwango vya damu ya everolimus, pamoja na. John's wort, anticonvulsants (carbamazepine, phenobarbital, phenytoin); dawa za kutibu VVU (efavirenz, nevirapine).

Juisi ya Grapefruit na Grapefruit huathiri shughuli za CYP isoenzymes na P-glycoprotein, hivyo matumizi ya juisi hizi inapaswa kuepukwa wakati wa kuchukua everolimus.

Kwa kuwa dawa za kukandamiza kinga zinaweza kuathiri mwitikio wa chanjo, chanjo inaweza kuwa na ufanisi mdogo wakati wa matibabu na everolimus.

Immunosuppressant, kizuizi cha maambukizi ya ishara ya kuenea. Athari ya kinga ni kutokana na kuzuia uenezi wa seli ya T iliyoanzishwa na antijeni na, ipasavyo, upanuzi wa clonal unaosababishwa na interleukins maalum za T, kwa mfano, interleukin-2 na interleukin-15. Everolimus huzuia njia ya kuashiria ndani ya seli ambayo kwa kawaida husababisha kuenea kwa seli kunakochochewa na kufungamana kwa vipengele hivi vya ukuaji wa seli T kwa vipokezi vyake vinavyolingana. Uzuiaji wa ishara hii na everolimus husimamisha mgawanyiko wa seli katika hatua ya G 1 ya mzunguko wa seli.

Katika ngazi ya molekuli, everolimus huunda changamano na protini ya cytoplasmic FKBP-12. Katika uwepo wa everolimus, phosphorylation ya kinase ya p70 S6 iliyochochewa na ukuaji imezuiwa. Kwa sababu p70 S6 kinase phosphorylation iko chini ya udhibiti wa FRAP (inayoitwa m-TOR), data hizi zinaonyesha kuwa changamano everolimus-PKBP-12 hufungamana na FRAP. FRAP ni protini muhimu ya udhibiti ambayo inadhibiti kimetaboliki ya seli, ukuaji na kuenea; usumbufu wa utendakazi wa FRAP kwa hivyo huelezea kukamatwa kwa mzunguko wa seli unaosababishwa na everolimus. Kwa hivyo, Everolimus ina utaratibu tofauti wa hatua kutoka kwa cyclosporine. Katika mifano ya awali ya kupandikiza allotransplantation, mchanganyiko wa everolimus na cyclosporine umeonyeshwa kuwa na ufanisi zaidi kuliko peke yake.

Mbali na athari zake kwa seli za T, everolimus huzuia ukuaji wa sababu ya ukuaji wa seli za hematopoietic na zisizo za damu (kwa mfano, seli za misuli laini). Sababu ya ukuaji-kuchochea kuenea kwa seli za misuli ya laini ya mishipa, ambayo husababishwa na uharibifu wa seli za endothelial na husababisha kuundwa kwa neointima, ina jukumu muhimu katika pathogenesis ya kukataa kwa muda mrefu.

Everolimus ni kizuizi hai cha ukuaji na kuenea kwa seli za tumor, seli za endothelial, fibroblasts na seli za misuli laini ya mishipa ya damu.

Kwa wagonjwa walio na saratani ya seli ya figo iliyoendelea na/au ya metastatic inayoendelea baada ya matibabu ya awali na vizuizi vya tyrosine kinase na/au saitokini, everolimus ilipunguza kwa kiasi kikubwa hatari ya kuendelea na kifo kwa 67%. Wakati wa kutumia everolimus, maisha ya wagonjwa bila maendeleo ya ugonjwa yalikuwa miezi 4.9. Ndani ya miezi 6, 36% ya wagonjwa wanaopokea everolimus hawakupata maendeleo ya ugonjwa. Inaaminika kuwa matumizi ya everolimus yanaweza kuboresha kwa kiasi kikubwa ubora wa maisha ya wagonjwa (athari ya dalili za ugonjwa kwenye maeneo mbalimbali ya maisha ya mgonjwa ilipimwa).

Pharmacokinetics

Baada ya utawala wa mdomo, Cmax hufikiwa ndani ya masaa 1-2. Kwa wagonjwa waliopandikizwa, mkusanyiko wa everolimus katika damu ni sawia na kipimo katika kiwango cha kipimo kutoka 0.25 mg hadi 15 mg.

Uwiano wa mkusanyiko wa everolimus katika damu na mkusanyiko wa plasma ni kati ya 17% hadi 73% na inategemea viwango vya mkusanyiko kutoka 5 hadi 5000 ng / ml. Katika watu waliojitolea wenye afya nzuri na wagonjwa walio na upungufu wa wastani wa ini, kumfunga kwa protini za plasma ni takriban 74%. V d katika awamu ya mwisho kwa wagonjwa baada ya upandikizaji wa figo ambao wako kwenye tiba ya matengenezo ni 342 ± 107 l.

Everolimus ni sehemu ndogo ya CYP3A4 na P-glycoprotein. Njia kuu za kimetaboliki zilizotambuliwa kwa wanadamu zilikuwa monohydroxylation na O-dealkylation. Metaboli mbili kuu huundwa na hidrolisisi ya lactone ya mzunguko. Hakuna hata mmoja wao aliye na shughuli kubwa ya kukandamiza kinga. Everolimus hupatikana hasa katika mzunguko wa utaratibu.

Kufuatia utawala wa dozi moja ya everolimus iliyo na alama ya radio kwa kupandikiza wagonjwa wanaopokea cyclosporine, zaidi (80%) ya mionzi iligunduliwa kwenye kinyesi, na kiasi kidogo (5%) kilitolewa kwenye mkojo. Dutu ambayo haijabadilishwa haikugunduliwa katika mkojo au kinyesi.

Kwa wagonjwa walio na shida kali ya ini (darasa B la Mtoto-Pugh), AUC ya everolimus iliongezeka. AUC ilihusishwa vyema na mkusanyiko wa bilirubini katika seramu ya damu na kuongezeka kwa wakati wa prothrombin na kuhusishwa vibaya na mkusanyiko wa albin ya serum. Ikiwa ukolezi wa bilirubini ulikuwa zaidi ya 34 µmol/L, muda wa prothrombin ulikuwa> 1.3 INR (kurefusha zaidi ya sekunde 4) na/au ukolezi wa albin ulikuwa< 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. При тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) изменения AUC не изучены, но, вероятно, они такие же или более выраженные, чем при умеренной печеночной недостаточности.

Kibali cha Everolimus kiliongezeka kulingana na umri wa mgonjwa (kutoka miaka 1 hadi 16), eneo la uso wa mwili (0.49-1.92 m2) na uzito wa mwili (kilo 11-77). Katika hali ya kutosha, kibali kilikuwa 10.2 ± 3.0 l/h/m2, T1/2 - 30±11 masaa.

Katika wapokeaji wa figo na moyo ndani ya miezi 6 baada ya kupandikizwa, uhusiano ulipatikana kati ya viwango vya basal everolimus na matukio ya kukataliwa kwa papo hapo kwa biopsy na thrombocytopenia.

Dalili za matumizi

Kuzuia kukataliwa kwa upandikizaji wa figo na moyo kwa wapokeaji watu wazima walio na hatari ya chini na ya wastani ya kinga ya mwili kupokea tiba ya msingi ya kukandamiza kinga (cyclosporine na corticosteroids).

Advanced na/au metastatic renal cell carcinoma (kama tiba ya antiangiogenic haifanyi kazi).

Regimen ya kipimo

Kuchukuliwa kwa mdomo.

Kama njia ya kuzuia kukataliwa kwa upandikizaji, kipimo kilichopendekezwa cha kuanzia kwa watu wazima walio na figo na moyo ni 750 mcg mara 2 kwa siku. Maombi yanapaswa kuanza haraka iwezekanavyo baada ya kupandikiza. Inachukuliwa wakati huo huo na cyclosporine katika fomu maalum ya kipimo. Regimen ya kipimo cha everolimus inaweza kuhitaji kubadilishwa kulingana na viwango vilivyopatikana vya plasma, uvumilivu, mwitikio wa mtu binafsi kwa matibabu, mabadiliko ya matibabu ya wakati mmoja na hali ya kliniki. Marekebisho ya regimen ya kipimo yanaweza kufanywa kwa muda wa siku 4-5.

Kama wakala wa antitumor, hutumiwa katika kipimo cha 10 mg 1 wakati / siku kila siku. Matibabu inaendelea kwa muda mrefu kama athari ya kliniki inabaki. Ikiwa athari mbaya na/au zisizoweza kuepukika zitatokea, kipimo kinapaswa kupunguzwa hadi 5 mg / siku na/au tiba inapaswa kukomeshwa kwa muda. Inapotumiwa wakati huo huo na vizuizi vya wastani vya CYP3A4 na inhibitors za P-glycoprotein, kipimo cha everolimus kinapaswa kupunguzwa hadi 5 mg / siku. Ikiwa athari mbaya na / au zisizoweza kuepukika hutokea kwa wagonjwa wanaopokea dawa wakati huo huo na vizuizi vya wastani vya CYP3A4 na inhibitors za P-glycoprotein, kipimo cha everolimus kinapaswa kupunguzwa hadi 5 mg / siku kila siku nyingine. Wakati everolimus inatumiwa wakati huo huo na vishawishi vikali vya CYP3A4 au vishawishi vya P-glycoprotein, kipimo kinaweza kuongezeka hatua kwa hatua kutoka 10 mg / siku hadi 20 mg / siku (ongezeko la kipimo cha hatua kwa hatua ni 5 mg). Wakati wa kukomesha matibabu na vishawishi vikali vya CYP3A4 au vishawishi vya P-gp, everolimus inapaswa kutumika kwa kipimo kilichotumiwa kabla ya kuanza matibabu na vishawishi vya CYP3A4 au vishawishi vya P-gp.

Kwa wagonjwa walio na upungufu wa wastani wa ini (darasa B la Mtoto-Pugh), kipimo kinapaswa kupunguzwa hadi 5 mg / siku.

Athari ya upande

Kutoka kwa mifumo ya hematopoietic na lymphatic: mara nyingi sana - leukopenia; mara nyingi - thrombocytopenia, anemia, coagulopathy, thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome; wakati mwingine - hemolysis.

Kutoka kwa mfumo wa endocrine: wakati mwingine - hypogonadism kwa wanaume (kupungua kwa viwango vya testosterone, kuongezeka kwa viwango vya LH).

Kutoka upande wa kimetaboliki: mara nyingi sana - hypercholesterolemia, hyperlipidemia; mara nyingi - hypertriglyceridemia.

