Lengo ni molekuli yenye tovuti ya kumfunga dawa. Molekuli hii inaweza kuwa na protini za membrane zinazotambua homoni au neurotransmitters (vipokezi), pamoja na njia za ioni, asidi ya nucleic, molekuli za carrier au vimeng'enya. Lakini sio dawa zote hutenda kwa receptors.

Dawa nyingi lazima iambatane na lengo la molekuli ili kuwa na athari, lakini kuna vighairi. Tayari katika masomo ya kwanza ya athari za dawa kwenye tishu za wanyama mwishoni mwa karne ya 19. ikawa wazi kuwa dawa nyingi hugundua hatua fulani katika tishu fulani, i.e.:

Dawa inayofanya kazi kwenye aina moja ya tishu haiwezi kuathiri nyingine;
dawa inaweza kuwa na athari tofauti sana kwenye tishu tofauti.

Kwa mfano, alkaloid pilocarpine, kama vile asetilikolini ya neurotransmitter, husababisha kusinyaa kwa misuli laini ya utumbo na kupunguza kasi ya mapigo ya moyo. Kwa kuzingatia matukio haya, Samuel Langley (1852-1925) mnamo 1878, kulingana na uchunguzi wa athari za alkaloids pilocarpine na atropine juu ya utelezi wa mate, alipendekeza kuwa "kuna baadhi ya vitu vya kipokezi ... ambavyo vyote vinaweza kuunda misombo. "

Baadaye, katika 1905., akisoma hatua ya nikotini na curare kwenye misuli ya mifupa, aligundua kuwa nikotini husababisha mikazo wakati inafanya kazi kwenye maeneo fulani madogo ya misuli. Langley alihitimisha kwamba "dutu ya kipokezi" ya nikotini hukaa katika tovuti hizi na kwamba tiba hufanya kazi kwa kuzuia mwingiliano wa nikotini na kipokezi.

Inaaminika kuwa Paul Erlich(1854-1915) aliendeleza nadharia ya vipokezi kwa kujitegemea kwa kuchunguza ni rangi ngapi za kikaboni ambazo huchagua kwa kuchagua sehemu mahususi za seli. Mnamo 1885, alipendekeza kwamba seli ziwe na "minyororo ya kando" au "vipokezi" ambavyo dawa au sumu zinaweza kushikamana na kutenda. Hadi sasa, Ehrlich anajulikana kwa wazo lake la "risasi ya uchawi" - kiwanja cha kemikali iliyoundwa kugundua sumu iliyochaguliwa, kwa mfano, wakala wa kuambukiza.

Mbali na hilo, Erlich derivatives ya kikaboni iliyounganishwa ya arseniki, ambayo hapo awali ilitumiwa katika matibabu. Kuendeleza nadharia ya vipokezi, Ehrlich alikuwa wa kwanza kuonyesha kwamba ugeuzaji wa haraka wa hatua ya alkaloidi unaonyesha vifungo vya kemikali visivyo na nguvu kati ya dawa na vipokezi.

Maendeleo ya hivi majuzi katika biolojia ya molekuli onyesha asili ya dhamana ya kipokezi cha dawa katika kiwango cha molekuli. Leo, kipokezi kinaeleweka kumaanisha muundo maalum wa molekuli ambao hufanya kazi kama lengo la molekuli kwa kundi la dawa zinazohusiana (hapo awali, tovuti ya kuunganisha haikufafanuliwa tofauti na lengo la molekuli, na changamano nzima ilizingatiwa kama kipokezi).

Kwa dawa kutenda juu ya enzymes, lengo la Masi ni enzyme. Kipokezi ni sehemu ya kimeng'enya kinachofunga kwenye dawa. Kwa dawa nyingi, malengo ya molekuli ni protini, wanga, lipids, na macromolecules zingine zinazolengwa na dawa. Kutoka kwa nafasi hii, malengo ya Masi yanafafanuliwa kwa usahihi zaidi kuliko vipokezi vingine.

Vipokezi vya leo kutambuliwa na kubainishwa kwa kutumia mbinu za baiolojia ya molekuli. Kitendo cha baadhi ya aina za dawa ni rahisi kueleza bila kuhusisha malengo ya molekuli ya binadamu. Aina hizi za dawa ni pamoja na antacids (buffers) ambazo hupunguza asidi ndani ya tumbo, laxatives ya kuunda, na mawakala wa kuchanganya. Kuna vitu ambavyo utaratibu wa utekelezaji una sifa ya kutokuwepo kwa maalum ya kemikali ya wazi. Mfano mkuu ni dawa ya ganzi ya gesi na tete ya jumla, ikijumuisha xenon ya gesi ajizi.

Kwa hawa madawa haiwezekani kuamua kituo cha kumfunga au lengo moja la molekuli. Walakini, kuna uwezekano kwamba athari zao za kifamasia zinatokana na hatua kwenye sehemu ya utando (kwa mfano, njia za ioni za voltage- au ligand-gated). Sehemu hii ni lengo la molekuli kwa anesthetics.

"Maduka ya dawa ya Moscow", 2003, N 6

UTAWAJI WA MAENEO NA MFUMO WA UTEKELEZAJI WA VITU VYA DAWA. "MALENGO" YA MADAWA

Athari ya vitu vya dawa kwenye viungo, tishu, seli ni kutokana na athari kwenye substrates za biochemical, ambayo hii au kazi hiyo inategemea. Njia za kisasa za utafiti hufanya iwezekanavyo kujua mahali ambapo substrate inayolengwa iko, ambayo dutu ya madawa ya kulevya huingiliana, i.e. ambapo hatua yake iko. Shukrani kwa njia za kisasa za kiufundi na mbinu zilizoboreshwa za mbinu, ujanibishaji wa hatua ya vitu inaweza kuanzishwa sio tu katika viwango vya utaratibu na chombo, lakini pia katika ngazi za seli, Masi na nyingine.

Kwa mfano, maandalizi ya digitalis hutenda

mfumo wa moyo na mishipa (kiwango cha utaratibu), kwenye moyo

(kiwango cha chombo), kwenye utando wa cardiomyocytes (seli

+ +

kiwango), hadi Na, K - ATPase (kiwango cha Masi).

Utaratibu wa hatua ni njia ambayo dawa huingiliana na tovuti maalum za kumfunga kwenye mwili.

Kupata athari sawa ya pharmacological inawezekana kwa msaada wa madawa kadhaa na taratibu tofauti za utekelezaji.

"Malengo" ya madawa ya kulevya ni receptors, njia za ion, enzymes, mifumo ya usafiri na jeni.

WAPOKEZI

Vipokezi (kutoka kwa Kilatini recipere - kupokea) ni macromolecules ya kibayolojia ambayo imeundwa kuunganisha kwa ligand endogenous (neurotransmitters, homoni, sababu za ukuaji). Vipokezi vinaweza pia kuingiliana na dutu amilifu za kibayolojia, ikijumuisha. na madawa ya kulevya.

Wakati madawa ya kulevya yanaingiliana na kipokezi, mlolongo wa mabadiliko ya biochemical yanaendelea, matokeo ya mwisho ambayo ni athari ya pharmacological. Vipokezi vina muundo wa lipoproteins, glycoproteins, nucleoproteins, metalloproteins. Kazi ya kipokezi inaweza kufanywa na vimeng'enya, usafiri na protini za miundo. Kila receptor ina vituo vya kazi vinavyowakilishwa na vikundi vya kazi vya amino asidi, phosphatides, nucleotides, nk.

Mwingiliano "dutu - receptor" unafanywa kutokana na vifungo vya intermolecular.

Vifungo vya Covalent ni aina kali zaidi ya vifungo vya intermolecular. Zinaundwa kati ya atomi mbili kwa sababu ya jozi ya kawaida ya elektroni. Vifungo vya ushirikiano hutokea hasa chini ya hatua ya dozi za sumu za dutu za dawa au sumu, na katika hali nyingi vifungo hivi haviwezi kuvunjwa - athari isiyoweza kutenduliwa huanza. Kulingana na kanuni ya ushirikiano wa ushirikiano, P. Ehrlich mwaka wa 1910 kwanza aliunda maandalizi ya kikaboni ya arseniki na akapendekeza kwa ajili ya matibabu ya kaswende. Misombo hii huingia kwenye dhamana yenye nguvu ya ushirikiano na vikundi vya SH vya protini za miundo na enzymes ya microorganisms, kama matokeo ya ambayo kazi yao inasumbuliwa na microorganisms hufa.

Vifungo vya ionic hutokea kati ya ioni zinazobeba malipo kinyume (mwingiliano wa umeme). Aina hii ya uunganisho ni ya kawaida kwa ganglioblockers, madawa ya kulevya kama ya curare na acetylcholine.

Vifungo vya Ion-dipole na dipole-dipole hutokea katika molekuli zisizo na umeme za dutu za dawa, mara nyingi huwa na atomi zisizo sawa. Jozi ya elektroni za kawaida hubadilishwa kuelekea atomi yoyote na kwa hiyo huunda elektronegativity karibu nayo, na katika atomi nyingine, kutokana na hili, electropositivity huundwa. Kwa hivyo, polarity ya molekuli hutokea.

Katika molekuli za dutu za dawa zinazoingia kwenye uwanja wa umeme wa membrane za seli au zimezungukwa na ions, dipole iliyosababishwa huundwa. Kwa hiyo, vifungo vya dipole vya madawa ya kulevya na biomolecules ni ya kawaida sana.

Vifungo vya hidrojeni ni dhaifu ikilinganishwa na vifungo vya covalent, lakini jukumu lao katika hatua ya vitu vya dawa ni muhimu sana. Atomi ya hidrojeni ina uwezo wa kumfunga atomi za oksijeni, nitrojeni, sulfuri, halojeni. Ili dhamana hii itokee, dawa lazima iwe karibu na molekuli lengwa kwa umbali wa si zaidi ya 0.3 nm, na atomi inayoitikia katika molekuli ya dawa lazima iwe kwenye mstari sawa na kundi la OH au NH2 katika molekuli lengwa.

Vifungo vya Van der Waals hutokea kati ya atomi zozote mbili ambazo ni sehemu ya dutu ya dawa na molekuli za mwili, ikiwa ziko katika umbali wa si zaidi ya 0.2 nm. Wakati umbali unavyoongezeka, vifungo vinapungua kwa kasi.

Vifungo vya Hydrophobic hutokea wakati molekuli zisizo za polar zinaingiliana katika kati ya maji.

Dutu za dawa, kama sheria, huingiliana na molekuli za seli na maji ya mwili kwa kutumia vifungo dhaifu, kwa hivyo athari yao katika kipimo cha matibabu inaweza kubadilishwa.

Kuna aina nne za receptors:

1. Vipokezi vinavyodhibiti moja kwa moja kazi ya enzyme ya athari. Wanahusishwa na membrane ya plasma ya seli, protini za seli za phosphorylate na kubadilisha shughuli zao. Kwa mujibu wa kanuni hii, vipokezi vya insulini, lymphokines, epidermal na mambo ya ukuaji wa platelet hupangwa.

2. Vipokezi vinavyodhibiti kazi ya ionic

njia. Vipokezi vya chaneli za ion hutoa upenyezaji

utando kwa ions. Vipokezi vya N-cholinergic, glutamine na

asidi aspartic kuongeza upenyezaji wa utando kwa ions

Na, K, Ca, na kusababisha depolarization na msisimko wa utendakazi wa seli.

Vipokezi vya GABAA, vipokezi vya glycine huongeza upenyezaji

utando wa Cl, na kusababisha hyperpolarization na kizuizi cha utendaji

seli.

3. Vipokezi vinavyohusishwa na G-protini. Wakati msisimko

vipokezi hivi huathiri shughuli ya vimeng'enya vya ndani ya seli

hupatanishwa kupitia protini za G. Kwa kubadilisha kinetics ya njia za ion na

awali ya wajumbe wa pili (cAMP, cGMP, IP3, DAG, Ca),

G-protini hudhibiti shughuli za protini kinases, ambayo hutoa

phosphorylation ya intracellular ya protini muhimu za udhibiti na

maendeleo ya athari mbalimbali. Miongoni mwa vipokezi hivi

ni pamoja na vipokezi vya homoni za polipeptidi na wapatanishi

(m-cholinergic receptors, adrenoreceptors, histamine receptors).

Vipokezi vya aina 1-3 vimewekwa kwenye membrane ya cytoplasmic.

4. Receptors - wasimamizi wa maandishi ya DNA. Vipokezi hivi ni ndani ya seli na ni mumunyifu wa protini za cytosolic au nyuklia. Vipokezi hivi vinaingiliana na homoni za steroid na tezi. Kazi ya vipokezi ni kuwezesha au kuzuia uandishi wa jeni.

Receptors ambayo hutoa udhihirisho wa hatua ya vitu fulani huitwa maalum.

Kuhusiana na receptors, vitu vya dawa vina mshikamano na shughuli za ndani.

Uhusiano (kutoka kwa Kilatini affinis - kuhusiana) - mshikamano wa dutu ya madawa ya kulevya kwa kipokezi, na kusababisha kuundwa kwa "dutu - receptor" tata. Shughuli ya ndani - uwezo wa dutu, wakati wa kuingiliana na receptor, ili kuchochea na kusababisha athari moja au nyingine.

Kulingana na ukali wa mshikamano na uwepo wa shughuli za ndani, vitu vya dawa vinagawanywa katika vikundi viwili.

1. Agonists (kutoka kwa agonisti za Kigiriki - mpinzani, agon - kupigana) au mimetics (kutoka kwa mimeomai ya Kigiriki - kuiga) - vitu vilivyo na mshikamano na shughuli za juu za ndani. Wanaingiliana na wapokeaji maalum na husababisha mabadiliko ndani yao, na kusababisha maendeleo ya madhara fulani. Athari ya kichocheo ya agonisti kwenye vipokezi inaweza kusababisha kuwezesha au kuzuia utendakazi wa seli. agonists kamili, kuingiliana na receptors, husababisha athari ya juu iwezekanavyo. Washiriki wa sehemu, wakati wa kuingiliana na wapokeaji, husababisha athari ndogo.

2. Wapinzani (kutoka kwa uadui wa Kigiriki - kushindana, kupinga, agon - kupigana) au blockers - vitu vyenye mshikamano wa juu, lakini bila shughuli za ndani. Wanafunga kwa receptors na kuingilia kati hatua ya agonists endogenous (wapatanishi, homoni).

Ikiwa wapinzani wanachukua vipokezi sawa na agonists, basi huitwa wapinzani wa ushindani.

Ikiwa wapinzani wanachukua maeneo mengine ya macromolecule ambayo hayahusiani na kipokezi maalum, lakini yanaunganishwa nayo, basi huitwa wapinzani wasio na ushindani.

Dutu zingine za dawa huchanganya uwezo wa kusisimua aina ndogo ya kipokezi na kuzuia nyingine. Wanaitwa agonists-antagonists. Kwa hivyo, pentazocine ya analgesic ya narcotic ni mpinzani wa m- na agonist wa vipokezi vya d- na k-opioid.

IONI CHANEL

Chaneli za ioni zinaweza kutumika kama tovuti za kumfunga dawa. Njia hizi zinawakilisha njia kuu ambazo ioni huvuka utando wa seli.

Mishipa ya asili ya chaneli za ioni ni wapatanishi:

asetilikolini, asidi ya gamma-aminobutyric (GABA), vichocheo

amino asidi (aspartic, glutamic, glycine). Ongeza

upitishaji wa transmembrane wa ioni fulani kupitia

njia sambamba husababisha mabadiliko katika umeme

uwezo wa membrane. Hivyo, acetylcholine inakuza ufunguzi

chaneli ya ioni ya kipokezi cha N-cholinergic, kama matokeo ambayo Na hupita ndani

seli, na kusababisha depolarization ya membrane na maendeleo ya uwezo

Vitendo. GABA inakuza ufunguzi wa chaneli ya Cl ion, ambayo

husababisha hyperpolarization ya membrane na maendeleo ya sinepsi

breki.

Jukumu muhimu katika hatua ya vitu vya dawa linachezwa na uwezo wao wa kuiga au kuzuia hatua ya ligands endogenous ambayo inasimamia mtiririko wa ions kupitia njia za membrane ya plasma.

