Energia homöostaas tagab kudede energiavajaduse, kasutades erinevaid substraate. Sest Süsivesikud on paljude kudede peamiseks ja anaeroobsete kudede jaoks ainsaks energiaallikaks, süsivesikute ainevahetuse reguleerimine on organismi energiahomöostaasi oluline komponent.
Süsivesikute metabolismi reguleerimine toimub kolmel tasandil:
keskne.
interorganid.
rakuline (metaboolne).
1. Süsivesikute ainevahetuse reguleerimise kesktase
Reguleerimise keskne tase viiakse läbi neuroendokriinsüsteemi osalusel ja reguleerib glükoosi homöostaasi veres ja süsivesikute metabolismi intensiivsust kudedes. Peamised hormoonid, mis hoiavad normaalset veresuhkru taset 3,3-5,5 mmol/l, on insuliin ja glükagoon. Glükoositaset mõjutavad ka kohanemishormoonid – adrenaliin, glükokortikoidid ja teised hormoonid: kilpnääre, SDH, ACTH jne.
2. Süsivesikute ainevahetuse reguleerimise organitevaheline tase
Glükoosi-laktaadi tsükkel (Cori tsükkel) Glükoosi-alaniini tsükkel
Glükoosi-laktaadi tsükkel ei nõua hapniku olemasolu, toimib alati, tagab: 1) anaeroobsetes tingimustes tekkinud laktaadi ärakasutamise (skeletilihased, punased verelibled), mis takistab laktatsidoosi teket; 2) glükoosi süntees (maks).
Glükoosi-alaniini tsükkel toimib lihastes paastu ajal. Glükoosipuuduse korral sünteesitakse ATP valkude lagunemise ja aminohapete katabolismi tõttu aeroobsetes tingimustes, samal ajal kui glükoosi-alaniini tsükkel tagab: 1) lämmastiku eemaldamise lihastest mittetoksilisel kujul; 2) glükoosi süntees (maks).
3. Süsivesikute ainevahetuse reguleerimise rakuline (metaboolne) tase
Süsivesikute metabolismi reguleerimise metaboolne tase viiakse läbi metaboliitide osalusel ja see säilitab süsivesikute homöostaasi rakus. Substraatide liig stimuleerib nende kasutamist ja tooted pärsivad nende teket. Näiteks glükoosi liig stimuleerib glükogeneesi, lipogeneesi ja aminohapete sünteesi, glükoosipuudus aga glükoneogeneesi. ATP defitsiit stimuleerib glükoosi katabolismi ja liig, vastupidi, pärsib seda.
IV. Pedagoogikateaduskond. PFS-i ja GNG vanuselised omadused, tähtsus.
RIIKLIKU MEDITSIAKKADEEMIA
Biokeemia osakond
ma kiidan heaks
Pea osakond prof., arstiteaduste doktor
Meshchaninov V.N.
_'''_________________2005
LOENG nr 10
Teema: Insuliini struktuur ja metabolism, selle retseptorid, glükoosi transport.
Insuliini toimemehhanism ja metaboolne toime.
Teaduskonnad: terapeutiline ja ennetav, meditsiiniline ja ennetav, pediaatriline. 2. kursus.
Pankrease hormoonid
Pankreas täidab kehas kahte olulist funktsiooni: eksokriinne ja endokriinne. Eksokriinset funktsiooni täidab kõhunäärme atsinaarne osa, see sünteesib ja sekreteerib pankrease mahla. Endokriinset funktsiooni täidavad kõhunäärme saarekeste aparaadi rakud, mis eritavad peptiidhormoone, mis osalevad paljude organismis toimuvate protsesside reguleerimises.1-2 miljonit Langerhansi saarekest moodustavad 1-2% kõhunäärme massist. .
Pankrease saarekeste osas on 4 tüüpi rakke, mis eritavad erinevaid hormoone: A- (või α-) rakud (25%) eritavad glükagooni, B- (või β-) rakud (70%) - insuliini, D. - (või δ- ) lahtrid (<5%) - соматостатин, F-клетки (следовые количества) секретируют панкреатический полипептид. Глюкагон и инсулин в основном влияют на углеводный обмен, соматостатин локально регулирует секрецию инсулина и глюкагона, панкреатический полипептид влияет на секрецию пищеварительных соков. Гормоны поджелудочной железы выделяются в панкреатическую вену, которая впадает в воротную. Это имеет большое значение т.к. печень является главной мишенью глюкагона и инсулина.
Insuliini struktuur
Insuliin on polüpeptiid, mis koosneb kahest ahelast. Ahel sisaldab 21 aminohappejääki, ahel B sisaldab 30 aminohappejääki. Insuliinis on 3 disulfiidsilda, 2 ühendab A- ja B-ahelaid, 1 ühendab A-ahela jääke 6 ja 11.
Insuliin võib esineda monomeeri, dimeeri ja heksameeri kujul. Insuliini heksameerset struktuuri stabiliseerivad tsingioonid, mis on seotud His jääkidega kõigi 6 alaühiku B-ahela 10. positsioonis.
Mõnede loomade insuliinidel on põhistruktuurilt märkimisväärne sarnasus iniminsuliiniga. Veise insuliin erineb iniminsuliinist 3 aminohappe võrra, samas kui seainsuliin erineb ainult 1 aminohappe võrra ( ala selle asemel tre B-ahela C otsas).
Paljudes A- ja B-ahela positsioonides on asendusi, mis ei mõjuta hormooni bioloogilist aktiivsust. Disulfiidsidemete, hüdrofoobsete aminohappejääkide positsioonides B-ahela C-terminaalsetes piirkondades ning A-ahela C- ja N-terminaalsetes jääkides on asendused väga harvad, sest Need piirkonnad tagavad insuliini aktiivse keskuse moodustumise.
Insuliini biosüntees hõlmab kahe mitteaktiivse prekursori, preproinsuliini ja proinsuliini moodustumist, mis järjestikuse proteolüüsi tulemusena muudetakse aktiivseks hormooniks.
1. Preproinsuliin (L-B-C-A, 110 aminohapet) sünteesitakse ER ribosoomidel, selle biosüntees algab hüdrofoobse signaalpeptiidi L (24 aminohapet) moodustumisega, mis suunab kasvava ahela ER luumenisse.
2. ER luumenis muudetakse preproinsuliin proinsuliiniks pärast signaalpeptiidi lõhustamist endopeptidaas I poolt. Proinsuliinis sisalduvad tsüsteiinid oksüdeeritakse, moodustades 3 disulfiidsilda, proinsuliin muutub "kompleksiks" ja sellel on 5% insuliini aktiivsusest.
3. “Kompleksne” proinsuliin (B-C-A, 86 aminohapet) siseneb Golgi aparaati, kus see endopeptidaas II toimel lõhustub, moodustades insuliini (B-A, 51 aminohapet) ja C-peptiidi (31 aminohapet).
4. Insuliin ja C-peptiid liidetakse sekretoorsetesse graanulitesse, kus insuliin ühineb tsingiga, moodustades dimeere ja heksameere. Sekretoorsetes graanulites on insuliini ja C-peptiidi sisaldus 94%, proinsuliini, vaheühendeid ja tsinki - 6%.
5. Küpsed graanulid ühinevad plasmamembraaniga ning insuliin ja C-peptiid sisenevad rakuvälisesse vedelikku ja seejärel verre. Veres lagunevad insuliini oligomeerid. Päevas eritub verre 40-50 ühikut. insuliini, moodustab see 20% selle pankrease koguvarust. Insuliini sekretsioon on energiast sõltuv protsess, mis toimub mikrotuubulaar-villoussüsteemi osalusel.
Insuliini biosünteesi skeem Langerhansi saarekeste β-rakkudes
ER - endoplasmaatiline retikulum. 1 - signaalpeptiidi moodustumine; 2 - preproinsuliini süntees; 3 - signaalpeptiidi lõhustamine; 4 - proinsuliini transport Golgi aparaati; 5 - proinsuliini muundamine insuliiniks ja C-peptiidiks ning insuliini ja C-peptiidi lisamine sekretoorseteks graanuliteks; 6 - insuliini ja C-peptiidi sekretsioon.
Insuliini geen asub 11. kromosoomis. Selle geeni kolm mutatsiooni on tuvastatud; kandjatel on madal insuliiniaktiivsus, hüperinsulineemia ja puudub insuliiniresistentsus.
Insuliini sünteesi ja sekretsiooni reguleerimine
Insuliini sünteesi indutseerib glükoosi ja insuliini sekretsioon. Represseerib rasvhapete sekretsiooni.
Insuliini sekretsiooni stimuleerivad: 1. glükoos (peamine regulaator), aminohapped (eriti leu ja arg); 2. Seedetrakti hormoonid (β-adrenergilised agonistid cAMP kaudu): GUI , sekretiin, koletsüstokiniin, gastriin, enteroglükagoon; 3. kasvuhormooni, kortisooli, östrogeenide, progestiinide, platsenta laktogeeni, TSH, ACTH pikaajaline kõrge kontsentratsioon; 4. glükagoon; 5. K + või Ca 2+ suurenemine veres; 6. ravimid, sulfonüüluurea derivaadid (glibenklamiid).
Somatostatiini mõjul insuliini sekretsioon väheneb. β-rakke mõjutab ka autonoomne närvisüsteem. Parasümpaatiline osa (vagusnärvi kolinergilised lõpud) stimuleerib insuliini vabanemist. Sümpaatiline osa (adrenaliin α2-adrenergiliste retseptorite kaudu) pärsib insuliini vabanemist.
Insuliini sekretsioon toimub mitme süsteemi osalusel, milles peamine roll on Ca 2+ ja cAMP.
Sissepääs Sa 2+ Tsütoplasmasse sisenemist kontrollivad mitmed mehhanismid:
1). Kui glükoosi kontsentratsioon veres tõuseb üle 6-9 mmol/l, siseneb see GLUT-1 ja GLUT-2 osalusel β-rakkudesse ja fosforüülitakse glükokinaasi toimel. Sel juhul on glükoos-6ph kontsentratsioon rakus otseselt võrdeline glükoosi kontsentratsiooniga veres. Glükoos-6ph oksüdeeritakse, moodustades ATP. ATP tekib ka aminohapete ja rasvhapete oksüdatsiooni käigus. Mida rohkem on β-rakus glükoosi, aminohappeid ja rasvhappeid, seda rohkem tekib neist ATP-d. ATP pärsib ATP-sõltuvaid kaaliumikanaleid membraanil, kaalium koguneb tsütoplasmasse ja põhjustab rakumembraani depolarisatsiooni, mis stimuleerib pingest sõltuvate Ca 2+ kanalite avanemist ja Ca 2+ sisenemist tsütoplasmasse.
