Võrreldes teiste asoolidega on see paremini talutav. Aktiivne perekonna seente vastu Candida(Pealegi C. krusei ja C.glabrata), krüptokokk, dimorfsed seened.

Farmakokineetika. Täielikult imendub seedetraktis. Biosaadavus (80%) ei sõltu toidu tarbimisest. See tungib hästi erinevatesse kudedesse, läbib BBB-d. See eritub peamiselt neerude kaudu T 1/2 - 30 tundi, suureneb neerupuudulikkuse korral.

Näidustused. Invasiivne ja pindmine kandidoos (välja arvatud juhud, mis on põhjustatud C. krusei ja C. glabrata). Krüptokokoos, sõrmus.

Soovimatud reaktsioonid. Düspeptilised häired; transaminaaside aktiivsuse suurenemine.

ravimite koostoimed. Suurendab glipisiidi, tsüklosporiini, teofülliini, kaudsete antikoagulantide kontsentratsiooni.

Kliinilise kasutamise tunnused erinevates patsientide kategooriates. Eakatel ja vähenenud neerufunktsiooniga patsientidel on võimalik kumulatsioon (vajalik on annuse kohandamine).

Itrakonasool

Laiem toimespekter võrreldes flukonasooliga. Oluline on aktiivsus aspergilluse ja mõnede teiste niitjate seente vastu.

Farmakokineetika. Imendub hästi seedetraktis. Biosaadavus on kõrgem, kui seda võtta koos toiduga (üle 80%). See tungib hästi epidermisse, küüneplaatidesse, kopsudesse, maksa, nahka, luudesse jne. See ei tungi läbi BBB. Metaboliseerub maksas, eritub peamiselt seedetrakti kaudu. T 1/2 - 30-45 tundi, neerupuudulikkusega ei muutu.

Näidustused. Süsteemne aspergilloos, sporotrichoos, kandidoos (pindmine ja süsteemne), pindmised mükoosid, mõned muud tüüpi seeninfektsioonid.

Soovimatud reaktsioonid. Düspeptilised häired, peavalud, vee ja elektrolüütide tasakaaluhäired (hüpokaleemia, tursed), arteriaalne hüpertensioon.

ravimite koostoimed. Inhibeerib mikrosomaalseid maksaensüüme (tsütokroom P450), suurendab kaudsete antikoagulantide, suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite, tsüklosporiini, digoksiini jt kontsentratsiooni veres.

Tabel 26.15. Ravimite koostoimed ketokonasooli ja itrakonasooli vahel

Ettevalmistused
Antatsiidid, antikolinergilised ained, H2-blokaatorid ja prootonpumba inhibiitorid	Kahjustab imendumist ja vähendab ravimite kontsentratsiooni veres
Tsisapriid, terfenadiin, hüpoglükeemilised ravimid	Surmaga lõppevate arütmiate oht, toksiliste mõjude suurenemine
Tsüklosporiin, varfariin. kortikosteroidid, digoksiin, fenütoiin	Ketokonasool ja suurendab ravimite kontsentratsiooni veres
Isoniasid, teofülliin, rifampitsiin	Vähendage ravimite taset plasmas
Suukaudsed rasestumisvastased vahendid	Töökindluse vähenemine

Kliinilise kasutamise tunnused erinevates patsientide kategooriates. Maksafunktsiooni ja elektrolüütide tasakaalu jälgimine on vajalik (südamepuudulikkusega patsientidel).

Allüülamiini rühma ravimid

Sisaldab naftifiini (paikseks kasutamiseks) ja terbinafiini, mida kasutatakse nii paikselt kui ka suukaudselt. Aktiivne dermatofüütide, perekonna seente vastu Candida ja hulk teisi seeni.

Terbinafiin

Farmakokineetika. Imendub hästi seedetraktis, biosaadavus 70%. Kõrge kontsentratsioon epidermises ja küüneplaadis. Metaboliseerub maksas, eritub neerude kaudu. T 1/2 - 17 tundi

Näidustused. Onühhomükoos, dermatomükoos, pindmine kandidoos.

Soovimatud reaktsioonid. Düspeptilised häired, maitsetundlikkuse muutus. Epidermaalne nekrolüüs (harv).

ravimite koostoimed. Kloramfenikool võib suurendada ning rifampitsiin ja fenobarbitaal võivad vähendada terbinafiini kontsentratsiooni veres.

Tabel 26.16. Peamiste seenevastaste ravimite nimetused ja annused

Üldine pealkiri	Kaubandus pealkiri
Nüstatiin	Nüstatiin	sees Täiskasvanud: 500 000–1 miljonit ühikut iga 6 tunni järel 7–14 päeva jooksul; suuõõne ja neelu kandidoosiga lahustatakse 1 tabelis. iga 6-8 tunni järel pärast sööki. Lapsed: 125-250 tuhat RÜ iga 6 tunni järel 7-14 päeva. kohapeal Salvi kantakse kahjustatud nahapiirkondadele 2 korda päevas.
Amfoteritsiin B	Amfoteritsiin B, Fungizone	Täiskasvanud ja lapsed: testannus 1 mg 20 ml 5% glükoosilahuses 1 tund; terapeutiline annus 0,3-1,5 mg / kg / päevas. Terapeutilise annuse sisseviimise reeglid: lahjendatakse 400 ml 5% glükoosilahuses, süstitakse kiirusega 0,2-0,4 mg / kg / h. kohapeal Salvi kantakse kahjustatud nahapiirkondadele 1-2 korda päevas.
klotrimasool	Kanesten, Lotrimin	Kreem ja lahus kantakse kahjustatud nahapiirkondadele kergelt hõõrudes 2-3 korda päevas. Suuõõne ja neelu kandidoosiga ravitakse kahjustatud piirkondi 1 ml lahusega 4 korda päevas.
Mikonasool	Daktarin, Lanaderm	Kreemi kantakse kahjustatud piirkondadele 2 korda päevas. Suuõõne kandidoosiga - geel 1/2 doseerimislusikatäit (1 lusikas - 124 mg mikonasooli) 4 korda päevas.
Flukonasool	Diflucan, Mikosist	sees Täiskasvanud: 0,1-0,6 g / päevas 1 annusena; annused ja kestus sõltuvad infektsiooni tüübist. Lapsed: naha ja limaskestade kandidoosiga - 1-2 mg / kg / päevas 1 annusena; süsteemse kandidoosi ja krüptokokoosiga - 6–12 mg / kg päevas 1 annusena. Täiskasvanud: 0,1-0,6 g päevas 1 süstena. Lapsed: naha ja limaskestade kandidoosiga - 1-2 mg / kg / päevas 1 süst; süsteemse kandidoosi ja krüptokokoosiga - 6–12 mg / kg / päevas 1 manustamisega. In/in manustatakse aeglase infusioonina kiirusega mitte üle 10 ml/min.
Itrakonasool	Kanasool, Orungal	Täiskasvanud 0,1-0,6 g iga 12-24 tunni järel, annus ja ravikuuri kestus sõltuvad infektsiooni tüübist.
Terbinafiin	Lamisil, Terbizil	sees Täiskasvanud: 0,25 g päevas 1 annusena. Üle 2-aastased lapsed: kehakaal kuni 20 kg - 62,5 mg / päevas, 20-40 kg - 0,125 g / päevas, üle 40 kg - 0,25 g / päevas, 1 annusena. kohapeal Kreemi või pihustit kantakse kahjustatud nahapiirkondadele 1-2 korda päevas 1-2 nädala jooksul.

Õiglase soo esindajad teavad soorist koheselt, kui meeste seas on neid, kes on selle haigusega kokku puutunud. Huvitaval kombel on selle haiguse tekitajateks meie mikrofloora loomulikud asukad – pärmilaadsed seened. Miks nad hakkavad agressiivselt käituma?

Kandidaasi ilmnemist võib põhjustada palju tegureid: sünteetilise aluspesu kandmine, pidev hüpotermia, halb intiimhügieen, hormonaalsed häired, endokriinsed häired, antibiootikumide kontrollimatu kasutamine - need pole kõik, mis haiguse arengut põhjustavad. .

Ärge viivitage raviga, see võib olla täis tõsiste tüsistuste ilmnemist, isegi kuni viljatuseni. Ebameeldivad ainult süvenevad, pakkudes suurt ebamugavust:

• genitaalide põletamine;
• turse ja punetus;
• valge eritis;
• krambid urineerimisel;
• valu vahekorra ajal.

Farmaatsiatööstus pakub laias valikus ravimeid. Sageli juhinduvad patsiendid ravimi valimisel reklaamidest ja sõprade arvustustest, kuid see on vale. See, mis aitas teie sõpra, ei pruugi teid aidata ja tuntud abinõu võib olla hea reklaamitrikk.

Arsti poolt ravikuuri määramine on see, millele peate lootma. Arstidel on õige teadmistebaas, mis aitab neil õiget otsust teha. Itrakonasool soori vastu on tuntud vahend, mis on end parimast küljest tõestanud. Mis teeb selle toote nii tunnustatuks?

Itrakonasooli ülevaated soori jaoks

Ravim on pälvinud häid hinnanguid nii spetsialistide kui ka patsientide seas. See on tingitud asjaolust, et itrakonasoolil on laia toimespektriga väljendunud seenevastased omadused.

Mis puudutab negatiivseid avaldusi, siis need on seotud kõrvaltoimete ilmnemisega, nimelt:

• häired seedetraktis: iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus, kõhuvalu;
• arteriaalne hüpertensioon;
• juuste väljalangemine;
• vähenenud libiido;
• unisus, suurenenud väsimus;
• peavalu, pearinglus;
• nahalööve ja sügelus;
• angioödeem.

Samuti, kui me räägime negatiivsetest punktidest, siis see on võimetus raseduse ajal kasutada. Fakt on see, et itrakonasool suudab tungida läbi platsentaarbarjääri.

Ainult äärmuslikel juhtudel määratakse ravim rasedatele naistele, kui selle toime kaalub üles võimalikud riskid. Kui ravimit on imetamise ajal äärmiselt vaja kasutada, tuleb rinnaga toitmine ravi ajaks katkestada, kuna ravimaine tungib piima.

Kroonilise soori raviskeem itrakonasooliga

Ravi peab toimuma arsti järelevalve all ja see koosneb mitmest etapist:

• võitlus provokatiivsete teguritega, mis hõlmab intiimhügieeni järgimist, immuunsüsteemi tugevdamist, loodusliku aluspesu kandmist jne;
• õige toitumine, mis hõlmab süsivesikute ja maiustuste piiramist;
• halbade harjumuste tagasilükkamine;
• ravimteraapia.