Katikati ya karne ya ishirini. iligundua kuwa dawa za ndani

zuia njia za Na-gated za voltage. Miongoni mwa blockers

Na-chaneli pia ni pamoja na dawa nyingi za antiarrhythmic. isipokuwa

Aidha, imeonekana kuwa idadi ya dawa za kifafa

(difenin, carbamazepine) pia huzuia tegemezi la voltage

Njia-na na shughuli zao za anticonvulsant zinahusishwa na hili. ioni

Ca kushiriki katika michakato mingi ya kisaikolojia: in

contraction ya misuli laini, katika kufanya msisimko kando ya upitishaji

mfumo wa moyo, katika shughuli za siri za seli, katika kazi

platelets, nk. Kuingia kwa Ca ioni kwenye seli kupitia

Njia za Ca-tegemezi zinazotegemea voltage zinasumbuliwa na kikundi cha dawa

madawa ya kulevya, inayoitwa "Ca-channel blockers".

Dawa hizi hutumiwa sana katika matibabu

ugonjwa wa moyo wa ischemic, arrhythmias ya moyo, shinikizo la damu

ugonjwa. Njia za Ca ni tofauti, na kwa hivyo ni za kupendeza

tafuta blockers zao na athari predominant juu ya moyo na

vyombo (hasa maeneo tofauti: pembeni, ubongo, moyo na

na kadhalika.). Kwa hivyo, verapamil ina athari kubwa kwa kigeni.

kazi ya chronotropic ya moyo na uendeshaji wa atrioventricular

na kwa kiasi kidogo juu ya misuli ya laini ya mishipa; nifedipine ina

athari kubwa juu ya misuli laini ya mishipa na kidogo juu

kazi ya moyo; diltiazem huathiri misuli laini

vyombo na mfumo wa kufanya; nimodipine ina kuchagua

hatua ya cerebrovascular.

Katika miaka ya hivi karibuni, tahadhari nyingi zimelipwa kwa vitu

kudhibiti kazi ya K-chaneli. Miongoni mwa vitu vya dawa

Kuna vianzishaji na vizuizi vya chaneli za K.

Waanzishaji wa kituo cha K wanahusika katika utaratibu wa ufunguzi wao na

kutolewa kwa ioni za K kutoka kwa seli. Ikiwa mchakato huu hutokea kwa laini

misuli ya mishipa, basi hyperpolarization ya membrane inakua, tone

misuli hupungua na shinikizo la damu hupungua. Utaratibu kama huo

tabia ya hatua ya hypotensive ya minoxidil.

+ +

Vizuizi vya chaneli za K huzuia ufunguzi wao na mtiririko wa K

kwenye seli. Athari ya antiarrhythmic ya amiodarone na sotalol ni kutokana na

blockade ya njia za K za membrane ya seli ya myocardial.

Uzuiaji wa njia za K zinazotegemea ATP kwenye kongosho husababisha

kuongezeka kwa usiri wa insulini. Kanuni hii inafanya kazi

mawakala wa antidiabetic ya sulfonylurea

(chlorpropamide, butamide, nk).

ENZIM

"Lengo" muhimu kwa hatua ya madawa ya kulevya ni enzymes. Katika dawa, makundi ya madawa ya kulevya ambayo hupunguza shughuli za enzymes fulani hutumiwa sana. Uzuiaji wa enzyme ya monoamine oxidase husababisha kupungua kwa kimetaboliki ya catecholamines na kuongezeka kwa yaliyomo katika mfumo mkuu wa neva. Hatua ya antidepressants - inhibitors MAO (nialamid, pyrazidol) inategemea kanuni hii. Utaratibu wa hatua ya dawa zisizo za steroidal za kuzuia uchochezi ni kwa sababu ya kizuizi cha enzyme ya cycloo oxygenase na kupungua kwa biosynthesis ya prostaglandins.

Vizuizi vya enzyme inayobadilisha angiotensin (captopril, enalapril, perindopril, nk) hutumiwa kama dawa za kupunguza shinikizo la damu. Wakala wa anticholinesterase ambao huzuia kimeng'enya cha acetylcholinesterase na kuleta utulivu wa asetilikolini hutumiwa kuongeza sauti ya viungo vya misuli laini (njia ya utumbo, kibofu) na misuli ya mifupa.

MIFUMO YA USAFIRI

Dawa zinaweza kuathiri magari

mifumo ya molekuli, ions, wapatanishi. Kazi ya usafiri inafanywa

kinachojulikana kama protini za usafiri ambazo hubeba hapo juu

molekuli na ioni kwenye membrane ya seli. Protini hizi zina

"maeneo ya kutambua" - maeneo ya kuunganisha ya dutu endogenous, pamoja na

ambayo dawa zinaweza kuingiliana. Kizuizi

+ +

H, K-ATPase ya utando wa siri wa seli za parietali

("pampu ya protoni") huzuia mtiririko wa ioni za hidrojeni kuingia

cavity ya tumbo, ambayo inaambatana na kizuizi cha malezi ya HCl.

Utaratibu huu wa utekelezaji ni wa kawaida kwa omeprazole, pantoprazole,

hutumika kutibu vidonda vya tumbo na

duodenum.

GENES

"Lengo" la kuahidi kwa hatua ya dawa ni jeni. Kwa msaada wa madawa ya kulevya kwa kuchagua, inawezekana kushawishi moja kwa moja kazi ya jeni fulani. Kwa kuzingatia upolimishaji wa jeni, kazi kama hiyo ni ngumu sana. Walakini, utafiti katika uwanja wa pharmacology ya jeni unazidi kuendelezwa.

Kielelezo 1. Aina za malengo ya Masi kwa hatua ya madawa ya kulevya.

Lengo la molekuli ni molekuli au mkusanyiko wa molekuli ambayo ina tovuti maalum ya kuunganisha kwa kiwanja amilifu kibiolojia. Lengo la molekuli linaweza kuwa protini za membrane zinazotambua homoni au neurotransmitters (vipokezi), pamoja na njia za ioni, asidi ya nucleic, molekuli za carrier au vimeng'enya. Kama inavyoonekana kutoka kwa Mchoro 2, sio misombo yote ya dawa huathiri vipokezi. Dawa nyingi lazima zifungamane na lengo la molekuli ili kuwa na ufanisi, lakini kuna tofauti. Tayari katika masomo ya kwanza ya athari za dawa kwenye tishu za wanyama mwishoni mwa karne ya 19. ikawa wazi kuwa PAS nyingi hutambua hatua maalum katika tishu fulani, i.e. kiwanja ambacho kina athari kwa aina moja ya tishu haiwezi kuathiri mwingine; dutu sawa inaweza kuwa na athari tofauti kabisa kwenye tishu tofauti. Kwa mfano, pilocarpine ya alkaloid, kama vile acetylcholine ya neurotransmitter, husababisha kusinyaa kwa misuli laini ya matumbo na kupunguza kasi ya mapigo ya moyo. Kwa kuzingatia matukio haya, Samuel Langley (1852-1925) mnamo 1878, kulingana na uchunguzi wa athari za alkaloids pilocarpine na atropine juu ya utelezi wa mate, alipendekeza kuwa "kuna baadhi ya vitu vya kipokezi ... ambavyo vyote vinaweza kuunda misombo. " Baadaye, mnamo 1905, alipokuwa akisoma athari za nikotini na curare kwenye misuli ya mifupa, aligundua kwamba nikotini husababisha mikazo inapofanya kazi kwenye sehemu fulani ndogo za misuli. Langley alihitimisha kwamba "dutu ya kipokezi" ya nikotini hukaa katika tovuti hizi na kwamba tiba hufanya kazi kwa kuzuia mwingiliano wa nikotini na kipokezi.

Kielelezo 2. Ufanisi dhidi ya agonist asilia.

Kwa hivyo, ni dhahiri kwamba hatua ya baadhi ya misombo inaweza kuwa si kutokana na maendeleo ya mwitikio wa kibayolojia wa kuunganisha kwa lengo la molekuli kama kikwazo kwa kufungwa kwa ligand endogenous. Hakika, ikiwa tunazingatia mwingiliano kati ya ligand na kipokezi, inaweza kuzingatiwa kuwa misombo ya sasa ya madawa ya kulevya inaweza kuchukua nafasi ya agonist na mpinzani. Katika Mchoro 3, unaweza kuona uainishaji wa kina zaidi wa ligand kuhusiana na athari zinazosababisha. Waagonisti hutofautiana katika nguvu na mwelekeo wa mwitikio wa kisaikolojia wanaoleta. Uainishaji huu hauhusiani na mshikamano wa ligandi na hutegemea tu ukubwa wa mwitikio wa kipokezi. Kwa hivyo, aina zifuatazo za agonists zinaweza kutofautishwa:

o Mhusika mkuu ni kiwanja chenye uwezo wa kushawishi mwitikio wenye nguvu wa kisaikolojia kuliko agonisti asilia.

o Agonist kamili -- kiwanja ambacho hutoa mwitikio sawa na agonisti asilia (km, isoprenalini, agonisti beta-adreneji).

o Iwapo kuna mwitikio mdogo, kiwanja huitwa agonisti sehemu (kwa mfano, aripiprazole ni dopamini na agonisti wa kipokezi cha serotonini).

o Iwapo kipokezi kina shughuli ya kimsingi (ya msingi), baadhi ya vitu - waanzilishi wa kinyume - wanaweza kuipunguza. Hasa, vipokezi kinyume cha GABA A vina athari za anxiogenic au spasmodic, lakini zinaweza kuimarisha utambuzi.

Kuzingatia utaratibu wa kufungwa kwa ligand na molekuli ya receptor, inaweza kuonekana kuwa maalum na nguvu ya kuunganisha ni kutokana na vipengele vya kimuundo vya vipengele vyote viwili. Hasa, jukumu muhimu linachezwa na kituo cha kazi cha protini - eneo fulani la molekuli ya protini, kawaida iko kwenye mapumziko yake ("mfuko"), iliyoundwa na radicals ya amino iliyokusanyika katika eneo fulani la anga wakati wa kuundwa kwa muundo wa elimu ya juu na wenye uwezo wa kufungamana na ligand. Katika mlolongo wa mstari wa mnyororo wa polipeptidi, itikadi kali zinazounda kituo amilifu zinaweza kupatikana kwa umbali mkubwa kutoka kwa kila mmoja.

Upekee wa juu wa kumfunga kwa protini kwa ligand hutolewa na ukamilishaji wa muundo wa tovuti ya kazi ya protini na muundo wa ligand. Ukamilishano unaeleweka kama mawasiliano ya anga na kemikali ya molekuli zinazoingiliana. Ligand lazima iweze kuingia na sanjari ya anga na muundo wa tovuti inayotumika. Sadfa hii inaweza kuwa kamili, lakini kutokana na lability conformational ya protini, kituo cha kazi ni uwezo wa mabadiliko madogo na ni "kurekebishwa" kwa ligand. Kwa kuongeza, kati ya makundi ya kazi ya ligand na radicals ya amino asidi ambayo huunda kituo cha kazi, inapaswa kuwa na vifungo vinavyoshikilia ligand katika kituo cha kazi. Vifungo kati ya ligand na kitovu amilifu cha protini vinaweza kuwa visivyo na mshikamano (ionic, hidrojeni, hydrophobic) au covalent. Kituo amilifu cha protini ni tovuti, iliyotengwa kwa kiasi na mazingira yanayozunguka protini, inayoundwa na mabaki ya amino asidi. Katika eneo hili, kila mabaki, kutokana na ukubwa wake binafsi na vikundi vya kazi, huunda "misaada" ya kituo cha kazi.

Kuchanganya asidi ya amino kama hii kuwa changamano moja ya utendaji hubadilisha utendakazi tena wa itikadi kali, kama vile sauti ya ala ya muziki inavyobadilika katika mkusanyiko. Kwa hivyo, mabaki ya asidi ya amino ambayo hufanya tovuti hai mara nyingi hujulikana kama "mkusanyiko" wa asidi ya amino.

Sifa za kipekee za kituo cha kazi hutegemea sio tu juu ya mali ya kemikali ya asidi ya amino inayounda, lakini pia juu ya mwelekeo wao wa kuheshimiana katika nafasi. Kwa hivyo, hata ukiukwaji mdogo katika muundo wa jumla wa protini kama matokeo ya mabadiliko ya uhakika katika muundo wake wa msingi au hali ya mazingira inaweza kusababisha mabadiliko katika tabia ya kemikali na kazi ya radicals ambayo huunda kituo cha kazi, kuharibu kumfunga kwa chombo. protini kwa ligand na kazi yake. Wakati wa denaturation, kituo cha kazi cha protini kinaharibiwa, na shughuli zao za kibaolojia hupotea.

Kituo cha kazi mara nyingi huundwa kwa njia ambayo upatikanaji wa maji kwa makundi ya kazi ya radicals yake ni mdogo; hali huundwa kwa ajili ya kumfunga ligand kwa itikadi kali ya amino asidi.

Katika baadhi ya matukio, ligand inaunganishwa na moja tu ya atomi ambayo ina reactivity fulani, kwa mfano, kuongeza O 2 kwa chuma cha myoglobin au hemoglobin. Walakini, mali ya atomi iliyopewa kuingiliana kwa kuchagua na O 2 imedhamiriwa na sifa za radicals zinazozunguka atomi ya chuma katika muundo wa mada. Heme pia hupatikana katika protini zingine, kama vile cytochromes. Walakini, kazi ya atomi ya chuma katika cytochromes ni tofauti, hutumika kama mpatanishi wa uhamishaji wa elektroni kutoka kwa dutu moja hadi nyingine, wakati chuma inakuwa tofauti au trivalent.

Tovuti ya kuunganisha ya protini kwa ligand mara nyingi iko kati ya vikoa. Kwa mfano, trypsin ya kimeng'enya cha proteolytic, ambayo inahusika katika hidrolisisi ya vifungo vya peptidi ya protini za chakula kwenye utumbo, ina vikoa 2 vilivyotenganishwa na groove. Uso wa ndani wa groove huundwa na itikadi kali ya amino asidi ya vikoa hivi, ambavyo viko mbali katika mnyororo wa polipeptidi (Ser 177, His 40, Asp 85).

Vikoa tofauti katika protini vinaweza kusonga kulingana na kila mmoja wakati wa kuingiliana na ligand, ambayo hurahisisha utendaji zaidi wa protini. Kwa mfano, tunaweza kuzingatia kazi ya hexokinase, kimeng'enya ambacho huchochea uhamishaji wa mabaki ya fosforasi kutoka kwa ATP hadi molekuli ya glukosi (wakati wa fosforasi yake). Mahali amilifu ya hexokinase iko kwenye mwanya kati ya vikoa viwili. Wakati hexokinase inapofunga kwa glukosi, vikoa vyake vinavyozunguka vinakaribiana, na substrate imefungwa, ambayo inawezesha fosforasi yake zaidi.

Sifa kuu ya protini zinazosimamia kazi zao ni uteuzi wa kuunganisha ligand maalum kwa sehemu fulani za molekuli ya protini.

Uainishaji wa ligand

Ligands inaweza kuwa isokaboni (mara nyingi ioni za chuma) na vitu vya kikaboni, uzito mdogo wa Masi na vitu vya juu vya uzito wa Masi;

· kuna ligands zinazobadilisha muundo wao wa kemikali wakati wa kushikamana na kituo cha kazi cha protini (mabadiliko ya substrate katika kituo cha kazi cha enzyme);

Kuna mishipa ambayo hushikamana na protini wakati tu wa kufanya kazi (kwa mfano, O 2 iliyosafirishwa na hemoglobin), na ligand ambazo zinahusishwa mara kwa mara na protini, ambazo zina jukumu la msaidizi katika utendaji wa protini (kwa mfano, chuma). , ambayo ni sehemu ya hemoglobin).

Katika matukio hayo wakati mabaki ya asidi ya amino ambayo huunda kituo cha kazi hawezi kuhakikisha utendaji wa protini hii, molekuli zisizo za protini zinaweza kushikamana na sehemu fulani za kituo cha kazi. Kwa hiyo, katikati ya kazi ya enzymes nyingi kuna ion ya chuma (cofactor) au molekuli ya kikaboni isiyo ya protini (coenzyme). Sehemu isiyo ya protini, inayohusishwa sana na tovuti ya kazi ya protini na muhimu kwa utendaji wake, inaitwa "kikundi cha prostatic". Myoglobin, hemoglobin na cytochromes zina kundi la bandia katika kituo cha kazi - heme yenye chuma.

Uunganisho wa protomers katika protini ya oligomeri ni mfano wa mwingiliano wa ligands ya uzito wa juu wa Masi. Kila protoma iliyounganishwa na protoma zingine hutumika kama ligand kwao, kama ilivyo kwa hiyo.

Wakati mwingine kuongeza kwa ligand hubadilisha uundaji wa protini, na kusababisha kuundwa kwa tovuti ya kuunganisha na ligand nyingine. Kwa mfano, protini ya calmodulin, baada ya kumfunga kwa ioni nne za Ca 2+ katika maeneo maalum, hupata uwezo wa kuingiliana na enzymes fulani, kubadilisha shughuli zao.