2). Inositooltrifosfaatsüsteemi (TSH) aktiveerivad hormoonid vabastavad mitokondritest ja ER-st Ca 2+.
laager moodustub ATP-st AC osalusel, mida aktiveerivad seedetrakti hormoonid, TSH, ACTH, glükagoon ja Ca 2+ -kalmoduliini kompleks.
cAMP ja Ca 2+ stimuleerivad subühikute polümerisatsiooni mikrotuubuliteks (mikrotuubuliteks). cAMP mõju mikrotuubulaarsele süsteemile on vahendatud PC A mikrotuubulaarsete valkude fosforüülimise kaudu. Mikrotuubulid on võimelised kokku tõmbuma ja lõõgastuma, liigutades graanuleid plasmamembraani suunas, võimaldades eksotsütoosi.
Insuliini sekretsioon vastusena glükoosi stimulatsioonile on kahefaasiline reaktsioon, mis koosneb kiirest ja varajasest insuliini vabanemise etapist, mida nimetatakse esimeseks sekretsioonifaasiks (algab 1 minuti pärast, kestab 5-10 minutit) ja teisest faasist (kestab kuni 25 30 minutit).
Insuliini transport. Insuliin on vees lahustuv ja sellel ei ole plasmas kandevalku. Insuliini T1/2 vereplasmas on 3-10 minutit, C-peptiid - umbes 30 minutit, proinsuliin 20-23 minutit.
Insuliini hävitamine esineb insuliinsõltuva proteinaasi ja glutatioon-insuliini transhüdrogenaasi toimel sihtkudedes: peamiselt maksas (ligikaudu 50% insuliinist hävib 1 kord läbi maksa), vähemal määral neerudes ja platsentas.
Elusorganismi peamistel energiaressurssidel - süsivesikutel ja rasvadel - on palju potentsiaalset energiat, mis on neist ensümaatiliste kataboolsete transformatsioonide abil rakkudes kergesti eraldatav. Süsivesikute ja rasvade ainevahetuse produktide bioloogilisel oksüdatsioonil, samuti glükolüüsil vabanev energia muundub suures osas sünteesitud ATP fosfaatsidemete keemiliseks energiaks. ATP-s kogunenud makroergiliste sidemete keemiline energia kulub omakorda erinevat tüüpi rakulisteks töödeks - elektrokeemiliste gradientide tekitamiseks ja säilitamiseks, lihaste kokkutõmbumiseks, sekretoorseteks ja mõningateks transpordiprotsessideks, valkude, rasvhapete biosünteesiks jne. Lisaks "kütuse" funktsioonile mängivad süsivesikud ja rasvad koos valkudega oluliste ehitus- ja plastmaterjalide tarnijate rolli, mis sisalduvad raku põhistruktuurides - nukleiinhapped, lihtvalgud, glükoproteiinid, mitmed lipiidid, jne. Süsivesikute ja rasvade lagunemise tõttu sünteesitud ATP mitte ainult ei anna rakkudele tööks vajalikku energiat, vaid on ka cAMP moodustumise allikas ning osaleb ka paljude ensüümide aktiivsuse ja struktuurvalkude seisundi reguleerimises, tagades nende fosforüülimise.
Rakkude poolt otseselt kasutatavad süsivesikute ja lipiidide substraadid on monosahhariidid (peamiselt glükoos) ja esterdamata rasvhapped (NEFA), samuti mõnedes kudedes ketoonkehad. Nende allikad on soolestikust imenduvad toiduained, mis ladestuvad elunditesse süsivesikute glükogeeni ja lipiidide kujul neutraalsete rasvade kujul, samuti mittesüsivesikutest lähteained, peamiselt aminohapped ja glütserool, mis moodustavad süsivesikuid (glükoneogenees). Selgroogsetel on säilitusorganid maks ja rasvkude (rasvkude) ning glükoneogeneesi organid maks ja neerud. Putukatel on säilitusorganiks rasvkeha. Lisaks võivad mõned varu- või muud tooted, mida hoitakse või toodetakse töötavas rakus, olla glükoosi ja NEFA allikad. Süsivesikute ja rasvade ainevahetuse erinevad teed ja etapid on omavahel seotud arvukate vastastikuste mõjutustega. Nende ainevahetusprotsesside suund ja intensiivsus sõltuvad paljudest välistest ja sisemistest teguritest. Nende hulka kuuluvad eelkõige tarbitud toidu kogus ja kvaliteet ning selle kehasse sisenemise rütmid, lihaste ja närvide aktiivsuse tase jne.
Loomaorganism kohandub toitumisrežiimi olemusega, närvi- või lihaskoormusega keeruka koordineerimismehhanismide komplekti abil. Seega kontrollitakse süsivesikute ja lipiidide metabolismi erinevate reaktsioonide kulgu rakutasandil vastavate substraatide ja ensüümide kontsentratsioonide, samuti konkreetse reaktsiooni saaduste akumulatsiooniastme järgi. Need kontrollimehhanismid kuuluvad iseregulatsiooni mehhanismide hulka ja neid rakendatakse nii ühe- kui ka mitmerakulistes organismides. Viimases võib süsivesikute ja rasvade kasutamise reguleerimine toimuda rakkudevahelise interaktsiooni tasandil. Eelkõige kontrollitakse mõlemat tüüpi ainevahetust vastastikku: NEFA lihastes pärsib glükoosi lagunemist, samas kui glükoosi lagunemissaadused rasvkoes pärsivad NEFA teket. Kõige paremini organiseeritud loomadel ilmneb interstitsiaalse metabolismi reguleerimiseks spetsiaalne rakkudevaheline mehhanism, mille määrab endokriinsüsteemi tekkimine evolutsiooniprotsessis, mis on kogu organismi metaboolsete protsesside kontrollimisel ülimalt oluline.
Selgroogsete rasvade ja süsivesikute ainevahetuse reguleerimisega seotud hormoonide hulgas on kesksel kohal: seedetrakti hormoonid, mis kontrollivad toidu seedimist ja seedeproduktide imendumist verre; insuliin ja glükagoon on süsivesikute ja lipiidide interstitsiaalse metabolismi spetsiifilised regulaatorid; STH ja funktsionaalselt seotud "somatomediinid" ja SIF, glükokortikoidid, ACTH ja adrenaliin on mittespetsiifilise kohanemise tegurid. Tuleb märkida, et paljud neist hormoonidest on otseselt seotud ka valkude metabolismi reguleerimisega (vt 9. peatükk). Nende hormoonide sekretsiooni kiirus ja nende mõju koele on omavahel seotud.
Me ei saa peatuda konkreetselt mahla sekretsiooni neurohumoraalses faasis erituvate seedetrakti hormonaalsete tegurite talitlusel. Nende peamised mõjud on hästi teada inimeste ja loomade üldisest füsioloogiast ning lisaks on neid peatükis juba üsna põhjalikult mainitud. 3. Vaatleme üksikasjalikumalt süsivesikute ja rasvade interstitsiaalse metabolismi endokriinset regulatsiooni.
Hormoonid ja interstitsiaalse süsivesikute metabolismi reguleerimine. Selgroogsete organismis süsivesikute ainevahetuse tasakaalu lahutamatuks näitajaks on glükoosi kontsentratsioon veres. See indikaator on stabiilne ja on imetajatel ligikaudu 100 mg% (5 mmol/l). Selle normaalsed kõrvalekalded ei ületa tavaliselt ±30%. Glükoosi tase veres sõltub ühelt poolt monosahhariidi sissevoolust verre peamiselt soolestikust, maksast ja neerudest ning teiselt poolt selle väljavoolust töö- ja säilituskudedesse (joonis 2). .
Glükoosi sissevoolu maksast ja neerudest määrab glükogeeni fosforülaasi ja glükogeeni süntetaasi reaktsioonide aktiivsus maksas, glükoosi lagunemise intensiivsuse ja glükoneogeneesi intensiivsuse suhe maksas ja osaliselt neerudes. Glükoosi sisenemine verre on otseses korrelatsioonis fosforülaasi reaktsiooni tasemega ja glükoneogeneesi protsessidega. Glükoosi väljavool verest kudedesse sõltub otseselt selle transpordi kiirusest lihas-, rasv- ja lümfoidrakkudesse, mille membraanid loovad barjääri glükoosi tungimisel neisse (pidage meeles, et maksa-, aju- ja neerurakud on monosahhariidide suhtes kergesti läbivad); glükoosi metaboolne kasutamine, mis omakorda sõltub membraanide läbilaskvusest ja selle lagundamise võtmeensüümide aktiivsusest; glükoosi muundamine glükogeeniks maksarakkudes (Levin et al., 1955; Newsholme ja Randle, 1964; Foa, 1972). Kõiki neid glükoosi transpordi ja metabolismiga seotud protsesse juhib otseselt hormonaalsete tegurite kompleks.
Joonis 2. Vere glükoosi dünaamilise tasakaalu säilitamise viisid Lihas- ja rasvrakkude membraanidel on glükoosi transportimisel "barjäär"; Gl-b-f - glükoos-b-fosfaat.
Süsivesikute ainevahetuse hormonaalsed regulaatorid võib tinglikult jagada kahte tüüpi, lähtudes nende mõjust ainevahetuse üldisele suunale ja glükeemia tasemele. Esimest tüüpi hormoonid stimuleerivad glükoosi kasutamist kudedes ja selle säilitamist glükogeeni kujul, kuid pärsivad glükoneogeneesi ja põhjustavad seetõttu glükoosi kontsentratsiooni langust veres. Seda tüüpi toime hormoon on insuliin. Teist tüüpi hormoonid stimuleerivad glükogeeni lagunemist ja glükoneogeneesi ning põhjustavad seetõttu vere glükoosisisalduse tõusu. Seda tüüpi hormoonide hulka kuuluvad glükagoon (samuti sekretiin ja VIP) ja adrenaliin. Kolmandat tüüpi hormoonid stimuleerivad glükoneogeneesi maksas, inhibeerivad glükoosi kasutamist erinevate rakkude poolt ja, kuigi need suurendavad glükogeeni moodustumist hepatotsüütide poolt, suurendavad need reeglina ka kahe esimese toime ülekaalu. glükoosi tase veres. Seda tüüpi hormoonide hulka kuuluvad glükokortikoidid ja kasvuhormoon - somatomediinid. Samal ajal, omades glükoneogeneesi, glükogeeni sünteesi ja glükolüüsi protsessidele ühesuunalist mõju, mõjutavad glükokortikoidid ja kasvuhormoon - "somatomediinid" erinevalt lihas- ja rasvkoerakkude membraanide läbilaskvust glükoosi suhtes.
Veresuhkru kontsentratsiooni toimesuuna osas on insuliin hüpoglükeemiline hormoon (puhkuse ja küllastumise hormoon), teist ja kolmandat tüüpi hormoonid aga hüperglükeemilised ("stressi ja näljahormoonid"). (joonis 3).
Joonis 3. Süsivesikute homöostaasi hormonaalne regulatsioon: tahked nooled näitavad efekti stimuleerimist, punktiirnooled inhibeerimist.