Soori korral on päevane annus kakssada milligrammi. Ravi viiakse läbi kogu nädala jooksul. Arst võib kestust ja annust muuta sõltuvalt patoloogilise protsessi tõsidusest. Kapslid võetakse pärast sööki.

Soori ravi itrakonasooliga

Farmakoloogilise toime omadused võimaldavad ravimit kasutada erineva iseloomuga seeninfektsioonide korral, nimelt:

• kandidoos;
• histoplasmoos;
• trikhofütoos;
• mikrosporia ja muud mükoosid.

Immuunpuudulikkusega inimestele ja neile, kes vajavad keemiaravi, võib välja kirjutada vahendi seeninfektsiooni ennetamiseks. Itrakonasool on eriti efektiivne silmade, küünte, juuste ja naha kandidoossete kahjustuste korral.

Kasutamise vastunäidustused

Tööriista ei määrata järgmistel juhtudel:

• Rasedus;
• rinnaga toitmise periood;
• suurenenud tundlikkus.

Üksikasjalikud juhised Itrakonasooli kasutamise kohta leiate.

Mida valida: flukonasool või itrakonasool?

Rääkides erinevustest, tahaksin kõigepealt mainida hinnapoliitikat, flukonasool maksab 35-50 rubla ja itrakonasool 400-450 rubla, nagu näete, on erinevus ilmne.

Nagu itrakonasoolil, on ka flukonasoolil lai toimespekter ja fungitsiidsed omadused. See ei ole lubatud raseduse ja imetamise ajal. Flukonasool põhjustab harva kõrvaltoimeid, kuid mõnikord võivad tekkida seedetrakti häired.

Kui ägeda soori puhul piisab flukonasooli kapsli ühekordsest joomisest, siis itrakonasoolid vajavad ravi ajal rohkem aega. Flukonasooli puhul peate jooma iga kolme päeva tagant ja nii kolm annust ja itrakonasooli üks kord päevas nädala jooksul.

Kumb on parem: flukonasool või itrakonasool? Võib-olla peaks selle teie konkreetses olukorras otsustama arst. Selles olukorras on parem usaldada spetsialiste.

Niisiis, kas itrakonasool aitab soori vastu? Kahtlemata on see tõhus vahend võitluses kandidoosiga. Tööriistal on mõned piirangud, seetõttu tuleks seda kasutada arsti järelevalve all.

Püsiva toime saavutamiseks on oluline jälgida täpseid annuseid ja raviprotsessi kestust. Pidage meeles – see on palju lihtsam kui ravi!

Asoolide farmakoloogia.

Ansley E.D.

Sissejuhatus: Seenevastaseid asoole kasutatakse laialdaselt süsteemsete seeninfektsioonide raviks. Süsteemsete mükooside raviks kasutatavad asoolid võib jagada kahte rühma: triasoolid (flukonasool, itrakonasool, vorikonasool, posakonasool) ja imidasoolid (ketokonasool).

Allpool käsitletakse asoolide kasutamist erinevate seeninfektsioonide raviks. Teisi süsteemseid seenevastaseid aineid, nagu amfoteritsiin B ja flutsütosiin, käsitletakse eraldi. Paiksete seenevastaste ravimite kasutamist onühhomükoosi ja dermatofüütide infektsioonide raviks käsitletakse ka väljaspool seda ülevaadet.

Ülevaade kliinilisest kasutamisest. Mõned tavaliselt kasutatavad seenevastased ained kuuluvad triasoolide perekonda. Selle klassi ravimid on aktiivsed paljude seenpatogeenide vastu ja neil puudub väljendunud nefrotoksiline toime, mida täheldatakse amfoteritsiin B puhul. Uuemaid asoole peetakse esmavaliku ravimiteks mõnede raskete seeninfektsioonide, näiteks invasiivse aspergilloosi ravis. vorikonasool on ravi standard.

Praegu on kasutamiseks heaks kiidetud neli triasooliklassi liiget (flukonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool).

Asoolide kasutamisel on väga oluline võtta arvesse nende toimespektrit, farmakokineetilist profiili ja toksilisust. Näiteks flukonasool toimib suurepäraselt pärmseente vastu, kuid ei kaitse hallitusseente vastu. Itrakonasooli puhul on täheldatud laiemat toimespektrit, kuid varieeruv biosaadavus piirab selle kasutamist raskelt haigetel patsientidel. Vorikonasool on esmavaliku ravim invasiivse aspergilloosi raviks, kuid selle biosaadavus on ettearvamatu ja geneetiliselt määratud, lisaks on sellel unikaalsed kõrvalmõjud, vähene aktiivsus limaskesta seente vastu, mis on mukormükoosi tekitajad. Posakonasoolil on kõige laiem toimespekter ja minimaalne ravimite koostoime, kuid imendumine on erinev ja see on saadaval ainult suukaudse ravimvormina.

Seega on asoolide väljakirjutamisel oluline, et arst hindaks iga selle klassi liikme ainulaadseid omadusi, et määrata sobiv ravim.

Varaste asoolide, nagu ketokonasooli, süsteemne kasutamine asendatakse tavaliselt triasoolidega, kuna neil on parem farmakokineetika, parem ohutusprofiil ja suurem efektiivsus süsteemsete mükooside ravis.

Toimemehhanismid.

Seenevastased asoolid toimivad peamiselt tsütokroom P450-st sõltuva ensüümi lanosterool-14-alfa-demetülaasi inhibeerimise teel. See ensüüm on vajalik lanosterooli muundamiseks ergosterooliks, mis on seene rakumembraani oluline komponent. Ergosterooli biosünteesi rikkumine põhjustab rakumembraanide olulist kahjustust, suurendades nende läbilaskvust, mis põhjustab rakkude lüüsi ja surma. Vaatamata sellele toimemehhanismile on triasoolidel üldiselt fungistaatiline toime ka perekonna Candida seentele. Vorikonasoolil on fungitsiidne toime Aspergillus seente vastu.

mikrobioloogiline aktiivsus.

Igal asooliklassi liikmel on ainulaadne toimespekter, kuigi flukonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool näitavad kõik sarnast toimet enamiku Candida spp. Üksikasjalik arutelu nende ravimite kliinilise kasutamise kohta on esitatud konkreetseid seeninfektsioone käsitlevates jaotistes.

Flukonasool toimib pärmile ja sellel on teatav kliiniline toime endeemiliste seente (Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides ja Paracoccidioides spp.) vastu, kuigi mitte nii aktiivne endeemiliste seente vastu kui itrakonasool. Üldiselt on sellel suurepärane toime Candida spp., kuid vähem aktiivne C vastu. glabrata ja ei ole üldse aktiivne C. krusei vastu. Sellel on suurepärane toime Cryptococcus sp.

Itrakonasoolil on laiem toimespekter kui flukonasoolil, sealhulgas endeemilised seened, Sporothrix schenckii ja Aspergillus spp.

Vorikonasool on suurendanud aktiivsust Aspergillus spp. ja muud hüalohüfomükoosid, sealhulgas Scedosporium apiospermum ja Fusarium spp. Vorikonasool on näidanud ka suurepärast in vitro aktiivsust flukonasooli suhtes resistentse C. glabrata ja C vastu. krusei.

Posakonasoolil on kõige laiem toimespekter, sealhulgas Mucorales, säilitades samal ajal kõrge aktiivsuse pärm- ja hallitusseente vastu.

Ketiokonasool on aktiivne endeemiliste mükooside, dermatofüütide ja Candida spp.

Farmakokineetika. Puuduvad kaks sarnase farmakokineetilise profiiliga triasooli. Selle klassi liikmete erinevuste mõistmine, metabolismi ja eliminatsiooni arvestamine on väga oluline nende ravimite ohutuse ja efektiivsuse seisukohalt seeninfektsiooniriskiga patsientidel. Oluline on hinnata nende ravimite biosaadavuse, metabolismi ja toksilisuse erinevusi, aga ka teiste samaaegselt kasutatavate ravimite vahel, kuna võib esineda sobimatust.

Flukonasool. Saadaval nii suukaudseks kui ka intravenoosseks kasutamiseks. Flukonasool on väga hüdrofiilne ja suukaudsel manustamisel imendub see alati täielikult, biosaadavus on hinnanguliselt 90%.Flukonasooli imendumine ei sõltu toidu tarbimisest ja mao happesusest. Saadaval on intravenoosne vorm, mida kasutatakse juhul, kui imendumine seedetrakti kaudu on häiritud või neelamisprobleemid. Allaneelatud flukonasool jaotub laialdaselt keha kudedes ja vedelikes ning ainult 10–12% on seotud valkudega. Kõrged kontsentratsioonid määratakse uriinis ja eesnäärmekoes. Flukonasool tungib hästi tserebrospinaalvedelikku ja moodustab seal 60-80% seerumi tasemest. Flukonasooli kontsentratsioon klaaskehas on 20–70% seerumis. Poolväärtusaja kestus seerumis (ligikaudu 24 tundi) võimaldab teil ravimit manustada üks kord päevas. Flukonasool metaboliseerub minimaalse jaotumisega, enam kui 80% ühekordsest annusest eritub muutumatul kujul uriiniga. Seetõttu vajavad neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid annuse kohandamist.

Itrakonasool. Itrakonasool on laialdaselt saadaval kapslite ja suukaudse lahusena. Mõnes riigis saadaval olev intravenoosne vorm ei ole praegu USA-s saadaval.

Itrakonasooli biosaadavus on väga erinev. Kapslivormi biosaadavus on ligikaudu 55%, samas kui itrakonasooli (sisaldab tsüklodekstriini) kaubanduslikult saadava lahuse biosaadavus tühja kõhuga võetuna on 30% kõrgem kui kapslivormil. Kapslite ja lahuse biosaadavuse erinevuse tõttu tuleks neid lugeda mittevahetatavateks ja eelistada lahust. Kuid lahuse kasutamisel ilmnevad kõige sagedamini seedetrakti kõrvaltoimed ja mõned patsiendid ei talu seda ravimvormi.

Optimaalsed tingimused itrakonasooli iga vormi väljakirjutamiseks on erinevad:

Itrakonasooli kapslid vajavad lahustumiseks toitu ja maohapet. Imendumist võib suurendada Coca-Cola või jõhvikamahla joomine ning seda halvendavad ravimid, mis mõjutavad mao happesust. Kõige raskem malabsorptsioon tekib prootonpumba inhibiitoritega, mille kasutamine tuleb katkestada, ja teatud määral ka histamiini H2 retseptori blokaatorite puhul, kõige vähem aga antatsiidide puhul, mille toimeaeg on lühike.