Dhana muhimu katika nadharia ya mwingiliano kati ya ligand na kituo cha kazi cha lengo la kibiolojia ni "complementarity". Kituo cha kazi cha enzyme lazima kiwiane kwa njia fulani na ligand, ambayo inaonekana katika baadhi ya mahitaji ya substrate.

Kielelezo 3. Mpango wa mwingiliano kati ya ligand na lengo la molekuli.

Kwa mfano, inatarajiwa kuwa kwa mwingiliano uliofanikiwa, saizi za kituo cha kazi na ligand lazima zifanane (tazama nafasi ya 2 kwenye Mchoro 3), ambayo inafanya uwezekano wa kuongeza utaalam wa mwingiliano na kulinda kituo cha kazi kutoka kwa dhahiri. substrates zisizofaa. Wakati huo huo, aina zifuatazo za mwingiliano zinawezekana wakati tata ya "centre-ligand" inatokea:

· Vifungo vya van der Waals (nafasi 1, mchoro 3) unaosababishwa na mabadiliko ya hali ya hewa ya mawingu ya elektroni kuzunguka atomi za jirani zilizogawanyika kwa njia tofauti;

mwingiliano wa kielektroniki (nafasi 3, mchoro 3) unaotokea kati ya vikundi vilivyochajiwa kinyume;

· mwingiliano wa hydrophobic (nafasi ya 4, takwimu ya 3), kutokana na mvuto wa pande zote wa nyuso zisizo za polar;

· vifungo vya hidrojeni (nafasi ya 5, mchoro 3) vinavyotokea kati ya atomi ya hidrojeni inayotembea na florini elektroni, nitrojeni au atomi za oksijeni.

Licha ya nguvu ndogo ya mwingiliano ulioelezwa (ikilinganishwa na vifungo vya covalent), mtu haipaswi kudharau umuhimu wao, unaoonekana katika ongezeko la mshikamano wa kumfunga.

Kwa muhtasari wa hapo juu, inaweza kuzingatiwa kuwa mchakato wa kumfunga ligand kwa lengo la molekuli ni mchakato maalum sana unaodhibitiwa na ukubwa wa ligand na muundo wake, ambayo inafanya uwezekano wa kuhakikisha uchaguzi wa mwingiliano. Walakini, mwingiliano kati ya protini na substrate ambayo sio tabia yake (kinachojulikana kama kizuizi cha ushindani) inawezekana, ambayo inaonyeshwa kwa kumfunga kwa kituo cha kazi na ligand inayofanana, lakini sio lengo. Ikumbukwe kwamba kizuizi cha ushindani kinawezekana katika hali ya asili (kuzuia enzyme succinate dehydrogenase na malonate, kizuizi cha fumarate hydratase na asidi ya pyromellitic), na bandia, wakati wa utawala wa madawa ya kulevya (kuzuia monoamine oxidase na iproniazid, nialamide, nk). kizuizi cha synthetase ya dihydropteroate na sulfonamides - analogi za miundo ya asidi ya para-aminobenzoic, kizuizi cha enzyme inayobadilisha angiotensin na captopril, enalapril).

Kwa hivyo, inawezekana kubadilisha kwa makusudi shughuli za mifumo mingi ya Masi kwa kutumia misombo ya synthetic ambayo ina muundo sawa na substrates asili.

Hata hivyo, uelewa wa juu juu wa mifumo ya mwingiliano kati ya ligand na shabaha za molekuli inaweza kuwa hatari sana na mara nyingi kusababisha matokeo ya kusikitisha. Kesi maarufu zaidi inaweza kuchukuliwa kuwa kinachojulikana. "msiba wa thalidomide" ambao ulisababisha kuzaliwa kwa maelfu ya watoto wenye ulemavu wa kuzaliwa kutokana na ulaji wa wanawake wajawazito wa kiwanja cha thalidomide ambacho hakijasomwa vya kutosha.

Utangulizi

Shughuli ya pharmacological imedhamiriwa kabisa na muundo wa dutu ya madawa ya kulevya. Wakati huo huo, muundo wa kemikali haimaanishi tu mlolongo unaojulikana wa atomi katika molekuli, lakini pia mpangilio wao maalum wa anga. Ukuaji wa athari ya kifamasia mara nyingi ni kwa sababu ya mabadiliko yanayohusiana na ushawishi wa molekuli ya dawa kwenye lengo la molekuli. Uanzishaji au kizuizi cha kazi ya vipokezi, njia za transmembrane na enzymes ziko chini ya udhibiti wa ligand - misombo maalum ambayo ina mshikamano fulani kwa miundo inayolingana ya kibaolojia. Kwa wazi, ukubwa wa athari ya kifamasia ni kwa sababu ya utimilifu wa mwingiliano, utimilifu ambao haumaanishi tu mpangilio unaohitajika wa radicals, lakini pia sura ya molekuli, ambayo inaelezewa na hitaji la kupenya katikati ya kazi. lengo la molekuli.

Sura ya molekuli, eneo la radicals zilizoshtakiwa na zisizo za polar huamua kupenya kwa membrane ya seli, BBB na BBB, nguvu na muda wa hatua, pamoja na kiwango cha uondoaji kutoka kwa mzunguko wa utaratibu.

Kwa kuzingatia umuhimu wa muundo wa anga kwa kemia ya dawa, inaweza kuzingatiwa kuwa uundaji unaolengwa wa muundo wa kiwanja cha dawa inaweza kuboresha wasifu wake wa matibabu, na kuongeza muda wa hatua au kusawazisha athari. Kuanzishwa kwa vipande vya hydrophobic kwenye molekuli, kwa mfano, "nanga" za alkili za mstari, zinaweza kuongeza mshikamano wa kiwanja kwa utando na uwezo wa kupenya kiwanja ndani ya seli, ambayo ilionyeshwa kwa mfano wa kinachojulikana. Ions za Sukachev.

Kuanzishwa kwa "nanga" pia kunaweza kusaidia kuongeza muda wa hatua ya madawa ya kulevya, ambayo inahakikishwa na ongezeko la utuaji wa tishu za adipose na kupungua kwa kimetaboliki kwenye ini na figo. Azathioprine ni dawa ya 6-mercaptopurine, cytostatic isiyo maalum. Katika mwili, azathioprine hubadilishwa polepole na kuunda 6-mercaptopurine, ambayo hatimaye husababisha hatua ya muda mrefu.

Marekebisho ya molekuli pia yanaweza kutumika kurekebisha viashiria vya organoleptic, kwa mfano, chloramphenicol stearate, ambayo ni hidrolisisi katika njia ya utumbo hadi chloramphenicol, haina ladha ya scalding-uchungu, ambayo inakuwezesha kudumisha shughuli za awali za dawa wakati wa kuboresha ladha. sifa.

Dawa nyingi zilizo kwenye soko kwa sasa zimekuja kwa muda mrefu kutoka kwa wazo la awali hadi utekelezaji wa mwisho, wakati ambapo lengo lilikuwa kuongeza shughuli inayolengwa na kupunguza mzunguko na ukali wa madhara, kuongeza utulivu na muda wa hatua. Muundo wa anga kabisa na huamua kabisa hatima ya madawa ya kulevya katika mwili - uwezo wa kumfunga kwa malengo ya Masi, uwezo wa "kuepuka" biotransformations zisizohitajika, na, kinyume chake, kushiriki katika mabadiliko muhimu.

1. Malengo ya molekuli ya vitu vyenye biolojia katika mwili

Kielelezo 1. Aina za malengo ya Masi kwa hatua ya madawa ya kulevya.

Lengo la molekuli ni molekuli au mkusanyiko wa molekuli ambayo ina tovuti maalum ya kuunganisha kwa kiwanja amilifu kibiolojia. Lengo la molekuli linaweza kuwa protini za membrane zinazotambua homoni au neurotransmitters (vipokezi), pamoja na njia za ioni, asidi ya nucleic, molekuli za carrier au vimeng'enya. Kama inavyoonekana kutoka kwa Mchoro 2, sio misombo yote ya dawa huathiri vipokezi. Dawa nyingi lazima zifungamane na lengo la molekuli ili kuwa na ufanisi, lakini kuna tofauti. Tayari katika masomo ya kwanza ya athari za dawa kwenye tishu za wanyama mwishoni mwa karne ya 19. ikawa wazi kuwa PAS nyingi hutambua hatua maalum katika tishu fulani, i.e. kiwanja ambacho kina athari kwa aina moja ya tishu haiwezi kuathiri mwingine; dutu sawa inaweza kuwa na athari tofauti kabisa kwenye tishu tofauti. Kwa mfano, pilocarpine ya alkaloid, kama vile acetylcholine ya neurotransmitter, husababisha kusinyaa kwa misuli laini ya matumbo na kupunguza kasi ya mapigo ya moyo. Kwa kuzingatia matukio haya, Samuel Langley (1852-1925) mnamo 1878, kulingana na uchunguzi wa athari za alkaloids pilocarpine na atropine juu ya utelezi wa mate, alipendekeza kuwa "kuna baadhi ya vitu vya kipokezi ... ambavyo vyote vinaweza kuunda misombo. " Baadaye, mnamo 1905, alipokuwa akisoma athari za nikotini na curare kwenye misuli ya mifupa, aligundua kwamba nikotini husababisha mikazo inapofanya kazi kwenye sehemu fulani ndogo za misuli. Langley alihitimisha kwamba "dutu ya kipokezi" ya nikotini hukaa katika tovuti hizi na kwamba tiba hufanya kazi kwa kuzuia mwingiliano wa nikotini na kipokezi.

Kielelezo 2. Ufanisi dhidi ya agonist asilia.

Kwa hivyo, ni dhahiri kwamba hatua ya baadhi ya misombo inaweza kuwa si kutokana na maendeleo ya mwitikio wa kibayolojia wa kuunganisha kwa lengo la molekuli kama kikwazo kwa kufungwa kwa ligand endogenous. Hakika, ikiwa tunazingatia mwingiliano kati ya ligand na kipokezi, inaweza kuzingatiwa kuwa misombo ya sasa ya madawa ya kulevya inaweza kuchukua nafasi ya agonist na mpinzani. Katika Mchoro 3, unaweza kuona uainishaji wa kina zaidi wa ligand kuhusiana na athari zinazosababisha. Waagonisti hutofautiana katika nguvu na mwelekeo wa mwitikio wa kisaikolojia wanaoleta. Uainishaji huu hauhusiani na mshikamano wa ligandi na hutegemea tu ukubwa wa mwitikio wa kipokezi. Kwa hivyo, aina zifuatazo za agonists zinaweza kutofautishwa:

o Mhusika mkuu ni kiwanja chenye uwezo wa kushawishi mwitikio wenye nguvu wa kisaikolojia kuliko agonisti asilia.

o Agonist kamili -- kiwanja ambacho hutoa mwitikio sawa na agonisti asilia (km, isoprenalini, agonisti beta-adreneji).

o Iwapo kuna mwitikio mdogo, kiwanja huitwa agonisti sehemu (kwa mfano, aripiprazole ni dopamini na agonisti wa kipokezi cha serotonini).

o Iwapo kipokezi kina shughuli ya kimsingi (ya msingi), baadhi ya vitu - waanzilishi wa kinyume - wanaweza kuipunguza. Hasa, vipokezi kinyume cha GABA A vina athari za anxiogenic au spasmodic, lakini zinaweza kuimarisha utambuzi.

Kuzingatia utaratibu wa kufungwa kwa ligand na molekuli ya receptor, inaweza kuonekana kuwa maalum na nguvu ya kuunganisha ni kutokana na vipengele vya kimuundo vya vipengele vyote viwili. Hasa, jukumu muhimu linachezwa na kituo cha kazi cha protini - eneo fulani la molekuli ya protini, kawaida iko kwenye mapumziko yake ("mfuko"), iliyoundwa na radicals ya amino iliyokusanyika katika eneo fulani la anga wakati wa kuundwa kwa muundo wa elimu ya juu na wenye uwezo wa kufungamana na ligand. Katika mlolongo wa mstari wa mnyororo wa polipeptidi, itikadi kali zinazounda kituo amilifu zinaweza kupatikana kwa umbali mkubwa kutoka kwa kila mmoja.

Upekee wa juu wa kumfunga kwa protini kwa ligand hutolewa na ukamilishaji wa muundo wa tovuti ya kazi ya protini na muundo wa ligand. Ukamilishano unaeleweka kama mawasiliano ya anga na kemikali ya molekuli zinazoingiliana. Ligand lazima iweze kuingia na sanjari ya anga na muundo wa tovuti inayotumika. Sadfa hii inaweza kuwa kamili, lakini kutokana na lability conformational ya protini, kituo cha kazi ni uwezo wa mabadiliko madogo na ni "kurekebishwa" kwa ligand. Kwa kuongeza, kati ya makundi ya kazi ya ligand na radicals ya amino asidi ambayo huunda kituo cha kazi, inapaswa kuwa na vifungo vinavyoshikilia ligand katika kituo cha kazi. Vifungo kati ya ligand na kitovu amilifu cha protini vinaweza kuwa visivyo na mshikamano (ionic, hidrojeni, hydrophobic) au covalent. Kituo amilifu cha protini ni tovuti, iliyotengwa kwa kiasi na mazingira yanayozunguka protini, inayoundwa na mabaki ya amino asidi. Katika eneo hili, kila mabaki, kutokana na ukubwa wake binafsi na vikundi vya kazi, huunda "misaada" ya kituo cha kazi.

Kuchanganya asidi ya amino kama hii kuwa changamano moja ya utendaji hubadilisha utendakazi tena wa itikadi kali, kama vile sauti ya ala ya muziki inavyobadilika katika mkusanyiko. Kwa hivyo, mabaki ya asidi ya amino ambayo hufanya tovuti hai mara nyingi hujulikana kama "mkusanyiko" wa asidi ya amino.

Sifa za kipekee za kituo cha kazi hutegemea sio tu juu ya mali ya kemikali ya asidi ya amino inayounda, lakini pia juu ya mwelekeo wao wa kuheshimiana katika nafasi. Kwa hivyo, hata ukiukwaji mdogo katika muundo wa jumla wa protini kama matokeo ya mabadiliko ya uhakika katika muundo wake wa msingi au hali ya mazingira inaweza kusababisha mabadiliko katika tabia ya kemikali na kazi ya radicals ambayo huunda kituo cha kazi, kuharibu kumfunga kwa chombo. protini kwa ligand na kazi yake. Wakati wa denaturation, kituo cha kazi cha protini kinaharibiwa, na shughuli zao za kibaolojia hupotea.

Kituo cha kazi mara nyingi huundwa kwa njia ambayo upatikanaji wa maji kwa makundi ya kazi ya radicals yake ni mdogo; hali huundwa kwa ajili ya kumfunga ligand kwa itikadi kali ya amino asidi.

Katika baadhi ya matukio, ligand inaunganishwa na moja tu ya atomi ambayo ina reactivity fulani, kwa mfano, kuongeza O 2 kwa chuma cha myoglobin au hemoglobin. Walakini, mali ya atomi iliyopewa kuingiliana kwa kuchagua na O 2 imedhamiriwa na sifa za radicals zinazozunguka atomi ya chuma katika muundo wa mada. Heme pia hupatikana katika protini zingine, kama vile cytochromes. Walakini, kazi ya atomi ya chuma katika cytochromes ni tofauti, hutumika kama mpatanishi wa uhamishaji wa elektroni kutoka kwa dutu moja hadi nyingine, wakati chuma inakuwa tofauti au trivalent.

Tovuti ya kuunganisha ya protini kwa ligand mara nyingi iko kati ya vikoa. Kwa mfano, trypsin ya kimeng'enya cha proteolytic, ambayo inahusika katika hidrolisisi ya vifungo vya peptidi ya protini za chakula kwenye utumbo, ina vikoa 2 vilivyotenganishwa na groove. Uso wa ndani wa groove huundwa na itikadi kali ya amino asidi ya vikoa hivi, ambavyo viko mbali katika mnyororo wa polipeptidi (Ser 177, His 40, Asp 85).

Vikoa tofauti katika protini vinaweza kusonga kulingana na kila mmoja wakati wa kuingiliana na ligand, ambayo hurahisisha utendaji zaidi wa protini. Kwa mfano, tunaweza kuzingatia kazi ya hexokinase, kimeng'enya ambacho huchochea uhamishaji wa mabaki ya fosforasi kutoka kwa ATP hadi molekuli ya glukosi (wakati wa fosforasi yake). Mahali amilifu ya hexokinase iko kwenye mwanya kati ya vikoa viwili. Wakati hexokinase inapofunga kwa glukosi, vikoa vyake vinavyozunguka vinakaribiana, na substrate imefungwa, ambayo inawezesha fosforasi yake zaidi.