Insuliini võib nimetada süsivesikute imendumise ja säilitamise hormooniks. Üks kudede suurenenud glükoosi kasutamise põhjusi on glükolüüsi stimuleerimine. Võimalik, et see viiakse läbi glükolüüsi võtmeensüümide, heksokinaasi, eriti ühe selle neljast teadaolevast isovormist - heksokinaasi P ja glükokinaasi - aktiveerimise tasemel (Weber, 1966; Ilyin, 1966, 1968). Ilmselt mängib glükoosi katabolismi stimuleerimisel insuliini poolt teatud rolli ka pentoosfosfaadi raja kiirendamine glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi reaktsiooni staadiumis (Leites ja Lapteva, 1967). Arvatakse, et glükoosi omastamise stimuleerimisel maksas dieedi hüperglükeemia ajal insuliini toimel on kõige olulisem roll spetsiifilise maksaensüümi glükokinaasi hormonaalsel indutseerimisel, mis selektiivselt fosforüülib glükoosi suurtes kontsentratsioonides.
Peamine põhjus, miks lihas- ja rasvarakud stimuleerivad glükoosi kasutamist, on peamiselt rakumembraanide monosahhariidide läbilaskvuse selektiivne suurenemine (Lunsgaard, 1939; Levin, 1950). Sel viisil saavutatakse heksokinaasi reaktsiooni ja pentoosfosfaadi raja substraatide kontsentratsiooni suurenemine.
Suurenenud glükolüüs insuliini mõjul skeletilihastes ja müokardis mängib olulist rolli ATP akumuleerumisel ja lihasrakkude töövõime tagamisel. Maksas on suurenenud glükolüüs ilmselt oluline mitte niivõrd püruvaadi kaasamise suurendamiseks kudede hingamissüsteemi, vaid atsetüül-CoA ja malonüül-CoA akumuleerumise jaoks, mis on eelkäijad mitmehüdroksüülsete rasvhapete ja seega ka triglütseriidide moodustumisel. Newsholme, Start, 1973). Glükolüüsi käigus tekkiv glütserofosfaat on kaasatud ka neutraalse rasva sünteesi. Lisaks mängib maksas ja eriti rasvkoes glükoosist lipogeneesi taseme tõstmisel olulist rolli glükoos-β-fosfaatdehüdrogenaasi reaktsiooni hormooni stimuleerimine, mis viib NADPH moodustumiseni, mis on vajalik redutseeriv kofaktor. rasvhapete ja glütserofosfaadi biosüntees. Veelgi enam, imetajatel muudetakse ainult 3–5% imendunud glükoosist maksa glükogeeniks ja üle 30% koguneb rasvana, mis ladestub säilitusorganitesse.
Seega on insuliini peamiseks toimesuunaks glükolüüsile ja pentoosfosfaadi rajale maksas ja eriti rasvkoes triglütseriidide moodustumise tagamine. Imetajatel ja lindudel adipotsüütides ja madalamatel selgroogsetel hepatotsüütides on glükoos üks peamisi salvestatud triglütseriidide allikaid. Nendel juhtudel taandub süsivesikute kasutamise hormonaalse stimuleerimise füsioloogiline tähendus suuresti lipiidide ladestumise stimuleerimisele. Samal ajal mõjutab insuliin otseselt glükogeeni - süsivesikute ladestunud vormi - sünteesi mitte ainult maksas, vaid ka lihastes, neerudes ja võib-olla ka rasvkoes.
Adrenaliin on oma toimelt süsivesikute metabolismile lähedane glükagoonile, kuna nende toimete vahendamise mehhanismiks on adenülaattsüklaasi kompleks (Robison et al., 1971). Adrenaliin, nagu glükagoon, suurendab glükogeeni lagunemist ja glükoneogeneesi protsesse. Füsioloogilistes kontsentratsioonides saavad glükagooni valdavalt maks ja rasvkude ning adrenaliini lihased (peamiselt müokard) ja rasvkude. Seetõttu iseloomustab glükagooni suuremal määral ja adrenaliini vähemal määral glükoneogeneetiliste protsesside hilinenud stimuleerimine. Adrenaliini puhul on aga tüüpiline glükogenolüüsi suurenemine palju suuremal määral kui glükagooni puhul ja ilmselt selle tulemusena lihaste glükolüüs ja hingamine. Mis puudutab mitte mehhanisme, vaid üldist mõju lihasrakkude glükolüütilistele protsessidele, siis on adrenaliin osaliselt insuliini, mitte glükagooni sünergist. Ilmselt on insuliin ja glükagoon suures osas toitumishormoonid ja adrenaliin stressihormoon.
Praeguseks on loodud mitmeid biokeemilisi mehhanisme, mis on aluseks hormoonide toimele lipiidide metabolismile.
On teada, et pikaajaline negatiivne emotsionaalne stress, millega kaasneb katehhoolamiinide vabanemise suurenemine vereringesse, võib põhjustada märgatavat kaalukaotust. On asjakohane meenutada, et rasvkudet innerveerivad rikkalikult sümpaatilise närvisüsteemi kiud, nende kiudude ergutusega kaasneb norepinefriini vabanemine otse rasvkoesse. Adrenaliin ja norepinefriin suurendavad rasvkoes lipolüüsi kiirust; selle tulemusena suureneb rasvhapete mobiliseerumine rasvaladudest ja suureneb esterdamata rasvhapete sisaldus vereplasmas. Nagu märgitud, eksisteerivad koe lipaasid (triglütseriidlipaas) kahes omavahel muunduvas vormis, millest üks on fosforüülitud ja katalüütiliselt aktiivne ning teine on fosforüülimata ja inaktiivne. Adrenaliin stimuleerib cAMP sünteesi adenülaattsüklaasi kaudu. cAMP omakorda aktiveerib vastava proteiinkinaasi, mis soodustab lipaasi fosforüülimist, st. selle aktiivse vormi moodustumine. Tuleb märkida, et glükagooni toime lipolüütilisele süsteemile on sarnane katehhoolamiinide toimega.
Pole kahtlust, et hüpofüüsi eesmise osa sekretsioon, eriti somatotroopne hormoon, mõjutab lipiidide metabolismi. Nääre alatalitlus põhjustab rasva ladestumist kehas ja tekib hüpofüüsi rasvumine. Vastupidi, GH suurenenud tootmine stimuleerib lipolüüsi ja rasvhapete sisaldus vereplasmas suureneb. On tõestatud, et mRNA sünteesi inhibiitorid blokeerivad GH lipolüüsi stimuleerimist. Lisaks on teada, et kasvuhormooni mõju lipolüüsile iseloomustab umbes 1 tunni pikkune viivitusfaas, samas kui adrenaliin stimuleerib lipolüüsi peaaegu koheselt. Teisisõnu võime eeldada, et nende kahe tüüpi hormoonide esmane toime lipolüüsile avaldub erineval viisil. Adrenaliin stimuleerib adenülaattsüklaasi aktiivsust ja kasvuhormoon indutseerib selle ensüümi sünteesi. Spetsiifiline mehhanism, mille abil GH selektiivselt adenülaattsüklaasi sünteesi suurendab, on siiani teadmata.
Insuliinil on adrenaliinile ja glükagoonile vastupidine mõju lipolüüsile ja rasvhapete mobiliseerimisele. Hiljuti on näidatud, et insuliin stimuleerib fosfodiesteraasi aktiivsust rasvkoes. Fosfodiesteraas mängib olulist rolli cAMP konstantse taseme säilitamisel kudedes, mistõttu insuliinitaseme tõus peaks suurendama fosfodiesteraasi aktiivsust, mis omakorda viib cAMP kontsentratsiooni vähenemiseni rakus ja sellest tulenevalt ka moodustumiseni. lipaasi aktiivsest vormist.
Kahtlemata mõjutavad lipiidide ainevahetust ka teised hormoonid, eriti türoksiin ja suguhormoonid. Näiteks on teada, et sugunäärmete eemaldamine (kastreerimine) põhjustab loomadel liigset rasva ladestumist. Kuid meie käsutuses olev teave ei anna meile veel põhjust rääkida enesekindlalt nende lipiidide metabolismi spetsiifilisest toimemehhanismist.
Kilpnäärmehormoonid türoksiin (T3) suurendab valgusünteesi; T3 kõrge kontsentratsioon, vastupidi, pärsib valgusünteesi; kasvuhormoon, insuliin, testosteroon, östrogeen suurendavad valkude lagunemist, eriti lihas- ja lümfoidkoes, kuid stimuleerivad valkude sünteesi maksas.
Vee-soola metabolismi reguleerimine toimub neurohormonaalse raja kaudu. Vere osmootse kontsentratsiooni muutumisel ergastuvad spetsiaalsed tundlikud moodustised (osmoretseptorid), millest informatsioon edastatakse keskmesse, närvisüsteemi ja sealt edasi hüpofüüsi tagumisse ossa. Vere osmootse kontsentratsiooni suurenemisega suureneb antidiureetilise hormooni vabanemine, mis vähendab vee eritumist uriiniga; liigse vee olemasolul organismis väheneb selle hormooni sekretsioon ja suureneb selle eritumine neerude kaudu. Kehavedelike mahu püsivuse tagab spetsiaalne regulatsioonisüsteem, mille retseptorid reageerivad muutustele suurte veresoonte, südameõõnsuste jne verevarustuses; selle tulemusena stimuleeritakse refleksiivselt hormoonide eritumist, mille mõjul muudavad neerud vee ja naatriumisoolade väljutamist organismist. Vee metabolismi reguleerivatest hormoonidest on olulisemad vasopressiin ja glükokortikoidid, naatrium – aldosteroon ja angiotensiin, kaltsium – paratüreoidhormoon ja kaltsitoniin.
Defineeri stressi mõiste, loetle stressi faasid.
Selgitage, miks stressi nimetatakse "üldiseks kohanemissündroomiks"
Nimetage stressi vabastavad hormonaalsed süsteemid.
Loetlege kõige olulisemad üldise kohanemissündroomi tekkega seotud hormoonid.
Loetlege lühiajalist kohanemist tagavate hormoonide peamised mõjud, selgitage mehhanismi.
Selgitage mõistet "kohanemise süsteemne struktuurne jälg", milline on selle füsioloogiline roll?
Millise hormooni toime tagab pikaajalise kohanemise, millised on selle hormooni toimemehhanismid?
Loetlege neerupealiste koore hormoonid.
Märkige glükokortikoidide toime
valkude metabolismi jaoks
rasvade ainevahetuse jaoks
süsivesikute ainevahetuse jaoks
Hormoonid homöostaasi põhiparameetrite regulatsioonis Ainevahetuse hormonaalne reguleerimine
Kui me räägime igat tüüpi ainevahetuse reguleerimisest, siis oleme veidi ebaviisakad. Fakt on see, et rasvade liig põhjustab nende ainevahetuse häireid ja näiteks aterosklerootiliste naastude moodustumist ning puudus põhjustab hormoonide sünteesi häireid alles pika aja pärast. Sama kehtib ka valkude ainevahetuse häirete kohta. Ainult glükoosi tase veres on homöostaatiline parameeter, mille taseme langus põhjustab mõne minuti pärast hüpoglükeemilise kooma. See juhtub peamiselt seetõttu, et neuronid ei saa glükoosi. Seetõttu pöörame ainevahetusest rääkides eelkõige tähelepanu vere glükoositaseme hormonaalsele regulatsioonile ning samal ajal peatume nende samade hormoonide rollil rasvade ja valkude ainevahetuse reguleerimisel.