Seevastu maomahl ei muuda suukaudse lahuse biosaadavust. Optimaalseks imendumiseks tuleb seda võtta tühja kõhuga ja isegi koos toiduga võtmisel on lahuse kontsentratsioon seerumis suurem kui kapslite kasutamisel.

Hüdroksüpropüül-beeta-tsüklodekstriini kasutatakse lahustuvuse parandamiseks intravenoosse vormi ja suukaudse lahuse valmistamisel. See lahusti akumuleerub neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ja seetõttu on intravenoosse ravimi kasutamine piiratud patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min. Kuna tsüklodekstriini lahus suukaudsest lahusest ei imendu, tuleb patsiendid niipea kui võimalik üle minna intravenoosselt manustatavalt mõnele muule suukaudsele ravimvormile.

Itrakonasooli poolväärtusaeg on suhteliselt pikk, ligikaudu 25-50 tundi, mis võimaldab seda kasutada üks kord päevas annustes alates 200 mg, kui on vaja 400 mg, tuleb annus optimaalseks imendumiseks jagada kaheks annuseks.

Ligikaudu 99% itrakonasoolist ja selle aktiivsest hüdroksümetaboliidist seonduvad plasmavalkudega. Seondumata itrakonasool on väga lipofiilne ja jaotub ulatuslikult inimese kudedes, saavutades kõrge kontsentratsiooni kopsudes, neerudes ja epidermises. Kõrge tase (rohkem kui kolm korda suurem kui seerumis) leidub nahas, küüntes, maksas, rasvkoes ja luudes. Tserebrospinaalvedelikus (CSF) ja silmades on ainult jäljed

Itrakonasooli metabolism on ulatuslik maksas (peamiselt kutokroom P450 3A4 kaudu) ja inaktiivsed metaboliidid erituvad peamiselt uriini ja väljaheitega. Maksa metaboliidi hüdroksüitrakonasooli aktiivsus on sarnane itrakonasooli omaga.

Vorikonasool. Vorikonasooli tablettide suukaudse vormi biosaadavus on üle 90%. Suukaudne biosaadavus väheneb ligikaudu 30% võrra, kui ravimit võetakse koos rasvase toiduga. Seetõttu on soovitatav seda võtta tühja kõhuga üks kuni kaks tundi enne või pärast sööki. Toodab ka pulbrit suspensiooni valmistamiseks, mille biosaadavus on samaväärne tabletivormiga. Suukaudne vorm ei sisalda tsüklodekstriini. Intravenoosne vorikonasool sisaldab aga lahjendit sulfobutüüleeter-beeta-tsüklodekstriini, mis võib akumuleeruda neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel. Seega on vorikonasooli intravenoosne kasutamine piiratud patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on alla 50 ml/min.

Vorikonasool jaotub organismis hästi, nagu näitab suur jaotusruumala (4,6 l/kg) ja on võimeline tungima tserebrospinaalvedelikku. Vorikonasool metaboliseerub maksas ulatuslikult tsütokroom P450 süsteemi kaudu. Spetsiifiliste ensüümide hulka kuuluvad CYP 2C 19, 2C 9 ja 3A4. Nagu itrakonasoolil, ei ole sellel aktiivseid metaboliite. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel on soovitatav pärast küllastusannuse manustamist annust vähendada 50%.

Geeni polümorfism võib mängida olulist rolli vorikonasooli kasutamisel täheldatud indiviididevahelises varieeruvuses. Aeglane metabolism CYP 2C 19 kaudu (sealhulgas 15–20% aasialastest) põhjustab oluliselt suurema süsteemse ekspositsiooni ja seega tuleb arvestada annusest sõltuvate kõrvaltoimete, nagu hepatotoksilisuse, suurenenud riskiga.

Vorikonasool on ka tsütokroom P450 3A4 inhibiitor. Sellest tulenevalt tuleb arvesse võtta võimalikke ravimite koostoimeid. Vähem kui 2% vorikonasoolist eritub muutumatul kujul uriiniga. Seega ei saavuta vorikonasooli kontsentratsioon uriinis terapeutilist taset ja seda ei tohi kasutada kuseteede infektsioonide raviks. Neerukahjustuse korral ei ole vorikonasooli annuse kohandamine vajalik.

Vorikonasooli farmakokineetika on mittelineaarne. Vorikonasooli annuse suurendamine 50% võib põhjustada selle seerumikontsentratsiooni 150% tõusu ja eliminatsiooni poolväärtusaja märkimisväärset pikenemist. Seda on oluline meeles pidada, sest mõnikord esineb vorikonasooliga seotud toksilisust, mis on seotud kõrge seerumikontsentratsiooniga. Veelgi enam, vorikonasooli suuremaid annuseid ei seostata kliinilise tulemuse paranemisega.

Posakonasool Saadaval ainult suukaudseks manustamiseks mõeldud suspensioonina, kuna sobivat intravenoosset lahustit ei ole välja töötatud. Ravimi efektiivne imendumine eeldab suukaudset manustamist, optimaalselt koos väga rasvarikka toiduga, ning seedetrakti kahjustuse korral (nt transplantaat-peremehe vastu haigus või mukosiit) võib see nõrgeneda. Seetõttu on soovitatav iga posakonasooli annus manustada koos toidu või vedelate toidulisanditega.

Posakonasoaali kontsentratsioon seerumis suureneb sagedasema annustamise korral. Kui seda manustatakse neli korda päevas, on seerumi kogukontsentratsioon suurem kui selle annuse jagamisel kaheks annuseks. Imendumine on võimalik annusega 800 mg/päevas, seega ei toimu suuremate annuste manustamisel paranemist. Toimeaine poolväärtusaeg on ligikaudu 36 tundi. Ligikaudu 14% posakonasooli manustatud annusest on allutatud mittetsütokroom 450 mehhanismile inaktiivsete metaboliitide moodustumisel ja eritub uriiniga. Ravim eritub muutumatul kujul väljaheitega (77%) Seega eritub uriiniga vaid väike kogus ning neerufunktsiooni häirega patsientidel ei ole vaja annust vähendada. Posakonasool on CYP 3A 4 ja p-glükoproteiini transpordi inhibiitor.

Ketokonasool. Ketokonasool on saadaval suu kaudu ja kreemi, geeli, dušigeeli ja paikse šampoonina. Eliminatsioon on kahefaasiline, poolväärtusajaga esimese 10 tunni jooksul 2 tundi ja seejärel 8 tundi. Ligikaudu 13% suukaudsest ketokonasoolist eritub uriiniga, millest ainult 2...4% on muutumatul kujul. Suurem osa ravimist eritub sapiteede kaudu. Tungimine CSF-i on väga nõrk.

Ketokonasooli suukaudse vormi imendumine on inimestel väga erinev. Ketokonasool vajab optimaalseks imendumiseks maohappesust. Imendumist saab suurendada koola lisamisega ja vähendada happevastaste preparaatidega. See toime suureneb prootonpumba inhibiitorite kasutamisel, keskmist toimet täheldatakse H2-histamiini retseptori blokaatorite kasutamisel ja on minimaalne lühitoimeliste antatsiidide ja sukralfaadi kasutamisel.

Ketokonasool on potentsiaalne CYP 3A 4 metabolismi maksas inhibiitor. Seda tuleb ravimite koostoimete võimalikkuse hindamisel arvesse võtta.

Kõrvalmõjud. Triasoolid on üldiselt hästi talutavad. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on seedetraktist, sealhulgas iiveldus, oksendamine, kõhuvalu ja kõhulahtisus. Kõhulahtisust kirjeldatakse sagedamini itrakonasooli suukaudse lahuse kasutamisel ja selle põhjuseks on selle koostises olev tsüklodekstriin, mis suurendab selle lahustuvust. Ketokonasool põhjustab tavaliselt seedetrakti häireid.

Hepatotoksilisus. Kõigi asoolide puhul on täheldatud maksafunktsiooni kahjustust, alates kergest transaminaaside aktiivsuse tõusust kuni raskete reaktsioonideni, sealhulgas hepatiit, kolestaas ja äkiline maksakahjustus. Asooli kasutamisega seotud kergete transaminaaside tõusu ligikaudne sagedus oli vahemikus 2 kuni 12%. Maksapõletik võib olla seotud kasutuse kestusega, eriti vorikonasooliga, kuid pole veel selge, millises annuses ja kuurides. Toksilisus on tavaliselt hepatotsellulaarne, kuid on täheldatud kolestaasi ja mõlema kombinatsiooni.

Turuletulekujärgsetes ja kliinilistes uuringutes on teatatud vähem kui 1...8%-l patsientidest maksakahjustust, mis nõudis ravimravi katkestamist. Enamikul juhtudel, kui asoolide manustamine katkestati kohe pärast transaminaaside taseme tõusu, toimus nende taseme normaliseerumine ja kliiniliste sümptomite taandumine, kui neid oli, järk-järgult nädala jooksul. Soovitatav on jälgida transaminaaside taset, eriti ravi esimesel nädalal ja kuudel. Juhtudel, kui transaminaaside tase on tõusnud, tehakse asoolravi katkestamise otsus iga patsiendi jaoks riski ja kasu suhte alusel.

Maksaensüümide aktiivsuse hoolikas jälgimine on soovitatav kõigil asoolravi saavatel patsientidel, kuna kõrvaltoimed on seotud seenevastase ravi kestusega. Suurte annustega ravi, ravimite koostoimed ja geneetilised polümorfismid, mis suurendavad süsteemset tundlikkust asoolide suhtes, võivad samuti suurendada hepatotoksilisuse riski. Kuigi enamik hepatotoksilisuse juhtudest taandub pärast ravi katkestamist, on nende ravimite kasutamisel kirjeldatud surmaga lõppenud tagajärgi.

Ravimispetsiifilised kõrvaltoimed. Igal asoolil on ainulaadne kõrvaltoimete profiil lisaks kogu rühma jagatavatele kõrvalmõjudele. Mõned neist on allpool lühidalt üle vaadatud:

Flukonasool. Alopeetsiat on kirjeldatud pärast pikka flukonasooli ravikuuri. See seisund möödus pärast ravimi ärajätmist.

Itrakonasool. Itrakonasool võib põhjustada järgmist triaadi: hüpertensioon, hüpokaleemia ja perifeerne turse. Seda ravimit kasutavatel inimestel on kirjeldatud ka südamepuudulikkuse juhtumeid. Seda ravimit ei tohi kasutada lihtsate haigusseisundite, nagu onühhomükoos, raviks vatsakeste düsfunktsiooniga või kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel.