Kutoka kwa mfumo wa moyo na mishipa: mara nyingi - kuongezeka kwa shinikizo la damu, lymphocele, thrombosis ya venous.

Kutoka kwa mfumo wa kupumua: mara nyingi - pneumonia; wakati mwingine - nyumonia.

Kutoka kwa mfumo wa utumbo: mara nyingi - maumivu ya tumbo, kuhara, kichefuchefu, kutapika; wakati mwingine - hepatitis, dysfunction ya ini, jaundi, kuongezeka kwa ALT, AST, GGT.

Kutoka kwa ngozi na tishu za subcutaneous: mara nyingi - angioedema, acne, matatizo kutoka kwa jeraha la upasuaji; wakati mwingine - upele.

Kutoka kwa mfumo wa musculoskeletal: wakati mwingine - myalgia.

Kutoka kwa mfumo wa mkojo: mara nyingi - maambukizi ya njia ya mkojo; wakati mwingine - necrosis ya tubules ya figo, pyelonephritis.

Nyingine: mara nyingi - uvimbe, maumivu, maambukizi ya virusi, bakteria na vimelea, sepsis; wakati mwingine - maambukizi ya jeraha.

Katika masomo ya kliniki yaliyodhibitiwa ambayo wagonjwa walifuatiwa kwa angalau mwaka mmoja, tukio la lymphomas au ugonjwa wa lymphoproliferative uliripotiwa katika 1.4% ya kesi wakati everolimus ilitumiwa na immunosuppressants nyingine; neoplasms mbaya ya ngozi (1.3%); aina nyingine za ugonjwa mbaya (1.2%).

Tumia wakati wa ujauzito na kunyonyesha

Hakuna data juu ya matumizi wakati wa ujauzito. Everolimus haipaswi kutumiwa wakati wa ujauzito isipokuwa faida inayotarajiwa kwa mama inazidi hatari inayowezekana kwa fetusi.

Haijulikani ikiwa everolimus hutolewa ndani ya maziwa ya mama kwa wanadamu. Ikiwa ni muhimu kutumia everolimus wakati wa lactation, suala la kuacha kunyonyesha linapaswa kuamua.

KATIKA masomo ya majaribio uwepo wa athari za sumu juu ya uzazi, ikiwa ni pamoja na embryotoxicity na fetotoxicity, imeonyeshwa. Haijulikani ikiwa kuna hatari inayowezekana kwa wanadamu. Ilionyeshwa kuwa everolimus na/au metabolites zake ziliingia kwa haraka ndani ya maziwa ya panya wanaonyonyesha.

Tumia kwa dysfunction ya ini

U wagonjwa wenye shida ya ini shahada ya wastani (darasa B kulingana na uainishaji wa Mtoto-Pugh) dozi inapaswa kupunguzwa hadi 5 mg / siku. Everolimus haijasomwa kwa wagonjwa walio na upungufu mkubwa wa ini. Inashauriwa kufuatilia kwa uangalifu viwango vya plasma ya everolimus kwa wagonjwa walio na kazi ya ini iliyoharibika.

Tumia kwa uharibifu wa figo

maelekezo maalum

Wakati wa matibabu, ufuatiliaji wa mara kwa mara wa kazi ya figo unapendekezwa. Ikiwa viwango vya serum creatinine vinaongezeka, suala la kurekebisha regimen ya tiba ya immunosuppressive, hasa kupunguza kipimo cha cyclosporine, inapaswa kuzingatiwa. Tahadhari inapaswa kutekelezwa wakati wa kutumia dawa zingine ambazo zinaweza kudhoofisha kazi ya figo.

Matumizi ya wakati huo huo na vizuizi vikali vya CYP3A4 (kwa mfano, ketoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin, ritonavir) na vishawishi (kwa mfano, rifampicin, rifabutin) haipendekezi, isipokuwa faida inayotarajiwa ya tiba kama hiyo inazidi hatari inayowezekana. Inashauriwa kufuatilia mkusanyiko wa everolimus katika damu wakati wa matumizi ya wakati mmoja na inducers za CYP3A4 au inhibitors na baada ya kukomesha kwao.

Everolimus haijasomwa kwa wagonjwa walio na upungufu mkubwa wa ini. Inashauriwa kufuatilia kwa uangalifu viwango vya plasma ya everolimus kwa wagonjwa walio na kazi ya ini iliyoharibika.

Wakati wa matibabu, wagonjwa wanapaswa kufuatiliwa ili kutambua neoplasms ya ngozi. Wagonjwa wanapaswa kufuatiliwa mara kwa mara kwa vidonda vya ngozi, ilipendekeza ili kupunguza mfiduo wa mionzi ya ultraviolet, mwanga wa jua, na matumizi ya jua zinazofaa.

Tumia kwa uangalifu kwa wagonjwa walio na hyperlipidemia. Wakati wa matibabu, viwango vya damu vya cholesterol na triglycerides vinapaswa kufuatiliwa. Uwiano wa hatari/faida ya kuendelea kwa tiba ya everolimus kwa wagonjwa walio na hyperlipidemia kali ya kinzani inapaswa kutathminiwa. Wagonjwa wanaopokea inhibitors za HMG-CoA reductase na/au nyuzinyuzi wanapaswa kufuatiliwa kwa ajili ya maendeleo ya athari mbaya zinazosababishwa na matumizi ya dawa hizi.

Ukandamizaji mwingi wa kinga huchangia ukuaji wa maambukizo (pamoja na nyemelezi). Kuna ripoti za maambukizo mabaya na sepsis.

Wagonjwa wanaopokea vizuizi vya HMG-CoA reductase wanahitaji ufuatiliaji wa kliniki ili kuhakikisha ugunduzi wa wakati wa rhabdomyolysis.

Chanjo hai haipaswi kutumiwa wakati wa matibabu na everolimus.

Mwingiliano wa madawa ya kulevya

Unyonyaji na uondoaji unaofuata wa everolimus unaweza kuathiriwa na dawa zinazoingiliana na CYP3A4 na/au P-glycoprotein. Matumizi ya pamoja ya everolimus na inhibitors kali za CYP3A4 au inducers haipendekezi. Vizuizi vya P-glycoprotein vinaweza kupunguza kutolewa kwa everolimus kutoka kwa seli za matumbo na kuongeza viwango vya seramu ya everolimus. Katika vitro, everolimus ilikuwa kizuizi cha ushindani cha CYP3A4 na CYP2D6, ambayo inaweza kuongeza viwango vya plasma ya dawa zinazoondolewa na vimeng'enya hivi.

Bioavailability ya everolimus iliongezeka kwa kiasi kikubwa kwa matumizi ya wakati mmoja ya cyclosporine (CYP3A4/P-glycoprotein inhibitor).

Wakati wa kusoma mwingiliano wa dawa katika watu waliojitolea wenye afya nzuri ambao walipata tiba ya awali na dozi nyingi za rifampicin (CYP3A4 inducer), na matumizi ya baadaye ya everolimus katika kipimo kimoja, ongezeko la karibu mara 3 la kibali cha everolimus lilizingatiwa na kupungua kwa C max. kwa 58% na AUC kwa 63% (mchanganyiko huu Haipendekezi).

Vizuizi vya wastani vya CYP3A4 na P-glycoprotein vinaweza kuongeza mkusanyiko wa everolimus katika damu, pamoja na. antifungals: fluconazole; antibiotics ya macrolide (erythromycin); vizuizi vya njia za kalsiamu (verapamil, nicardipine, diltiazem); inhibitors ya protease (nelfinavir, indinavir, amprenavir).

Vishawishi vya CYP3A4 vinaweza kuongeza kimetaboliki ya everolimus na kupunguza viwango vya damu ya everolimus, pamoja na. John's wort, anticonvulsants (carbamazepine, phenobarbital, phenytoin); dawa za kutibu VVU (efavirenz, nevirapine).

Juisi ya Grapefruit na Grapefruit huathiri shughuli za CYP isoenzymes na P-glycoprotein, hivyo matumizi ya juisi hizi inapaswa kuepukwa wakati wa kuchukua everolimus.

Kwa kuwa dawa za kukandamiza kinga zinaweza kuathiri mwitikio wa chanjo, chanjo inaweza kuwa na ufanisi mdogo wakati wa matibabu na everolimus.

Dutu inayotumika

Everolimus

Fomu ya kutolewa, muundo na ufungaji

Vidonge nyeupe hadi nyeupe na tint ya njano, gorofa, mviringo, chamfered, embossed "NVR" upande mmoja na "LCL" kwa upande mwingine.

Vizuizi: lactose isiyo na maji - 71.875 mg, crospovidone - 25 mg, hypromellose - 22.5 mg, lactose monohidrati - 2.45 mg, stearate ya magnesiamu - 0.625 mg, hydroxytoluene butylated - 0.055 mg.

Vidonge nyeupe hadi nyeupe na tint ya njano, gorofa, mviringo, chamfered, embossed "NVR" upande mmoja na "5" kwa upande mwingine.

Vizuizi: lactose isiyo na maji - 143.75 mg, crospovidone - 50 mg, hypromellose - 45 mg, lactose monohidrati - 4.9 mg, stearate ya magnesiamu - 1.25 mg, hydroxytoluene ya butylated - 0.11 mg.

10 vipande. - malengelenge (3) - pakiti za kadibodi.

Vidonge nyeupe hadi manjano nyeupe kwa rangi, bapa, mviringo, iliyopambwa, iliyochorwa "NVR" upande mmoja na "UHE" kwa upande mwingine.

Vizuizi: lactose isiyo na maji - 287.5 mg, crospovidone - 100 mg, hypromellose - 90 mg, lactose monohidrati - 9.8 mg, stearate ya magnesiamu - 2.5 mg, hydroxytoluene ya butylated - 0.22 mg.

10 vipande. - malengelenge (3) - pakiti za kadibodi.
10 vipande. - malengelenge (6) - pakiti za kadibodi.
10 vipande. - malengelenge (9) - pakiti za kadibodi.

athari ya pharmacological

Dawa ya antitumor, kizuizi cha maambukizi ya ishara ya kuenea.