Süsivesikute ainevahetuse reguleerimine
Glükoos koos rasvade ja valkudega on kehas energiaallikas. Organismi energiavarud glükogeeni (süsivesikute) näol on väikesed võrreldes rasvade kujul olevate energiavarudega. Seega on 70 kg kaaluva inimese kehas glükogeeni kogus 480 g (400 g - lihasglükogeen ja 80 g - maksa glükogeen), mis võrdub 1920 kcal (320 kcal - maksa glükogeen ja 1600 - lihasglükogeen) . Veres ringleva glükoosi kogus on vaid 20 g (80 kcal). Nendes kahes depoos sisalduv glükoos on insuliinist sõltumatute kudede peamine ja peaaegu ainus toitumisallikas. Seega kulutab 1400 g kaaluv aju verevarustuse intensiivsusega 60 ml/100 g minutis 80 mg/min glükoosi, s.o. umbes 115 g 24 tunni jooksul. Maks on võimeline tootma glükoosi kiirusega 130 mg/min. Seega läheb üle 60% maksas toodetavast glükoosist kesknärvisüsteemi normaalse aktiivsuse tagamiseks ning see kogus jääb muutumatuks mitte ainult hüperglükeemia, vaid ka diabeetilise kooma ajal. Kesknärvisüsteemi glükoositarbimine väheneb alles siis, kui selle tase veres langeb alla 1,65 mmol/L (30 mg%). Ühe glükogeenimolekuli sünteesis osaleb 2000 kuni 20 000 glükoosimolekuli. Glükoosist glükogeeni moodustumine algab fosforüülimise protsessiga ensüümide glükokinaasi (maksas) ja heksokinaasi (teistes kudedes) abil glükoos-6-fosfaadi (G-6-P) moodustumisega. Glükoosi hulk maksast voolavas veres sõltub peamiselt kahest omavahel seotud protsessist: glükolüüsist ja glükoneogeneesist, mida omakorda reguleerivad võtmeensüümid vastavalt fosfofruktokinaas ja fruktoos-1, 6-bisfosfataas. Nende ensüümide aktiivsust reguleerivad hormoonid.
Veresuhkru kontsentratsiooni reguleerimine toimub kahel viisil: 1) reguleerimine parameetrite normaalväärtustest kõrvalekaldumise põhimõttel. Normaalne veresuhkru kontsentratsioon on 3,6–6,9 mmol/l. Glükoosi kontsentratsiooni reguleerimine veres, sõltuvalt selle kontsentratsioonist, viiakse läbi kahe vastupidise toimega hormooni - insuliin ja glükagoon; 2) reguleerimine häirimise põhimõtte järgi - see regulatsioon ei sõltu glükoosi kontsentratsioonist veres, vaid viiakse läbi vastavalt vajadusele tõsta veresuhkru taset erinevates, tavaliselt stressirohketes olukordades. Hormoone, mis suurendavad vere glükoosisisaldust, nimetatakse seetõttu kontrainsulaarseteks. Nende hulka kuuluvad: glükagoon, adrenaliin, norepinefriin, kortisool, kilpnäärmehormoonid, somatotropiin, sest ainus hormoon, mis vähendab vere glükoosisisaldust, on insuliin (joonis 18).
Peamine koht glükoosi homöostaasi hormonaalses reguleerimises organismis on insuliinil. Insuliini mõjul aktiveeritakse glükoosi fosforüülimise ensüümid, mis katalüüsivad G-6-P moodustumist. Insuliin suurendab ka rakumembraani läbilaskvust glükoosi suhtes, mis suurendab selle kasutamist. G-6-P kontsentratsiooni suurenemisega rakkudes suureneb protsesside aktiivsus, mille jaoks see on lähteprodukt (heksoosmonofosfaadi tsükkel ja anaeroobne glükolüüs). Insuliin suurendab glükoosi osakaalu energia moodustumise protsessides, säilitades samal ajal püsiva üldise energiatootmise taseme. Glükogeeni süntetaasi ja glükogeeni hargneva ensüümi aktiveerimine insuliini poolt soodustab glükogeeni sünteesi suurenemist. Lisaks pärsib insuliin maksa glükoos-6-fosfataasi ja seega pärsib vaba glükoosi vabanemist verre. Lisaks inhibeerib insuliin glükoneogeneesi tagavate ensüümide aktiivsust, inhibeerides seeläbi glükoosi moodustumist aminohapetest.Insuliini toime lõpptulemuseks (kui seda on liiga palju) on hüpoglükeemia, mis stimuleerib kontrainsulaarsete hormoonide sekretsiooni, mis on insuliini antagonistid.
INSULIIN- hormooni sünteesivad kõhunäärme Langerhansi saarekeste rakud. Peamine sekretsiooni stiimul on vere glükoosisisalduse tõus. Hüperglükeemia suurendab insuliini tootmist, hüpoglükeemia vähendab hormooni teket ja voolamist verre.Lisaks suureneb selle mõjul insuliini sekretsioon. atsetüülkoliin (parasümpaatiline stimulatsioon), norepinefriin -adrenergiliste retseptorite kaudu ja -adrenergiliste retseptorite kaudu norepinefriin pärsib insuliini sekretsiooni. Mõned seedetrakti hormoonid, nagu mao inhibeeriv peptiid, koletsüstokiniin, sekretiin, suurendavad insuliini tootmist. Hormooni peamine toime on vere glükoosisisalduse alandamine.
Insuliini mõjul väheneb glükoosi kontsentratsioon vereplasmas (hüpoglükeemia). Seda seetõttu, et insuliin soodustab glükoosi muundumist glükogeeniks maksas ja lihastes (glükogenees). See aktiveerib ensüüme, mis on seotud glükoosi muundamisega maksa glükogeeniks, ja inhibeerib glükogeeni lagundavad ensüümid.
10852 0
Elusorganismi peamistel energiaressurssidel - süsivesikutel ja rasvadel - on palju potentsiaalset energiat, mis on neist ensümaatiliste kataboolsete transformatsioonide abil rakkudes kergesti eraldatav. Süsivesikute ja rasvade ainevahetuse produktide bioloogilisel oksüdatsioonil, samuti glükolüüsil vabanev energia muundub suures osas sünteesitud ATP fosfaatsidemete keemiliseks energiaks.
ATP-s kogunenud makroergiliste sidemete keemiline energia kulub omakorda erinevat tüüpi rakulisteks töödeks - elektrokeemiliste gradientide tekitamiseks ja säilitamiseks, lihaste kokkutõmbumiseks, sekretoorseteks ja mõningateks transpordiprotsessideks, valkude, rasvhapete biosünteesiks jne. Lisaks "kütuse" funktsioonile mängivad süsivesikud ja rasvad koos valkudega oluliste ehitus- ja plastmaterjalide tarnijate rolli, mis sisalduvad raku põhistruktuurides - nukleiinhapped, lihtvalgud, glükoproteiinid, mitmed lipiidid, jne.
Süsivesikute ja rasvade lagunemise tõttu sünteesitud ATP mitte ainult ei anna rakkudele tööks vajalikku energiat, vaid on ka cAMP moodustumise allikas ning osaleb ka paljude ensüümide aktiivsuse ja struktuurvalkude seisundi reguleerimises, tagades nende fosforüülimise.
Rakkude poolt otseselt kasutatavad süsivesikute ja lipiidide substraadid on monosahhariidid (peamiselt glükoos) ja esterdamata rasvhapped (NEFA), samuti mõnedes kudedes ketoonkehad. Nende allikad on soolestikust imenduvad toiduained, mis ladestuvad elunditesse süsivesikute glükogeeni ja lipiidide kujul neutraalsete rasvade kujul, samuti mittesüsivesikutest lähteained, peamiselt aminohapped ja glütserool, mis moodustavad süsivesikuid (glükoneogenees).
Selgroogsetel on säilitusorganid maks ja rasvkude (rasvkude) ning glükoneogeneesi organid maks ja neerud. Putukatel on säilitusorganiks rasvkeha. Lisaks võivad mõned varu- või muud tooted, mida hoitakse või toodetakse töötavas rakus, olla glükoosi ja NEFA allikad. Süsivesikute ja rasvade ainevahetuse erinevad teed ja etapid on omavahel seotud arvukate vastastikuste mõjutustega. Nende ainevahetusprotsesside suund ja intensiivsus sõltuvad paljudest välistest ja sisemistest teguritest. Nende hulka kuuluvad eelkõige tarbitud toidu kogus ja kvaliteet ning selle kehasse sisenemise rütmid, lihaste ja närvide aktiivsuse tase jne.
Loomaorganism kohandub toitumisrežiimi olemusega, närvi- või lihaskoormusega keeruka koordineerimismehhanismide komplekti abil. Seega kontrollitakse süsivesikute ja lipiidide metabolismi erinevate reaktsioonide kulgu rakutasandil vastavate substraatide ja ensüümide kontsentratsioonide, samuti konkreetse reaktsiooni saaduste akumulatsiooniastme järgi. Need kontrollimehhanismid kuuluvad iseregulatsiooni mehhanismide hulka ja neid rakendatakse nii ühe- kui ka mitmerakulistes organismides.
Viimases võib süsivesikute ja rasvade kasutamise reguleerimine toimuda rakkudevahelise interaktsiooni tasandil. Eelkõige kontrollitakse mõlemat tüüpi ainevahetust vastastikku: NEFA lihastes pärsib glükoosi lagunemist, samas kui glükoosi lagunemissaadused rasvkoes pärsivad NEFA teket. Kõige paremini organiseeritud loomadel ilmneb interstitsiaalse metabolismi reguleerimiseks spetsiaalne rakkudevaheline mehhanism, mille määrab endokriinsüsteemi tekkimine evolutsiooniprotsessis, mis on kogu organismi metaboolsete protsesside kontrollimisel ülimalt oluline.
Selgroogsete rasvade ja süsivesikute ainevahetuse reguleerimisega seotud hormoonide hulgas on kesksel kohal: seedetrakti hormoonid, mis kontrollivad toidu seedimist ja seedeproduktide imendumist verre; insuliin ja glükagoon on süsivesikute ja lipiidide interstitsiaalse metabolismi spetsiifilised regulaatorid; STH ja funktsionaalselt seotud "somatomediinid" ja SIF, glükokortikoidid, ACTH ja adrenaliin on mittespetsiifilise kohanemise tegurid. Tuleb märkida, et paljud neist hormoonidest on otseselt seotud ka valkude metabolismi reguleerimisega (vt 9. peatükk). Nende hormoonide sekretsiooni kiirus ja nende mõju koele on omavahel seotud.