Tsüklodekstriin, mis sisaldub itrakonasooli suukaudses lahuses, võib põhjustada seedetrakti häireid.

Vorikonasool. Vorikonasool võib põhjustada tõsiseid unikaalseid kõrvaltoimeid: mööduvaid nägemishäireid, valgustundlikku löövet ja periostiiti, mida täheldatakse siiski ainult pikaajalise ravi korral. Vorikonasooli uuringutes osalenud 1655 patsiendist teatati nägemishäiretest, sealhulgas fotopsiast või valgussähvatusest 19%, valgusfoobiast 2% ja värvimuutustest 1%. Need mööduvad toimed, mis on ajutiselt seotud ravimi annustamisega, ilmnevad 30 minutit pärast suukaudset või intravenoosset manustamist. Sümptomid taanduvad tavaliselt 30–60 minuti jooksul. Kliinilised uuringud näitavad, et nägemishäired võivad olla seotud suuremate annuste või seerumikontsentratsiooniga. Need toimed tavaliselt taanduvad, kui ravi kestab kauem kui paar nädalat. Soovitav on sellest teavitada inimesi, kes sõidavad autoga.

Tõsised kõrvaltoimed tuleb eristada väiksematest visuaalsetest muutustest, nagu fotofopsia ja nägemishallutsinatsioonid, mis on neuroloogilise toksilisuse ilmingud, mis on seotud vorikonasooli kontsentratsiooniga üle 5,5 mikrogrammi/ml seerumis. Lisaks visuaalsetele hallutsinatsioonidele võivad neuroloogilise toksilisusega patsientidel esineda ka segasus, agitatsioon, tahtmatud lihaste kokkutõmbed ja kuulmishallutsinatsioonid. Need toimed kaovad, kui vorikonasooli kontsentratsioon seerumis langeb alla 5,5 mikrogrammi/ml.

Vorikonasooli kasutamisega seotud nahalööbeid täheldati ligikaudu 7%-l kliiniliste uuringute läbinud patsientidest. Üks vorikonasoolraviga seotud lööbe tüüp on tuvastatud valgustundlikkusreaktsioonina. Sellistel patsientidel tuleb vorikonasoolravi ajal vältida naha kokkupuudet päikesevalgusega. Lööve peatub ravi katkestamisel, eriti lastel, ja kaob pärast ravi katkestamist. Harvadel juhtudel on teatatud ka rasketest lööbetest (Steven-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs). Täheldatud on seost vorikonasooli pikaajalise kasutamise ja nahavähkide, sealhulgas melanoomide tekke vahel; seetõttu peavad arstid vorikonasooli pikaajaliselt kasutavate patsientide puhul uurima patsienti nahakahjustuste suhtes.

Periostiit tekib liigse fluoriidi tõttu ja sellega kaasneb luuvalu, leeliselise fosfataasi aktiivsuse tõus ja iseloomulik periostiit röntgenograafia ja luu skaneerimisel. Seda kõrvaltoimet on täheldatud patsientidel, kes on saanud vorikonasooli mitu kuud. Seerumi fluoriidisisalduse uuringus ja üksikasjalikus analüüsis siirdatud patsientidel, kes said pikaajalist vorikoansooli, leiti oluline korrelatsioon fluoriiditaseme ja vorikonasooli kasutamise vahel. Äärmiselt haruldane kõrvaltoime on alajäsemete perifeerne demüelinisatsiooni neuropaatia, mida täheldati peamiselt siirdatud patsientidel, kes said ka takroliimust.

Vorikonasooli saavatel patsientidel on teatatud ka QT-intervalli pikenemise, torsades de pointes’i, südameseiskumise ja äkksurma juhtudest. Neid kõrvaltoimeid on kirjeldatud raskelt haigetel patsientidel, kellel on mitu kaasuvat haigust ja/või kes said ka teisi ravimeid, mis võivad samuti pikendada QT-intervalli.

Neerufunktsiooni häirega patsientidel tuleb arvestada ka intravenoosse vorikonasooli võimaliku toksilisusega, kuna intravenoosne vorm sisaldab sulfobutüül-beeta-tsüklodekstriini, mis eritub neerude kaudu ja mida võib seostada nefrotoksilisusega rottidel tubulaarse vakuolatsiooni tagajärjel. Tootja ei soovita vorikonasooli intravenoosset kasutamist neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens alla 50 ml/min). Neerufunktsiooni retrospektiivses uuringus, milles osales 166 patsienti, keda raviti IV või suukaudse vorikonasooliga (kellest neljandikul oli glomerulaarfiltratsiooni kiirus algtasemel alla 50 ml/min ja keda raviti vorikonasooliga), ei olnud ühelgi neist suuremat neeruhaigust. vorikonasooli funktsioon või manustamisviis, mis on seotud neerufunktsiooni kahjustusega. Selle uuringu piirangud seisnesid selles, et tegemist oli väikese uuringuga ja mõned patsiendid said vorikonasooli rohkem kui 7 päeva ning et võimalik, et pikemaajaline ravi olemasoleva neerufunktsiooni häirega patsientidel oleks nefrotoksilisem kui lühikesed ravikuurid. kas anda vorikonasooli intravenoosselt olemasoleva neerukahjustusega patsientidele on vaja rohkem uuringuid

Posakonasool Olemasolevad andmed viitavad sellele, et posakonasooli kõrvaltoimed on leebemad kui teistel asoolidel. Kõige sagedasemad sümptomid on seedetraktist. Kuigi posakonasooliga ravitud tervetel vabatahtlikel QT-intervalli pikenemist ei täheldatud, on posakonasooliga ravitud patsientidel kirjeldatud torsades de pointes'i juhtumeid. QT-intervalli pikenemise juhtumeid on kirjeldatud ühel patsiendil 428-st, keda raviti II ja III faasi kliinilistes uuringutes febriilse neuropeenia või refraktaarse invasiivse seeninfektsiooni tõttu, ning 4%-l teiste asoolidega võrdlevates uuringutes.

Ketokonasool. Ketokonasool annab kõigist asoolidest kõige rohkem seedetrakti häireid. Nagu teisedki asoolid, võib suukaudne ketokonasool põhjustada hepatiiti. Muud kõrvaltoimed on peavalu, pearinglus ja sügelus.

Paikselt manustatuna võib see sageli põhjustada tõsist ärritust, sügelust ja põletust. Juuste väljalangemine, peanaha kuivus ja sügelus võivad olla šampooni kasutamise tagajärg.

Rasedus. Kirjeldatud juhtumid viitavad seosele rasedate naiste pikaajalise flukonasooliravi ja vastsündinute kraniofatsiaalsete või muude patoloogiate vahel. 2011. aastal muutis FDA flukonasooli (näidustatud vaginaalse kandidoosi raviks) kategooria C-lt D-le; ühekordse annuse 150 mg kasutamine vaginaalse kandidoosi raviks jääb siiski C-kategooriasse. Üleminek C-lt D-le põhines mitmetel avaldatud aruannetel sünnidefektide kohta lastel, kelle emad said suuri flukonasooli annuseid (400 kuni 800). mg päevas) tõsiste seeninfektsioonide korral esimesel trimestril osaliselt või täielikult. Nendel lastel leitud sünnidefektide hulka kuulusid pea laiuse lühenemine, näo muutused, kalvariumi ebanormaalne areng, huule- või suulaelõhe, peenikeste luude paindumine, ribide ja pikkade luude hõrenemine, liigeste deformatsioon ja kaasasündinud süda. defektid.

Teisest küljest ei ole mitmed epidemioloogilised uuringud, mis keskenduvad väikeses annuses lühiajalisele flukonasoolravile, leidnud kaasasündinud häirete riski suurenemist nende naiste järglaste seas, kes said raseduse ajal flukonasooli. Enamik neist uuringutest, kohordiuuring 1079 naisega, kes said flukonasooli raseduse esimesel trimestril, ei tuvastanud sünnidefektide esinemissageduse suurenemist pärast flukonasooli kasutamist. Autorid juhivad aga tähelepanu sellele, et uuringute maht ei olnud piisav konkreetsete sünnidefektide riski uurimiseks.

Need teadlased, nagu ka teised, kes on uurinud flukonasooli väikeses annuses lühikesi ravikuure, ei soovita flukonasooli kasutamist raseduse ajal, eriti esimesel trimestril.

Väike kohortuuring itrakonasoolravi lühikese kuuri kohta ei näidanud kaasasündinud anomaaliate arvu suurenemist. Teiste triasoolide kohta ei ole rasedatel uuringuid läbi viidud. Siiski soovitame vältida asoolide kasutamist raseduse ajal, eriti esimesel trimestril.

Annused. Asoolide annused valitakse sõltuvalt infektsiooni tõsidusest ja ravimi vormist. Arst peaks iga konkreetse infektsiooni kohta teabe läbi vaatama, et saada täpsemat teavet konkreetsete ravimite kasutamise kohta.

Flukonasool. Annustamine sõltub näidustustest:

Orofarüngeaalne kandidoos: küllastusannus 200 mg, seejärel 100-200 mg päevas 7-14 päeva jooksul.

Söögitoru kandidoos: küllastusannus 400 mg, seejärel 200-400 mg päevas 14-21 päeva jooksul.

Vaginaalne kandidoos: 150 mg üks kord.

Candida kuseteede infektsioon 200 mg päevas 14 päeva jooksul.

Krüptokokk-meningiit (IV või PO): pärast induktsioonravi 400 mg päevas konsolideeriva ravina; seejärel 200 mg päevas põhiannusena.

Histoplasmoos/blastomükoos/koktsidioidomükoos: 400-800 mg suu kaudu päevas.

Kandideemia/invasiivne kandidoos (IV või PO): küllastusannus 800 mg, seejärel 400 mg päevas.

Küllastusannus on kaks korda suurem kui põhiannus ja seda manustatakse tavaliselt raskete infektsioonide ravi esimesel päeval. Lisaks kasutatakse spetsiifilistes kliinilistes olukordades veelgi suuremaid annuseid.

Arvestades flukonasooli head biosaadavust, kasutatakse samaväärseid annuseid nii intravenoosselt kui ka suukaudselt. Võimaluse korral tuleb flukonasooli manustada suu kaudu.

Neerupuudulikkusega patsientidel on vaja annust kohandada. Annuse vähendamiseks sõltuvalt kreatiniini kliirensist on järgmised soovitused:

Kreatiniini kliirens 20-50 ml / min - vähendades annust 50%.

Kreatiniini kliirens alla 20 ml / min - annuse vähendamine 75%.