Everolimus ni kizuizi cha kuchagua cha serine-threonine kinase mTOR (lengo la mamalia la rapamycin), inayoathiri haswa muundo wa mTORC1 wa mTOR kinase inayobadilisha ishara na protini inayohusishwa na udhibiti wa mTOR. Mchanganyiko wa mTORC1 ni kidhibiti muhimu cha usanisi wa protini katika sehemu ya mbali ya mteremko unaotegemea PI3K/AKT, ambao haudhibitiwi katika saratani nyingi za binadamu. Everolimus huonyesha shughuli zake kupitia mwingiliano wa mshikamano wa juu na protini ya kipokezi cha ndani ya seli FKBP12. Mchanganyiko wa FKBP12-everolimus hufunga kwa mTORC1, na kuzuia uwezo wake wa kuashiria.

Utendakazi wa kuashiria wa mTORC1 hutekelezwa kupitia kurekebisha fosforasi ya viathiriwa vya mbali, ambavyo vidhibiti vya tafsiri vilivyo na sifa kamili zaidi ni protini ya ribosomal S6 kinase (S6K1) na kipengele cha upanuzi wa seli ya yukariyoti 4E-binding protini (4E-BP1). Utendakazi ulioharibika wa S6K1 na 4E-BP1 kutokana na kizuizi cha mTORC1 huharibu utafsiri wa protini muhimu zilizosimbwa na mRNA zinazohusika katika udhibiti wa mzunguko wa seli, glycolysis, na kukabiliana na seli kwa viwango vya chini vya oksijeni (hypoxia). Hii hukandamiza ukuaji wa uvimbe na mwonekano wa sababu zinazoweza kuathiriwa na haipoksia (kwa mfano, kipengele cha nukuu HIF-1). Mwisho husababisha kupungua kwa usemi wa mambo ambayo huongeza michakato ya angiogenesis kwenye tumor (kwa mfano, sababu ya ukuaji wa mishipa ya endothelial - VEGF). Kuashiria kupitia mTORC1 kunadhibitiwa na jeni za kukandamiza tumor: jeni za sclerosis 1 na 2 (TSC1, TSC2). Katika ugonjwa wa sclerosis wa kifua kikuu, ugonjwa unaoamuliwa na vinasaba, kuzima mabadiliko katika jeni moja au zote mbili za TSC1 na TSC2 husababisha kuundwa kwa hamartoma nyingi za ujanibishaji tofauti.

Everolimus ni kizuizi hai cha ukuaji na kuenea kwa seli za tumor, seli za endothelial, fibroblasts na seli za misuli laini ya mishipa ya damu.

Kwa wagonjwa walio na saratani ya seli ya figo iliyoendelea na/au ya metastatic inayoendelea baada ya matibabu ya awali na vizuizi vya tyrosine kinase na/au saitokini, everolimus ilipunguza kwa kiasi kikubwa hatari ya kuendelea na kifo kwa 67%. Wakati wa kutumia dawa, maisha ya wagonjwa bila maendeleo ya ugonjwa yalikuwa miezi 4.9.

Ndani ya miezi 6, 36% ya wagonjwa wanaopokea everolimus hawakupata maendeleo ya ugonjwa.

Matumizi ya everolimus yanaweza kuboresha kwa kiasi kikubwa ubora wa maisha ya wagonjwa (athari za dalili za ugonjwa kwenye maeneo mbalimbali ya maisha ya mgonjwa zilipimwa).

Wakati everolimus au placebo ilitolewa kwa wagonjwa walio na uvimbe wa neva na/au metastatic neuroendocrine, kuishi bila kuendelea katika miezi 18 ilikuwa 34.2% ikilinganishwa na 8.9%. Kwa wagonjwa walio na uvimbe wa hali ya juu na/au metastatic neuroendocrine ya mapafu au njia ya utumbo ambao walipata hatua ya muda mrefu pamoja na everolimus au placebo, kuishi bila kuendelea katika miezi 18 ilifikia 47.2% na 37.4%, mtawaliwa.

Uanzishaji wa njia ya kuashiria ya mTOR ni njia muhimu ya kubadilika kwa maendeleo ya upinzani dhidi ya tiba ya endocrine kwa wagonjwa walio na saratani ya matiti. Njia mbalimbali za uhamisho wa ishara zimeanzishwa wakati wa maendeleo ya upinzani dhidi ya tiba ya endocrine. Njia kuu ni njia ya PI3K/AKT/mTOR, ambayo huwashwa katika seli za saratani ya matiti ambazo kimsingi haziwezi kustahimili tiba ya endokrini kwa kutumia vizuizi vya aromatase au dawa za antiestrogenic. Uchunguzi umeonyesha kuwa kiviza cha mTOR everolimus (RAD001) katika saratani ya matiti kwa kuwezesha njia ya PI3K/AKT/mTOR inaweza kurejesha unyeti wa tumor kwa tiba ya endokrini. Tiba ya mchanganyiko na everolimus na kizuizi cha aromatase inaweza kuongeza maisha bila kuendelea kwa mara 2.6 na, ipasavyo, kupunguza uwezekano wa kuendelea na kifo kwa 64%.

Utumiaji wa everolimus kwa wagonjwa walio na angiomyolipoma ya figo/figo inayohusishwa na ugonjwa wa sclerosis husababisha kupungua kwa kitakwimu kwa kiasi cha tumor na kupungua kwa kasi kwa angiomyolipoma.

Kwa wagonjwa walio na astrocytomas ya seli kubwa ya subependymal (SEGA) inayohusishwa na ugonjwa wa sclerosis, baada ya miezi 6 ya matibabu na everolimus, kupungua kwa kitakwimu kwa kiasi cha tumor kulizingatiwa, na 75% ya wagonjwa walikuwa na upungufu wa kiasi cha tumor kwa angalau 30%, na. 32% kuwa na punguzo la angalau 50%. Wakati huo huo, hakukuwa na vidonda vipya, kuongezeka kwa hydrocephalus, ishara za shinikizo la kuongezeka kwa intracranial, au haja ya matibabu ya upasuaji wa SEGA.

Pharmacokinetics

Kunyonya

Baada ya kuchukua dawa kwa mdomo katika kipimo cha 5 hadi 70 mg (kwenye tumbo tupu au kwa kiasi kidogo cha chakula cha chini cha mafuta), Cmax ya everolimus katika damu hupatikana ndani ya masaa 1-2. Wakati wa kuchukua dawa kutoka 5. hadi 10 mg kila siku au kila wiki, Cmax katika damu hubadilika kulingana na kipimo. Wakati everolimus inachukuliwa kwa kipimo cha 20 mg kwa wiki au zaidi, ongezeko la Cmax hutokea kwa kiwango kidogo, hata hivyo, maadili ya AUC huongezeka kwa uwiano wa kipimo wakati wa kuchukua kutoka 5 mg hadi 70 mg ya dawa.

Wakati wa kuchukua Afinitor kwa kipimo cha 10 mg na chakula cha juu cha mafuta, kupungua kwa C max na AUC ya dawa ilizingatiwa na 54% na 22%, mtawaliwa. Milo yenye mafuta kidogo ilipunguza Cmax na AUC kwa 42% na 32%, mtawaliwa. Walakini, ulaji wa chakula haukuwa na athari kubwa kwa viwango vya uondoaji wa everolimus.

Usambazaji

Asilimia ya viwango vya everolimus katika damu na katika damu, ambayo inategemea ukolezi wake katika safu kutoka 5 hadi 5000 ng/ml, inatofautiana kutoka 17% hadi 73%. Mkusanyiko wa plasma ya everolimus ni takriban 20% ya mkusanyiko wake wa damu katika viwango vilivyorekodiwa katika damu ya wagonjwa wa saratani wanaochukua Afinitor kwa kipimo cha 10 mg / siku.

Kufunga kwa protini za plasma ni takriban 74% kwa watu waliojitolea wenye afya nzuri na wagonjwa walio na kazi ya ini iliyoharibika kwa kiasi.

Uchunguzi wa kimajaribio umeonyesha kuwa baada ya kuingizwa kwa mishipa, upenyezaji wa everolimus kwenye BBB hutegemea dozi bila mstari, jambo ambalo linapendekeza kueneza kwa pampu ya BBB, ambayo huhakikisha kwamba dawa hufika kwenye tishu za ubongo kutoka kwa damu. Kupenya kwa everolimus kupitia BBB pia kumeonyeshwa kwa wanyama wakati dawa inasimamiwa kwa mdomo.

Baada ya utawala wa kila siku au kila wiki wa everolimus, maadili ya AUC 0-t yalikuwa sawa na kipimo cha dawa kwa kipimo cha 5 hadi 10 mg kwa siku na 5 hadi 70 mg kwa wiki. Hali ya utulivu ilipatikana ndani ya wiki 2 na kipimo cha kila siku cha everolimus. C max ya everolimus ililingana na kipimo wakati wa kuchukua dawa katika kipimo cha 5 hadi 10 mg kwa siku au kwa wiki. Katika kipimo cha miligramu 20 kwa wiki na zaidi, ongezeko la Cmax lilikuwa chini ya kutamkwa. Tmax katika plasma ya damu ilikuwa masaa 1-2. Kwa utawala wa kila siku wa everolimus, baada ya kufikia hali ya usawa, kulikuwa na uwiano mkubwa kati ya thamani ya AUC 0-t na mkusanyiko wa dawa katika damu kabla ya kuchukua kipimo kinachofuata. T1/2 ya everolimus ni kama masaa 30.

Kimetaboliki

Everolimus ni sehemu ndogo ya CYP3A4 na P-glycoprotein. Baada ya utawala wa mdomo wa madawa ya kulevya, everolimus huzunguka hasa bila kubadilika katika damu. Katika damu ya binadamu, metabolites 6 kuu za everolimus zimetambuliwa: metabolites 3 za monohydroxylated, bidhaa 2 za ubadilishaji wa hidrolitiki ya pete ya wazi na conjugate ya everolimus phosphatidylcholine. Metaboli hizi zilikuwa chini ya kazi mara 100 kuliko everolimus, kwa hivyo inakubalika kwa ujumla kuwa shughuli nyingi za kifamasia za everolimus ni kwa sababu ya kitendo cha dutu isiyobadilika.

Kuondolewa

Baada ya dozi moja ya everolimus iliyo na alama ya redio ilitolewa kwa wagonjwa, wengi (80%) ya mionzi iligunduliwa kwenye kinyesi, na kiasi kidogo (5%) kilitolewa kwenye mkojo. Dutu ambayo haijabadilishwa haikugunduliwa katika mkojo au kinyesi.