Me ei saa peatuda konkreetselt mahla sekretsiooni neurohumoraalses faasis erituvate seedetrakti hormonaalsete tegurite talitlusel. Nende peamised mõjud on hästi teada inimeste ja loomade üldisest füsioloogiast ning lisaks on neid peatükis juba üsna põhjalikult mainitud. 3. Vaatleme üksikasjalikumalt süsivesikute ja rasvade interstitsiaalse metabolismi endokriinset regulatsiooni.
Hormoonid ja interstitsiaalse süsivesikute metabolismi reguleerimine. Selgroogsete organismis süsivesikute ainevahetuse tasakaalu lahutamatuks näitajaks on glükoosi kontsentratsioon veres. See indikaator on stabiilne ja on imetajatel ligikaudu 100 mg% (5 mmol/l). Selle normaalsed kõrvalekalded ei ületa tavaliselt ±30%. Glükoosi tase veres sõltub ühelt poolt monosahhariidi sissevoolust verre peamiselt soolestikust, maksast ja neerudest ning teiselt poolt selle väljavoolust töö- ja säilituskudedesse (joonis 95). .
Riis. 95. Vere glükoosisisalduse dünaamilise tasakaalu säilitamise viisid
Lihas- ja adüloosirakkude membraanidel on glükoosi transpordi barjäär; Gl-6-ph - glükoos-6-fosfaat
Glükoosi sissevoolu maksast ja neerudest määrab glükogeeni fosforülaasi ja glükogeeni süntetaasi reaktsioonide aktiivsus maksas, glükoosi lagunemise intensiivsuse ja glükoneogeneesi intensiivsuse suhe maksas ja osaliselt neerudes. Glükoosi sisenemine verre on otseses korrelatsioonis fosforülaasi reaktsiooni tasemega ja glükoneogeneesi protsessidega.
Glükoosi väljavool verest kudedesse sõltub otseselt selle transpordi kiirusest lihas-, rasv- ja lümfoidrakkudesse, mille membraanid loovad barjääri glükoosi tungimisel neisse (pidage meeles, et maksa-, aju- ja neerurakud on monosahhariidide suhtes kergesti läbivad); glükoosi metaboolne kasutamine, mis omakorda sõltub membraanide läbilaskvusest ja selle lagundamise võtmeensüümide aktiivsusest; glükoosi muundamine glükogeeniks maksarakkudes (Levin et al., 1955; Newsholme ja Randle, 1964; Foa, 1972).
Kõiki neid glükoosi transpordi ja metabolismiga seotud protsesse juhib otseselt hormonaalsete tegurite kompleks.
Süsivesikute ainevahetuse hormonaalsed regulaatorid võib tinglikult jagada kahte tüüpi, lähtudes nende mõjust ainevahetuse üldisele suunale ja glükeemia tasemele. Esimest tüüpi hormoonid stimuleerivad glükoosi kasutamist kudedes ja selle säilitamist glükogeeni kujul, kuid pärsivad glükoneogeneesi ja põhjustavad seetõttu glükoosi kontsentratsiooni langust veres.
Seda tüüpi toime hormoon on insuliin. Teist tüüpi hormoonid stimuleerivad glükogeeni lagunemist ja glükoneogeneesi ning põhjustavad seetõttu vere glükoosisisalduse tõusu. Seda tüüpi hormoonide hulka kuuluvad glükagoon (samuti sekretiin ja VIP) ja adrenaliin. Kolmandat tüüpi hormoonid stimuleerivad glükoneogeneesi maksas, inhibeerivad glükoosi kasutamist erinevate rakkude poolt ja, kuigi need suurendavad glükogeeni moodustumist hepatotsüütide poolt, suurendavad need reeglina ka kahe esimese toime ülekaalu. glükoosi tase veres. Seda tüüpi hormoonide hulka kuuluvad glükokortikoidid ja kasvuhormoon - somatomediinid. Samal ajal, omades glükoneogeneesi, glükogeeni sünteesi ja glükolüüsi protsessidele ühesuunalist mõju, mõjutavad glükokortikoidid ja kasvuhormoon - "somatomediinid" erinevalt lihas- ja rasvkoerakkude membraanide läbilaskvust glükoosi suhtes.
Vere glükoosi kontsentratsiooni toimesuuna osas on insuliin hüpoglükeemiline hormoon (puhkuse ja küllastumise hormoon), teise ja kolmanda tüübi hormoonid aga hüperglükeemilised (stressi ja näljahormoonid). (joonis 96).
Joonis 96. Süsivesikute homöostaasi hormonaalne regulatsioon:
tahked nooled näitavad efekti stimuleerimist, punktiirjoonega nooled näitavad inhibeerimist
Insuliini võib nimetada süsivesikute imendumise ja säilitamise hormooniks. Üks kudede suurenenud glükoosi kasutamise põhjusi on glükolüüsi stimuleerimine. Võimalik, et see viiakse läbi glükolüüsi võtmeensüümide, heksokinaasi, eriti ühe selle neljast teadaolevast isovormist - heksokinaasi II ja glükokinaasi - aktiveerimise tasemel (Weber, 1966; Ilyin, 1966, 1968). Ilmselt mängib glükoosi katabolismi stimuleerimisel insuliini poolt teatud rolli ka pentoosfosfaadi raja kiirendamine glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi reaktsiooni staadiumis (Leites ja Lapteva, 1967). Arvatakse, et glükoosi omastamise stimuleerimisel maksas dieedi hüperglükeemia ajal insuliini toimel on kõige olulisem roll spetsiifilise maksaensüümi glükokinaasi hormonaalsel indutseerimisel, mis selektiivselt fosforüülib glükoosi suurtes kontsentratsioonides.
Peamine põhjus, miks lihas- ja rasvarakud stimuleerivad glükoosi kasutamist, on peamiselt rakumembraanide monosahhariidide läbilaskvuse selektiivne suurenemine (Lunsgaard, 1939; Levin, 1950). Sel viisil saavutatakse heksokinaasi reaktsiooni ja pentoosfosfaadi raja substraatide kontsentratsiooni suurenemine.
Suurenenud glükolüüs insuliini mõjul skeletilihastes ja müokardis mängib olulist rolli ATP akumuleerumisel ja lihasrakkude töövõime tagamisel. Maksas on suurenenud glükolüüs ilmselt oluline mitte niivõrd püruvaadi kaasamise suurendamiseks kudede hingamissüsteemi, kuivõrd atsetüül-CoA ja malonüül-CoA akumuleerumiseks eelkäijatena mitmehüdroksüülsete rasvhapete ja seega ka triglütseriidide moodustumisel. Newsholme, Start, 1973).
Glükolüüsi käigus tekkiv glütserofosfaat on kaasatud ka neutraalse rasva sünteesi. Lisaks mängib maksas ja eriti rasvkoes glükoosist lipogeneesi taseme tõstmisel olulist rolli glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi reaktsiooni hormooni stimuleerimine, mis viib NADPH moodustumiseni, mis on vajalik redutseeriv kofaktor. rasvhapete ja glütserofosfaadi biosüntees. Veelgi enam, imetajatel muudetakse ainult 3–5% imendunud glükoosist maksa glükogeeniks ja üle 30% koguneb rasvana, mis ladestub säilitusorganitesse.
Seega on insuliini peamiseks toimesuunaks glükolüüsile ja pentoosfosfaadi rajale maksas ja eriti rasvkoes triglütseriidide moodustumise tagamine. Imetajatel ja lindudel adipotsüütides ja madalamatel selgroogsetel hepatotsüütides on glükoos üks peamisi salvestatud triglütseriidide allikaid. Nendel juhtudel taandub süsivesikute kasutamise hormonaalse stimuleerimise füsioloogiline tähendus suuresti lipiidide ladestumise stimuleerimisele. Samal ajal mõjutab insuliin otseselt glükogeeni - süsivesikute ladestunud vormi - sünteesi mitte ainult maksas, vaid ka lihastes, neerudes ja võib-olla ka rasvkoes.
Hormoonil on stimuleeriv toime glükogeeni moodustumist, suurendades glükogeeni süntetaasi aktiivsust (inaktiivse D-vormi üleminek aktiivseks I-vormiks) ja inhibeerides glükogeeni fosforülaasi (madala aktiivsusega 6-vormi üleminek L-vormiks). ) ja seeläbi pärssides glükogenolüüsi rakkudes (joonis 97). Mõlemad insuliini toimed nendele maksaensüümidele on ilmselt vahendatud membraani proteinaasi aktiveerimise, glükopeptiidide akumuleerumise ja cAMP fosfodiesteraasi aktiveerimise kaudu.
Joonis 97. Glükolüüsi, glükoneogeneesi ja glükogeeni sünteesi põhietapid (Iljini järgi, 1965 modifikatsioonidega)
Teine oluline insuliini toime suund süsivesikute metabolismile on glükoneogeneesi protsesside pärssimine maksas (Krebs, 1964; Ilyin, 1965; Ixton et al., 1971). Glükoneogeneesi inhibeerimine hormooni poolt toimub võtmeensüümide fosfoenoolpüruvaadi karboksükinaasi ja fruktoos-16-bifosfataasi sünteesi vähendamise tasemel. Neid toimeid vahendab ka glükopeptiidide – hormooni vahendajate – moodustumise kiirus (joonis 98).
Glükoos mis tahes füsioloogilistes tingimustes on närvirakkude peamine toitumisallikas. Insuliini sekretsiooni suurenemisega suureneb veidi närvikoe glükoosi tarbimine, mis on ilmselt tingitud glükolüüsi stimuleerimisest selles. Kuid hormooni kõrge kontsentratsiooni korral veres, mis põhjustab hüpoglükeemiat, tekib aju süsivesikute nälgimine ja selle funktsioonide pärssimine.
Pärast väga suurte insuliiniannuste manustamist võib ajukeskuste sügav pärssimine viia esmalt krambihoogude tekkeni, seejärel teadvusekaotuseni ja vererõhu languseni. Seda seisundit, mis tekib siis, kui vere glükoosisisaldus on alla 45-50 mg%, nimetatakse insuliini (hüpoglükeemiliseks) šokiks. Insuliinipreparaatide bioloogiliseks standardiseerimiseks kasutatakse krambi- ja šokireaktsiooni insuliinile (Smith, 1950; Stewart, 1960).
Valk-peptiidne olemus. Koosneb 2 PPC-st, mis on ühendatud disulfiidsidemetega.
Sünteesitakse Langerhansi saarekeste (kõhunäärme) β-rakkudes. Sünteesitud mitteaktiivse prekursorina. Aktiveeritakse osalise proteolüüsi teel.
Toimib spetsiifiliste insuliiniretseptorite kaudu: võib muuta ensüümi aktiivsust fosforüülimise või defosforüülimise teel ja/või indutseerida uute ensüümvalkude transkriptsiooni ja sünteesi.
Mõju ainevahetusele
Süsivesikud:
ü Peamine mõju- koos glükagooniga hoiab normaalset veresuhkru taset (arteriaalne veri - 3,5-5,5 mmol/l, venoosne veri - 6,5).
ü Aktiveerib glükogeeni sünteesi (glükogeensüntaas), glükolüüsi (glükokinaas, FFK, püruvaatkinaas), PPP (glükoosi-6P dehüdrogenaas) reguleerivaid ensüüme.