Hemodialüüs. 100% näidatud annusest ainult pärast iga dialüüsi.

Itrakonasool. Suukaudse itrakonasooli annused sõltuvad näidustusest.

Orofarüngeaalne ja söögitoru kandidoos: 200 mg lahust päevas.

Histoplasmoos/blastomükoos 200-400 mg ööpäevas (jagatuna kaheks annuseks, kui kasutatakse suuremat annust).

Koktsidioidomükoos 400...600 mg jagatuna kaheks annuseks.

Allergiline bronhopulmonaalne aspergilloos: 200 mg 2 korda päevas.

Onühhomükoos (varbaküüned) 200 mg päevas 12 nädala jooksul või pulssravi.

Onisomükoos (jalad kätel): 200 mg päevas 1 nädala jooksul (kuuri korrata pärast kolmenädalast pausi).

Päevane suukaudne koguannus 400 mg või rohkem jagatakse alati jagatud annusteks, et suurendada biosaadavust. Laadimisannus 200 mg 3 korda päevas kolme päeva jooksul, seejärel 200 mg üks või kaks korda päevas.

Vorikonasool. Nii intravenoosne kui ka suukaudne vorikonasool nõuavad küllastusannust.

Laadimisannus:

IV 6 mg/kg iga 12 tunni järel 2 manustamist.

Suukaudne: 400 mg iga 12 tunni järel, jagatuna kaheks annuseks.

Põhiteraapia:

Intravenoosselt 3...4 mg/kg iga 12 tunni järel.

Suukaudne 200 mg iga 12 tunni järel.

Patsientidel, kes ei allu esialgsele ravile või kellel on resistentsemad patogeenid, võib suukaudset annust suurendada 300 mg-ni iga 12 tunni järel. Intravenoosne ravi tuleb neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens alla 50 ml / min) välistada tsüklodekstriini akumuleerumise tõttu.

Mõlemad suukaudsed vormid (tabletid ja suspensioon) tuleb võtta tühja kõhuga, kuna koos toiduga, eriti rasvase toiduga, manustamisel väheneb biosaadavus. Lisaks on vaja annust kohandada patsientidel, kes kaaluvad alla 40 kg, ja patsientidel, kes saavad koostoimega ravimeid.

Posakonasool Posakonasooli annused sõltuvad näidustusest.

Invasiivsete seennakkuste ennetamine ägeda leukeemiaga patsientidel, kes saavad induktsioonkeemiaravi või hematopoeetiliste tüvirakkude retsipientidel, kellel on raske transplantaat-peremehe vastu haigus: 200 mg kolm korda päevas

Orofarüngeaalne kandidoos: küllastusannus 100 mg kaks korda päevas esimesel päeval, seejärel 100 mg üks kord päevas 13 päeva jooksul.

Itrakonasooli ja/või flukonasooli suhtes resistentne suu-neelu kandidoos: 400 mg kaks korda päevas. Ravi kestus tuleb määrata kliinilise vastuse põhjal.

Ketokonasool. Ketokonasool asendatakse suures osas eespool kirjeldatud uuemate asoolidega, kuna neil on soodsam farmakokineetika, ohutum profiil ja parem efektiivsus süsteemsete mükooside ravis.

Ravimite seerumikontsentratsiooni jälgimine.

Kuigi testid seerumikontsentratsioonide jälgimiseks on saadaval kõigi asoolide jaoks, on praktilised juhised saadaval ainult itrakonasooli kohta, mida kasutatakse teatud invasiivsete seeninfektsioonide raviks. Viimasel ajal on aga muutunud tavapäraseks nii vorikonasooli kui ka posakonasooli terapeutiliste ravimite monitooringu läbiviimine, et tagada nende tõhusus tõsiste seeninfektsioonide ravis ja vorikonasooli puhul toksilisuse välistamiseks. Paljud suured keskused pakuvad selliseid ravimeid saavate patsientide ravimisel sellist jälgimist nüüd standardvarustuses.

Itrakonasool. Itrakonasooli ettearvamatu imendumise tõttu soovitab USA nakkushaiguste ühing jälgida ravimi kontsentratsiooni seerumis patsientidel, kes saavad itrakonasooli aspergilloosi, histoplasmoosi või blastomükoosi raviks.

Seerumikontsentratsioone tuleb mõõta alles pärast tasakaalukontsentratsiooni saavutamist (pärast kahenädalast ravi). Kuni selle perioodini on juhuslikud kontsentratsioonid piisavad ja sobivad jälgimiseks paremini kui ambulatoorsete patsientide tippkontsentratsioonid.

Seerumikontsentratsioonide määramine on kasulik mitte ainult itrakonasooli individuaalse imendumismustri määramiseks, vaid ka teabe saamiseks, kui võib esineda ravimite ja ravimite koostoimeid, ja aitab kindlaks teha, kas see on ravimiga seotud. Soovitatav on, et itrakonasooli seerumikontsentratsioon invasiivsete seeninfektsioonide, nagu histoplasmoos ja blastomükoos, raviks ei tohiks olla alla 1 µg/ml HPLC ja 3 µg/ml biotestis.

Itrakonasooli aktiivsust ei määra mitte ainult põhiaine, vaid ka aktiivne metaboliit hüdroksüitrakonasool. Itrakonasooli kontsentratsiooni mõõtmise kaks peamist meetodit erinevad:

Kõrgefektiivne vedelikkromatograafia määrab iga komponendi eraldi. Enamik seda tehnikat kasutavaid laboreid mõõdavad mõlemat komponenti ja sellest tulenevalt tuleks kliinilise aktiivsuse määramisel arvestada mõlemaga.

Erinevalt kõrgsurvevedelikkromatograafiast sisaldab biotesti tulemus nii lähteravimit kui ka aktiivset metaboliiti. Biotestiga mõõdetud itrakonasooli kontsentratsioonid võivad olla 2–10 korda suuremad kui vedelikkromatograafiaga määratud.

On kindlaks tehtud seos itrakonasooli kontsentratsiooni ja selle toksilisuse vahel. Põhivalemi puhul on biotestiga mõõdetud kontsentratsioonid, mis on suuremad kui 17,1 μg/mL, seotud suure toksilisuse potentsiaaliga (86%), samas kui kontsentratsioonid alla 17,1 μg/ml seostati madala toksilisusega (31%). Enamikul neist patsientidest oli kas krooniline kopsuaspergilloos või allergiline bronhopulmonaarne aspergilloos. Seega ei saa neid tulemusi seostada invasiivsete kopsuinfektsioonidega immuunpuudulikkusega patsientidega, kellel võib mitme ravimi kasutamise tõttu olla suurem toksilisuse risk ja kes ei suuda samuti ravimit piisavalt omastada ega saavutada kõrget taset.

Vorikonasool. Standardset suukaudset annust saavatel patsientidel on vorikonasooli seerumikontsentratsioonid oluliselt erinevad. Uuringud näitavad, et mida madalam on vorikonasooli kontsentratsioon, seda halvem on selle toime ning piisavad kontsentratsioonid, vastupidi, on väga tõhusad. Tuleb märkida, et ravimi suuremad annused on korrelatsioonis nefrotoksilisusega.

Vorikonasooli sobivate seerumiannuste saavutamise tähtsust demonstreeriti uuringus, milles osales 52 patsienti, keda jälgiti seeriaviisiliselt vorikonasooli taseme suhtes. Kuuest mittereageerivast patsiendist, kellel oli samuti madal kontsentratsioon (alla 1 µg/ml), järgnes vorikonasooli annuse suurendamisele kliiniline paranemine. Siiski tekkis entsefalopaatia viiel 16-st patsiendist (31%), kelle seerumisisaldus oli üle 5,5 µg/ml.

Kõigil patsientidel, keda ravitakse invasiivsete seennakkuste tõttu, tuleb kaaluda vorikonasooli jälgimist üks kord iga 4...7 päeva järel tehtava kontsentratsiooniuuringuga. Kuigi optimaalse kontsentratsiooni üle vaieldakse, näitavad olemasolevad andmed, et terapeutiline vahemik on suurem kui 1 mg/l ja alla 5,5 mg/l. Kontsentratsioon alla 1 mg/l kliinilise ravivastuseta patsiendil nõuab vorikonasooli annuse suurendamist, millele järgneb asjakohane jälgimine. Nendel patsientidel soovitame annust suurendada 50%. Teisest küljest nõuavad seerumikontsentratsioonid üle 5,5 mg/l vorikonasooli annuse vähendamist, kuna see on seotud suurenenud toksilisusega ilma kliinilise paranemiseta.

Flukonasool: Flukonasooli kontsentratsiooni seerumis jälgitakse väga harva. Selle ravimi hea biosaadavus ja madal toksilisuse profiil võimaldavad vältida seerumikontsentratsiooni mõõtmist peaaegu kõigil patsientidel.

Posakonasool Puuduvad praktilised juhised posakonasooli kontsentratsiooni jälgimiseks. Siiski näitavad uuringud seost posakonasooli taseme ja selle efektiivsuse vahel nii invasiivse aspergilloosi ennetamisel kui ka ravis. Seega tuleb tõsiste infektsioonidega, nagu invasiivne aspergilloos, patsientidel jälgida posakonasooli kontsentratsiooni seerumis, eriti arvestades, et posakonasooli imendumine sõltub manustamisest koos rasvase toiduga.

Lisaks on posakonasooli imendumine vereloome tüvirakkude siirdamisega patsientidel väga erinev, eriti neil, kellel on äge transplantaat-peremehe vastu haigus. Samuti on teateid ravimite koostoimetest posakonasooli ja prootonpumba inhibiitorite vahel, mistõttu võivad arstid jälgida ka seerumikontsentratsioone patsientidel, kes saavad posakonasooli koos mao pH-d tõstvate ravimitega (nt prootonpumba inhibiitorid), kuna need ravimid võivad vähendada posakonasooli kontsentratsiooni seerumis.

Piiratud andmete põhjal tuleb juhtudel, kui on vaja jälgida posakonasooli kontsentratsiooni seerumis, mõõta selle kontsentratsiooni seitse päeva pärast ravi alustamist. Soovitame, et kontsentratsioon oleks 5 µg/ml ja rohkem ennetamiseks ning 0,7 µg/ml ja suurem raskete infektsioonide raviks. Teiste ravimite suhtes resistentsete invasiivsete seeninfektsioonidega patsientide uuring näitas, et mida suurem on kontsentratsioon, seda parem on kliiniline vastus.

ravimite koostoimed. Enamik seenevastaste asoolidega seotud ravimite koostoimeid hõlmab ravimite oksüdatiivset metabolismi tsütokroom p450 süsteemi kaudu. Kõik asoolid metaboliseeritakse ja hävitatakse erineval määral maksa tsütokroom p450 süsteemis.