Sifa kuu ya protini zinazosimamia kazi zao ni uteuzi wa kuunganisha ligand maalum kwa sehemu fulani za molekuli ya protini.

Uainishaji wa ligand

Ligands inaweza kuwa isokaboni (mara nyingi ioni za chuma) na vitu vya kikaboni, uzito mdogo wa Masi na vitu vya juu vya uzito wa Masi;

· kuna ligands zinazobadilisha muundo wao wa kemikali wakati wa kushikamana na kituo cha kazi cha protini (mabadiliko ya substrate katika kituo cha kazi cha enzyme);

Kuna mishipa ambayo hushikamana na protini wakati tu wa kufanya kazi (kwa mfano, O 2 iliyosafirishwa na hemoglobin), na ligand ambazo zinahusishwa mara kwa mara na protini, ambazo zina jukumu la msaidizi katika utendaji wa protini (kwa mfano, chuma). , ambayo ni sehemu ya hemoglobin).

Katika matukio hayo wakati mabaki ya asidi ya amino ambayo huunda kituo cha kazi hawezi kuhakikisha utendaji wa protini hii, molekuli zisizo za protini zinaweza kushikamana na sehemu fulani za kituo cha kazi. Kwa hiyo, katikati ya kazi ya enzymes nyingi kuna ion ya chuma (cofactor) au molekuli ya kikaboni isiyo ya protini (coenzyme). Sehemu isiyo ya protini, inayohusishwa sana na tovuti ya kazi ya protini na muhimu kwa utendaji wake, inaitwa "kikundi cha prostatic". Myoglobin, hemoglobin na cytochromes zina kundi la bandia katika kituo cha kazi - heme yenye chuma.

Uunganisho wa protomers katika protini ya oligomeri ni mfano wa mwingiliano wa ligands ya uzito wa juu wa Masi. Kila protoma iliyounganishwa na protoma zingine hutumika kama ligand kwao, kama ilivyo kwa hiyo.

Wakati mwingine kuongeza kwa ligand hubadilisha uundaji wa protini, na kusababisha kuundwa kwa tovuti ya kuunganisha na ligand nyingine. Kwa mfano, protini ya calmodulin, baada ya kumfunga kwa ioni nne za Ca 2+ katika maeneo maalum, hupata uwezo wa kuingiliana na enzymes fulani, kubadilisha shughuli zao.

Dhana muhimu katika nadharia ya mwingiliano kati ya ligand na kituo cha kazi cha lengo la kibiolojia ni "complementarity". Kituo cha kazi cha enzyme lazima kiwiane kwa njia fulani na ligand, ambayo inaonekana katika baadhi ya mahitaji ya substrate.

Kielelezo 3. Mpango wa mwingiliano kati ya ligand na lengo la molekuli.

Kwa mfano, inatarajiwa kuwa kwa mwingiliano uliofanikiwa, saizi za kituo cha kazi na ligand lazima zifanane (tazama nafasi ya 2 kwenye Mchoro 3), ambayo inafanya uwezekano wa kuongeza utaalam wa mwingiliano na kulinda kituo cha kazi kutoka kwa dhahiri. substrates zisizofaa. Wakati huo huo, aina zifuatazo za mwingiliano zinawezekana wakati tata ya "centre-ligand" inatokea:

· Vifungo vya van der Waals (nafasi 1, mchoro 3) unaosababishwa na mabadiliko ya hali ya hewa ya mawingu ya elektroni kuzunguka atomi za jirani zilizogawanyika kwa njia tofauti;

mwingiliano wa kielektroniki (nafasi 3, mchoro 3) unaotokea kati ya vikundi vilivyochajiwa kinyume;

· mwingiliano wa hydrophobic (nafasi ya 4, takwimu ya 3), kutokana na mvuto wa pande zote wa nyuso zisizo za polar;

· vifungo vya hidrojeni (nafasi ya 5, mchoro 3) vinavyotokea kati ya atomi ya hidrojeni inayotembea na florini elektroni, nitrojeni au atomi za oksijeni.

Licha ya nguvu ndogo ya mwingiliano ulioelezwa (ikilinganishwa na vifungo vya covalent), mtu haipaswi kudharau umuhimu wao, unaoonekana katika ongezeko la mshikamano wa kumfunga.

Kwa muhtasari wa hapo juu, inaweza kuzingatiwa kuwa mchakato wa kumfunga ligand kwa lengo la molekuli ni mchakato maalum sana unaodhibitiwa na ukubwa wa ligand na muundo wake, ambayo inafanya uwezekano wa kuhakikisha uchaguzi wa mwingiliano. Walakini, mwingiliano kati ya protini na substrate ambayo sio tabia yake (kinachojulikana kama kizuizi cha ushindani) inawezekana, ambayo inaonyeshwa kwa kumfunga kwa kituo cha kazi na ligand inayofanana, lakini sio lengo. Ikumbukwe kwamba kizuizi cha ushindani kinawezekana katika hali ya asili (kuzuia enzyme succinate dehydrogenase na malonate, kizuizi cha fumarate hydratase na asidi ya pyromellitic), na bandia, wakati wa utawala wa madawa ya kulevya (kuzuia monoamine oxidase na iproniazid, nialamide, nk). kizuizi cha synthetase ya dihydropteroate na sulfonamides - analogi za miundo ya asidi ya para-aminobenzoic, kizuizi cha enzyme inayobadilisha angiotensin na captopril, enalapril).

Kwa hivyo, inawezekana kubadilisha kwa makusudi shughuli za mifumo mingi ya Masi kwa kutumia misombo ya synthetic ambayo ina muundo sawa na substrates asili.

Hata hivyo, uelewa wa juu juu wa mifumo ya mwingiliano kati ya ligand na shabaha za molekuli inaweza kuwa hatari sana na mara nyingi kusababisha matokeo ya kusikitisha. Kesi maarufu zaidi inaweza kuchukuliwa kuwa kinachojulikana. "msiba wa thalidomide" ambao ulisababisha kuzaliwa kwa maelfu ya watoto wenye ulemavu wa kuzaliwa kutokana na ulaji wa wanawake wajawazito wa kiwanja cha thalidomide ambacho hakijasomwa vya kutosha.

2. Isoma ya macho

2.1 Sifa za jumla

Isomerism ya macho huzingatiwa katika vitu vinavyoonyesha shughuli za macho, yaani, uwezo wa kuzungusha boriti ya mwanga ya polarized ya ndege. Dutu zinazopotosha ndege ya polarization ya boriti kwenda kulia huitwa dextrorotatory, upande wa kushoto - levorotatory. Ili dutu iweze kufanya kazi kwa macho, hali pekee inayohitajika ni kwamba molekuli lazima iwe na kituo wala ndege ya ulinganifu. Katika kesi rahisi, hii imedhamiriwa na uwepo wa atomi inayoitwa asymmetric (chiral) kwenye molekuli. Kuna molekuli zinazofanya kazi kwa macho bila atomi ya kaboni isiyo ya kawaida, lakini hatutazizingatia. Neno "chirality" linatokana na neno la Kiingereza "chirality" (kutoka kwa Kigiriki ceir - hand), lililopendekezwa na Kelvin mwishoni mwa karne ya 19.

Kielelezo 4. Enantiomers ya thalidomide.

Thalidomide (Mchoro 4) ni dawa maarufu ya kukosa usingizi inayotumika Ulaya kuwatuliza wanawake wajawazito kati ya 1956 na 1962, na kusababisha kati ya watoto 8,000 na 12,000 wenye ulemavu kuzaliwa. Licha ya ukweli kwamba utaratibu wa hatua ya R-isomer inayohusika na athari ya hypnotic haijulikani, sababu ya teratogenicity ya S-isomer ni wazi kwa kiasi fulani - kuingizwa kwa molekuli ya S-thalidomide kati ya vifungo vya GC DNA husababisha. usumbufu wa mchakato wa kurudia na maendeleo yasiyo ya kawaida ya fetusi. Kwa mtazamo wa kwanza, inaweza isiwe wazi kwa nini molekuli zilizo na mpangilio sawa wa atomi katika muundo wao zina athari tofauti ya kibaolojia, kwa hivyo, hebu tuonyeshe hoja zaidi.

Kielelezo 5. Enantiomerism kama ulinganifu wa kioo

Licha ya ukweli kwamba molekuli za asidi ya amino zilizoonyeshwa kwenye Mchoro 5 zina mlolongo sawa wa atomi, hata hivyo, ni vitu tofauti, ambavyo vinaonyeshwa kwa kutowezekana kwa kulinganisha mifano yao ya anga, ambayo ni kwa sababu ya uwepo wa kituo cha tetrahedral. asymmetry - atomi ya kaboni ambayo ina vibadala vinne tofauti.

Kwa wazi, katika kesi hii, moja tu ya molekuli ya enantiomer inaweza kuwa ligand kwa kituo cha kazi cha lengo la molekuli (Mchoro 6), kwani molekuli ya pili ya enantiomeri haitaingiliana na maeneo yanayolingana ya kisheria.

Kielelezo 6. Makadirio ya mipango ya enantiomers.

Hakika, idadi kubwa ya miundo ya molekuli ya mwili wa binadamu ina uhusiano wa molekuli zilizo na ukarimu fulani. Kwa hivyo, asidi ya amino na saccharides ya usanidi mmoja tu hutawala katika asili, na uundaji wa antipodes zao hukandamizwa. Asidi ya L-amino hupatikana kwa asili katika mwili wa binadamu, wakati D-amino asidi hubadilishwa haraka na D-oxidases.

Katika baadhi ya matukio, enantiomers tofauti zinaweza kujulikana bila vyombo yoyote - wakati zinaingiliana tofauti na vipokezi vya asymmetric katika mwili wetu.

Mfano wa kushangaza ni leucine ya amino asidi: isomer yake ya dextrorotatory ni tamu, na levorotatory yake ni chungu. Mbali kidogo na mada ya kazi ya kozi, tunaweza pia kuongeza kuwa (+)-enantiomer ya nootkatone ina ladha ya zabibu chungu mara 2200 na harufu ya tabia kuliko (-) -enantiomer, na asili (3S, 3aS, 7aR) -isoma ya laktoni ya divai ina harufu tamu kali zaidi ya 25,000,000 yenye tinge ya nazi kuliko isoma inayolingana (3R, 3aR, 7aS).

3.1 Athari ya isomerism ya macho kwenye shughuli za kibiolojia

Hali ya uungwana (stereoisomerism) ni ya kawaida sana katika biolojia kwamba zaidi ya nusu ya misombo yote ya dawa ni molekuli za chiral, yaani, zina jozi za enantiomers.

Mara nyingi moja ya enantiomers (eutomer) inafanya kazi zaidi kuliko nyingine, ambayo ni dhaifu au haifanyi kazi kabisa (distomer). Uwiano wa shughuli ya eutomer na distomer inaitwa eudysmic na ni kipimo cha stereoselectivity ya kiwanja fulani. Uwiano huu mkubwa, ndivyo shughuli ya kibaolojia ya isoma moja tu ya macho inavyofanya kazi. Hii inaonekana wazi wakati katikati ya asymmetry ya macho iko mahali pa molekuli ambayo inawajibika kwa mwingiliano wake na kipokezi (kinachojulikana kama sheria ya Pfeiffer).

Utafiti wa shughuli za stereoisomeri kwenye tishu zilizotengwa haujumuishi ushawishi wa kupenya na usambazaji na inaruhusu mtu kutathmini ufanisi wa dutu za stereoisomeri katika majibu yao na kipokezi. Mwingiliano wa asymmetric, badala ya molekuli ya madawa ya kulevya yenye muundo tata zaidi wa kituo cha kazi cha kipokezi, kinachofanywa kulingana na aina ya ufunguo wa kufuli, bila shaka imedhamiriwa na mawasiliano yao katika idadi ya pointi. Katika kesi hii, pointi zote mbili za uunganisho na pointi za kukataa kwa pande zote zinaweza kuwepo katika miundo ya dutu na kipokezi. Kwa wazi, kuwepo kwa awali huamua mshikamano wa dutu kwa kipokezi. Uwepo wa mwisho unaweza kuathiri mshikamano, kwani kukataa kwa makundi fulani ya dutu na kipokezi kunaweza kuchangia mabadiliko maalum katika uundaji wa mwisho.

Ikiwa tunafikiria kwamba nguvu kuu za mwingiliano wa molekuli ya dawa iliyojengwa kwa usawa na tovuti inayotumika ya kipokezi (au enzyme) imejilimbikizia angalau kwa alama tatu, basi antipodes mbili za macho za dutu hii zinaweza kuelekeza kwa usawa kwa heshima na uso huu tu. makundi mawili kati ya matatu yaliyohusika katika mchakato huo.

Mwelekeo tofauti wa kikundi cha tatu unaweza kuelezea vyema tofauti katika shughuli za kibaolojia za isoma za macho, na kulingana na kiwango cha ushiriki wa kikundi hiki katika mchakato wa kuingiliana na receptor, ushawishi wa isomerism ya macho utaonyeshwa kwa kiwango kikubwa. au kiwango kidogo.

Ikiwa dutu inaingiliana na kipokezi kwa pointi mbili tu, basi hakuna tofauti katika shughuli za kibiolojia ya isoma zake za macho inapaswa kutarajiwa. Hata hivyo, ikiwa kundi la tatu katika isoma moja huzuia mawasiliano ya dutu na kipokezi katika pointi nyingine mbili, basi katika kesi hii tofauti kati ya antipodes ya macho inapaswa pia kufanyika. Kwa mfano, kati ya isoma mbili za macho za adrenaline, moja tu ina makundi yote matatu yaliyoelekezwa kwa namna ambayo yanaweza kuchanganya na makundi yanayofanana ya kipokezi. Katika kesi hiyo, shughuli za juu za pharmacological zinazofanana na D-(-)-adrenaline zitazingatiwa. Katika L-(+)-adrenaline, kikundi cha hidroksili cha pombe kimeelekezwa kimakosa kuhusiana na uso wa kipokezi, na molekuli hii inaweza kuingiliana na kipokezi katika pointi mbili pekee. Kwa hivyo, D-(-)-adrenaline asilia ina shughuli nyingi za kifamasia mara kadhaa kuliko L-(+)-isomeri iliyosanifiwa.

Dutu amilifu kibayolojia na vituo viwili vya ulinganifu vina diastereomers nne, kama vile b-blocker labetalol. Katika hali nyingi, moja ya enantiomer hizi itakuwa bora zaidi kuliko enantiomer ya picha ya kioo kutokana na "kutosha" vyema kwa molekuli ya kipokezi. Kwa mfano, enantiomer 5(+) ya methakolini ya dawa ya parasympathomimetic ina nguvu zaidi ya mara 250 kuliko R(-)-enantiomer. Ikiwa tunafikiria kipokezi kama glavu ambayo molekuli ya ligand lazima iingizwe ili kutoa athari, inakuwa wazi kwa nini mishipa ya "mkono wa kushoto" itakuwa na ufanisi zaidi katika kuunganisha kwa kipokezi cha "mkono wa kushoto" kuliko "kulia" kwao. -mikono" enantiomers.

Enantiomer amilifu zaidi kwa aina moja ya kipokezi huenda kisifanye kazi kwa aina nyingine ya vipokezi, kama vile vipokezi vinavyohusika na athari fulani zisizohitajika. Carvedilol ni madawa ya kulevya ambayo yanaingiliana na adrenoreceptors, ina kituo kimoja cha chiral na, kwa hiyo, enantiomers mbili. Mojawapo ya enantiomers, 5(-)-isoma, ni β-blocker amilifu. R(+)-isoma ina athari dhaifu mara 100 kwenye kipokezi. Ketamine ni anesthetic ya ndani. Yake (+)-enantiomer ni anesthetic hai na isiyo na sumu zaidi kuliko (-)-enantiomer. Walakini, mchanganyiko wa mbio bado hutumiwa kama dawa.

Hatimaye, kwa sababu vimeng'enya kwa kawaida huchagua stereoselective, enantiomer moja mara nyingi huwa na uhusiano mkubwa zaidi wa kimetaboliki ya dawa kuliko nyingine. Matokeo yake, enantiomers inaweza kutofautiana sana katika muda wa hatua.