Lipiidid:
ü Stimuleerib rasvade ladestumist (suurendab LP-lipaasi sünteesi)
ü Stimuleerib rasvade sünteesi maksas ja rasvkoes
ü Soodustab rasvade sünteesi süsivesikutest rasvkoes (aktiveerib GLUT-4)
ü Aktiveerib rasvhapete sünteesi (atsetüül-CoA karboksülaas)
ü Aktiveerib kolesterooli sünteesi (HMG reduktaas).
Valk:
ü Stimuleerib valgusünteesi (anaboolne toime)
ü Suurendab aminohapete transporti rakkudesse
ü Tugevdab DNA ja RNA sünteesi.
Stimuleerib glükoosi sünteesi.
Vanusega Ca 2+ kontsentratsioon väheneb ja insuliini sekretsioon on häiritud.
Veres on poolväärtusaeg 3-5 minutit.
Pärast toimet hävib see maksas insulinaasi toimel (laguneb insuliiniahelad).
Insuliinipuuduse korral tekib suhkurtõbi.
Diabeet - osalise või täieliku insuliinipuudusega seotud haigus.
| 1 tüüpi suhkurtõbi | 2 tüüpi suhkurtõbi |
| IDDM (insuliinsõltuv suhkurtõbi) Insuliini sünteesi ja sekretsiooni täielik puudumine pankrease rakkudes. Põhjused: · Autoimmuunne rakukahjustus (antikehade tootmine näärmerakkudele) · Rakusurm viirusnakkuste (rõuged, punetised, leetrid) tagajärjel. Moodustab 10-30% kõigist diabeediga patsientidest. Peamiselt avaldub lastel ja noorukitel. Areneb kiiresti. | NIDDM (insuliinsõltumatu suhkurtõbi) Sünteesi osaline rikkumine ja insuliini sekretsioon(mõnikord toodetakse hormooni normaalsetes kogustes) Põhjused: · Aktivatsiooni halvenemine · Häiritud signaali edastamine insuliinist rakkudesse (retseptorite kahjustus) · GLUT-4 sünteesi puudumine · Geneetiline eelsoodumus · Ülekaalulisus · Kehv toitumine (palju süsivesikuid) · Istuv eluviis · Pikaajalised stressiolukorrad (adrenaliin pärsib insuliini sünteesi). Areneb aeglaselt. |
Diabeedi biokeemilised ilmingud
1) Hüperglükeemia – insuliinist sõltuvate kudede (rasv, lihased) glükoosi tarbimine on häiritud. Isegi kõrge glükoosikontsentratsiooni korral on need kuded energianäljas.
2) Glükosuuria - verekontsentratsiooniga >8,9 mmol/l ilmneb glükoos uriinis patoloogilise komponendina.
3) Ketoneemia - glükoos ei satu insuliinist sõltuvatesse kudedesse, siis aktiveerub neis β-oksüdatsioon (rasvhapped saavad peamiseks energiaallikaks). Järelikult tekib palju atsetüül-CoA-d, mida ei jõua TCA tsüklis ära kasutada ja mis läheb ketoonkehade (atsetoon, atsetoatsetaat, β-hüdroksübutüraat) sünteesiks.
4) Ketonuuria – ketokehade ilmumine uriinis.
5) Asoteemia - insuliinipuuduse korral suureneb valkude ja aminohapete katabolism (deaminatsioon), tekib palju NH 3.
6) Asotuuria – ammoniaagist tekib uurea, millest eritub rohkem uriiniga.
7) Polüuuria - glükoosi eritumine uriiniga toob kaasa vee eritumise suurenemise (diabeedi korral - 5-6 l/päevas).
8) Polüdepsia – suurenenud janu.
Diabeedi tüsistused:
· Hiljem
V: Ägedad tüsistused avalduvad kooma kujul (ainevahetushäired, teadvusekaotus).
Kooma tüübid, mis põhinevad atsidoos Ja dehüdratsioon kangad:
I - keto-atsidootiline kooma - ketokehade suurenenud süntees ja atsidoos;
II - laktatsidootiline kooma - vereringehäired, hemoglobiini funktsiooni langus, mis põhjustab hüpoksiat. Järelikult nihkub glükoosi katabolism "anaeroobse" glükolüüsi suunas laktaadiks. Tekib palju piimhapet, tekib atsidoos;
III - hüperosmolaarne kooma - hüperglükeemia tõttu suureneb vere osmootne rõhk ja vesi kandub rakkudest veresoonte voodisse, tekib dehüdratsioon. Selle tulemusena on häiritud vee-elektrolüütide ainevahetus. Järelikult väheneb perifeerne verevool (aju ja neerud) ja tekib hüpoksia.
B: Hilised komplikatsioonid:
Peamine põhjus on hüperglükeemia.
Selle tulemusena toimub valkude mitteensümaatiline (spontaanne) glükosüülimine ja nende funktsioon on häiritud. Nii tekivad erinevad “paatiad” (angio-, neuro-, neuro-, retino-).
Näiteks hemoglobiini glükosüülimise tulemusena moodustub glükosüülitud ("glükeeritud") hemoglobiin - HbA 1 c.
HbA 1 c normaalne kontsentratsioon on 5%. Diabeedi korral - kuni 50%.
Selle afiinsus hapniku suhtes väheneb → hüpoksia.
Läätses seondub glükoos kristalliiniga, mis suurendab molekulide agregatsiooni. Järelikult tekib läätse hägustumine, mis põhjustab katarakti.
Suhkurtõve korral on kollageeni süntees häiritud: glükosüülimise tõttu on häiritud basaalmembraanide (näiteks veresoonte) talitlus, mistõttu on häiritud veresoonte läbilaskvus ja verevool (alajäsemetes). See põhjustab diabeetilise jala sündroomi ja gangreeni.
Glükoosi lisamine LDL-i apovalkudele B100 muudab nende struktuuri; makrofaagid püüavad need võõrkehadena kinni ja tungivad läbi kahjustatud veresoonte endoteeli, suurendades ateroskleroosi riski.
Diabeedi ravi:
· dieediteraapia,
insuliinravi (sigade insuliini süstimine, mis erineb iniminsuliinist ühe aminohappe poolest),
· glükoosisisaldust langetavate ravimite võtmine:
o sulfonüüluurea derivaadid - stimuleerivad insuliini sünteesi kõhunäärmes (manninil),
o biguaniidid – aeglustavad glükoosi imendumist soolestikus, parandavad glükoosi omastamist kudedes (aktiveerivad GLUT-4).
glükagoon
Koosneb 39 aminohappejäägist.
Sünteesitakse Langerhansi saarekeste (kõhunäärme) α-rakkudes. Toimib membraani pinnal olevate cAMP retseptorite kaudu.
Hüperglükeemiline faktor (suurendab vere glükoosisisaldust).
Mõju ainevahetusele:
Süsivesikud:
stimuleerib glükogeeni (glükogeenfosforülaasi) lagunemist,
· stimuleerib glükoneogeneesi (fruktoos-1,6-bisfosfataas);
Lipiid: suurendab rasvade mobiliseerimist rasvkoest (aktiveerib TAG-lipaasi fosforüülimise teel),
· suurendab rasvhapete β-oksüdatsiooni (CAT-I),
· indutseerib ketoonkehade sünteesi mitokondrites.
Adrenaliin
Türosiini derivaat. Katehhoolamiin.
Seda sünteesitakse neerupealiste medullas, sünteesitakse ja sekreteeritakse kesknärvisüsteemi mõjul.
See toimib cAMP kaudu, retseptorid asuvad membraani pinnal (α- ja β-adrenergilised).
Stressihormoon.
Suurendab glükoosi kontsentratsiooni veres, kuna aktiveerib glükogeeni fosforülaasi maksas.
Hädaolukordades aktiveerib see glükogeeni mobilisatsiooni lihaskoes koos glükoosi moodustumisega lihaste jaoks.
Inhibeerib insuliini sekretsiooni.
Kortisool
Sünteesitakse kolesteroolist hüdroksüülimise teel pregnenolooni ja progesterooni kaudu. Sünteesitakse neerupealiste koores.
Retseptorid tsütoplasmas.
Mõju ainevahetusele:
· Stimuleerib glükoneogeneesi (PVK-karboksülaas, PEP-karboksükinaas). Kõrgetes kontsentratsioonides suurendab see glükogeeni lagunemist, mis põhjustab vere glükoosisisalduse tõusu.
· Inhibeerib rasvade sünteesi jäsemetes, stimuleerib lipolüüsi, rasvade sünteesi teistes kehaosades.
· Perifeersetes kudedes (lihastes) pärsib valkude biosünteesi, stimuleerib nende katabolismi aminohapeteks (glükoneogeneesiks). Maksas stimuleerib see glükoneogeneesi ensüümvalkude sünteesi.
Põhjustab lümfoidkoe involutsiooni, lümfotsüütide surma.
Kortisooli derivaatidel on põletikuvastane funktsioon (inhibeerivad fosfolipaasi A2, mis viib prostaglandiinide – põletiku vahendajate – taseme languseni).
Hüperkortisism.
· ACTH suurenenud sekretsioon (kasvaja tõttu) - Itsenko-Cushingi tõbi;
· neerupealiste kasvaja – Itsenko-Cushingi sündroom.
Glükoneogeneesi aktiveerimise, glükogeeni lagunemise tulemusena suureneb glükoosi kontsentratsioon veres. Tekib steroidne diabeet (õhukesed jäsemed, suur kõht, kuukujuline nägu).
Kilpnäärme hormoonid
T 3 ja T 4 toodetakse kilpnäärme folliikulites aminohappest türosiinist.
Nende retseptorid asuvad tuumas, võib-olla tsütoplasmas.
Süntees sõltub joodi varustamisest toidu ja veega. Normaalse sünteesi säilitamiseks on vaja umbes 150 mcg joodi päevas (rasedad naised - 200 mcg).
Sünteesi mehhanism
1. Türeoglobuliin sünteesitakse folliikulite rakkudes (sisaldab 115 türosiini jääki).
2. Seejärel siseneb see folliikuli õõnsusse.
3. Seal liidetakse ioniseeritud jood (I - → I +) kilpnäärme peroksidaasi toimel türosiinitsükli kolmandasse või kolmandasse ja viiendasse positsiooni. Moodustuvad moniodotürosiin (MIT) ja dijodotürosiin (DIT).
4. Seejärel kondenseeruvad:
MIT + DIT = T 3 (trijodotürosiin)
DIT + DIT = T 4 (tetrajodotürosiin)
T 3 ja T 4 türeoglobuliini koostises ei oma aktiivsust ja võivad folliikulites esineda kuni stiimuli ilmnemiseni. Stiimul – TSH.
5. TSH mõjul aktiveeruvad ensüümid (proteaasid), mis lõhustavad türeoglobuliinist T 3 ja T 4.
6. T 3 ja T 4 sisenevad verre. Seal seostuvad nad kandjavalkudega:
Türoksiini siduv globuliin (peamine)
· türoksiini siduv prealbumiin.