ÜlevaadeCYP ja muud efektid. Flukonasool on tugev CYP 2C19 ja 2C9 inhibiitor ning mõõdukas CYP 3A4 inhibiitor ja p-glükoproteiini substraat. Samuti on see mõõdukas uridiin-5-difosfaat-glükuronosultransferaasi inhibiitor. See ei kehti annuste kohta, mis on väiksemad kui 200 mg päevas. Flukonasool on vaid nõrk CYP 450 substraat.

Itrakonasool tugev CYP3A4 inhibiitor. See on ka CYP 3A4 substraat ning p-glükoproteiini substraat ja inhibiitor.

Vorikonasool mõõdukas CYP3A4 inhibiitor. See on CYP 2C19 ja 2C9 isoensüümide nõrk inhibiitor. Vorikonasool metaboliseeritakse ulatuslikult CYP 2C19 ja CYP 3A4 vahendusel. Vähemal määral CYP 2C9. Seoses CYP 2C9 ja CYP 2C19 esineb geneetiline polümorfism, mõnede patsientide populatsioonide puhul on täheldatud suuri erinevusi farmakokineetikas (näiteks 15–20% aasialastest ja 3–5% teistest populatsioonidest metaboliseeruvad selle mehhanismi kaudu halvasti ja neil on seerumikontsentratsiooni märkimisväärne tõus.

Posakonasooli inhibiitor CYP 3A4. Posakonasool ei metaboliseeru tsütokroom p450 süsteemi kaudu, vaid metaboliseerub peamiselt UDP glükuronisatsiooni teel ning on p-glükoproteiini substraat ja inhibiitor. Võib esineda CYP3A4 inhibiitorite puhul täheldatuga sarnaseid ravimitevahelisi koostoimeid.

Ketokonasool CYP 3A4 tugev inhibiitor ja CYP 1A2, 2A6 ja 2E1 mõõdukas inhibiitor ning p-glükoproteiini substraat ja inhibiitor. Ketokonasool metaboliseeritakse suures osas maksaensüümide CYP 3A4 vahendusel.

Peamised ravimite koostoimed. Võimalike ravimite koostoimete põhjalik loetelu on esitatud eraldi. Peamised koostoimed on siin lühidalt üle vaadatud (tabel 2 ja tabel 3). Lisaks saab ravimite koostoimetestidega kindlaks teha asoolide spetsiifilisi koostoimeid teiste ravimitega. Need testid võivad olla saadaval veebisaitidel või tuvastatud üksikute ravimiartiklite põhjal.

CYP - induktsioon.Üldiselt võivad CYP induktsiooni põhjustavad ravimid (nt rifampitsiin, rifabutiin, fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal) suurendada asooli metabolismi. Ensüümi indutseerimisel võib maksimaalse efekti saavutamiseks kuluda kuni kaks nädalat või kauem ja see võib kesta kuni kaks nädalat pärast koostoimega ravimite kasutamise lõpetamist, mis võib põhjustada reaktsiooni võimalikku viivitust ja põhjustada ravi ebaõnnestumist. Kui paralleelselt manustatakse mõnda teist CYP indutseerijat, on oluline jälgida asooli kontsentratsiooni.

Rifampitsiinil on tugevaim toime CYP indutseerimisele, mis võib viia seerumi itrakonasooli taseme tuvastamatule tasemele ning flukonasooli, vorikonasooli ja ketokonasooli kontsentratsiooni olulise vähenemiseni. Vorikonasooli määramisel on rifampitsiini samaaegne kasutamine vastunäidustatud. Kuigi posakonasooli kohta andmed puuduvad, näitavad rifabutiini tulemused, et sarnaseid andmeid võib seostada rifampitsiiniga.

Antikonvulsandid mõjutavad oluliselt ka asoole. Karbamasepiini ei saa kombineerida vorikonasooliga, kuna seerumi asooli kontsentratsioon võib oluliselt väheneda, sarnane toime on võimalik itrakonasooli ja ketokonasooli puhul. Vorikonasooli, itrakonasooli, posakonasooli ja ketokonasooli kokkupuude väheneb fenütoiiniga. Fenütoiini kasutamine koos vorikonasooliga nõuab vorikonooli annuse suurendamist 5 mg/kg-ni iga 12 tunni järel intravenoossel manustamisel ja 400 mg-ni iga 12 tunni järel suukaudsel manustamisel.

CYP - inhibeerimine. Kui asoolid põhjustavad tugevat isoensüüme inhibeerivat toimet, mis mõjutab oluliselt teiste patsiendi poolt kasutatavate ravimite metabolismi, tuleb arvestada oluliste CYP koostoimetega. See on eriti oluline, kui samaaegselt kasutatavatel ravimitel on kitsas terapeutiline indeks. Näiteks asoolide (eriti flukonasooli ja vorikonasooli) ja varfariini kombineeritud kasutamine põhjustab protrombiiniaja pikenemist CYP 2C9 inhibeerimise tõttu. CYP 2C9 on peamine ensüüm, mis metaboliseerib aktiivset vormi S-varfariini. Seega on varfariini annuse vähendamine vajalik, kui seda kasutatakse koos asoolidega, ning asooli manustamise perioodil on soovitatav jälgida INR-i.

On leitud, et posakonasool suurendab HIV proteaasi inhibiitori atasanaviiri plasmakontsentratsiooni ja kõveraalust pindala (AUC), mida kasutatakse kombinatsioonis ritonaviiriga, inhibeerides CYP3A4, mida on seostatud seerumi üldbilirubiini kontsentratsiooni suurenemisega.

Toime P-glükoproteiiniga. P-glükoproteiin (P-GP) on oluline transpordivahend ravimite vabanemiseks seedetrakti kaudu. R-GP substraadid on struktuurilt sarnased CYP-3A4-ga ja paljud CYP 3A4 inhibiitorid inhibeerivad ka R-GP-d. Selle tulemusena on P-HP kaudu võimalik koostoimeid ka seenevastaste asoolidega. Siiski on raske eristada R-GP konkreetset panust ravimite koostoimetesse. Flukonasool, itrakonasool ja posakonasool on tuntud R-GP substraadid ning itrakonasool on R-GP inhibiitor. P-HP koostoimet seenevastaste asoolidega iseloomustab kõige paremini suurenenud kokkupuude digoksiiniga, kui seda manustatakse koos itrakonasooliga.

Kelaat kahevalentsete katioonidega või pH kahjustus. Ketokonasooli, posakonasooli ja itrakonasooli kapslid nõuavad imendumiseks maohappesust. Mao pH-d suurendavad ravimid, sealhulgas histamiini H2 retseptori antagonistid, prootonpumba inhibiitorid ja antatsiidid, vähendavad ketokonasooli, posakonasooli ja itrakonasooli kapsli (kuid mitte vedela) kontsentratsiooni seerumis, kuid ei häiri flukonasooli imendumist.

Rada läbi uridiin-5-difosfaadi glükuronosulfatransferaasi (UGT). Kuigi seda mehhanismi mõistetakse palju vähem kui ülalkirjeldatuid, on mõned ravimid, mis kõrvaldatakse UGT raja kaudu, mida asoolid samuti kahjustavad. Näiteks posakonasooli ja fenütoiini koostoime, mis vähendab oluliselt posakonasooli ekspositsiooni ja suurendab fenütoiini kontsentratsiooni. Kuigi CYP3A4 koostoimed mängivad nendes koostoimetes tõenäoliselt rolli, võib posakonasooli kliirensi suurenemine tuleneda fenütoiini poolt põhjustatud UHT indutseerimisest.

Spetsiaalsed kliinilised efektid. Järgmised on võimalikud tõsised toksilised reaktsioonid ja sellised koostoimed ravimitega, mis tuleks võimalusel välistada patsientidel, kes saavad asoolravi. (tabel 2 ja tabel 3).

tabel 2

Mehhanism	Näide	mõju	Tulemus
Teiste asoolide seenevastase farmakokineetika esilekutsumine
Maksa CYP-de indutseerimine	Rifampitsiin või rifabutiin ja seenevastased asoolid	Antimükootikumide kontsentratsiooni märkimisväärne vähenemine plasmas	Ravi efektiivsuse vähenemine ja mõju puudumine	Rifampitsiini/rifabutiini ja vorikonasooli kombinatsioon on vastunäidustatud. Teiste triasoolide kombinatsioon: sagedane jälgimine kõrvaltoimete ja toksilisuse vältimiseks.
Muude seenevastaste triasoolidega ravimite farmakokineetika muutused
Maksa CYP 2C9 inhibeerimine	Varfariin ja flukonasool või vorikonasool	Protrombiini aja märkimisväärne pikenemine	Verejooks	Regulaarne INR jälgimine ja varfariini annuse kohandamine
CYP inhibeerimine ja BURM	Lovastatiin ja itrakonasool	Lovastatiini plasmakontsentratsiooni märkimisväärne tõus	Rabdomüolüüsi oht	Lovastatiini ja itrakonasooli kombinatsiooni tuleks vältida või HMG-CoA reduktaasi (statiinide) annust vähendada
CYP ja p-glükoproteiini inhibeerimine	Kinidiin ja itrakonasool	Kinidiini plasmataseme märkimisväärne tõus	PQ intervalli pikenemise oht, galopi rütm	Kinidiini taseme hoolikas jälgimine
p-glükoproteiini inhibeerimine	Digoksiin ja itrakonasool	Plasma digoksiini taseme märkimisväärne tõus	Neurotoksilisus ja kardiotoksilisus	Seerumi digoksiini taseme hoolikas jälgimine
Uridiindifosfaadi glükuronoultrasferaasi inhibeerimine	Zidovudiin ja itrakonasool	Zidovudiini plasmakontsentratsiooni märkimisväärne tõus	Zidovudiini toksiliste reaktsioonide oht (aneemia, iiveldus ja peavalu).	Zidovudiini toksilisuse sümptomite hoolikas jälgimine
Kahesuunaline suhtlus
CYP induktsioon või uridiindifosfaadi glükuronoultrasferaas	Fenütoiin ja seenevastased triasoolid	Seenevastaste ainete kontsentratsioon plasmas on oluliselt vähenenud; fenütoiini taseme märkimisväärne tõus	Seenevastase ravi ebaõnnestumine, fenütoiiniga seotud toksilisuse oht	Fenütoiini taset tuleb sageli jälgida

Märkus: BURMG on rinnavähi resistentsuse valk.