Kwa bahati mbaya, tafiti nyingi za ufanisi wa kimatibabu na uondoaji kwa wanadamu zimefanywa kwa kutumia mchanganyiko wa mbio za dawa badala ya enantiomers zao binafsi. Hivi sasa, ni takriban 45% tu ya dawa za chiral zinazotumiwa katika kliniki zinapatikana kama enantiomers hai - zilizobaki zinauzwa tu kama mchanganyiko wa mbio. Matokeo yake, wagonjwa wengi hupokea dozi za vitu ambavyo havifanyi kazi kwa 50% au zaidi au hata sumu. Walakini, kuna ongezeko la riba, katika viwango vya kisayansi na sheria, katika utengenezaji wa dawa za chiral kwa njia ya enantiomers zinazofanya kazi.

Walakini, idadi ya misombo iko kwenye soko la kisasa la dawa la Jamhuri ya Belarusi kama washirika wa mbio.

Kielelezo 7. S- na R-isomers ya ibuprofen.

Kwa mfano, dawa isiyo ya steroidal ya kuzuia uchochezi ibuprofen (Kielelezo 7) iko katika mchanganyiko wa isoma mbili, moja ambayo ((S)-(+)-ibuprofen) ina shughuli inayolengwa na hufanya kama dawa ya kutuliza maumivu. antipyretic na ina athari ya kuzuia uchochezi, wakati isomeri ya R ni sumu na inaweza kujilimbikiza katika mafuta ya mwili kama esta iliyo na glycerol. Katika suala hili, dawa kama hiyo imekuwa ikiuzwa, ambayo ni safi ya enantiomerically (S)-(+)-ibuprofen, kinachojulikana. dexbuprofen. Katika kipindi cha utafiti zaidi, iligundulika kuwa isomerasi ipo katika mwili wa binadamu, yenye uwezo wa kubadilisha isiyofanya kazi (R)-(-)-ibuprofen kuwa hai (S)-(+)-ibuprofen.

Kielelezo 8. R- na S-isoma za naproxen.

Naproxen, dawa isiyo ya steroidal ya kuzuia uchochezi inayotokana na asidi ya propionic, pia inauzwa kama mchanganyiko wa mbio, licha ya ukweli kwamba S-isomeri pekee ndiyo inayo shughuli za matibabu, wakati isoma ya R imetamka hepatotoxicity.

S-amlodipine imetumika kwa zaidi ya miaka 20 katika matibabu ya shinikizo la damu ya ateri (AH) na angina pectoris, wakati dawa nyingi zilizo na amlodipine zinawakilishwa na mchanganyiko wa mbio za S- na R-enantiomers. Imeanzishwa kuwa uwezo wa kuzuia chaneli za polepole za aina ya L kwenye seli za misuli laini ya mishipa, ambayo ni msingi wa athari ya matibabu ya dawa hii, ni ya asili tu katika S-enantiomer yake, wakati R-enantiomer yake haifanyi kazi mara 1000 katika hii. kuzingatia, yaani, bila ya mali hizo. Wakati huo huo, R-isomer sio ajizi ya kifamasia, kwani, tofauti na isoma ya S, ina uwezo wa kuchochea usanisi wa NO na seli za endothelial kupitia utaratibu unaotegemea kinin. Imeanzishwa kuwa upanuzi mkubwa wa kiungo cha precapillary-arteriolar ya vyombo vya mwisho wa chini, kutokana na uundaji mwingi wa NO, viwango vya utekelezaji wa utaratibu muhimu wa kisaikolojia unaozuia maendeleo ya edema ya tishu za mwisho wa chini wakati. mwili ni katika nafasi ya wima - kinachojulikana precapillary postural vasoconstrictor reflex.

Ni hali hii ambayo ina msingi wa athari ya amlodipine ya jadi ya mbio kwa njia ya edema ya pembeni, ambayo hukua kwa njia inayotegemea kipimo kulingana na data anuwai katika 9-32% ya wagonjwa wanaopokea, mara nyingi zaidi wazee. Katika uchunguzi wa kulinganisha wa nasibu wa S-amlodipine na amlodipine ya awali ya racemic, iliyofanywa nchini Ukraine, matukio ya edema wakati wa wiki 12 za matibabu katika vikundi vilivyo hapo juu ilikuwa 1.6% na 7.8%, kwa mtiririko huo, yaani, matibabu na asomeksi (alama ya biashara ya S-amlodipine, iliyotengenezwa na Kikundi cha Actavis) ilipunguza hatari ya kutokea kwao kwa mara 4.8. Matukio ya edema ya pembeni wakati wa matibabu na S-amlodipine katika tafiti mbili kubwa za baada ya uuzaji ilikuwa 0.75% tu (14 kati ya 1859 ilizingatiwa) na 0.84% ​​(14 ya 1669). Wakati huo huo, kulingana na ufuatiliaji wa wiki 4, shughuli ya antihypertensive ya S-amlodipine katika kipimo cha 2.5 na 5 mg / siku ilikuwa sawa na ile ya racemate amlodipine iliyochukuliwa mara mbili ya kipimo cha kila siku cha 5 na 10 mg.

Walakini, dawa zingine zinapatikana kama misombo safi ya macho. Wao hupatikana kwa njia tatu: mgawanyiko wa mchanganyiko wa rangi, urekebishaji wa misombo ya asili ya optically hai (hizi ni pamoja na wanga, amino asidi, terpenes, asidi ya lactic na tartaric, nk) na awali ya moja kwa moja. Mwisho pia unahitaji vyanzo vya chiral, kwani njia zingine zozote za kawaida za syntetisk hutoa mbio. Hii ni moja ya sababu za gharama kubwa ya baadhi ya dawa, na haishangazi kwamba kati ya dawa nyingi za sintetiki za chiral zinazozalishwa ulimwenguni kote, ni sehemu ndogo tu ambayo ni safi macho, iliyobaki ni mbio.

Inawezekana pia kwamba kila enantiomer ina hatua yake maalum. Kwa hiyo, levorotatory S-thyroxine (levotroid madawa ya kulevya) ni homoni ya asili ya tezi. Na dextrorotatory R-thyroxine ("dextroid") hupunguza cholesterol ya damu. Watengenezaji wengine wanakuja na majina ya biashara ya palindromic kwa kesi kama hizo, kama vile "Darvon" kwa dawa ya kutuliza maumivu ya narcotic na "Novrad" kwa dawa ya antitussive.

Kama ilivyoonyeshwa tayari kwenye mfano wa leucine ya amino asidi, mwanadamu ni kiumbe cha chiral.

Na hii inatumika si tu kwa kuonekana kwake. Dawa za Enantiomeri, zinazoingiliana na molekuli za chiral katika mwili, kama vile vimeng'enya, zinaweza kutenda kwa njia tofauti. Dawa "sahihi" inatoshea ndani ya kipokezi chake kama ufunguo wa kufuli na kuanza mmenyuko unaohitajika wa biokemikali. Wakala wa antiarrhythmic S-anaprilin hufanya kazi mara mia zaidi kuliko fomu ya R. Katika dawa ya anthelmintic, levamisole inafanya kazi hasa katika S-isomer, wakati R-antipode yake husababisha kichefuchefu, hivyo kwa wakati mmoja levamisole ya racemic ilibadilishwa na moja ya enantiomers. Katika miaka ya 60, moja ya watangulizi wa adrenaline katika mwili - dioxyphenylalanine (L-DOPA) ilijaribiwa kutibu parkinsonism.

Wakati huo huo, ikawa kwamba dutu hii, pamoja na dopamine inayohusiana na methyldopa, inafaa tu kwa namna ya S-isomer. Wakati huo huo, R-DOPA husababisha madhara makubwa, ikiwa ni pamoja na ugonjwa wa damu. Merck imebuni mbinu ya kutengeneza dawa ya kupunguza shinikizo la damu ya methyldopa, ambayo inajumuisha ukaushaji wa moja kwa moja wa enantiomeri inayotakikana kwa kuingiza mbegu ndogo ya isoma kwenye suluhu.

Penicillamine (3,3-dimethylcysteine) ni derivative rahisi ya amino asidi cysteine. Dutu hii hutumiwa kwa sumu ya papo hapo na ya muda mrefu na shaba, zebaki, risasi na metali nyingine nzito, kwa vile inatoa complexes kali na ioni za metali hizi, na complexes hizi huondolewa na figo.

Penicillamine pia hutumiwa katika aina mbalimbali za arthritis ya rheumatoid, katika mfumo wa scleroderma, na katika matukio mengine kadhaa. Katika kesi hiyo, tu S-fomu ya madawa ya kulevya hutumiwa, kwani R-isomer ni sumu na inaweza kusababisha upofu. Sio bila sababu, kwenye jalada la toleo la Juni 1996 la Jarida la Amerika la Elimu ya Kemikali, mchoro kama huo usio wa kawaida uliwekwa. Kichwa cha kifungu juu ya dawa za antipodal kilikuwa kifasaha zaidi: "Wakati molekuli inaonekana kwenye kioo".

4. isomerism ya kijiometri

4.1 Sifa za jumla

Kielelezo 9. Cis- na trans-dichloroethene.

Isomerism ya dawa ya dawa

Stereoisomers ni vitu ambavyo vina formula sawa ya kemikali, molekuli ambazo hutofautiana tu katika mpangilio wa atomi kuhusiana na kila mmoja. Tofauti na isoma za miundo, katika molekuli za stereoisomeri asili na mlolongo wa vifungo vya kemikali ni sawa. Aina muhimu zaidi za stereo ni cis-trans isoma (E-Z-isomers), enantiomers, diastereomer na conformers. Kesi ya mwisho inarejelea molekuli kubwa, kama vile protini, ambazo, zikiwa na muundo sawa wa kimsingi, zinaweza kuwa na miunganisho tofauti.

Cis-trans isomerism inarejelea mpangilio wa atomi au vikundi tofauti vinavyohusiana na dhamana inayojulikana, kama vile mbili. Katika isoma ya cis, atomi hizi ziko upande mmoja wa dhamana iliyochaguliwa, na katika isoma ya trans, ziko pande tofauti. Mfano rahisi zaidi wa cis-trans isomerism ni misombo ya aina ya dichloroethene (Mchoro 10). Katika hali ngumu zaidi, kuelezea aina hii ya stereoisomerism, nomenclature iliyopendekezwa na IUPAC hutumiwa: kwa Z-isomers, vikundi vilivyo na uzani mkubwa zaidi viko upande mmoja wa dhamana, na kwa E-isomers, ziko pande tofauti. .

4.2 Athari ya isomerism ya kijiometri kwenye shughuli za kibiolojia

Mchoro 10. Mchoro wa uzuiaji wa mzunguko unaohusiana na kifungo cha peptidi katika protini.

Isoma za Cis-trans pia zinaweza kuundwa na enantiomers ya misombo ya chiral. Mfano muhimu ni kifungo cha peptidi katika protini zinazoundwa na mabaki ya L-amino asidi. Dhamana hii ina tabia ya dhamana ya sehemu mbili, kwa hivyo atomi za kiunzi cha kikundi cha peptidi (-C b -C? -NC b -) ziko kwenye ndege moja na kikundi kinaweza kuwa katika cis- au katika mabadiliko ya mabadiliko (Kielelezo 11).

Ijapokuwa isomerization ya bure hutokea katika msururu wa polipeptidi uliofunuliwa na vikundi vya peptidi huchukua miunganisho yote miwili, katika protini asili ni kikundi kimoja tu kati ya 1000 kilicho na muundo wa cis (nyingine ziko kwenye muundo wa trans). Mabadiliko ya vikundi vya peptidi huwekwa wakati wa usanisi wao kwenye ribosomu na huhifadhiwa katika siku zijazo. Hata hivyo, ikiwa kundi la peptidi linajumuisha mabaki ya proline (Mchoro 12), ambayo ni nadra katika protini za kawaida, basi uwiano wa trans/cis unakuwa 3/1. Hii ina maana kwamba katika kesi hii isomerization hutokea kwa kasi zaidi (ingawa bado polepole sana, na muda usiobadilika wa takriban 20, kwenye joto la kawaida) kuliko katika kifungo cha peptidi kinachoundwa na mabaki mengine ya amino asidi.

Mchoro 11. L-proline molekuli

Wakati wa usanisi wa protini, mchakato wa kukunja mnyororo wa polipeptidi na uundaji wa muundo wa asili (kukunja) hufanyika maelfu ya mara haraka kuliko isomerization ya cis-trans, hata hivyo, wakati mwingine kikundi cha peptidi huundwa katika muundo wa cis. Katika kesi hii, mchakato wa kukunja huacha hadi upatanisho sahihi hutokea, au kuacha kabisa. Pia hutokea kinyume chake, wakati fomu ya kazi ya protini inahitaji si trans-conformation, ambayo hutengenezwa wakati wa awali, lakini cis-conformation, basi unapaswa kusubiri hadi itengenezwe. Katika visa vyote viwili, enzyme maalum huja kuwaokoa - peptidyl prolyl isomerase, ambayo huharakisha sana mchakato wa isomerization, kama matokeo ya ambayo usanisi wa protini kama hizo huendelea bila kuchelewa.

Kielelezo 12. Molekuli ya Serotonini

Sio muda mrefu uliopita, iligunduliwa kuwa isomerization ya cis-trans haiathiri tu muundo wa protini, lakini mabadiliko hayo katika muundo yanaweza kuwa na jukumu muhimu katika udhibiti wa michakato ya biochemical. Moja ya neurotransmitters muhimu zaidi inayohusika na udhibiti wa idadi kubwa sana ya michakato katika viumbe mbalimbali - kutoka kwa nematodes hadi kwa wanadamu - ni serotonin (5-hydroxytryptamine, Kielelezo 13). Kwa wanadamu, 80-90% ya serotonini hupatikana katika seli maalum za matumbo, ambapo hutumiwa kudhibiti peristalsis. Serotonini iliyobaki imeundwa katika niuroni za serotoneji katika mfumo mkuu wa neva, ambapo inahusika katika udhibiti wa hamu ya kula, usingizi, hali nzuri na uchokozi. Aidha, huchochea ukuaji wa seli, hasa katika mchakato wa kurejesha ini baada ya uharibifu, inasimamia ukuaji na resorption ya mifupa. Serotonin pia huzalishwa katika mimea na kuvu; baadhi ya mboga na matunda huwa nayo.

Kazi mbalimbali za udhibiti wa serotonini ni kutokana na kuwepo kwa vipokezi tofauti vya serotonini katika seli tofauti, ambazo huunda kinachojulikana kama superfamily ya serotonin receptors (5-HT receptors). Uzalishaji wa kutosha au mwingi wa serotonin husababisha shida mbalimbali za akili. Kwa hiyo, kwa ukosefu wa serotonini (au kasoro katika vipokezi vyake), mtu hupata unyogovu. Kwa hiyo, maabara nyingi zinasoma udhibiti wa serotonini, hasa, taratibu za mwingiliano wa serotonini na vipokezi mbalimbali.

Vipokezi vyote vya serotonini, isipokuwa 5-HT 3 , hufanya kazi kwa kuwezesha G-protini, ambayo kisha husababisha msururu wa athari za kibayolojia na kusababisha matokeo mahususi. Kipokezi cha 5-HT 3 ndicho pekee ambacho ni cha aina ya chaneli za ioni zilizofungwa (analogi yake ya karibu zaidi ya muundo ni kipokezi cha nikotini asetilikolini). Kipokezi hiki ni protini inayozunguka mara tano ya utando wa seli ya seli ya neva, ambayo, inapofungwa kwa serotonini, pore huundwa ambayo inaruhusu cations za sodiamu, potasiamu na kalsiamu kupita. Kupitishwa kwa ions kupitia njia iliyofunguliwa husababisha msisimko wa neuron na kizazi cha msukumo wa ujasiri.

Walakini, jinsi chaneli kwenye membrane inafungua haikujulikana. Imegunduliwa hivi majuzi kuwa mwanzilishi wa upangaji upya wa kimuundo katika kipokezi cha 5-HT 3 ni ujumuishaji wa mabaki ya proline moja yaliyo kwenye tovuti muhimu ya aina hii ya kipokezi (juu ya kitanzi cha cysteine). Ikiwa proline iko katika muundo wa trans, basi chaneli imefungwa. Kufunga kwa serotonini husababisha isomerization ya proline na chaneli kufunguka. Labda hii ni kesi ya kwanza wakati imeonyeshwa kwa majaribio kwamba ubadilishaji wa chaneli ya ayoni kati ya majimbo wazi na yaliyofungwa ni kwa sababu ya uboreshaji wa kiunga kimoja tu kwenye mnyororo wa polipeptidi.