Pharmacokinetics katika hali maalum za kliniki

Kwa wagonjwa walio na kazi ya ini iliyoharibika, wakati wa kuchukua everolimus, mfiduo wa kimfumo wa dawa huongezeka kwa mara 1.6, 3.3 na 3.6, mtawaliwa, na kushindwa kwa ini kwa ukali mdogo (darasa la Mtoto-Pugh A), ukali wa wastani (darasa B la Mtoto-Pugh). ) na kali (darasa C kulingana na uainishaji wa Mtoto-Pugh). Marekebisho ya kipimo cha everolimus ni muhimu ikiwa kazi ya ini imeharibika.

Hakukuwa na athari kubwa ya kibali cha creatinine (kutoka 25 hadi 178 ml / min) kwenye kibali cha everolimus kwa wagonjwa walio na tumors zinazoendelea imara. Ukiukaji wa kazi ya figo ya baada ya kupandikiza (kibali cha creatinine kutoka 11 hadi 107 ml / min) haukuathiri pharmacokinetics ya everolimus kwa wagonjwa baada ya kupandikizwa kwa chombo.

Matumizi ya everolimus kwa watoto na vijana walio chini ya umri wa miaka 18 kulingana na dalili zifuatazo: saratani ya seli ya figo ya hali ya juu na/au metastatic na uvimbe wa hali ya juu na/au metastatic neuroendocrine ya njia ya utumbo, mapafu na kongosho, saratani ya matiti ya hali ya juu inayotegemea homoni. , angiomyolipoma ya figo inayohusishwa na ugonjwa wa sclerosis wa tuberous, kinyume chake.

Kwa wagonjwa walio na SEGA, kiwango cha chini cha matibabu katika hali ya uthabiti (C min) ya everolimus kililingana moja kwa moja na kipimo cha kila siku na kilikuwa kati ya 1.35-14.4 mg/m2.

Kwa wagonjwa walio na SEGA, wastani wa kijiometri C min ya everolimus hurekebishwa kwa kipimo cha mg/m2 kwa wagonjwa walio chini ya umri wa miaka 10 na kutoka miaka 10 hadi 18 ni chini sana kitakwimu kuliko kwa wagonjwa wazima, ambayo inaweza kuonyesha kibali kilichoongezeka. Everolimus katika wagonjwa wachanga.

Hakukuwa na athari kubwa ya umri wa mgonjwa (kutoka miaka 27 hadi 85) juu ya kibali cha everolimus (kutoka 4.8 hadi 54.7 l / h) baada ya utawala wa mdomo.

Baada ya utawala wa mdomo wa dawa, kibali cha everolimus hakitofautiani kati ya watu wa Caucasian na Mongoloid walio na kazi sawa ya ini. Kulingana na uchambuzi wa pharmacokinetic ya idadi ya watu, kwa watu wa mbio za Negroid baada ya kupandikizwa kwa chombo, wakati wa kuchukua dawa kwa mdomo, kibali cha everolimus kilikuwa wastani wa 20% zaidi kuliko wawakilishi wa mbio za Caucasus.

Kulikuwa na uhusiano fulani kati ya kupungua kwa phosphorylation ya 4E-BP1 katika tishu za tumor na C min ya everolimus katika damu katika hali ya utulivu baada ya kipimo cha kila siku cha dawa kwa kipimo cha 5 mg au 10 mg.

Ushahidi wa ziada unaonyesha kuwa kupunguzwa kwa phosphorylation ya S6 kinase ni nyeti sana kwa kizuizi cha mTOR na everolimus. Ukandamizaji wa phosphorylation ya sababu ya uanzishaji wa tafsiri eIF-4G ilikamilika kwa viwango vyote vya C min ya everolimus iliyoamuliwa katika damu wakati wa kuchukua dawa kila siku kwa kipimo cha 10 mg.

Kwa wagonjwa walio na SEGA, ilionyeshwa kuwa ongezeko la mara 2 katika C min husababisha kupungua kwa ukubwa wa tumor kwa 13%, wakati kupungua kwa ukubwa wa tumor kwa 5% inachukuliwa kuwa muhimu kwa takwimu.

Viashiria

- saratani ya seli ya figo ya hali ya juu na/au ya metastatic na tiba isiyofaa ya antiangiogenic;

- tumors zilizoenea na / au metastatic neuroendocrine ya njia ya utumbo, mapafu na kongosho;

- saratani ya matiti ya hali ya juu inayotegemea homoni katika wagonjwa wa postmenopausal, pamoja na kizuizi cha aromatase, baada ya tiba ya awali ya endocrine;

astrocytomas ya seli kubwa ya subependymal inayohusishwa na ugonjwa wa sclerosis kwa wagonjwa zaidi ya miaka 3 wakati upasuaji wa upasuaji wa tumor hauwezekani;

- angiomyolipoma ya figo inayohusishwa na sclerosis ya tuberous, ambayo hauhitaji uingiliaji wa haraka wa upasuaji.

Contraindications

- Madarasa ya dysfunction ya ini A, B, C kulingana na uainishaji wa Mtoto-Pugh kwa wagonjwa wenye umri wa miaka 3 hadi 18 walio na astrocytomas ya seli kubwa ya subependymal;

- kuharibika kwa kazi ya ini ya darasa C kulingana na uainishaji wa Mtoto-Pugh kwa wagonjwa zaidi ya umri wa miaka 18 na astrocytomas ya seli kubwa ya subependymal;

- mimba;

- kipindi cha lactation (kunyonyesha);

- umri hadi miaka 3 (subependymal giant cell astrocytomas);

- umri hadi miaka 18 (isipokuwa astrocytomas ya seli kubwa ya subependymal);

- matumizi ya wakati huo huo ya everolimus na inducers kali za isoenzyme CYP3A4 au inducers ya P-glycoprotein;

- hypersensitivity kwa vipengele vya madawa ya kulevya;

- hypersensitivity kwa derivatives nyingine za rapamycin.

NA tahadhari dawa inapaswa kutumika wakati huo huo na inhibitors wastani CYP3A4 au inhibitors P-glycoprotein; kwa wagonjwa kabla ya upasuaji (tangu matumizi ya derivatives ya rapamycin, ikiwa ni pamoja na Afinitor, inaweza kupunguza kasi ya mchakato wa uponyaji wa jeraha); kwa wagonjwa walio na uvumilivu wa lactose, upungufu mkubwa wa lactase au malabsorption ya glucose-galactose.

Afinitor haipendekezwi kwa ajili ya matumizi ya kushindwa kwa ini kali (Mtoto-Pugh darasa C) isipokuwa manufaa ya matibabu ya madawa ya kulevya yanazidi hatari zinazowezekana (kwa dalili zote isipokuwa astrocytomas ya seli kubwa ya subependymal).

Kipimo

Afinitor inapaswa kuchukuliwa kwa mdomo 1 wakati / siku kwa siku kwa wakati mmoja (ikiwezekana asubuhi) kwenye tumbo tupu au baada ya kula chakula kidogo kisicho na mafuta. Vidonge vinapaswa kumezwa nzima na glasi ya maji na haipaswi kutafunwa au kusagwa. Ikiwa wagonjwa, kwa sababu za afya, hawawezi kumeza kibao kizima, inashauriwa kuwa Afinitor ifutwe kabisa katika glasi ya maji (takriban 30 ml), kuchochea kwa upole, mara moja kabla ya matumizi. Baada ya kuchukua kioo, inashauriwa suuza kioo kwa kiasi sawa cha maji na kunywa suluhisho la kusababisha ili kuhakikisha kuwa kipimo kamili cha madawa ya kulevya kinachukuliwa.

Matibabu na madawa ya kulevya hufanywa kwa muda mrefu kama athari ya kliniki inabakia na hakuna dalili za sumu isiyoweza kuvumiliwa.

Saratani ya seli ya figo ya hali ya juu na/au metastatic ikiwa haifanyi kazi Tiba ya antiangiogenic, tumors ya juu na/au metastatic ya neuroendocrine ya njia ya utumbo, mapafu na kongosho, saratani ya matiti ya hali ya juu inayotegemea homoni, angiomyolipoma ya figo isiyohitaji uingiliaji wa haraka wa upasuaji kwa wagonjwa wenye ugonjwa wa sclerosis.

Kiwango kilichopendekezwa cha Afinitor ni 10 mg 1 wakati / siku. Ikiwa athari mbaya na / au zisizoweza kuepukika zitatokea, kipimo cha Afinitor kinapaswa kupunguzwa kwa 50% na / au kuacha kwa muda matibabu ya dawa hadi dalili za kliniki za athari mbaya zitakapotatuliwa, ikifuatiwa na urejeshaji wa dawa katika kipimo cha asili.