T 3 on suurim aktiivsus, sest selle afiinsus retseptorite suhtes on 10 korda kõrgem kui T4 oma.
Toiming T 3, T 4
1) Toimib rakkudele:
§ suurendab energia metabolismi (va sugunäärmed ja ajurakud)
§ suurendab rakkude hapnikutarbimist
§ stimuleerib CPE komponentide sünteesi
§ suurendab mitokondrite arvu
§ kõrgetes kontsentratsioonides - oksüdatiivse fosforüülimise lahtisidestaja.
2) Suurendab põhiainevahetust.
Kilpnäärmehormoonide puudusel tekib vastsündinutel kretinism ning täiskasvanutel kilpnäärme alatalitlus ja mükseem (mukoödeem), kuna Suureneb vett säilitava GAG ja hüaluroonhappe süntees.
Teil võib tekkida ka: autoimmuunne türeoidiit. Endeemiline struuma. Gravesi haigus.
10. TEEMA
MAKS
Suurim nääre. Täidab paljusid funktsioone:
ü normaalse veresuhkru kontsentratsiooni säilitamine tänu glükogeeni sünteesile ja lagunemisele ning glükoneogeneesile
ü kaitsev - vere hüübimisfaktorite süntees (I, II, V, VII, IX, X)
ü mõjutab lipiidide ainevahetust: sapphapete süntees, ketoonkehad, HDL, fosfolipiidid, 85% kolesterool
ü mõjutab valkude ainevahetust: ornitiini tsükkel, biogeensete amiinide neutraliseerimine
ü osaleb hormoonide ainevahetuses
ü täidab võõrutusfunktsiooni (neutraliseerimine).
Neutraliseeritakse järgmised asjad:
ksenobiootikumid
endogeensed mürgised ained.
Ksenobiootikumid - ained, mis ei täida kehas energeetilist ja plastilist funktsiooni:
· elutähtsad objektid (transport, tööstus, põllumajandus)
· parfüümide, värvide ja lakkide mürgised ained
· raviained.
Neutraliseerimine võib toimuda kahes etapis:
1 - kui aine on hüdrofoobne, muutub see esimesel etapil hüdrofiilseks (veelahustuvaks)
2 - konjugatsioon - hüdrofiilsete toksiliste ainete kombinatsioon mõne muu → neutraliseerimisega.
Neutraliseerimine võib piirduda esimese etapiga, kui esimese etapi jooksul on mürgine aine muutunud hüdrofiilseks ja neutraliseerunud (teine etapp ei toimu).
Neutraliseerimine toimub alles teises etapis, kui mürgine aine on hüdrofiilne (toimub ainult konjugatsioon).
Neutraliseerimise 1. etapp: hüdrofoobne → hüdrofiilne
Võib jätkata järgmiselt:
· oksüdatsioon
· taastumine
hüdrolüüs (lõhustamine)
· hüdroksüülimine – kõige sagedamini (OH rühmade moodustumine mürgises aines).
Kaasatud on mikrosomaalne CPE. (Mitokondrite CPE on energiafunktsioon, mikrosomaalne on plastiline funktsioon).
Mikrosoomid on sileda ER fragmendid.
Mikrosomaalses CPE-s võivad toimida järgmised ensüümid:
Monooksügenaasid - kasutavad ainult ühte hapnikuaatomit
· dioksügenaasid – kasutavad kahte hapnikuaatomit = hapniku molekul.
Mikrosomaalne monooksügenaas CPE
Peamine komponent on tsütokroom P450. Sellel on kaks sidumiskeskust: üks hapnikuaatomi jaoks, teine hüdrofoobse aine jaoks.
Tsütokroom P450-l on järgmised omadused:
· 
lai substraadi spetsiifilisus (neutraliseerib paljusid mürgiseid aineid - barbituraadid, ravimid, alkohol jne);
· indutseeritavus = suurenenud süntees mürgiste ainete tarbimisel ("kuningas Mithridatese efekt", kes võttis kogu elu jooksul väikeseid annuseid mürki, et mitte mürgitada).
Selleks, et P450 kinnitaks ühe hapnikuaatomi ja sisestaks selle hüdrofoobsesse ainesse, peab see olema aktiveeritud.
P450 aktiveeritakse elektronide poolt, seega on CPE lühike.
Komponendid:
NADPH+H + - koensüüm PPP-st
· ensüüm NADPH-sõltuv P450 reduktaas – vahepealne transporter; sisaldab 2 koensüümi FAD ja FMN - jagavad H + ja e - voolu.
Kõrvaldamise mehhanism
(indooli näitel, mis tekib trüptofaani lagunemisel soolestikus).
 |
1. Kaks vesinikuaatomit (2e - ja 2H + kujul) liiguvad NADPH-sõltuvale P450 reduktaasile: esmalt FAD-i, seejärel FMN-i.
2. Sellest läheb 2H + ühe hapnikuaatomi redutseerimiseks.
3. 2e - nad liituvad P450-ga, aktiveerivad selle (P450*) ja lähevad koos prootonitega H 2 O redutseerimisele.
4. Aktiveeritud P450 seob ühe aktiivse saidiga teise hapnikuaatomi ja teise külge hüdrofoobse aine.
5. P450* viib hapniku hüdrofoobsesse ainesse, moodustades OH-rühma.
Tekib hüdrofiilne, kuid siiski mürgine aine.
Mõned ained pärast 1. etappi võivad muutuda veelgi mürgisemaks (paratsetamool võib muutuda mürgiseks aineks, mis mõjutab maksarakke).
2. etapp: konjugatsioon
Hüdrofiilne mürgine + Muu aine = paaris, mittetoksiline, eritub sapiga
Kaasatud on transferaasi ensüümid (II klass).
| Aine, mis ühineb mürgiga | Ühineva aine doonor | Ensüüm |
 Glükuroonhape (glükoosi derivaat) |  UDP-glükuronaat | UDP-glükuronüültransferaas |
| Väävelhape | FAFS  3"-fosfoadenosiin-5"-fosfosulfaat | Sulfo-transferaas |
| Glutatioon | Glu-Cis-Gly (hapniku toksiliste vormide neutraliseerimine) | Glutatiooni transferaas |
| Atsetüülrühmad | Atsetüül-CoA | Atsetüültransferaas |
| Metüülrühmad | SAM (biogeenne amiin) | Metüültransferaas |
| Glütsiin | Glütsiin | Glütsiini transferaas |
Nende ainete lisamise tulemusena neutraliseeritakse mürgised ained.
Näiteks indooli neutraliseerimise 2. etapp.
 |
Bilirubiini neutraliseerimine
Bilirubiini normaalne kontsentratsioon veres on 8-20 µmol/l.
See on punakaspruun pigment, mis moodustub hemoglobiini lagunemise käigus.
Seal on otsene ja kaudne bilirubiin.
Hüperbilirubineemia - bilirubiini kontsentratsiooni suurenemine võib põhjustada:
punaste vereliblede suurenenud hemolüüs
maksa düsfunktsioon
· sapi väljavoolu rikkumine.
Heem on hemoglobiini proteesrühm. Punased verelibled surevad ja hävivad 20 päeva pärast. Vabanenud hemoglobiin hävib (põrnas, maksas, punases luuüdis).
1. Heemi oksüdaasi toimel hävib side heemi 1. ja 2. ringi vahel. Tekib roheline pigment verdoglobiin.
2. Raud lõhustub sellest spontaanselt (see läheb koos transferriiniga maksa, kus see ladestub ja taaskasutatakse) ja valguosa (jagatakse aminohapeteks, mida taaskasutatakse). Tekib kollane pigment biliverdiin.
3. Biliverdiini redutseerib biliverdiini reduktaas (koensüüm NADPH + H + PPP-st).
4. Moodustub punakaspruun bilirubiin. See on mürgine, lahustumatu, kaudne (NPBil). See siseneb verre, ühineb albumiiniga (kandjavalk) ja läheb maksa.
5. Maks püüab selle kinni valkude ligandiin (L) ja valgu Z (Z) abil. Nende defekt põhjustab pärilikku kollatõbe – Gilberti sündroomi (Ϯ).
6. Maksas konjugeeritakse kaudne bilirubiin 2 glükuroonhappe molekuliga UDP-glükuronüültransferaasi toimel. Tekib otsene, neutraliseeritud, lahustuv bilirubiin (PrBil).
UDP-glükuronüültransferaasi defekt põhjustab Crigler-Najjari sündroomi (pärilik kollatõbi).
7. Neutraliseeritud bilirubiin siseneb soolestikku.
8. Mikrofloora ensüümide mõjul muundub see seal värvituks sterkobilinogeeniks.
9. 95% sellest eritub väljaheitega, kus see õhu käes oksüdeerub, omandades pruuni värvuse ja seda nimetatakse sterkobiliiniks.
10. 5% satub hemorroidi veeni kaudu neerudesse ja eritub uriiniga. See oksüdeerub õhus, muutub kollaseks ja seda nimetatakse urobilinogeeniks.
Bilirubiini neutraliseerimine
Kollatõbi
Kui bilirubiini kontsentratsioon veres on üle 30 mmol/l, võib see ladestuda limaskestadele ja anda neile kollase värvuse.
Kollatõbi diagnoositakse vere, uriini ja väljaheitega.
Sõltuvalt põhjustest ilmneb kollatõbi:
1. Suprahepaatiline = hemolüütiline.
Põhjuseks on punaste vereliblede suurenenud hemolüüs (sobimatu veregrupi ülekande või ensüümi PPP glükoos-6P dehüdrogenaasi defekti tõttu).
Järelikult toimib maks normaalselt, kuid tal ei ole aega neutraliseerida palju kaudset bilirubiini. Seetõttu on diagnostiline pilt järgmine:
2. Maksa
Põhjuseks maksakahjustus, düsfunktsioon, rakkude hävimine (tsirroos, hepatiit, krooniline alkoholism).
Järelikult on maksafunktsioon häiritud ja see neutraliseerib kaudset bilirubiini vähem. Ja sellepärast maksarakud hävitatakse, seejärel siseneb verre neutraliseeritud (otsene) bilirubiin.
3. Subhepaatiline
Põhjuseks on sapi väljavoolu rikkumine (sapikivitõbi).
Seetõttu on kõik veres.
4. Vastsündinute füsioloogiline kollatõbi
Võib esineda esimese 2 nädala jooksul.
· hemoglobiini suurenenud lagunemine (kuna HbF asendub HbA-ga);
· ensüümi UDP-glükuronüültransferaasi aktiivsuse puudumine.
Mida teha:
· tutvustada fenobarbitaali – ensüümi UDP-glükuronüültransferaasi sünteesi indutseerijat;
· kiiritada sinakasrohelise valgusega (lainepikkus 620 nm). Sellistes tingimustes muudetakse bilirubiin mittetoksiliseks fotoisomeeriks ja eritub.
TEEMA 11
HEMOSTAAS
Hemostaas - süsteem, mis sisaldab protsesse:
verejooksu peatamine pärast veresoonte traumaatilist kahjustust;
· vere hoidmine vedelas olekus;
· sisaldab komponente, mis aitavad lahustada trombe.