Licha ya umuhimu mdogo (kwa kulinganisha na isomerism ya macho) ya cis-trans isomerism kwa maduka ya dawa, ni lazima ikubalike kuwa bado ina niche yake mwenyewe.

Mfano wa kushangaza wa tofauti katika mali ya misombo ya kibiolojia katika muktadha wa isomerism ya kijiometri ni asidi linoleic, ambayo ni asidi ya kaboksili ya monobasic yenye vifungo viwili vya pekee - CH 3 (CH 2) 3 - (CH 2 CH = CH) 2 ( CH 2) 7 COOH.

Kielelezo 13. Asidi ya linoleic.

Asidi ya linoleic ni ya familia ya asidi ya mafuta ya polyunsaturated ya omega-6 na inasimamia mali ya seli na utando wa seli katika mwili. Ni vyema kutambua kwamba tu cis-isomer ya asidi linoleic inaweza kutumika na mwili kwa ajili ya awali ya asidi arachidonic, wakati trans-isomers ni inaktiv na inaweza kujilimbikiza katika viungo na tishu. Asidi ya Linoleic imejumuishwa katika dawa nyingi na virutubisho vya lishe vinavyouzwa katika eneo la Jamhuri ya Belarusi. Kwa mfano, asidi linoleic ni moja ya vipengele kuu vya Essentiale na Essentiale forte N (Sanofi Aventis), Essentials (MinskInterCaps), Akulaive (Lysi HF), Phosphoglyph (Pharmstandard-Leksredstva) na wengine.

Wakati huo huo, trans-isomers ya asidi ya mafuta sio tofauti kila wakati. Mwanzoni mwa miaka ya 90 ya karne iliyopita, idadi ya machapisho yalionekana kuonyesha uhusiano kati ya matumizi ya mafuta ya trans na hatari ya kupata magonjwa ya moyo na mishipa. Katika siku zijazo, WHO ilipendekeza kupunguza matumizi ya mafuta ya trans ili kufuatilia kiasi, kama ushahidi umeibuka kuthibitisha athari za asidi ya mafuta kwenye tukio la saratani, kisukari, ugonjwa wa Alzheimer na magonjwa mengine yasiyopendeza sawa.

Walakini, sio tu isoma za asili asilia zinaonyesha shughuli tofauti za kibaolojia. Kwa mfano, cisplatin (cis-, cis-dichlorodiammineplatinum(II) ni dawa ya alkylating cytotoxic inayowakilishwa, kama jina linamaanisha, na cis-isomer. Cisplatin ina athari ya matibabu kwa kushikamana na molekuli ya DNA na kuunda kiwanja cha uratibu kati ya atomi ya platinamu na besi mbili za nitrojeni, ambayo inasababisha kutowezekana kwa kusoma zaidi na kuzaliana habari za urithi.Utafiti ulionyesha kuwa tata ya cisplatin-DNA ni imara zaidi kuliko tata ya kufanana iliyo na trans-isomer.Hivyo, maendeleo ya muda mrefu zaidi. athari ya matibabu inahakikishwa, ambayo, kwa hakika, iliamua kuanzishwa kwa cis-isomer kwenye soko. kwa cisplatin.Katika muktadha huu, inakuwa dhahiri kwamba kuzingatia kiwanja kimoja bila kusoma mwingiliano wake mwingiliano na lengo la molekuli haionekani kuwa bora.

Kujadili masuala ya isomerism ya kijiometri, mtu hawezi kushindwa kutaja wenzetu ambao wanatengeneza madawa ya kulevya kulingana na complexes ya palladium (II) na tetrazoles mbadala ya N (Chuo Kikuu cha Jimbo la Belarusi), ambayo ni cytostatics yenye ufanisi ambayo inaonyesha shughuli za kuzuia uzazi katika cis- na a. idadi ya isoma za trans.

Hitimisho

Kwa muhtasari, inaweza kuzingatiwa kuwa muundo wa anga wa kiwanja cha dawa kwa kiasi kikubwa huamua shughuli zake za kifamasia. Ukali wa athari za kibiolojia na mwelekeo wake hutegemea muundo wa ligand inayoingiliana na lengo la Masi.

Katika hatua ya sasa ya maendeleo ya tasnia ya dawa, umakini mkubwa hulipwa kwa njia za muundo wa kompyuta wa misombo ya dawa, ambayo inaagizwa na mambo yote mawili ya kiuchumi (muda uliopunguzwa sana na gharama) na mambo ya maadili - algorithms zilizopo hufanya iwezekanavyo kutabiri. uwezekano wa sumu ya kiwanja mtihani na kuzuia majanga sawa na thalidomide.

Kwa maoni yangu, moja ya vipengele vya ajabu zaidi vya ushawishi wa muundo wa anga wa dutu ya dawa juu ya shughuli za pharmacological na pharmacokinetics ni utafiti wa mwingiliano kati ya ligand na receptor. Utafiti wa muundo wa biomolecule, ujenzi wa muundo wake wa asili hufanya iwezekanavyo kupata habari kuhusu kituo cha kazi, ambacho katika siku zijazo, kwa kutumia docking, inakuwezesha kuchagua hasa muundo ambao utazalisha athari mojawapo.

Jambo lililofuata la kudadisi kwangu lilikuwa kuwepo kwa maelezo ya muundo wa molekuli - vigezo maalum vya hisabati ambavyo vinaweza kujumlisha mpangilio wa anga wa atomi kwa thamani fulani inayoweza kukokotwa. Katika siku zijazo, maelezo ya Masi yanaweza kutumika kujenga mifano ambayo taarifa zilizopo kuhusu kiwanja cha mtihani "zimewekwa", na kwa sababu hiyo, parameter ya riba kwetu hupatikana - shughuli za pharmacological.

Utafiti wa vifaa katika maandalizi ya kazi ya kozi ilikuwa ya kuvutia sana, ingawa ni vigumu, kwa sababu ufahamu wa kutosha wa hatua ya vitu vya dawa hauwezekani bila kujifunza taratibu zinazohusika katika kupenya kwake ndani ya mwili. Ilikuwa nzuri kujua kwamba kazi ya kupata misombo mpya ya dawa inafanywa sio tu katika "nchi za kigeni" za kufikirika, lakini pia na wanasayansi kutoka nchi za CIS, na vile vile Belarusi - haswa, Chuo cha Kitaifa cha Sayansi. Jamhuri ya Belarus imekuwa ikifanya kazi juu ya tatizo la muundo wa molekuli ya ligandi kwa vimeng'enya oxidation ya microsomal kwa muda mrefu na kwa mafanikio kabisa.

Kwa njia moja au nyingine, kazi iliyofanywa ilionekana kuwa muhimu kwangu, labda sio sana kwa ukuaji wangu wa kitaaluma kama mfamasia, lakini kwa malezi ya mtazamo mpana na uelewa wa kina wa jukumu la kemia ya dawa kama sayansi.

Fasihi

1. MedUniver [Rasilimali za kielektroniki] / Pharmacology. - Njia ya ufikiaji: http://meduniver.com/Medical/farmacologia/25.html. - Tarehe ya kufikia: 05/01/2013.

2. Kliniki pharmacology. Uongozi wa Taifa. Imehaririwa na Yu.B. Belousova, V.G. Kukesa, V.K. Lepakhina, V.I. Petrova-M: "GEOTAR-Media", 2009-965s.

3. Wikipedia [Rasilimali za kielektroniki] / Agonist. - Njia ya ufikiaji: http://ru.wikipedia.org/wiki/Agonist. - Tarehe ya kufikia: 05/01/2013.

4. Biokemia: Kitabu cha maandishi / Ed. E.S. Severina. - Toleo la 3, Mch. - M.: Geotar-Media, 2005. - 784 p.

5. Encyclopedia ya Kemikali [Nyenzo ya kielektroniki] / Fumarate hydratase. - Njia ya ufikiaji: http://www.xumuk.ru/encyclopedia/2/4963.html. - Tarehe ya kufikia: 05/01/2013.

6. Soldatenkov A.T. Misingi ya kemia ya kikaboni ya vitu vya dawa / A.T. Soldatenkov. - M.: Kemia, 2001.-- 192 p.

7. Tracy, T. S. Inversion ya kimetaboliki ya (R)-ibuprofen. Epimerization na hidrolisisi ya ibuprofenyl-coenzyme A / T.S. Tracy, S.D. Ukumbi // Metab ya Dawa. Dispos. -- 1992. -- V.20. -- Nambari 2. -- Uk. 322-327.

8. Misombo ya kikaboni ya asili tete [Rasilimali za elektroniki] / Njia ya ufikiaji: http://fen.nsu.ru/posob/pochki/Tkachev.pdf. - Tarehe ya kufikia: 05/01/2013.

9Burges, R.A. Sifa ya kuzuia chaneli ya kalsiamu ya amlodipine katika misuli laini ya mishipa na misuli ya moyo katika vitro: ushahidi wa urekebishaji wa voltage ya vipokezi vya dihydropyridine ya mishipa / R.A. Burges // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1987; 9(1):110-119.

10. Laufen, H. Enantioselective disposition ya amlodipine ya mdomo katika kujitolea afya / H. Laufen, M. Leitold // Chirality. - 1994. - V. 6 (7). - Uk. 531-536.

11. Cogolludo, A. Ufahamu mpya katika tiba ya dawa ya shinikizo la damu ya arterial / A. Cogolludo, F. Perez-Vizacaino, J. Tumargo // Curr. Maoni. Nephroli. shinikizo la damu. - 2005. - V.14. - P. 423-427.

12. Perna G.P. Ufanisi na uvumilivu wa amlodipine kwa wagonjwa walio na angina pectoris thabiti. Matokeo ya utafiti wa vituo vingi / G.P. Perna // Clin. dawa. Wekeza. - 1997. - V. 13. - P. 149-155.

13. Bobrov, V.A. Matumizi ya S-amlodipine katika matibabu ya wagonjwa wenye shinikizo la damu kali na la wastani / V.A. Bobrov [et al.] // Afya Ukraine - 2007. - No. 12/1. - P. 1-4.

14. Leenson, I.A. Kushoto au kulia / I.A. Leenson // M.: Kemia na maisha. - Nambari ya 5. - 2009. - S. 20-23.

15. Alekseev, V.V. Isoma ya macho na shughuli za pharmacological ya madawa ya kulevya // Soros Educational Journal, 1998, No. 1, p. 49-55.

16. Yanitsky, P.K. Aina ya miundo na aina za molekuli za misombo ya kikaboni / P.K. Yanitsky, V. Reversky, V. Gumulka // Habari za maduka ya dawa na dawa. 1991. Nambari 4/5. C. 98-104.

17. Biolojia [Rasilimali za kielektroniki] / Jukumu la stereoisometry katika udhibiti wa biokemikali. Njia ya ufikiaji: http://bio.1september.ru/view_article.php?ID=200901701. - Tarehe ya kufikia: 05/01/2013.

18. Biokemia: Kitabu cha kiada kwa vyuo vikuu / Ed. E. S. Severina. -- GEOTAR-Media, 2003. -- S. 371-374

19. Ulaji wa asidi ya mafuta ya trans na hatari ya ugonjwa wa moyo kati ya wanawake / Walter C. - Lancet. - V. 341. - P. 581--585.

20. Willett, W.C. Asidi ya mafuta ya Trans: madhara ni kidogo tu? /WC. Willet, A. Ascherio Jarida la Marekani la Afya ya Umma. - Mstari wa 84(3). - 1994. - P. 722-724.

21. Upyaji wa kisayansi wa WHO juu ya asidi ya mafuta ya trans: muhtasari na hitimisho / R Uauy // Jarida la Ulaya la Lishe ya Kliniki. - Nambari 63. - 2009. - R. 68-75.

22. Nafisi, S. Utafiti wa kulinganisha juu ya mwingiliano wa cis- na trans-platin na DNA na RNA. / S. Nafisi, Z. Norouzi. // Kiini cha DNA Biol. - Mstari wa 28(9). - 2009. - P. 469-477.

23. Chuo Kikuu cha Jimbo la Moscow Lomonosov [Rasilimali za elektroniki] / Shughuli ya Antitumor ya acetoxime na tata za hydroxylamine za platinamu(II). Njia ya ufikiaji: http://lomonosov-msu.ru/archive/Lomonosov_2007/23/Chemistry/kukushkin_nv.doc.pdf. - Tarehe ya kufikia: 05/01/2013.

24. Usanifu na muundo wa misombo mpya ngumu ya palladium (ii) na tetrazoles iliyobadilishwa n-badala / T.V. Serebryanskaya [et al.] // Minsk, "Masomo ya Sviridovsky", 2008. - P. 45-53.

25. Todeschini, R. Vielezi vya Masi kwa Kemoinformatics / R. Todeschini, V. Consonni. - Willey-VCH, 2009. - 1265 p.

26. Mahusiano ya Kiasi cha Muundo-Shughuli: Misingi na Utumiaji wa Uchambuzi wa Hansch / Muungano wa Kimataifa wa Kemia Safi na Inayotumika. Brasil, 2006. - Njia ya ufikiaji: http://iupac.org/publications/cd/medicinal_chemistry. - Tarehe ya kufikia: 20.04.2013.

27. Todeschini, R. Handbook of Molecular Descriptors / R. Todeschini, V. Consonni. - Wiley-VCH, 2000. - 688 p.

Nyaraka Zinazofanana

Utafiti wa sifa kuu za mchakato wa uchochezi. Tabia ya hatua ya kifamasia ya dawa za dawa zisizo za steroidal za kuzuia uchochezi. Utafiti wa dalili na njia ya maombi, contraindications, madhara.

karatasi ya muda, imeongezwa 03/10/2014


Dalili kuu na data ya kifamasia kwa matumizi ya dawa zisizo za steroidal za kuzuia uchochezi. Marufuku kwa matumizi yao. Tabia za wawakilishi wakuu wa dawa zisizo za steroidal za kuzuia uchochezi.

muhtasari, imeongezwa 03/23/2011


Uwekaji msimbo wa dijiti wa dawa. Ushawishi wa mambo anuwai juu ya mali ya watumiaji na ubora wa dawa, njia za kulinda bidhaa kwa hatua za mzunguko wa maisha. Hatua ya kifamasia, dalili za dawa kulingana na chaga.

karatasi ya muda, imeongezwa 12/28/2011


Tabia za madawa ya kulevya kutumika kwa ukiukaji wa kazi ya siri ya tumbo, duodenum na kongosho. Uchambuzi wa vikundi vya dawa: hatua zao za kifamasia, kipimo, matumizi na aina za kutolewa, athari mbaya.

karatasi ya muda, imeongezwa 10/30/2011


Mahali ya dawa zisizo za steroidal za kuzuia uchochezi kati ya dawa za "dalili" katika matibabu ya magonjwa ya rheumatic. Makala ya utaratibu wa hatua, dalili za matumizi na kipimo, madhara ya madawa ya kulevya katika kundi hili.

karatasi ya muda, imeongezwa 08/21/2011


Wazo la bioavailability ya dawa. Mbinu za kiteknolojia za kutathmini kutengana, kufutwa na kutolewa kwa dutu ya dawa kutoka kwa dawa za aina anuwai. Upitishaji wa dawa kwenye membrane.

karatasi ya muda, imeongezwa 10/02/2012


Makala ya soko la dawa la Kirusi. Tabia za kikundi cha dawa zisizo za steroidal za kuzuia uchochezi. Uchambuzi wa bidhaa za dawa kulingana na bidhaa ya dawa. Utafiti wa uuzaji wa bidhaa, mkakati wa kukuza.

karatasi ya muda, imeongezwa 11/30/2010


Udhibiti wa serikali katika uwanja wa mzunguko wa dawa. Uongo wa dawa kama shida muhimu ya soko la dawa la kisasa. Uchambuzi wa hali ya udhibiti wa ubora wa dawa katika hatua ya sasa.

karatasi ya muda, imeongezwa 04/07/2016


Makala ya matumizi ya madawa yasiyo ya steroidal ya kupambana na uchochezi katika arthritis ya rheumatoid. Athari ya matibabu ya matumizi ya madawa ya kulevya, uwezekano wa madhara, mtu binafsi wa uchaguzi. Sababu za hatari kwa gastrotoxicity.

uwasilishaji, umeongezwa 12/21/2014


Kazi kuu za pharmacology: kuundwa kwa madawa ya kulevya; utafiti wa taratibu za utekelezaji wa madawa ya kulevya; Utafiti wa pharmacodynamics na pharmacokinetics ya dawa katika majaribio na mazoezi ya kliniki. Pharmacology ya dawa za synaptotropic.