Ukali 1	Mapendekezo ya kubadilisha kipimo na kurekebisha athari mbaya 2
Pneumonitis isiyo ya kuambukiza
Shahada 1	Hakuna mabadiliko ya dozi inahitajika. Ufuatiliaji wa hali.
Shahada ya 2	Acha matibabu na Afinitor, ukiondoa mchakato wa kuambukiza, na, ikiwa ni lazima, kuagiza corticosteroids hadi dalili zipungue hadi daraja la 1. Kuanza tena kwa matibabu na Afinitor kwa kipimo kilichopunguzwa. Acha matibabu na Afinitor ikiwa dalili haziboresha hadi daraja la 1 ndani ya wiki 3.
Shahada ya 3	Acha matibabu na Afinitor hadi dalili zipungue hadi daraja la 1, ukiondoa mchakato wa kuambukiza, na, ikiwa ni lazima, kuagiza GCS. Kuanza tena kwa matibabu na Afinitor kwa kipimo kilichopunguzwa.
Shahada ya 4	Acha matibabu na Afinitor, ukiondoa mchakato wa kuambukiza, na, ikiwa ni lazima, kuagiza GCS.
Stomatitis
Shahada 1	Hakuna mabadiliko ya dozi inahitajika. Suuza kinywa chako na maji yasiyo ya pombe au ufumbuzi wa chumvi (0.9%) mara kadhaa kwa siku.
Shahada ya 2	Ikiwa dalili za stomatitis zitakua tena hadi daraja la 2, acha matibabu na Afinitor hadi dalili zipungue hadi daraja la 1. Kuanza tena kwa matibabu na Afinitor katika kipimo cha awali. Matibabu na analgesics kwa matumizi ya nje (benzocaine, butylaminobenzoate, tetracaine hydrochloride, menthol au phenol) na au bila corticosteroids kwa matumizi ya nje 3.
Shahada ya 3	Acha matibabu na Afinitor hadi dalili zipungue hadi daraja la 1. Kuanza tena kwa matibabu na Afinitor kwa kipimo kilichopunguzwa. Matibabu na analgesics kwa matumizi ya nje (benzocaine, butylaminobenzoate, tetracaine hydrochloride, menthol au phenol) na au bila corticosteroids kwa matumizi ya nje 3.
Shahada ya 4	Kukomesha matibabu ya Afinitor. Matibabu ya stomatitis na njia zinazofaa.
Sumu zingine zisizo za hematolojia (ukiondoa shida za kimetaboliki)
Shahada 1
Shahada ya 2	Hakuna mabadiliko ya kipimo inahitajika ikiwa dalili zinavumiliwa. Matibabu na njia zinazofaa na ufuatiliaji wa hali hiyo. Ikiwa dalili hazivumiliki, acha matibabu na Afinitor hadi dalili zipungue hadi daraja la 1. Kuanza tena kwa matibabu na Afinitor katika kipimo cha awali.
Shahada ya 3	Acha matibabu na Afinitor hadi dalili zipungue hadi daraja la 1. Matibabu na njia zinazofaa na ufuatiliaji wa hali hiyo. Kuanza tena kwa matibabu na Afinitor kwa kipimo kilichopunguzwa
Shahada ya 4
Shida za kimetaboliki (kwa mfano, hyperglycemia, dyslipidemia)
Shahada 1	Hakuna mabadiliko ya kipimo inahitajika ikiwa dalili zinavumiliwa. Matibabu na njia zinazofaa na ufuatiliaji wa hali hiyo.
Shahada ya 2	Hakuna mabadiliko ya kipimo inahitajika ikiwa dalili zinavumiliwa. Matibabu na njia zinazofaa na ufuatiliaji wa hali hiyo.
Shahada ya 3	Acha matibabu na Afinitor kwa muda. Kuanza tena kwa matibabu na Afinitor kwa kipimo kilichopunguzwa. Matibabu na njia zinazofaa na ufuatiliaji wa hali hiyo.
Shahada ya 4	Acha matibabu na Afinitor na utibu kwa njia zinazofaa.
1 Ukali: 1 = dalili kali; 2 = dalili za wastani; 3 = dalili kali; 4 = dalili za kutishia maisha. 2 Ikiwa kupunguzwa kwa kipimo cha dawa inahitajika, inashauriwa kutumia kipimo takriban 50% chini ya ile ya awali. 3 Epuka matumizi ya madawa ya kulevya yenye peroxide ya hidrojeni, iodini na derivatives ya thyme katika matibabu ya stomatitis (zinaweza kumfanya kuongezeka kwa vidonda kwenye cavity ya mdomo).

Inapotumiwa wakati huo huo na vizuizi vya wastani vya CYP3A4 isoenzyme na inhibitors za P-glycoprotein, kipimo cha Afinitor kinapaswa kupunguzwa kwa 50%. Kwa wagonjwa wanaopokea Afinitor kwa kipimo cha 2.5 mg / siku, kupunguza kipimo zaidi, ikiwa ni lazima, kunawezekana wakati wa kuchukua dawa kila siku nyingine. Kupunguza dozi zaidi kunaweza kuhitajika ikiwa athari mbaya na/au zisizoweza kutibika zitatokea.

Wakati wa kuagiza Afinitor wakati huo huo na inducers kali za isoenzyme CYP3A4, inaweza kuwa muhimu, kulingana na data ya pharmacokinetic, kuongeza kipimo kutoka 10 mg hadi 20 mg / siku kwa nyongeza ya 5 mg (mara moja kila siku 7-14). Inatarajiwa kuwa na mabadiliko haya ya kipimo cha Afinitor, thamani ya AUC italingana na AUC iliyozingatiwa bila kuchukua vishawishi vya isoenzyme, hata hivyo, hakuna data ya kliniki na mabadiliko kama hayo ya kipimo kwa wagonjwa wanaopokea inducers kali za CYP3A4. Ukiacha kuchukua kishawishi chenye nguvu cha CYP3A4 isoenzyme, kipimo cha Afinitor kinapaswa kurejeshwa kwa kipimo cha asili.

Subependymal giant cell astrocytomas (SEGA) inayohusishwa na tuberous sclerosis in wagonjwa zaidi ya miaka 3 ikiwa haiwezekani kufanya upasuaji wa upasuaji wa tumor

Wagonjwa wanaopokea matibabu ya everolimus kwa SEGA wanapaswa kufuatilia viwango vya damu ya everolimus. Titration ya kipimo inaweza kuhitajika ili kufikia athari bora ya matibabu. Dozi zinazovumiliwa vizuri na zenye ufanisi hutofautiana kutoka kwa mgonjwa hadi mgonjwa. Tiba ya wakati huo huo inaweza kuathiri kimetaboliki ya everolimus na uvumilivu wa mtu binafsi wa dawa.

Kiwango cha awali cha madawa ya kulevya imedhamiriwa kulingana na eneo la uso wa mwili lililohesabiwa kwa kutumia formula ya Dubois.

Kiwango kilichopendekezwa cha kuanzia cha Afinitor kwa matibabu ya wagonjwa walio na SEGA ni 4.5 mg/m2, iliyozungushwa kwa kipimo cha karibu cha Afinitor. Vidonge vya Afinitor vya vipimo mbalimbali vinaweza kuunganishwa ili kupata kipimo kinachohitajika.

Mkusanyiko wa Everolimus katika damu unapaswa kupimwa takriban wiki 2 baada ya kuanza kwa matibabu. C min ya madawa ya kulevya katika damu inapaswa kuwa katika aina mbalimbali za 3-15 ng / ml. Dozi inaweza kuongezeka ili kufikia viwango vya juu ndani ya anuwai ya matibabu ili kufikia ufanisi bora kulingana na uvumilivu. Ikiwa mkusanyiko wa everolimus ni chini ya 3 ng/ml, kipimo cha dawa kinaweza kuongezeka kwa 2.5 mg / siku kila baada ya wiki 2, kwa kuzingatia uvumilivu wa dawa.

Baada ya kuanzishwa kwa tiba ya Afinitor, kiasi cha tumor ya SEGA inapaswa kutathminiwa kila baada ya miezi 3. Wakati wa kuchagua kipimo kibinafsi, majibu ya tumor kwa matibabu, mkusanyiko wa everolimus katika damu na uvumilivu wa mtu binafsi wa dawa inapaswa kuzingatiwa.

Marekebisho ya athari kali na/au zisizoweza kurekebishwa zinaweza kuhitaji kupunguzwa kwa dozi kwa muda au kukomesha matibabu. Ikiwa kupunguzwa kwa kipimo cha dawa inahitajika, inashauriwa kutumia kipimo takriban 50% chini ya ile ya awali (tazama Jedwali 1). Kwa wagonjwa wanaopokea Afinitor kwa kipimo cha 2.5 mg / siku, kupunguza kipimo zaidi, ikiwa ni lazima, kunawezekana wakati wa kuchukua dawa kila siku nyingine.

Inapotumiwa wakati huo huo na vizuizi vya wastani vya CYP3A4 au inhibitors za P-glycoprotein, kipimo cha Afinitor kinapaswa kupunguzwa kwa 50%. Kupunguza dozi zaidi kunaweza kuhitajika ikiwa athari mbaya na/au zisizoweza kutibika zitatokea. Mkusanyiko wa Everolimus unapaswa kufuatiliwa wiki 2 baada ya vizuizi vya wastani vya CYP3A4 au vizuizi vya P-glycoprotein kuongezwa kwa matibabu. Wakati wa kukomesha matibabu na vizuizi vya wastani vya CYP3A4 au vizuizi vya P-glycoprotein, kipimo cha Afinitor kinapaswa kurudishwa kwa kipimo cha asili na mkusanyiko wa plasma ya everolimus inapaswa kuamuliwa baada ya wiki 2.

Wakati wa kuagiza Afinitor wakati huo huo na inducers kali za isoenzyme CYP3A4 (kwa mfano, dawa za antiepileptic), ongezeko la kipimo cha Afinitor linaweza kuhitajika ili kufikia mkusanyiko wa matibabu wa 3-15 ng / ml. Ikiwa mkusanyiko wa everolimus ni chini ya 3 ng/ml na dawa hiyo inavumiliwa vizuri na mgonjwa, kipimo cha kila siku kinaweza kuongezeka kwa 2.5 mg kila wiki 2, wakati mkusanyiko wa everolimus katika damu unapaswa kufuatiliwa. Ikiwa utaacha kuchukua kishawishi chenye nguvu cha CYP3A4 isoenzyme, kipimo cha Afinitor kinapaswa kurejeshwa kwa kipimo cha asili, na baada ya wiki 2 mkusanyiko wa everolimus katika plasma ya damu inapaswa kuamua.

Ufuatiliaji wa matibabu wa viwango vya damu vya everolimus kwa wagonjwa walio na SEGA

Kwa wagonjwa walio na SEGA, viwango vya plasma ya everolimus vinapaswa kufuatiliwa kwa kutumia njia zilizoidhinishwa za kromatografia ya kioevu ya bioanalytical/mass spectrometry. Ufuatiliaji wa matibabu wa viwango vya everolimus unapaswa kufanywa wiki 2 baada ya kuanza kwa tiba, baada ya mabadiliko yoyote katika kipimo cha dawa au kuongezwa kwa vizuizi au inducers ya CYP3A4 isoenzyme kwa matibabu au kuonekana kwa dalili za ugonjwa wa ini. C min ya everolimus katika damu inapaswa kuwa kati ya 3-15 ng/ml. Dozi inapaswa kupunguzwa hadi kiwango cha chini cha matibabu (3-15 ng / ml) kifikiwe, kwa kuzingatia uvumilivu wa mgonjwa wa matibabu. Kiwango kinaweza kuongezeka ili kufikia mkusanyiko wa juu wa dawa katika damu (katika anuwai ya matibabu) na athari bora ya matibabu, kwa kuzingatia uvumilivu wa mgonjwa wa dawa.

Wagonjwa chini ya miaka 18

Katika matibabu ya SEGA katika watoto na vijana Dozi zilizopendekezwa ni sawa na za matibabu ya wagonjwa wazima wenye SEGA.

Wagonjwa wenye umri wa miaka ≥65

Wagonjwa walio na kazi ya figo iliyoharibika

Hakuna marekebisho ya kipimo inahitajika.