Hemostaas toimub kolmes etapis:
1) trombotsüüdid = primaarne hemostaas (3-5 min) - veresoonte ahenemine, mis lõpeb valge verehüübe moodustumisega;
2) hemokoagulatsioon = sekundaarne hemostaas (10-30 min). Sisaldab 3 etappi:
a) prokoagulant - protrombokinaasi aktiveerimine ja protrombiini muundamine trombiiniks;
b) koagulatsioon - lahtise fibriintrombi moodustumine;
c) tagasitõmbumine - tiheda punase fibriini trombi moodustumine.
3) fibrinolüüs - punase fibriini trombi lahustamine, et taastada veresoones mikrotsirkulatsioon.
Seal on antikoagulantne veresüsteem, mille eesmärk on piirata verehüübe levikut veresoonte kahjustuse kohale.
1. Esmane hemostaas
Ainult trombotsüüdid on võimelised adhesiooniks ja agregatsiooniks.
Adhesioon- kleepuv haava servadele. Liitmine- haava ümber tunglemine.
Trombotsüüdid peavad olema aktiveeritud.
Trombotsüütide aktiveerimine on:
· nende kuju muutmine lamellsest tähtkujuliseks;
· trombogeensete piirkondade (negatiivse laenguga membraani fosfolipiidid) ilmumine membraanidele, millel toimub vere hüübimine.
Tavaliselt veri ei hüübi, sest... trombotsüüdid on pigem plaadikujulised kui tähtkujulised ega ole võimelised agregeeruma.
Veresooned toodavad prostatsükliine (arahhidoonhappe derivaate), mis pärsivad trombotsüütide agregatsiooni ja veresoonte ahenemist.
Aktiveerimiseks on esmased ja sekundaarsed aktiveerimise indutseerijad:
1) Esmane –
von Willebrandi tegur
kollageen
· trombiin;
2) Sekundaarne – toodetakse trombiini (aktivatsiooni esmase indutseerija) mõjul.
Trombotsüütide aktiveerimise mehhanism
1. Kui veresooned on kahjustatud trombotsüütide ja endoteeli poolt, von Willebrandi tegur(vWF), mis interakteerub trombotsüütide retseptorite ja kahjustatud veresoonte kollageeniga, moodustab nende vahel sillad ja soodustab adhesiooni (kleepub haava servadele).
Von Willebrandi faktori mõjul aktiveerub trombotsüütides fosfolipaas C (PLS), mis stimuleerib IP 3 teket, mis stimuleerib Ca 2+ eritumist rakusisestest varudest. Ca 2+ seondub kalmoduliiniga ja see kompleks aktiveerib müokinaasi, mis fosforüülimise teel aktiveerib kontraktiilse valgu trombosteniini. See tõmbub kokku ja muudab trombotsüütide kuju lamellsest tähtkujuliseks, mis hõlbustab nende omavahelist nakkumist, s.t. liitmine.
Kollageen(ilmub, kui veresooned on kahjustatud) interakteerub trombotsüütide retseptoritega, aktiveerib fosfolipaasi A2, mis lõikab arahhidoonhapet (20:4) membraani fosfolipiididest. Tsüklooksügenaasi (COX) mõjul muundub see tromboksaanideks, mis põhjustavad vasokonstriktsiooni ja trombotsüütide agregatsiooni (agregatsioon on siiski pöörduv, sest haava servadele vajutades veritsus taastub).
2. Trombiini mõjul toimub pöördumatu agregatsioon, mis vabastab kaltsiumi depoost IP3 kaudu. Kaltsium aktiveerib proteiinkinaasi C (PkC), mis aktiveerib fosforüülimise teel kontraktiilse valgu plekstriini. See on võimeline kokku tõmbama sekretoorseid graanuleid ja vabastama neist sekundaarseid trombotsüütide aktivatsiooni indutseerijaid. Nende mõjul tekib vasokonstriktsioon ja pöördumatu agregatsioon koos valge trombotsüütide trombi moodustumisega. Verejooks peatub.
Trombotsüütide aktiveerimise sekundaarsed indutseerijad:
· ADP, Ca2+ - suurendab agregatsiooni,
tromboglobuliin - vähendab hepariini ja prostatsükliinide sünteesi,
serotoniin - ahendab veresooni,
Fibronektiin – seob trombotsüüdid veresoonte kollageeniga,
trombospondiin - agregatsioon,
· von Willebrandi tegur – agregatsioon ja adhesioon.
Lisaks ilmuvad trombotsüütide aktiveerimisel nende pinnale negatiivse laenguga membraanfosfolipiidid – tegur nr 3. Need piirkonnad on trombogeensed, kuna neil tekivad verehüübed.
Kui veresoone läbimõõt on alla 100 mikroni, siis vere hüübimine lõpeb trombotsüütide hemostaasiga.
Verd vedeldavate ravimite toime põhineb primaarse hemostaasi pärssimisel (tromboaas, aspiriin - pärsib COX-i → agregatsioon on pärsitud → trombide moodustumine väheneb).
Vastupidine toime on kollageeniga hemostaatilised sidemed, mis suurendavad agregatsiooni, ahendavad veresooni ja peatavad seetõttu verejooksu kiiremini.
Kui suurem anum on kahjustatud, tekib 2. etapp - hemokoagulatsioon.
Aktiveerub trombokinaas, mis muudab protrombiini trombiiniks. See on kaskaadmehhanism, mille tulemusena signaal võimendatakse.
Nad võtavad sellest osa 13 vere hüübimisfaktorit. Need on mitteaktiivses vormis, kuid kui veresooned on kahjustatud, aktiveeritakse need osalise proteolüüsi teel ja nende arvule lisatakse "a" - aktiveeritud.
|
Ensüümid on tegurid II, VII, IX, X, XI, XII.
Kõik edasised reaktsioonid, mis hõlmavad vere hüübimisfaktoreid, jätkuvad trombotsüütide membraanidel või kahjustatud veresoonte endoteelirakkudel.
Membraani kompleksid sisaldab 4 komponenti (nendel tekib verehüübimine):
1. negatiivselt laetud membraani fosfolipiidid ise;
2. Ca 2+ – selle kaudu seonduvad ensüümid membraani fosfolipiididega;
3. ensüüm (VII, IX, X, XI, XII faktorid) - aktiveeritakse osalise proteolüüsi teel, seondub oma negatiivselt laetud karboksüülrühmadega kaltsiumiioonide kaudu membraanidele;
Kõikidel ensüümidel on glutamiinhappes täiendav negatiivne laeng (karboksüülrühm). γ-karboksüglutamiinhapped (GCGA) tekivad maksas K-vitamiini osalusel. Antivitamiinid K (dikumarool ja varfariin) takistavad glutamiinhappe karboksüülimist ja sellest tulenevalt vere hüübimist.
Glutamiinhappe karboksüülimine
Selle tulemusena aktiveeritakse membraanikompleksid.
4. aktivaatorvalk – võimendab ensüümi toimet 500-1000 korda.
2a - Prokoagulandi staadium
Esimesel etapil on vaja aktiveerida trombokinaas. See reaktsioon toimub trombotsüütide membraanidel.
Trombokinaasi aktiveerimine
Trombokinaas on tegurite kompleks:
3. ensüüm (Xa faktor);
4. aktivaatorvalk (Va faktor).
Aktiveerimine toimub kahel viisil:
1 - prokoagulant (väline) - 5-10 sek; initsiaator - III faktor (kude);
2 - kontakt (sisemine) - 10-12 min; aktiveerub, kui XII faktor puutub kokku kahjustatud veresoone kollageeniga. Vähem tuntud. Esineb põletiku lähedal ebanormaalsetel seintel (ateroskleroosiga).
1- Väline rada - kaskaad (trombiini tootmine suureneb).
Esimene membraani initsieeriv kompleks ilmub kahjustatud veresoonte endoteelirakkude membraanidele:
1. 
negatiivselt laetud membraani fosfolipiidid;
3. ensüüm (VII faktor);
4. aktivaatorvalk (faktor III).
Faktor III aktiveerib väga kiiresti VII faktori.
VIIa käivitab tenaasi membraanikompleksi moodustumise.
Tenase membraanikompleks:
1. negatiivselt laetud membraani fosfolipiidid;
3. ensüüm (IX faktor);
4. aktivaatorvalk (VIII faktor).
Selles kompleksis aktiveerib faktor IXa trombokaasi (faktor X).
X tegur katalüüsib transformatsiooni väike protrombiini kogus trombiiniks.
Trombiin põhjustab vastavalt negatiivse tagasiside põhimõttele V, VII, VIII faktorite aktivatsiooni ülaltoodud kompleksides, mis aitab kaasa trombokinaasi aktivatsiooni kaskaadi suurenemisele.
Selle tulemusena moodustub faktori X mõjul palju trombiini.
2 - sisemine tee.
Kollageeniga kokkupuutel aktiveerub XII faktor ja moodustub membraanikompleks, mis koos ICH-ga on võimeline muutma prekallikreiini kallikreiiniks. Kallikrein aktiveerib XII faktori negatiivse tagasiside põhimõttel.
Prokoagulandi etapi üldine skeem:
Selle tulemusena aktiveeritakse protrombiin osalise proteolüüsi teel ja muundatakse trombiiniks:
2b – koagulatsioon
Fibrinogeeni muundamine fibriiniks trombiini toimel.
Fibrinogeen koosneb 6 ppt-st (2A, 2B ja 2γ).
 |
Negatiivselt laetud A ja B lõhustamine soodustab fibriini monomeeri moodustumist, selle konformatsiooni muutumist ja interaktsioonikohtade avanemist teiste monomeeridega.
Nende agregatsiooni tulemusena moodustub fibriinpolümeer.
Fibriini tromb on lahtine, selle struktuur sisaldab seerumit ja trombotsüüte.
Faktori XIII mõjul moodustuvad üksikute monomeeride vahel kovalentsed sidemed.
2c – tagasitõmbamine
Kokkutõmbuva valgu trombosteniini toimel fibriini polümeer tõmbub kokku ja seerum pressitakse sellest välja. Moodustub punane fibriini tromb. mis pinguldab haava servi, hõlbustades selle paranemist sidekoega.
3. Fibrinolüüs
Punase fibriini trombi hävitamine.
Kui tromb on tekkinud, sünteesitakse maksas plasminogeeni, mis kinnitub trombile koos aktivaatoritega.
Plasminogeeni aktivaatorid:
· TPA (peamine) – kudede plasminogeeni aktivaator – sünteesib endoteel;
· urokinaas – sünteesitakse uriinis, samuti kudedes fibroblastide ja makrofaagide poolt;
· streptokinaas on streptokokkide ensüüm.
Plasmiini (aktiveeritud plasminogeeni) mõjul lagunevad fibriini niidid väikesteks tükkideks (PPC), mis sisenevad verre. Selle tulemusena tromb lahustub.
Seotud Informatsioon.