Pharmacodynamics- tawi la pharmacology inayohusika na utafiti wa athari za pharmacological zinazosababishwa na vitu vya dawa, pamoja na utafiti wa taratibu za tukio la madhara haya.

Dutu za dawa, kutenda kwa mwili, husababisha mabadiliko mbalimbali katika shughuli za viungo na mifumo (kwa mfano: kuongezeka kwa contractions ya moyo, upanuzi wa lumen ya bronchial, kupunguza shinikizo la damu, kupunguza joto la mwili, nk).

Mabadiliko hayo katika shughuli za mwili chini ya ushawishi wa madawa ya kulevya yanaonyeshwa na neno athari za kifamasia. Kila dawa ina sifa ya athari fulani, lakini ni wachache tu hutumiwa kwa madhumuni ya matibabu, huitwa madhara kuu ya pharmacological, wengine, wasiotumiwa, na wakati mwingine wasiofaa, huitwa madhara.

Taratibu za vitendo taja njia ambazo dawa husababisha athari hizi. Swali la kusoma taratibu za utekelezaji wa madawa ya kulevya ni mojawapo ya magumu zaidi katika pharmacology. Taratibu za utekelezaji wa dawa nyingi ambazo zimetumika kwa zaidi ya karne moja hazieleweki kabisa. Mfano ni morphine ya kutuliza maumivu. Ingawa taratibu za utekelezaji wa dawa nyingi bado hazijaeleweka kikamilifu, leo tunaweza kuzungumza juu ya mifumo ya kawaida ya utekelezaji.

Kulingana na utaratibu wa hatua, vitu vyote vya dawa vinaweza kugawanywa katika vikundi vitatu:

Dawa kulingana na taratibu za kimwili au physico-kemikali. Mfano ni: adsorbents mbalimbali, poda nyingi, baadhi ya mafuta, baadhi ya laxatives (mafuta ya vaseline).

Dutu za dawa, utaratibu wa utekelezaji ambao ni kutokana na mwingiliano wa kemikali nje ya seli. Kwa mfano, hatua ya antacids, ambayo hupunguza asidi hidrokloric ya tumbo.

Madawa ya kulevya ambayo kimsingi huathiri kimetaboliki ya seli. Hivi ndivyo dawa nyingi zinavyofanya kazi.

Ushawishi wa madawa ya kulevya juu ya kimetaboliki ya seli hufanyika hasa kutokana na mwingiliano wao na receptors. Chini ya kipokezi, kwa maana pana ya neno, wanamaanisha muundo wa seli ambayo dawa huingiliana na kwa hivyo kubadilisha kazi yake.

Ujuzi wa taratibu za utekelezaji wa madawa ya kulevya ni muhimu sana kwa matumizi yao sahihi na kwa kuzuia madhara yao yasiyofaa. Hii inaongoza kwa ukweli kwamba wataalam wa dawa wanazingatia sana kusoma taratibu za utekelezaji wa sio tu mpya, lakini pia dawa zinazojulikana.

9.1. Malengo makuu ya hatua ya madawa ya kulevya.

Kwa ufahamu sahihi zaidi wa utaratibu wa hatua na pharmacodynamics ya dutu za dawa, ni muhimu sana kuzingatia maalum, unyeti, udhibiti wa neurohumoral, vipokezi, sinepsi, utando wa kibaolojia, unaoitwa. malengo ya hatua ya madawa ya kulevya.

Unyeti kwa dhana pana - uwezo wa kiumbe cha mnyama kujibu vichocheo mbali mbali vya asili na vya nje. Katika mazoezi ya matibabu, unyeti mara nyingi husemwa kwa maana nyembamba, yaani, kama uwezo wa wachambuzi kujibu kichocheo. Mali hii ni ya asili katika viumbe vyote vilivyo hai, lakini inakuwa ngumu zaidi na kuboreshwa katika phylogenesis na katika ontogenesis.

wachambuzi, kwa pendekezo la IP Pavlov, huitwa mifumo tata ya anatomia na ya kisaikolojia ambayo inahakikisha mtazamo na uchambuzi wa vichocheo vyote vinavyofanya wanyama.

Ni desturi kuzingatia unyeti kabisa, au kizingiti cha chini cha hasira (uwezo wa kujibu kwa thamani ya chini ya kichocheo), na tofauti (uwezo wa kukabiliana na mabadiliko katika ukubwa wa hasira).

Pia kuna unyeti wa protopathic na epicritical. Unyeti wa Protopathic kuna aina ya awali ya unyeti ambayo huona tu vichocheo vikali vya mitambo na joto. Tofauti, unyeti Epic hila zaidi na tofauti.

Wanyama wana shida tofauti za hisia, na mara nyingi:

1) hyperesthesia (kuongezeka kwa aina tofauti za unyeti na kupungua kwa kizingiti cha unyeti unaofanana);

2) hyperpathy (kuongezeka kwa unyeti - maumivu, joto, tactile) na mabadiliko katika ubora wa hisia, na ukiukwaji wa ujanibishaji wake na tofauti;

3) polyesthesia - wakati msukumo mmoja unaonekana kuwa nyingi;

4) alloesthesia - hasira huhisiwa mahali pengine;

5) allocheiria - kuwasha huhisiwa katika eneo la ulinganifu la upande mwingine. Wakati mwingine hisia za hasira zinapotoshwa, kwa mfano, hisia za uchungu za baridi au joto.

Sensitivity inabadilika sana na mabadiliko mbalimbali katika mwili na, kwanza kabisa, na mabadiliko katika hali ya mfumo mkuu wa neva na uhifadhi wa huruma. Inaweza kubadilishwa kwa kiasi kikubwa na vitu vya pharmacological - kuongeza au kudhoofisha, inawezekana kurejesha hali yao iliyofadhaika, na inawezekana kuzuia ukiukwaji.

Uthabiti wa muundo wa mazingira ya ndani ya mwili na kazi za mifumo ya kisaikolojia inadhibitiwa na kuratibiwa na mfumo wa neva na vitu vyenye biolojia vilivyomo katika damu, limfu na maji ya tishu; hii kwa kawaida huitwa udhibiti wa neurohumoral, na vitu vinavyofanya kazi ni viunganishi vya neva na humoral. Bidhaa tofauti sana za kimetaboliki maalum na zisizo maalum zinahusika katika udhibiti wa neurohumoral, ikiwa ni pamoja na wapatanishi, neurohormones, histamine, prostaglandins, oligopeptides, nk.

Dutu zinazofanya kazi kwa biolojia hubebwa na mkondo wa damu na kuingiliana tu na vipokezi vinavyolingana (adreno-, cholinergic-, serotonin-, histamine-, nk.) ya miundo tendaji katika seli fulani na mara nyingi huitwa "seli zinazolengwa", na tangu seli za viungo tofauti vina muundo sawa, basi tunaweza kuzungumza juu ya hatua ya vitu vyenye biolojia kwenye "chombo cha lengo".

Ushawishi wa vitu vyenye biolojia kawaida hufanywa kupitia misombo mbalimbali ya kati ya transmita za sekondari, ambayo adenosine-3-5-monophosphate (3-5-cAMP - transmitter ya hatua ya catecholamines) na cyclic guanidine-3-5. -monophosphate (cGMP - mpatanishi wa hatua ya asetilikolini, insulini, na vitu vingine vingi vya trophotropic).

Ushiriki wa transmita za sekondari katika udhihirisho wa athari ni ngumu sana, hutokea kupitia idadi ya hatua. Kwanza kabisa, hutengenezwa chini ya hali ya kawaida ya maisha ya seli, na chini ya ushawishi wa mawakala wa pharmacological ni kuanzishwa au kukandamizwa. Masharti muhimu kwa hili mara nyingi yanahusiana na mabadiliko katika kimetaboliki ya tishu na uanzishaji wa enzymes fulani (adenylate cyclades, phosphodiethylesterases, nk). Dutu inayofanya kazi ya biolojia hupeleka taarifa muhimu kwa mfumo mkuu wa neva, yaani, chini ya hali fulani, hufanya kazi ya kiungo katika arc reflex (Mchoro 2). Hii husababisha mwitikio wa sehemu nyeti zaidi za mfumo mkuu wa neva, kama matokeo ambayo mtiririko wa msukumo wa ujasiri unaopitishwa kwa viungo vya kufanya kazi hubadilika.

arc reflex(katika dhana iliyokubaliwa hapo awali) ni ngumu na kuingizwa kwa viunganisho vya humoral na kwa hiyo inaonekana kuwa na viungo ambavyo vina unyeti maalum wa juu kwa vitu mbalimbali vya pharmacological. Thamani ya arcs ya neurohumoral reflex inaimarishwa na uwepo katika mfumo mkuu wa neva wa mpatanishi maalum wa mifumo ya neuronal (norepinephrine, dopamine, serotonin, asetilikolini, histamine, nk). Shukrani kwa mifumo hii, mfumo mkuu wa neva sio tu hufanya mawasiliano ya reflex, lakini pia hutoa vitu vyenye kazi sana vya kemikali na dawa kama vile wapatanishi (peptidi, catecholamides, acetylcholine, serotonin, asidi ya gamma-aminobutyric, n.k.), ambayo inadhibiti shughuli za wote wawili. ubongo na mifumo yote ya kisaikolojia. Katika pharmacology ya udhibiti wa neurohumoral, tahadhari zaidi sasa inalipwa kwa ufuatiliaji wa unyeti wa udhibiti wa maambukizi ya sinepsi, hali ya vipokezi, na shughuli za wapatanishi.

Chaguo(neurotransmitters, transmitters ya synaptic) - wasambazaji wa kemikali wa msukumo wa ujasiri kwa seli za mifumo ya kisaikolojia au kwa seli nyingine za ujasiri. Mahali pa maambukizi huitwa synapses, na miundo ya kemikali ambayo mpatanishi huingiliana ni tendaji (cholinergic, adrenergic). Sehemu kubwa ya wapatanishi ni amini za kibiolojia (derivatives ya decarboxylated ya asidi ya amino yenye kunukia). Ya derivatives ya catecholamine, dopamine, mpatanishi anayejulikana wa interneurons ya ganglioni ya synaptic, amejifunza vizuri.

neurons za dopaminergic ziko kwenye mfumo wa limbic wa ubongo wa kati, na vile vile katika eneo la hypothalamic na kwenye retina. Norepinephrine huzalishwa katika medula ya adrenali, katika mkusanyiko wa tishu za chromaffin ya ziada ya adrenali, katika ubongo, na mwisho wa postganglioniki wa neva za huruma. Ni mpatanishi wa neurons huruma.

Serotonini(indole derivative) - mpatanishi wa plexuses ya ujasiri ya utumbo; inathiri kikamilifu kupumua na mzunguko wa damu, ina athari nzuri ya kigeni na chronotropic kwenye moyo, inasisimua misuli ya laini.

Asetilikolini- choline acetate ester - mpatanishi wa mwisho wa postganglioniki wa mishipa ya cholinergic na ushawishi mkubwa sana.

Baadhi ya wapatanishi ni amino asidi: glycine, glutamic, gamma-aminobutyric, aspartic, nk.

Uundaji wa neurotransmitters ni sehemu muhimu ya kozi ya kawaida ya kimetaboliki katika eneo la presynaptic. Kwa mfano, a-tyrosine, chini ya ushawishi wa enzyme ya tyrosine-3-hydroxylase, inabadilishwa kuwa L-dopa, na inabadilishwa kuwa dopamine chini ya ushawishi wa dopa-decarboxylase. Chini ya ushawishi wa dopamine hydroxylase, dopamine inabadilishwa kuwa norepinephrine, na chini ya ushawishi wa phenylethanolamine-N-methyltransferase, inabadilishwa kuwa adrenaline.

Vipokezi- miundo maalum ya mwisho ya mishipa ya hisia ambayo huona hasira na kubadilisha nishati ya hasira ya nje katika mchakato wa msisimko wa neva. Wanajulisha ubongo wa mnyama kuhusu hali na mabadiliko katika mazingira ya ndani na nje.

Vipokezi vinavyohusika na hatua kuu ya madawa ya kulevya huitwa maalum.

Uhusiano wa dutu kwa kipokezi, na kusababisha kuundwa kwa tata nayo, inaonyeshwa na neno mshikamano. Uwezo wa dutu kuingiliana na kipokezi kusababisha athari moja au nyingine inaitwa shughuli ya ndani ya dutu.

Madawa ya kulevya ambayo husababisha athari ya kibiolojia wakati wa kuingiliana na receptor huitwa wahusika wakuu. Inawezekana kwa agonists mbili tofauti kujifunga kwa maeneo tofauti ya macromolecule ya kipokezi. Jambo hili linaitwa mwingiliano wa allosteric. Katika kesi hii, dutu moja inaweza kuongeza au kupunguza mshikamano wa mwingine. Kwa mfano, sibazon allosterically huongeza mshikamano wa GABA kwa receptors sambamba.

Dutu ambazo hazisababishi athari wakati wa kuingiliana na vipokezi, lakini kupunguza au kuondoa athari za agonists, huitwa. wapinzani.

Mbali na vipokezi maalum, pia kuna zisizo maalum; vitu vingi vya dawa vinaweza kuunganishwa kwao bila kusababisha athari yoyote. Vipokezi vya protini za plasma ni mfano.

Vipokezi vya kifamasia vilivyojumuishwa katika utando wa seli huitwa vipokezi vya utando, na vipokezi vilivyo kwenye saitoplazimu huitwa cytoplasmic.

Vipokezi vya seli hutambua taarifa zote kutoka kwa mazingira na wakati huo huo ni njia za trigger (starter) zinazosababisha shughuli za seli.

Vifaa vya utambuzi ni pamoja na vipokezi vya viungo vyote vya hisi (mguso, harufu, ladha, kusikia, kuona) na miundo maalum ya vipokezi katika viungo na tishu.

Tabia ya receptors yoyote ni mtazamo wa aina fulani tu (na hata kwa nguvu ndogo sana) ya hasira. Aina mbalimbali za vichocheo vya vipokezi vilisababisha ugumu wa muundo na upambanuzi mkubwa wa miundo hii ya kibiolojia, hadi kuundwa kwa aina nyingi za viungo vya hisia.

Vipokezi vinajulikana - kutambua kuwasha kutoka kwa mazingira ya nje (exteroreceptors), kutoka kwa viungo vya ndani (interoreceptors), na pia kutoka kwa misuli ya mifupa na tendons (proprioreceptors).

Kulingana na sifa za kichocheo, kuna mechanoreceptors, chemoreceptors, thermoreceptors, pamoja na vipokezi vinavyoona maumivu, mwanga, sauti, ladha, harufu, nk.

Usikivu wa juu wa wachambuzi unaaminika kuwa hutolewa na kuwepo kwa sensitizers maalum au miundo katika vipokezi vinavyohakikisha mabadiliko ya nishati ya hasira katika mchakato wa kusisimua.

Mwitikio wa wachambuzi kwa dutu ya dawa ni muhimu zaidi, juu ya mkusanyiko wake na eneo kubwa la mawasiliano na tishu. Mabadiliko katika pathogens ya receptor na kizingiti chake si sawa katika kuvimba, na pia katika majimbo tofauti ya mfumo mkuu wa neva na innervation adrenergic.

Wakati exteroreceptors zinakabiliwa na vitu vya pharmacological, unyeti (maumivu, tactile na joto) mara nyingi hubadilika. Wanapofunuliwa na interoreceptors, husababisha mabadiliko katika hali yao katika viungo vya ndani, mishipa ya damu, nk (uchungu, tamu, kunukia, anesthetic ya ndani, mucous, astringent, laxative dutu, nk).

Anesthetics ya ndani hutumiwa kivitendo kutenda kwenye njia za conductive. Athari ya laxative ya ufumbuzi wa chumvi ya hypertonic, hatua ya vitu vya uchungu na tamu, emodin na asidi ya chrysophanoic inategemea kanuni ya hasira ya vipokezi vya mishipa ya afferent. Ili kutenda kwenye vituo vinavyopokea msukumo kutoka kwa mpokeaji, vitu vyote vinavyoathiri mfumo mkuu wa neva hutumiwa, kulingana na mahitaji.

Vipokezi vilivyosomwa zaidi vya cholinergic ni pamoja na kwanza jumla ya vipokezi vya M-cholinergic. Imeanzishwa kuwa wana vituo vitatu vinavyoguswa na vikundi vya kazi vya asetilikolini:

1 - kituo cha anionic (humenyuka na kituo cha cationic cha mpatanishi),

2 - kituo cha oksijeni (humenyuka na oksijeni ya etheric ya mpatanishi)

3 - kituo cha kabonili-oksijeni (humenyuka na oksijeni ya kaboni ya asetilikolini au pamoja na makundi yake ya kazi yanayofanana (Mchoro 3).