Wagonjwa wenye shida ya ini

Katika saratani ya seli ya figo ya hali ya juu na/au metastatic au uvimbe wa neuroendocrine wa njia ya utumbo, mapafu na kongosho, saratani ya matiti inayotegemea homoni, angiomyolipoma ya figo inayohusishwa na ugonjwa wa sclerosis. katika wagonjwa wenye shida ya ini kidogo (darasa A kulingana na uainishaji wa Mtoto-Pugh) Kiwango kilichopendekezwa ni 7.5 mg / siku. U wagonjwa wenye shida ya wastani ya ini (darasa B kulingana na uainishaji wa Mtoto-Pugh) Kiwango kilichopendekezwa ni 2.5 mg / siku. U wagonjwa walio na shida kali ya ini (darasa C kulingana na uainishaji wa Mtoto-Pugh) dawa haipendekezi. Katika hali ambapo faida inayowezekana inazidi hatari, everolimus inaweza kuchukuliwa kwa kipimo cha juu cha 2.5 mg / siku.

Kwa astrocytomas ya seli kubwa ya subbependymal inayohusishwa na ugonjwa wa sclerosis Afinitor wagonjwa zaidi ya umri wa miaka 18 walio na shida ya ini kidogo (darasa A kulingana na uainishaji wa Mtoto-Pugh):- 75% ya kipimo kilichohesabiwa na eneo la uso wa mwili (iliyozunguka kwa kipimo cha karibu). Katika kushindwa kwa ini kwa ukali wa wastani (darasa B kulingana na uainishaji wa Mtoto-Pugh):- 25% ya kipimo kilichohesabiwa na eneo la uso wa mwili (iliyozungushwa hadi kipimo cha karibu). Katika dysfunction kali ya ini (darasa C kulingana na uainishaji wa Mtoto-Pugh): matibabu na dawa ni kinyume chake.

Mkusanyiko wa Everolimus katika damu inapaswa kuamuliwa takriban wiki 2 baada ya kuanza kwa matibabu au baada ya mabadiliko yoyote katika utendaji wa ini (Uainishaji wa Mtoto-Pugh). Kiwango kinapaswa kupunguzwa ili kufikia viwango vya madawa ya kulevya kati ya 3 hadi 15 ng / ml. Dozi inaweza kuongezeka ili kufikia viwango vya juu ndani ya anuwai ya matibabu ili kufikia ufanisi bora kulingana na uvumilivu. Ikiwa mkusanyiko wa everolimus ni chini ya 3 ng/ml, kipimo cha dawa kinaweza kuongezeka kwa 2.5 mg / siku, kwa kuzingatia uvumilivu wa dawa.

Madhara

Saratani ya seli ya figo ya hali ya juu na/au metastatic au uvimbe wa neva wa metastatic wa njia ya utumbo, mapafu na kongosho, saratani ya matiti ya hali ya juu inayotegemea homoni.

Wakati wa kutumia dawa, athari mbaya za kawaida (frequency ≥10%) zilikuwa (katika mpangilio wa kushuka kwa frequency): stomatitis, upele wa ngozi, kuhara, uchovu, maambukizo, asthenia, kichefuchefu, edema ya pembeni, kupoteza hamu ya kula, maumivu ya kichwa, nyumonia. , mabadiliko ya mtazamo wa ladha, damu ya pua, kuvimba kwa utando wa mucous, kutapika, kuwasha, kikohozi, kupumua kwa pumzi, ngozi kavu, uharibifu wa misumari na kuongezeka kwa joto la mwili. Athari mbaya zaidi za daraja la 3-4 (matukio ≥2%) yalikuwa: stomatitis, uchovu, kuhara, maambukizo, pneumonitis na kisukari mellitus.

<1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Metabolism na lishe: mara nyingi sana - kupoteza hamu ya kula, kupoteza uzito wa mwili; mara nyingi - upungufu wa maji mwilini.

Kutoka kwa mfumo wa endocrine: mara nyingi - kuzidisha kwa ugonjwa wa kisukari uliopo; mara kwa mara - ugonjwa wa kisukari uliogunduliwa hivi karibuni.

Kutoka kwa mfumo wa moyo na mishipa: mara nyingi - kutokwa na damu, kuongezeka kwa shinikizo la damu; isiyo ya kawaida - thrombosis ya mishipa ya kina, kushindwa kwa moyo kwa muda mrefu.

Kutoka kwa mfumo wa neva: mara nyingi sana - mabadiliko katika mtazamo wa ladha, maumivu ya kichwa, kizunguzungu; mara kwa mara - kupoteza unyeti wa ladha.

Kutoka upande wa akili: mara nyingi - kukosa usingizi.

Kutoka upande wa chombo cha maono: mara nyingi - conjunctivitis, uvimbe wa kope.

mara nyingi sana - kikohozi, pneumonia (ikiwa ni pamoja na alveolitis, ugonjwa wa mapafu ya ndani, damu ya mapafu ya alveolar, kupenya kwa mapafu, sumu ya pulmona), epistaxis, upungufu wa kupumua; mara nyingi - embolism ya pulmona, hemoptysis; mara kwa mara - ugonjwa wa shida ya kupumua kwa papo hapo.

mara nyingi sana - stomatitis (ikiwa ni pamoja na stomatitis ya aphthous na vidonda vya ulimi na mucosa ya mdomo), kuhara, kichefuchefu, kutapika; mara nyingi - kinywa kavu, maumivu katika cavity ya mdomo, maumivu ya tumbo, dyspepsia, dysphagia.

Kutoka kwa mfumo wa musculoskeletal: mara nyingi - arthralgia.

mara nyingi - proteinuria, kushindwa kwa figo, urination mara kwa mara wakati wa mchana.

mara nyingi sana - upele, ngozi kavu, kuwasha, uharibifu wa sahani za msumari; mara nyingi - acne, palmoplantar erythrodysesthesia syndrome, erythema.

mara kwa mara - aplasia ya kweli ya erythrocyte ya uboho.

Ukiukaji wa jumla: mara nyingi sana - kuongezeka kwa uchovu, asthenia, kuvimba kwa membrane ya mucous, edema ya pembeni, ongezeko la joto la mwili, kupungua kwa uzito wa mwili; mara nyingi - maumivu ya kifua; mara kwa mara - uponyaji wa polepole wa majeraha.

Athari za mzio: Wakati wa kutumia everolimus, kumekuwa na matukio ya maendeleo ya hypersensitivity, yaliyoonyeshwa na athari za anaphylactic, upungufu wa kupumua, kuvuta, maumivu ya kifua au angioedema (kwa mfano, uvimbe wa njia ya hewa na ulimi na au bila matatizo ya kupumua).

≥ 10% (katika utaratibu wa kushuka) - kupungua kwa hemoglobin, lymphopenia, leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia; kuongezeka kwa viwango vya cholesterol, triglycerides, glucose, kuongezeka kwa shughuli za AST, kuongezeka kwa creatinine, kuongezeka kwa shughuli za ALT, kuongezeka kwa serum bilirubin, hypophosphatemia na hypokalemia. Makosa mengi ya kimaabara yalikuwa madogo hadi ya wastani. Uharibifu mkubwa (daraja la 4) ulijumuisha lymphopenia (2.2%), kupungua kwa himoglobini (2%), hypokalemia (2%), neutropenia (<1%), тромбоцитопению (<1%), гипофосфатемию (<1%), а также повышение креатинина (1%), холестерина (<1%), активности ACT (<1%), АЛТ (<1%), билирубина (<1%), глюкозы (<1%) в сыворотке крови.

Subependymal astrocytomas ya seli kubwa

Data ya majaribio ya kliniki (wastani wa muda wa tiba - miezi 9.6)

Kawaida zaidi (≥ 10%): stomatitis.

Athari mbaya za daraja la 3 (≥ 2%) ziliwakilishwa na stomatitis, neutropenia, na gastroenteritis ya virusi. Hakuna athari mbaya za daraja la 4 zilizorekodiwa.

Uamuzi wa frequency ya athari mbaya wakati wa kutumia Afinitor ya dawa: mara nyingi sana (≥1/10), mara nyingi (≥1/100 na< 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения.

Kutoka kwa mfumo wa kupumua: mara nyingi - kikohozi, pua, pneumonitis.

Kutoka kwa mfumo wa hematopoietic: mara nyingi - neutropenia, anemia.

Kutoka kwa mfumo wa utumbo: mara nyingi sana - stomatitis (pamoja na vidonda vya mucosa ya mdomo, midomo); mara nyingi - maumivu katika kinywa, gastritis, kutapika.

Kwa ngozi na tishu za subcutaneous: mara nyingi - upele (unajumuisha upele wa maculopapular, upele wa macular, upele wa jumla).

Kutoka kwa mfumo wa neva: mara nyingi - degedege.

Matatizo ya akili: mara nyingi - uchokozi, usingizi.

Shida za kawaida: mara nyingi - uchovu, hasira, ongezeko la joto la mwili, usumbufu wa gait.

Kutoka kwa mfumo wa uzazi: mara nyingi - amenorrhea, mzunguko wa kawaida wa hedhi.

mara nyingi - ongezeko la mkusanyiko wa triglycerides katika damu, ongezeko la mkusanyiko wa cholesterol jumla katika plasma ya damu, ongezeko la viwango vya LDL.

Mkengeuko katika vigezo vya maabara na muhimu unaozingatiwa na mzunguko wa ≥10% (kwa mpangilio wa kushuka): kihematolojia - kuongezeka kwa aPTT, kupungua kwa hesabu kamili ya neutrophil, anemia; biokemikali - hypercholesterolemia, kuongezeka kwa shughuli za AST, hypertriglyceridemia, kuongezeka kwa shughuli za ALT, hypophosphatemia, hypokalemia.

Mengi ya athari mbaya zilizo hapo juu zilikuwa nyepesi (1) au wastani (2) kwa ukali.

Kulikuwa na matukio ya kupungua kwa idadi kamili ya neutrophils ya ukali wa daraja la 3.

Data kutoka kwa majaribio ya kliniki ya awamu ya 2 (wastani wa muda wa matibabu - miezi 34).

Athari mbaya zilizoelezewa hapo chini zilizingatiwa tu katika masomo ya kliniki ya awamu ya 2.

Kwa ngozi na tishu za subcutaneous: mara nyingi sana - ugonjwa wa ngozi ya acne, acne, furunculosis.

Kutoka kwa mfumo wa utumbo: mara nyingi sana - kuhara, mara nyingi - kutapika, gastritis.

Kutoka upande wa chombo cha maono: mara nyingi sana - conjunctivitis.

Kutoka kwa mfumo wa mkojo: mara nyingi - proteinuria.