Tõsised või eluohtlikud triasooli koostoimed*.

Aktiivne ravim	Narkootikum	Mõjuefekt	Nende koostoimete peamised kliinilised ilmingud
Astemisool, belpridiil, tsisapriid, halofantriin, pimosiid, kinidiin, sertindool, terfenadiin		Suurenenud kokkupuude ravimite koostoimete ajal	QT-intervalli pikenemine koos galopirütmi tekke riskiga.
Karbamasepiin	Vorikonasool	Vorikonasooli toime vähenemine	Vorikonasoolravile reageerimise puudumine
Efeverence	Vorikonasool	Vorikonasooli efektiivsuse vähenemine. Efavirensi toime tugevdamine	Vorikonasoolravile ei reageeri. Efavirensi toksilisuse risk
Ergotamiin-alkaholoidid	Itrakonasool, flukonasool, vorikonasool, posakonasool	Ergotamiinide kontsentratsiooni suurendamine	Ergotism
Lovastatiin, simvastatiin	Itrakonasool	HMG-CoA reduktaasi inhibiitori kontsentratsiooni tõus	Rabdomüolüüsi oht
midasolaam, triasolaam	Itrakonasool	Suurenenud kokkupuude bensodiasepiiniga	Unisus
Rifabutiin	Vorikonasool	Vorikonasooli kontsentratsiooni langus. Rifabutiini kontsentratsiooni suurendamine	Vorikonasoolravi ebaõnnestumine.
Rifampitsiin (rifampitsiin)	Vorikonasool
Suur annus ritonaviiri (400 mg kaks korda päevas)	Vorikonasool	Vorikonasooli kontsentratsiooni langus	Vorikonasoolravi ebaõnnestumine
Vinkristiin-vinblastiin	Itrakonasool	Veinialkoholoidi toime tugevdamine	Neurotoksilisus
Siroliimus	Vorikonasool	Suurenenud siroliimuse ekspositsioon	Siroliimuse toksilisuse oht

* Kui teatatakse koostoimetest ühe asoolide puhul, kehtivad vastunäidustused kõigile teistele (flukonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool)

• QT-intervalli pikenemine ja võimalik südame äkksurm galopeeriva rütmi tõttu tsisapriidi (saadaval piiratud koguses), kinidiini, haloperidooli või teiste QT-intervalli pikendavate ravimite samaaegsel kasutamisel. Näiteks kõik asoolid, välja arvatud flukonasool, pikendavad haloperidooli CYP 3A 4 metabolismi ja mõlemad ravimid võivad kokkupuute tõttu pikendada QT-intervalli.

  Tõsine unisus, kui seda kasutatakse koos trialaami või midosolaamiga. Parem on valida bensodiasepiin, näiteks lorasepaam, mida CYP3A ei metaboliseeru.

  Rabdomüolüüs, kui seda manustatakse koos simvastatiini, lovastatiini ja atorvastatiiniga, mis metaboliseeritakse P450 3A4 tsütoosi teel. Seenevastaste asoolide metabolismi pärssimine põhjustab statiinide plasmakontsentratsiooni tõusu. Seetõttu on parem määrata pravastatiini, fluvastatiini või rosuvastatiini, mida CYP 3A ei metaboliseeru.

Asoolravi korral võivad suureneda seerumikontsentratsioonid ja teiste CYP kaudu metaboliseeruvate ravimite toksilisus. Nende hulka kuuluvad HIV proteaasi inhibiitorid, varfariin, teatud hüpoglükeemilised ained, kinidiin, kaltsiumikanali blokaatorid, takloliimus, siroliimus ja tsüklosporiin. Neid ravimeid võtvaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja nad vajavad sageli individuaalset annuse kohandamist.

Asoolide kasutamisel siirdatud patsientidel tuleks kaaluda kombinatsioone, mis sisaldavad immunosupressiivseid ravimeid, nagu siroliimus ja kaltsioneuriini inhibiitorid.

Vorikonasool suurendab siroliimuse kontsentratsiooni umbes 10 korda ja posakonasool umbes 8 korda. See tähendab, et kui patsient saab vorikonasooli ja posakonasooli, ei tohi talle sakrolimust manustada. Siiski määravad arstid neid koos, kui see on kliiniliselt vajalik. Seda saab teha siroliimuse annust vähendades ja selle kontsentratsiooni sageli jälgides. Siroliimuse annuseid koos vorikonasooli lisamisega saab empiiriliselt vähendada 90%. Muud siroliimuse annuse muutused nõuavad paljude tegurite hoolikat kaalumist, sealhulgas siroliimuse kontsentratsiooni asooli manustamise perioodil ja samal ajal individuaalset vajadust immunosupressiivse toime järele. Praegused konkreetse diagnostilise algoritmi uuringud põhinevad siroliimuse basaalkontsentratsioonil.

Tsüklosporiini ja takroliimuse annuse vähendamine on vajalik ka kasutamisel koos asoolidega. Kuigi patsientide vahel esineb märkimisväärseid erinevusi, hõlmavad praegused soovitused takroliimuse koguannuse vähendamist ühe kolmandiku võrra, kui seda manustatakse koos vorikonasooli või posakonasooliga. Tsüklosporiini soovitused varieeruvad 50% vorikonasooli vähendamisest 25% vähendamiseni posakonasooli manustamisel. Flukonasooli ja itrakonasooli kohta kehtivad vähem selged soovitused. Olenemata sellest, kui kasutatakse spetsiifilisi asoole, tuleb immunosupressiivseid kontsentratsioone hoolikalt jälgida ja vastavalt sellele asoole manustada või ravi katkestada.

Triasoolide perekonda kuuluvad flukonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool, millel on aktiivsus paljude seenpatogeenide vastu ilma amfotertsiin B puhul täheldatud raske nefrotoksilise toimeta. Selle klassi ravimid erinevad oluliselt kliinilise aktiivsuse, farmakokineetilise profiili ja toksilisuse poolest.

Asoolid kahjustavad oluliselt rakumembraani, suurendades selle läbilaskvust, mis põhjustab seene lüüsi ja surma. Vaatamata sellele mehhanismile on asoolid üldiselt fungistaatilised perekonna Candida seente vastu, samas kui vorikonasool on fungitsiidne Aspergillus'e vastu.

Nende ravimite ohutuks ja tõhusaks manustamiseks patsientide ravis on väga oluline mõista selle klassi liikmete erinevusi nende imendumise, metabolismi ja eliminatsiooni osas. Flukonasooli ja vorikonasooli suukaudset biosaadavust hinnatakse suurepäraseks, kuid posakonasooli, itrakonasooli ja ketokonasooli maksimaalseks imendumiseks on vaja eritingimusi.

Triasoolid on üldiselt hästi talutavad. Seedetrakti sümptomid on kõige levinumad. Seedetrakti talumatust täheldatakse kõige sagedamini ketokonasooli kasutamisel. Selle asooli puhul on kirjeldatud ka tõsist hepatotoksilisust, mistõttu on selle kasutamisel soovitatav jälgida aminotransferaaside taset.

Asoole tuleb raseduse ajal vältida.

Asoolide annus valitakse sõltuvalt infektsiooni tõsidusest ja ravimvormist.

US Infectious Diseases Society juhised soovitavad jälgida seerumikontsentratsiooni patsientidel, kes saavad itrakonasooli aspergilloosi, histoplasmoosi või blastomükoosi raviks. Kuigi need testid on saadaval iga triasooli jaoks, ei ole teiste ravimite seerumikontsentratsioonide jälgimiseks ühtset juhist. Vorikonasooli ja posakonasooli terapeutiline ravimite jälgimine on aga muutumas paljudes keskustes standardseks, et tagada tõhusus tõsiste seeninfektsioonide ravis ning vorikonasooli puhul välditakse sellega vorikonasooli toksilisust. Vorikonasooli ja posakonasooli kontsentratsiooni seerumis tuleb jälgida kõigil nende ravimitega ravi saavatel patsientidel.

Asoolidel on palju olulisi ravimite koostoimeid, millest peamine on ravimite oksüdatiivne metabolism tsütokroom p450 süsteemi kaudu.

Seente patogeensuse määrab suuresti nende võime mõjutada otseselt mõjutatud elundi või organismi rakke, põhjustades muutusi rakuseina struktuuris või ainevahetuses selles. Samas on seened võimelised tootma üksikuid toksiine (aflatoksiine, fallotoksiine), erinevaid proteo- ja lipolüütilisi ensüüme (hüdrolaase), mis hävitavad koe- ja rakuelemente.

Riis. 2. Seenevastaste ainete peamised toimemehhanismid ja lokaliseerimine.

Sõltuvalt kliinilistest ilmingutest, patoloogiliste protsesside lokaliseerimisest ja naha, küünte, limaskestade kahjustuse astmest jaotatakse patogeensed seened:

Sarvkihi pindmise osa mõjutamine ilma põletikuta (keratomükoos);

Mõjutavad sarvkihi paksust ja põhjustavad põletikulist reaktsiooni, mõjutades epidermist, juukseid, küüsi (dermatomükoos);

Elu sarvkihis ja põhjustab selle all olevate kihtide põletikulist reaktsiooni (subkutaansed mükoosid);

Mõjutavad nahka, nahaalust kudet, lihaseid, luid, siseorganeid (süsteemsed või sügavad mükoosid).

Tavaliselt määratakse seenevastased ained sõltuvalt kahjustuse asukohast, patogeeni tüübist, ravimi seenevastasest spektrist, selle farmakokineetika ja toksilisuse omadustest.

1. Perekonna oportunistlike seente põhjustatud haiguste ravis kasutatavad vahendid Candida:

amfoteritsiin B, levoriin, nüstatiin, naftifiin, natamütsiin, klotrimasool, mikonasool, ketokenasool, dekametoksiin.

2. Dermatomükoosi (keratomükoos, epidermomükoos, trihhomükoos) raviks kasutatavad vahendid:

griseofulfiin, terbinafiin, mikonasool, ketokenasool, dekametoksiin, undetsiinhape, sanguirütriin.

3. Süsteemsete mükooside puhul kasutatavad vahendid:

amfoteritsiin B, flutsütosiin, ketokonasool, mikonasool, itrakonasool, flukonasool, griseofulviin.

Seenevastaste ravimite klassifikatsioon

Seenevastased ravimid klassifitseeritakse nende keemilise struktuuri, toimespektri, farmakokineetika ja kliinilise kasutuse järgi erinevate mükooside korral.