Vituo hivi vyote vitatu viko kwenye kipokezi katika nafasi sahihi ya kuheshimiana, na ni chini ya hali hizi tu ndipo wanaona asetilikolini. Muundo wa receptors ni tofauti sana.

Ya maslahi makubwa ya kisayansi na ya vitendo ni ugunduzi wa vipokezi vya ubongo. Mfano wa hii itakuwa data mpya juu ya vipokezi vya opiati. Naloxone inajulikana kuwa mpinzani wa opiati. Majaribio ya dawa hii yalionyesha kuwa katika ubongo wa panya, opiati huzuia uwezo wa naloxone kushikamana kikamilifu na tishu za ubongo. Imependekezwa kuwa opiati na naloxone hufungamana na vipokezi sawa. Sababu ya hii pia ilikuwa kwamba kufungwa kwa naloxone kwa opiati mbalimbali kulihusiana na shughuli zao za kutuliza maumivu. Majaribio yaliyofuata katika mwelekeo tofauti yalithibitisha kuwepo kwa vipokezi vya opiate katika tishu za ubongo. Idadi kubwa zaidi yao ilipatikana katika mfumo wa limbic - katika striatum, hypothalamus, tonsils, na wachache sana katika cerebellum na uti wa mgongo.

Mchele. 2. Uwakilishi wa kimkakati wa njia za mpatanishi katika ubongo:

NA - njia za norepinephrine;

Njia za dopamini za DA (nusu ya kushoto ya takwimu);

C - njia za serotonini (nusu ya haki ya takwimu);

1 - limbic forebrain;

2 - neostriatum;

3 - gome mpya;

4 - paleostriatum;

5 - kifua kikuu cha kuona;

6 - hypothalamus;

7 - ubongo wa kati;

8 - daraja la varoli;

9 - medulla oblongata;

10 - uti wa mgongo.

Imethibitishwa kuwa dutu inayofanana na opiate ya ubongo ina pentapeptidi mbili zinazoitwa enkephalins. Moja (meth-ENA) - N-tyrosine-glycine-glycine-phenyl-alanine-methidine-OH, ya pili (ley-ENA) - N-tyrosine-glycine-glycine-phenyl-alanine-leucine-OH. Enkephalini za asili na za syntetisk zina mfanano mwingi na opiati kwa suala la athari ya kutuliza maumivu, utaratibu wa hatua na kuhusiana na naloxone, na kwa suala la muundo wa kemikali - na peptidi fulani za ubongo, haswa, zina mlolongo sawa wa asidi ya amino (61-65). ) kama katika homoni ya pituitari beta-lipotropini.

Utafiti wa kisasa wa beta-lipotropini na sehemu mbalimbali za molekuli yake umeonyesha kuwa idadi ya polipeptidi zilizotengwa kutoka kwa pituitari ya nyuma na hypothalamus zina shughuli inayofanana na opiati. Peptidi hizi huitwa endorphins (endogenous morphine). Aidha, imegunduliwa kwamba baadhi ya endorphins ni kazi zaidi kuliko enkephalins.

Utafiti wa jukumu la kibiolojia la enkephalini na endorphins ulisababisha kudhani kuwa ushawishi wao hauonyeshwa tu katika udhibiti wa maumivu na michakato ya analgesia, lakini pia katika michakato ya kihisia. Imeanzishwa kuwa endorphins, pamoja na athari zao za analgesic, zina athari ya sedative na cataleptic, sawa na neuroleptics.

sinepsi- mafunzo maalum ya ujasiri ambapo mawasiliano hutokea kati ya seli za kusisimua (Mchoro 4). Wao ni muhimu kwa utekelezaji wa kazi ya kupeleka na kubadilisha ishara. Kwa maneno mengine, wanahakikisha udhihirisho wa shughuli za mfumo wa neva na shughuli za kuunganisha za ubongo.

Mchele. 3. Mpango wa muundo wa M- na H-cholinergic receptors na mwingiliano wa asetilikolini nao.

A - M-cholinergic receptor;

I

II- katikati ya mmenyuko wa kipokezi cha cholinergic na oksijeni muhimu ACh;

III- kituo cha mmenyuko wa kipokezi cha cholinergic na oksijeni ya carbonyl ACh;

IV - kitovu cha mwitikio wa kipokezi cha cholinergic na hidroksili ya sehemu ya asidi ya kinzakoliniji.

Maeneo yenye kivuli ni maeneo ya kuunganishwa (kulingana na aina ya uhusiano wa van der Waals) ya kipokezi cha cholinergic na M-anticholinergics;

B - N-cholinergic receptor;

I- kituo cha anionic kinachoingiliana na atomi ya nitrojeni yenye chaji ("kichwa cha cationic") ACh;

II- kituo kilicho na malipo ya sehemu hasi, kukabiliana na oksijeni ya etheric ACh;

III- kituo cha ziada cha anion.

Maeneo yenye kivuli ni maeneo ya kuunganishwa (kulingana na aina ya uhusiano wa van der Waals) ya kipokezi cha cholinergic na N-anticholinergics;

mistari iliyopigwa inaonyesha maeneo ya uunganisho wa vituo vya kipokezi cha cholinergic na vikundi vilivyo hai vya ACh.

Uhamisho katika sinepsi unafanywa kupitia wapatanishi. Wapatanishi sio tu hufanya upitishaji wa msukumo kwa vipokezi vya utando wa postynaptic, lakini pia hubadilisha upenyezaji wa utando wa ioni, na kusababisha kizazi cha uwezo wa ndani usio wa kuzaliwa upya. Mpaka wa mawasiliano unafanywa kwa njia ya membrane mbili - presynaptic na postsynaptic, na nafasi kati yao inaitwa kawaida cleft ya synaptic.

Utando wa presynaptic ni sehemu ya kukomesha ya utando wa uso wa terminal ya oxonal; ina upenyezaji changamano (wengine hata wanaamini kwamba ina fursa kwa neurotransmitter iliyofichwa). Utando wa postsynaptic hauna mashimo, lakini unaweza kupenya kwa urahisi kwa mpatanishi kutoka kwa membrane ya presynaptic.

Synapses ya miisho ya presynaptic ina vesicles ya sinepsi iliyojaa mkusanyiko wa juu wa neurotransmitter. Neurotransmita hizi, chini ya ushawishi wa msukumo wa ujasiri, hutoka kwenye vesicles kwenye tovuti za kupasuka kwa membrane, kupenya ndani ya ufa wa sinepsi, na kuwasiliana na utando wa postsynaptic. Athari ya kifamasia kwenye sinepsi ni rahisi sana - kuharakisha au kupunguza kasi ya uanzishaji wa msisimko na kizuizi ni kwamba msukumo wa ujasiri kupita kwenye mwisho wa presynaptic husababisha uharibifu wa membrane ya presynaptic, inabadilisha idadi ya mali zake, pamoja na kuongezeka kwa upenyezaji. ioni za kalsiamu.

Ioni za kalsiamu kwenye membrane ya presynaptic huharakisha kutolewa kwa mpatanishi kutoka kwa vesicles. Mpatanishi huenea kwa urahisi, hupita kupitia ufa wa synaptic na humenyuka na vipokezi vya membrane ya postsynaptic; mchakato huu hutamkwa, kwa kuwa wakati huo huo kizazi cha uwezo wa postsynaptic na ongezeko la upenyezaji wa membrane za synaptic kwa ioni moja au zaidi hutokea. Wakati synapses ni msisimko, conduction ya sodiamu huongezeka (na mara nyingi, wakati huo huo nayo, conduction ya potasiamu) (Mchoro 5).

Utaratibu huu unaambatana na depolarization na msisimko wa membrane ya seli ya postsynaptic. Chini ya ushawishi wa wapatanishi wa kuzuia, upenyezaji wa utando wa postsynaptic kwa ioni za kloridi na matukio ya hyperpolarization huongezeka. Katika baadhi ya matukio, mpatanishi, pamoja na taratibu hizi, huathiri kimetaboliki ya neuron ya postsynaptic, na kisha athari ya pharmacological inakuwa ngumu zaidi.

Mchele. 4. Mpango wa sinepsi ya neuromuscular na awamu za uhamisho wa uchochezi ndani yake

A - hali ya kupumzika;

B - hali ya msisimko;

B - marejesho ya hali ya awali

1 - mwisho wa nyuzi za ujasiri;

2 - asetilikolini;

3 - utando wa presynaptic;

4 - membrane ya postsynaptic;

5 - mpokeaji wa cholinergic;

6 - nyuzi za misuli.

Sehemu muhimu sana ya sinepsi ni aina ya vesicles ziko kwa wingi katika miisho ya akzoni katika maeneo ya karibu ya utando wa sinepsi. Vipuli hupita kwenye mwanya wa sinepsi na kugusana na utando wa postynaptic.

Mchele. tano.

A. Uwezo wa utando wa kupumzika unategemea harakati ya nje ya kiasi fulani cha ioni za potasiamu; ioni za sodiamu chache huingia kwenye seli, lakini viwango vya ioni zote mbili ndani hudumishwa na pampu ya sodiamu.

B. Msukumo wa ujasiri una sifa ya harakati ya ndani ya idadi kubwa ya ioni za sodiamu.

B. Katika kipindi cha kinzani kinachofuata, upenyezaji wa ioni za sodiamu hupungua tena, na kisha harakati inayoonekana ya nje ya ioni za potasiamu hurejesha hali ya kupumzika.

Mpatanishi aliyetolewa huingia pamoja na dutu ya chemoreceptor, na kusababisha uharibifu wa membrane na kuongeza sana upenyezaji wake kwa ioni. Wakati huo huo, uwezekano wa postsynaptic hutokea, sasa ya hatua ya fiber ya misuli inaonekana kwenye membrane ya postsynaptic, sasa inapita kupitia fiber, na mikataba.

Kazi kuu ya sinepsi ni upitishaji wa msisimko, lakini pia hupitia urekebishaji na mabadiliko ya msukumo wa kupita. Na mchakato huu umewekwa na mfumo mkuu wa neva, mabadiliko ya wapatanishi, nk.

utando wa kibiolojia- flexible, labile, mara kwa mara upya formations, mara nyingi huitwa plasmolytic au cytoplasmic membrane. Ni lazima ikumbukwe kwamba wao ni kazi sana miundo uso wa seli. Ndani ya seli kuna utando wa miundo yake yote - mitochondrial, lysosomal, nyuklia, nk.

Utando hutoa kizuizi cha cytoplasm na miundo ya intracellular, huunda mfumo mmoja wa tubules, maghala na nafasi zilizofungwa kwenye seli. Wanafanya kazi mbalimbali ngumu za shughuli muhimu: malezi ya miundo ya seli, matengenezo ya homeostasis ya intracellular, kushiriki katika mchakato wa uchochezi na uendeshaji wa msukumo wa ujasiri, picha-, mechano- na chemoreception, ngozi, usiri na kubadilishana gesi, tishu. kupumua, kuhifadhi na mabadiliko ya nishati, nk.

Ni wazi kabisa kwamba kazi hizi zote zinaharibika katika hali mbalimbali za patholojia. Wanabadilika kwa kiasi kikubwa chini ya ushawishi wa madawa ya kulevya. Jukumu la utando katika utaratibu wa hatua ya vitu vya dawa linafunuliwa zaidi na zaidi, na ili kuelewa hili, ni muhimu kuelewa vizuri misingi ya muundo wao na ushawishi juu ya michakato ya kisaikolojia.

Utando wa kibaolojia una muundo tata. Maudhui ya lipid ndani yao ni 25-70%.

Utungaji wa lipid ni tajiri sana na hubadilishwa kwa urahisi; kawaida ni kuwepo kwa lipids zinazoonyesha sifa zote za hydrophilic na hidrophobic.

Tofauti katika muundo na protini. Wote kwa sehemu au kabisa kupenya safu ya lipid; ya protini, enzymes na protini za mifumo ya usafiri ni ya umuhimu fulani wa kazi.

Kazi ya usafiri wa membrane ni muhimu sana, ambayo inahakikisha matengenezo ya homeostasis ya intracellular, msisimko na uendeshaji wa msukumo wa ujasiri, mabadiliko ya nishati, michakato ya kimetaboliki, nk.

Usafiri ni haraka sana, harakati ya ions hutokea kikamilifu na passively. Kazi ya resorption hai inafanywa na miundo maalum ya lipoprotein inayopenya membrane. Miundo hii ina jukumu la njia za ion, na shughuli zao za kuchagua zinatambuliwa na usanidi wa ducts na malipo ya umeme ya miundo. Kipengele muhimu cha uendelezaji wa ioni za sodiamu na potasiamu ni utegemezi wa kiasi cha kalsiamu katika seli (kubwa zaidi, ni rahisi zaidi kwa sodiamu na potasiamu kusonga).

Usafiri amilifu umesomwa vyema kwa ioni za sodiamu, potasiamu, kalsiamu na hidrojeni. Mfano ni pampu ya sodiamu-potasiamu, ambayo inafanya kazi kwa nishati ya ATP.

Inachukuliwa kuwa pampu ya sodiamu-potasiamu ni kutokana na globule ya lipoprotein yenye subunits mbili za protini, ambayo ina ATP, phosphate na maeneo ya sodiamu ya kumfunga kwenye upande wa ndani wa membrane, na maeneo ya kumfunga potasiamu upande wa nje.

Kama matokeo ya upangaji upya wa kimeng'enya chenye ion phosphorylated, ioni za sodiamu na potasiamu hutolewa na kusafirishwa.

Muundo wa globule ya pampu ya kalsiamu, iliyoko kwenye utando wa retikulamu ya sarcoplasmic, hufanya kazi sawa na sodiamu. Sehemu kuu ya pampu ni ATPase inayotegemea kalsiamu; utaratibu wa uhamisho wa ioni ya kalsiamu na mmenyuko wa ATPase ni pamoja na malezi ya kati ya phosphorylated na hidrolisisi yake inayofuata.

Usafiri hai wa ioni za hidrojeni hutokea katika utando wa kupandisha, ambapo hutolewa na nishati ya ATPases.

Uhamisho wa zisizo za elektroliti (vitu vya kikaboni) unafanywa na taratibu tofauti. Mara nyingi hupatana na uenezi wa bure, lakini hutokea mara 30-50 kwa kasi na kwa hiyo inajulikana kama uenezi uliowezeshwa. Kimsingi, usafiri huu unapaswa kusawazisha mgawo wa transmembrane. Na inabadilika mara nyingi sana, kutokana na ukweli kwamba tofauti zisizo za electrolytes zinahusika kikamilifu katika michakato ya kimetaboliki, na kutokana na hili idadi yao inabadilika kwa kasi.

Inaaminika kuwa uenezi uliowezeshwa ni hasa kutokana na utambuzi maalum wa dutu iliyosafirishwa, kumfunga kwa carrier (protini ya usafiri), kisha kuhamisha kupitia membrane.

Hatimaye, tata iliyosafirishwa inajitenga. Mara nyingi sana, mchakato wa kueneza uliowezeshwa hutumiwa kuongeza mkusanyiko wa dutu iliyosafirishwa. Katika matukio haya, nishati huhamasishwa si kwa gharama ya ATP, lakini kwa namna ya gradient ya electrochemical ya ions iliyoundwa na pampu za ion.

Vile vile ugumu wa usafiri ni uzalishaji wa uwezo wa bioelectric, upitishaji wa msisimko kupitia seli za neva na misuli, na pia katika maeneo ya miisho ya sinepsi.

Dutu yoyote ya dawa husababisha mabadiliko kadhaa katika kazi ya mifumo tofauti ya kisaikolojia na mwendo wa michakato ya biochemical. Na kila moja ya mabadiliko ina mahitaji yake mwenyewe au sababu, inayoitwa katika pharmacology utaratibu wa utekelezaji.

Taratibu za utendaji kimsingi ni nadharia za utendi zinazoungwa mkono na majaribio.

Hatua yoyote ya dutu ya dawa huanza na mwingiliano wake na miundo fulani ya seli au mifumo ya kisaikolojia ya mwili. Kutokana na hili, uhusiano, utungaji au mali ya muundo wa seli ambayo imeguswa na dutu ya madawa ya kulevya hubadilika, na kwa sababu hiyo, uhusiano wa muundo huu na viungo tofauti na mifumo hubadilika.

Uelewa wazi wa taratibu za utekelezaji wa dutu za dawa katika mwelekeo mbalimbali ni muhimu sana kwa kuamua dawa ya thamani zaidi.