Maabara na data muhimu: mara nyingi - kupungua kwa mkusanyiko wa immunoglobulin G katika damu.

Mkengeuko katika vigezo vya maabara na ala unaozingatiwa na mzunguko wa ≥ 10%: kihematolojia - leukopenia, thrombocytopenia, lymphopenia; biokemikali - kuongezeka kwa shughuli za phosphatase ya alkali, kuongezeka kwa viwango vya sukari na creatinine, kupungua kwa viwango vya sukari. Kulikuwa na matukio ya kuongezeka kwa shughuli za AST, phosphatase ya alkali ya daraja la 3 na kupungua kwa idadi kamili ya neutrophils na lymphocytes ya ukali wa daraja la 4.

Angiomyolipoma ya figo haihitaji uingiliaji wa haraka wa upasuaji kwa wagonjwa wenye ugonjwa wa sclerosis.

Mara nyingi zaidi (marudio ≥1/10%): stomatitis, hypercholesterolemia, chunusi, uchovu, anemia, kuongezeka kwa shughuli za LDH katika plasma ya damu, leukopenia na kichefuchefu. Athari mbaya za kawaida za daraja la 3-4 (marudio ≥ 2%): stomatitis, amenorrhea. Kifo kimoja kiliripotiwa kwa mgonjwa kupokea Afinitor; kifo kilikuwa matokeo ya hali ya kifafa. Hakukuwa na uhusiano kati ya sababu ya kifo na matumizi ya Afinitor.

Uamuzi wa frequency ya athari mbaya ambayo ilitokea wakati wa kuchukua Afinitor kwa kipimo cha 10 mg / siku: mara nyingi sana (≥1/10), mara nyingi (≥1/100 na<1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Kutoka kwa mfumo wa hematopoietic: mara nyingi sana - anemia, leukopenia; mara nyingi - thrombocytopenia.

Kutoka upande wa kimetaboliki: mara nyingi - kupoteza hamu ya kula.

Kutoka kwa mfumo wa neva: mara nyingi - maumivu ya kichwa, mabadiliko katika mtazamo wa ladha, kupoteza unyeti wa ladha.

Kutoka kwa mfumo wa kupumua: mara nyingi - kikohozi, pneumonitis, pua ya pua.

Kutoka kwa mfumo wa utumbo: mara nyingi sana - stomatitis (ikiwa ni pamoja na stomatitis ya aphthous na vidonda vya ulimi na mucosa ya mdomo), kichefuchefu; mara nyingi - kuhara, kutapika, maumivu ya tumbo, gesi tumboni.

Kwa ngozi na tishu za subcutaneous: mara nyingi sana - acne, mara nyingi - ugonjwa wa ngozi ya acne, ngozi kavu, papules.

Kutoka kwa mfumo wa uzazi: mara nyingi - amenorrhea, mzunguko wa hedhi usio wa kawaida, damu ya uterini, kutokwa na damu ya uke, opsomenorrhea.

Ukiukaji wa jumla: mara nyingi sana - kuongezeka kwa uchovu.

Kutoka kwa mfumo wa kinga: mara nyingi - athari za hypersensitivity.

Kutoka kwa mfumo wa mkojo: mara nyingi - kushindwa kwa figo kali.

Kutoka kwa vigezo vya maabara: mara nyingi sana - kuongezeka kwa shughuli za LDH; mara nyingi - hypophosphatemia, hyperlipidemia, upungufu wa chuma; ≥10% (kwa mpangilio wa kushuka) - kupungua kwa hemoglobin katika seramu ya damu, leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, kuongezeka kwa shughuli za AST, ALT, kuongezeka kwa viwango vya sukari, bilirubini katika damu, kupungua kwa viwango vya fosforasi katika seramu ya damu. . Mengi ya athari mbaya hapo juu zilikuwa nyepesi (daraja la 1) au wastani (daraja la 2). Makosa ya kawaida ya maabara ya daraja la 3-4 ni hypophosphatemia (5.1%), hypofibrinogenemia (2.5%), lymphopenia (1.3%) na neutropenia (1.3%), kuongezeka kwa shughuli za phosphatase ya alkali (1.3%), AST (1.3%), ALT (1.3%), hyperkalemia (1.3%).

Athari mbaya za maslahi fulani ya kliniki

Katika masomo ya kliniki, wakati wa kutumia dawa hiyo, kulikuwa na visa vya kuzidisha kwa hepatitis B ya virusi, pamoja na kesi zilizo na matokeo mabaya. Maambukizi yanayoongezeka yanatarajiwa wakati wa kukandamiza kinga.

Wakati wa kutumia everolimus, kulingana na tafiti za kliniki na ripoti za hiari wakati wa uchunguzi wa baada ya uuzaji, kesi za kushindwa kwa figo (pamoja na kifo) na proteinuria zilizingatiwa.

Wakati wa kutumia everolimus, kulingana na masomo ya kliniki na ripoti za hiari zilizosajiliwa katika kipindi cha baada ya usajili, kesi za amenorrhea (pamoja na amenorrhea ya sekondari) zilizingatiwa.

Overdose

Hakuna kesi za overdose ya madawa ya kulevya zimeripotiwa. Kwa dozi moja ya mdomo ya dawa katika kipimo cha hadi 70 mg, uvumilivu wake ulikuwa wa kuridhisha.

Matibabu: katika kesi ya overdose, ni muhimu kufuatilia mgonjwa na kuagiza tiba sahihi ya dalili.

Mwingiliano wa madawa ya kulevya

Everolimus ni substrate ya CYP3A4 isoenzyme, pamoja na substrate na inhibitor ya kazi ya wastani ya P-glycoprotein, ambayo inahakikisha kutolewa kwa misombo mingi ya madawa ya kulevya kutoka kwa seli. Kwa hiyo, unyonyaji na uondoaji unaofuata wa everolimus unaweza kuathiriwa na vitu vinavyoingiliana na CYP3A4 na/au P-glycoprotein.

Katika vitro, everolimus huonyesha sifa kama kizuizi shindani cha CYP3A4 na kiviza mchanganyiko cha CYP2D6.

Madawa ya kulevya ambayo yanaweza kuongeza mkusanyiko wa everolimus katika damu

Mkusanyiko wa everolimus katika damu unaweza kuongezeka wakati unatumiwa wakati huo huo na dawa ambazo ni vizuizi vya CYP3A4 isoenzyme (iliyopunguzwa kimetaboliki ya everolimus) au P-glycoprotein (kupunguzwa kwa kutolewa kwa everolimus kutoka kwa seli za matumbo). Matumizi ya wakati huo huo ya everolimus na vizuizi vikali vya CYP3A4 au P-gp (pamoja na ketoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, telithromycin, clarithromycin, nefazodone, ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, nelfina na shughuli zingine zinazofanana) inapaswa kuepukwa. .

Upatikanaji wa kimfumo wa everolimus uliongezeka kwa kiasi kikubwa (ongezeko la Cmax na AUC kwa 4.1 na mara 15.3, mtawaliwa) kwa kujitolea wenye afya wakati everolimus ilisimamiwa pamoja na ketoconazole, ambayo ni kizuizi chenye nguvu cha CYP3A4 na P-glycoprotein.

Tahadhari inahitajika wakati wa kutumia everolimus wakati huo huo na vizuizi vya wastani vya CYP3A4 (pamoja na erythromycin, verapamil, cyclosporine, fluconazole, diltiazem, amprenavir, fosamprenavir au aprepitant) au vizuizi vya P-glycoprotein.

Inapotumiwa pamoja na vizuizi vya wastani vya CYP3A4 au inhibitors za P-gp, kipimo cha Afinitor kinapaswa kupunguzwa.

Upatikanaji wa kimfumo wa dawa katika kujitolea wenye afya uliongezeka wakati unatumiwa wakati huo huo na erythromycin (kizuizi cha wastani cha CYP3A4 na P-glycoprotein; Cmax na AUC ya everolimus iliongezeka kwa mara 2 na 4.4, mtawaliwa); na verapamil (kiviza hai cha wastani cha CYP3A4 na P-glycoprotein; Cmax na AUC ya everolimus iliongezeka kwa mara 2.3 na 3.5, mtawaliwa); na cyclosporine (kizuizi cha CYP3A4 na kizuizi cha P-glycoprotein; Cmax na AUC ya everolimus iliongezeka kwa mara 1.8 na 2.7, mtawaliwa).

Vizuizi vingine vya wastani vya CYP3A4 na P-gp ambavyo vinaweza kuongeza viwango vya damu ya everolimus ni pamoja na baadhi ya dawa za kuzuia ukungu (kwa mfano, fluconazole) na baadhi (kwa mfano, diltiazem).

Hakukuwa na tofauti katika C min ya everolimus iliyosimamiwa kwa kipimo cha kila siku cha 5 mg au 10 mg wakati inasimamiwa na au bila CYP3A4 na/au P-glycoprotein substrates.

Utawala wa pamoja na vizuizi dhaifu vya CYP3A4 isoenzyme, pamoja na au bila vizuizi vya P-glycoprotein, haukuathiri C min ya everolimus iliyotumiwa kwa kipimo cha kila siku cha 5 au 10 mg.

Madawa ya kulevya ambayo yanaweza kupunguza mkusanyiko wa everolimus katika damu

Mkusanyiko wa everolimus katika damu unaweza kupungua wakati unatumiwa na dawa ambazo ni vishawishi vya CYP3A4 isoenzyme (ongezeko la kimetaboliki ya everolimus) au P-glycoprotein (kuongezeka kwa kutolewa kwa everolimus kutoka kwa seli za matumbo). Matumizi ya wakati huo huo ya everolimus yenye vishawishi vikali vya CYP3A4 au vishawishi vya P-gp yanapaswa kuepukwa. Ikiwa inahitajika kutumia Afinitor ya dawa pamoja na vishawishi vikali vya CYP3A4 au vishawishi vya P-glycoprotein (kwa mfano, rifampicin au rifabutin), kipimo cha dawa kinapaswa kuongezeka.

Katika watu waliojitolea wenye afya nzuri ambao walipata matibabu ya awali na rifampicin (600 mg / siku kwa siku 8), na matumizi ya baadaye ya everolimus katika kipimo kimoja, ongezeko la karibu mara 3 la kibali cha mwisho na kupungua kwa Cmax kwa 58% na. AUC kwa 63% ilizingatiwa.

Vichochezi vingine vikali vya CYP3A4 vinaweza pia kuongeza kimetaboliki ya everolimus na kupunguza viwango vya damu ya everolimus (kwa mfano, wort St. - efavirenz , nevirapine).

Athari ya everolimus kwenye viwango vya plasma ya dawa zinazotumiwa kama tiba ya wakati mmoja

Katika watu waliojitolea wenye afya njema, matumizi ya wakati huo huo ya everolimus na atorvastatin (substrate ya CYP3A4) au pravastatin (sio substrate ya CYP3A4) haikusababisha mwingiliano muhimu wa kliniki wa pharmacokinetic. Mchanganuo wa kifamasia wa idadi ya watu pia haukuonyesha athari za simvastatin (substrate ya CYP3A4) kwenye kibali cha everolimus.

Katika vitro, everolimus kwa ushindani ilizuia kimetaboliki ya cyclosporine (kidogo kidogo cha CYP3A4) na ilikuwa kizuizi cha mchanganyiko wa kimetaboliki ya dextromethorphan (kidogo kidogo cha CYP2D6). Kiwango cha juu cha everolimus ni katika hali ya utulivu wakati wa kuchukua dawa kwa mdomo kwa kipimo cha 10 mg / siku au 70 mg / wiki. kwa wastani ilikuwa zaidi ya mara 12-36 chini ya maadili ya K i ya everolimus kwa athari ya kuzuia in vitro kwenye isoenzymes ya CYP3A4 na CYP2D6. Kwa hivyo, athari ya vivo ya everolimus kwenye kimetaboliki ya CYP3A4 na CYP2D6 substrates haiwezekani.

Matumizi ya pamoja ya everolimus na midazolam husababisha kuongezeka kwa Cmax ya midazolam kwa 25% na kuongezeka kwa AUC (0-inf) ya midazolam kwa 30%, wakati uwiano wa kimetaboliki AUC (1-hydroxymidazolam/midazolam) na T1/2. ya midazolam haibadiliki. Hii inaonyesha kuwa kuongezeka kwa mfiduo wa midazolam ni matokeo ya athari za GI ya everolimus wakati dawa zote mbili zinasimamiwa kwa wakati mmoja. Kwa hivyo, everolimus inaweza kuathiri uwepo wa bioavailability wa bidhaa za dawa zilizochukuliwa kwa mdomo ambazo ni substrates ya isoenzyme CYP3A4. Everolimus hakuna uwezekano wa kubadilisha mfiduo wa bidhaa zingine za dawa ambazo ni CYP3A4 substrates zinazosimamiwa na njia zingine isipokuwa kwa mdomo, kama vile IV, SC na njia zinazopita kwenye ngozi.

Matumizi ya pamoja ya everolimus na exemestane husababisha kuongezeka kwa C max na C 2h ya mwisho kwa 45% na 71%, kwa mtiririko huo. Hata hivyo, viwango vya estradiol vinavyolingana katika hali ya kutosha (wiki 4) hazikutofautiana kati ya makundi mawili ya matibabu. Kwa wagonjwa waliokoma hedhi walio na saratani ya matiti inayotegemea homoni ya hali ya juu ya kipokezi na kupokea mchanganyiko unaofaa, hakukuwa na ongezeko la matukio ya athari. Haiwezekani kwamba kuongezeka kwa viwango vya exemestane kutaathiri ufanisi na usalama wa everolimus.

Matumizi ya pamoja ya everolimus na octreotide ya kutolewa kwa muda mrefu husababisha kuongezeka kwa C min ya octreotide, ambayo ina athari ndogo juu ya athari ya kliniki ya everolimus kwa wagonjwa walio na uvimbe wa neuroendocrine wa metastatic.

Mwingiliano mwingine ambao unaweza kuathiri viwango vya everolimus

Matumizi ya wakati huo huo ya everolimus na zabibu, juisi ya zabibu, matunda ya carambola (nyota ya kitropiki), machungwa machungu na bidhaa zingine zinazoathiri shughuli za cytochrome P450 na P-glycoprotein zinapaswa kuepukwa.

Chanjo

Vizuia kinga vinaweza kuathiri mwitikio wa chanjo; Wakati wa matibabu na Afinitor, chanjo inaweza kuwa na ufanisi mdogo. Matumizi ya chanjo hai inapaswa kuepukwa.

maelekezo maalum

Matibabu na Afinitor inapaswa kufanywa tu chini ya usimamizi wa daktari aliye na uzoefu wa kufanya kazi na dawa za anticancer.

Kabla ya kuanza matibabu na Afinitor na mara kwa mara wakati wa matibabu, kazi ya figo inapaswa kufuatiliwa, ikiwa ni pamoja na uamuzi wa mkusanyiko wa nitrojeni ya urea katika damu, protini ya mkojo au creatinine ya serum na mtihani wa damu wa kliniki (pamoja na hesabu za seli za damu), na pia kufuatilia viwango vya madawa ya kulevya kwa wagonjwa walio na ugonjwa wa kisukari. SEGA.

Ufuatiliaji wa kutosha wa viwango vya sukari ya damu lazima uhakikishwe kabla na wakati wa matibabu na Afinitor.

Pneumonitis isiyo ya kuambukiza ni athari ya darasa maalum ya derivatives ya rapamycin. Kesi za pneumonia isiyo ya kuambukiza (pamoja na ugonjwa wa mapafu ya ndani) pia zimeripotiwa na matumizi ya Afinitor. Katika baadhi ya matukio, aina kali za ugonjwa huo (mara chache mbaya) zilizingatiwa. Utambuzi wa pneumonia isiyo ya kuambukiza inapaswa kuzingatiwa wakati udhihirisho usio maalum wa mfumo wa kupumua kama vile hypoxia, effusion ya pleural, kikohozi au upungufu wa kupumua hutokea, na vile vile wakati wa kuambukiza, tumor na sababu nyingine za udhihirisho kama huo zimetengwa kwa kutumia sahihi. masomo ya uchunguzi. Wagonjwa wanapaswa kuripoti kwa mtoaji wao wa huduma ya afya maendeleo ya dalili zozote mpya au mbaya zaidi za kupumua. Ikiwa kuna ishara za radiolojia tu za pneumonia isiyo ya kuambukiza (bila kukosekana kwa dalili muhimu za kliniki), matibabu na Afinitor inaweza kuendelea bila kubadilisha kipimo. Ikiwa dalili za pneumonia ni za wastani, usumbufu wa muda wa tiba unapaswa kuzingatiwa hadi dalili zitakapotoweka. GCS inaweza kutumika kupunguza dalili. Matibabu na dawa inaweza kurejeshwa kwa kipimo cha 50% chini kuliko ile ya awali. Ikiwa dalili kali za pneumonia isiyo ya kuambukiza (daraja 3 au 4) inakua, matibabu na Afinitor inapaswa kukomeshwa. GCS inaweza kutumika kupunguza dalili. Kulingana na hali maalum ya kliniki, baada ya pneumonia kutatuliwa, tiba ya Afinitor inaweza kurejeshwa kwa kipimo cha 50% chini ya kipimo cha asili.

Afinitor ina mali ya kinga na inaweza kuchangia maendeleo ya maambukizi ya bakteria, fungal, virusi au protozoal kwa wagonjwa, hasa wale wanaosababishwa na microorganisms nyemelezi. Maambukizi ya kienyeji na ya kimfumo, ikiwa ni pamoja na nimonia, maambukizo mengine ya bakteria, na pia magonjwa ya fangasi kama vile aspergillosis au candidiasis, na maambukizo ya virusi, pamoja na kuzidisha kwa virusi vya hepatitis B, yameelezewa kwa wagonjwa wanaotumia Afinitor. Baadhi ya maambukizo haya yalikuwa makali (na maendeleo ya kushindwa kupumua au ini) na wakati mwingine mbaya. Wagonjwa wanapaswa kufahamishwa juu ya hatari kubwa ya kupata maambukizo wakati wa kutumia Afinitor na kutafuta matibabu mara moja ikiwa dalili za maambukizo zinatokea. Wagonjwa walio na maambukizi wanapaswa kupata matibabu sahihi kabla ya kuagiza Afinitor.

Ikiwa maambukizo ya kuvu ya kimfumo yanakua, tiba ya Afinitor inapaswa kukomeshwa na tiba inayofaa ya antifungal inapaswa kuanzishwa.

Kwa wagonjwa waliotibiwa na Afinitor, vidonda vya vidonda vya mucosa ya mdomo, stomatitis na kuvimba kwa mucosa ya mdomo vilizingatiwa. Katika hali hiyo, tiba ya ndani inapendekezwa, lakini matumizi ya rinses ya kinywa yenye pombe au pombe inapaswa kuepukwa, kwani matumizi yao yanaweza kuzidisha hali hiyo. Wakala wa antifungal wanapaswa kutumika tu ikiwa maambukizi ya vimelea yanathibitishwa.

Tahadhari inapaswa kutekelezwa wakati wa kutumia everolimus na vizuizi vya wastani vya CYP3A4 au vizuizi vya P-glycoprotein.

Utawala wa wakati huo huo wa everolimus na vishawishi vikali vya isoenzyme CYP3A4 inapaswa kuepukwa.

Tumia katika matibabu ya watoto

Matumizi ya everolimus ni kinyume chake watoto na vijana chini ya miaka 18 kwa dalili zifuatazo: saratani ya seli ya figo ya hali ya juu na/au ya metastatic yenye tiba isiyofaa ya antiangiogenic, uvimbe wa neuroendocrine wa hali ya juu na/au metastatic wa njia ya utumbo, mapafu na kongosho, saratani ya matiti ya hali ya juu inayotegemea homoni, angiomyolipoma ya figo inayohusishwa na ugonjwa wa sclerosis.

Athari kwa uwezo wa kuendesha magari na kuendesha mashine

Uchunguzi wa athari za Afinitor juu ya uwezo wa kuendesha gari na kufanya kazi na mashine haujafanywa. Kwa kuzingatia uwezekano wa kupata athari fulani wakati wa kuchukua Afinitor (uchovu, kizunguzungu, kusinzia), wagonjwa wanapaswa kuwa waangalifu wakati wa kuendesha gari na kushiriki katika shughuli zingine hatari ambazo zinahitaji kuongezeka kwa umakini.

Hakuna marekebisho ya kipimo inahitajika. Hali na vipindi vya kuhifadhi

Dawa hiyo inapaswa kuhifadhiwa bila kufikiwa na watoto, mahali pakavu, kulindwa kutokana na mwanga, kwa joto lisizidi 30 ° C. Maisha ya rafu - miaka 3.