I. Polienes:

Nüstatiin

Levorin

Natamütsiin

Amfoteritsiin B

Amfoteritsiin B liposoom.

Süsteemseks kasutamiseks

Ketokonasool

Flukonasool

Itrakonasool

Paikseks kasutamiseks

klotrimasool

Mikonasool

Bifonasool

Econasool

Isokonasool

Oksükonasool.

III. Allüülamiinid:

Süsteemseks kasutamiseks

Terbinafiin

Paikseks kasutamiseks

Naftifin.

IV. Erinevate rühmade ettevalmistused:

Süsteemseks kasutamiseks

Griseofulviin

Kaaliumjodiid

Paikseks kasutamiseks

Fmorolfiin

Tsüklopiroks.

Polyena

Looduslike antimükootikumide polüeenide hulka kuuluvad nüstatiin, levoriin ja natamütsiin, mida kasutatakse paikselt ja suukaudselt, samuti amfoteritsiin B, mida kasutatakse peamiselt raskete süsteemsete mükooside raviks. Liposomaalne amfoteritsiin B on selle polüeeni üks kaasaegsemaid ravimvorme, millel on parem talutavus. Seda saadakse amfoteritsiin B kapseldamisel liposoomidesse (fosfolipiidide dispergeerimisel vees tekkiv rasvamull), mis tagab toimeaine vabanemise ainult kokkupuutel seente rakkudega ja selle inaktiivsuse normaalsete kudede suhtes.

Toimemehhanism.

Polüeenidel võib olenevalt kontsentratsioonist olla nii fungistaatiline kui ka fungitsiidne toime, kuna ravim seondub seenemembraani ergosterooliga, mis põhjustab selle terviklikkuse, tsütoplasma sisalduse kadumise ja rakusurma.

Soovimatud reaktsioonid.

Nüstatiin, levoriin, natamütsiin

Süsteemse kasutamise korral:

GIT: kõhuvalu, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus.

Allergilised reaktsioonid: lööve, sügelus, Stevensi-Jonesi sündroom (harv).

Paikselt manustatuna:

naha ja limaskestade ärritus, millega kaasneb põletustunne.

Amfoteritsiin B.

Reaktsioonid intravenoossele infusioonile: palavik, külmavärinad, iiveldus, oksendamine, peavalu, hüpotensioon Ennetusmeetmed: premedikatsioon mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega (paratsetamool, ibuprofeen) ja antihistamiinikumidega (difenhüdramiin).

Kohalikud reaktsioonid: valu infusioonikohas, flebiit, tromboflebiit Ennetusmeetmed: hepariini manustamine.

Neerud: düsfunktsioon – diureesi või polüuuria vähenemine Kontrollimeetmed: uriini kliinilise analüüsi jälgimine.

GIT: kõhuvalu, anoreksia, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus.

Närvisüsteem: peavalu, pearinglus, parees, sensoorsed häired, treemor, krambid.

Allergilised reaktsioonid: lööve, sügelus, bronhospasm.

Amfoteritsiin B liposoom.

Võrreldes tavalise ravimiga põhjustab see harva aneemiat, palavikku, külmavärinaid, hüpotensiooni ja on vähem nefrotoksiline.

Näidustused.

Nüstatiin, levoriin.

Candida vulvovaginiit.

Ennetav kasutamine on ebaefektiivne!

Natamütsiin.

Naha, suuõõne ja neelu, soolte kandidoos.

Candida vulvovaginiit.

Candida balanopostiit.

Trichomonas vulvovaginiit.

Amfoteritsiin B.

Süsteemsete mükooside rasked vormid:

invasiivne kandidoos;

Aspergilloos;

Krüptokokoos;

Sporotrichoos;

Mukormükoos;

Trichosporoos;

Fusarium;

Feogifomükoos;

Endeemilised mükoosid (blastomükoos, koktsidioidoos, parakoktsidioidomükoos, histoplasmoos, penitsillioos).

Naha ja limaskestade kandidoos (lokaalselt.

Leishmaniaas.

Primaarne amööbne meninoentsefaliit põhjustatud N. fowleri.

Amfoteritsiin B liposoom.

Süsteemsete mükooside rasked vormid (vt amfoteritsiin B) patsientidel, kellel on tagumine puudulikkus, standardravimi ebaefektiivsus, selle nefrotoksilisus või rasked reaktsioonid intravenoossele infusioonile, mida ei saa peatada premedikatsiooniga.

Vastunäidustused.

Kõigi polüeenide jaoks:

Allergilised reaktsioonid polüeenirühma ravimitele.

Lisaks amfoteritsiin B puhul:

Maksa düsfunktsioon;

neerufunktsiooni häired;

Diabeet.

Kõik vastunäidustused on suhtelised, kuna amfoteritsiin B-d kasutatakse peaaegu alati tervislikel põhjustel.

Asoolid

Asoolid on sünteetiliste antimükootikumide, sealhulgas süsteemsete ( ketokonasool, fulkonasool, itrakonasool) ja kohalik ( bifonasool, isokonasool, klotrimasool, mikonasool, oksikonasool, ekonasool) rakendused. Tuleb märkida, et esimene väljapakutud "süsteemsetest" asoolidest - ketokonasool - on pärast itrakonasooli kasutuselevõttu kliinilises praktikas praktiliselt kaotanud oma tähtsuse kõrge toksilisuse tõttu ja seda on viimasel ajal sagedamini kasutatud paikselt.

Toimemehhanism.

Asoolidel on valdavalt fungistaatiline toime, mis on seotud tsütokroom P-450-sõltuva 14-demetülaasi inhibeerimisega, mis katalüüsib lanosterooli muundumist ergosterooliks, seenemembraani peamiseks struktuurikomponendiks. Kohalikud preparaadid võivad paljude seente suhtes kõrge lokaalse kontsentratsiooni tekitamisel toimida fungitsiidselt.

Soovimatud reaktsioonid.

Ühine kõigile süsteemsetele asoolidele:

GIT: kõhuvalu, isutus, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhukinnisus.

KNS: peavalu, pearinglus, unisus, nägemishäired, paresteesia, treemor, krambid.

Allergilised reaktsioonid: lööve, sügelus, eksfoliatiivne dermatiit, Stevensi-Johnsoni sündroom (sagedamini flukonasooli kasutamisel).

Hematoloogilised reaktsioonid: trombotsütopeenia, agranulotsütoos.

Maks: transaminaaside aktiivsuse suurenemine, kolestaatiline ikterus.

Levinud kohalike asoolide puhul:

Intravaginaalseks kasutamiseks: sügelus, põletustunne, hüpereemia ja limaskesta turse, tupest väljumine, sagenenud urineerimine, valu vahekorra ajal, põletustunne sugupartneri peenises.

Näidustused.

Intrakonasool.

Dermatomükoos:

epidermofütoos;

Trihhoviitia;

Mycosporia.

Pityriasis versicolor.

Söögitoru, naha ja limaskestade, küünte kandidoos, kandidoosi paronüühia, vulvovaginiit.

Krüptokokoos.

Aspergilloos (amfoteritsiin B suhtes resistentsuse või halva talutavusega).

Pseudoalleskerioos.

Feogifomükoos.

Kromomükoos.

Sporotrichoos.

endeemilised mükoosid.

Mükooside ennetamine AIDS-i korral.

Flukonasool.

invasiivne kandidoos.

Naha, limaskestade, söögitoru kandidoos, kandidoosiline paronühhia, onühhomükoos, vulvovaginiit).

Krüptokokoos.

Dermatomükoos:

epidermofütoos;

Trihhoviitia;

Mycosporia.

Pityriasis versicolor.

Sporotrichoos.

Pseudoalleskerioos.

Trichosporoos.

Mõned endeemilised mükoosid.

Ketokonasool.

Naha kandidoos, söögitoru, kandidoosne paronühhia, vulvovaginiit.

Pityriasis versicolor (süsteemselt ja lokaalselt).

Dermatomükoos (lokaalne).

Seborroiline ekseem (lokaalselt).

Parakoktsidioos.

Asoolid kohalikuks kasutamiseks.

Naha, suuõõne ja neelu kandidoos, vulvovaginaalne kandidoos.

Dermatomükoos:

Sileda naha trikhofütoos ja epidermofütoos;

Käed ja jalad piiratud kahjustustega.

Onisomükoosi korral on need ebaefektiivsed.

Pityriasis versicolor.

Erütrasma.

Vastunäidustused.

Allergiline reaktsioon asoolirühma ravimitele.

Rasedus (süsteemselt).

Imetamine (süsteemselt).

Raske maksafunktsiooni häire (ketokonasool, itrakonasool).

Vanus kuni 16 aastat (itrakonasool).

Seente etioloogiaga haiguse väljakujunemisel on valikuprobleem terav - apteegis on palju ravimeid, kuid peate valima selle, mis aitab võimalikult lühikese aja jooksul ja jätta ka võimalikult vähe kõrvaltoimeid. kui võimalik.

Seenevastased ravimid hõlmavad mitut rühma - asool-, polüeeni- ja allüülamiinravimid. Lisaks on väljaspool seda klassifikatsiooni ravimeid.

Sel põhjusel ei ole üllatav küsimus ravimi ratsionaalse valiku kohta selliste erinevate ravimitega ravimiseks. Kõige populaarsemad ja reklaamitud ravimid on asoolid, mille hulka kuuluvad sellised ravimid nagu flukonasool ja itrakonasool (iruniin). Patsiendid seisavad sageli silmitsi valikuga, kumb on parem - flukonasool või itrakonasool.

Millest see artikkel räägib?

Kas ma peaksin valima Fluconazole või Intraconazole?

Kuna mõlemad ravimid kuuluvad samasse antimükootiliste ainete farmatseutilisse rühma, siis tekib küsimus, kumb ravimitest on parem ja kas neid ravimeid saab kombineerida kompleksse seenevastase ravi käigus. Enamik arste nõustub, et neid ravimeid ei tohiks koos võtta, kuna selline ravi võib suurendada kõrvaltoimete riski ja kahjustada mükootilise infektsiooni all kannatava patsiendi üldist tervist.

Nende kahe ravimi võrdlemisel võite alguses märgata olulist erinevust kulude osas. Itrakonasooli hind on Venemaal vahemikus 390-460 rubla ja flukonasooli hind on ainult 35-60 rubla.

Mõlemal tootel on lai toimespekter ja väljendunud fungitsiidsed omadused. Mõlemat ravimit ei soovitata kasutada raseduse ja imetamise ajal.

Kõik need ained põhjustavad väikese arvu kõrvaltoimeid, kuid neid ei tohiks kombineerida.

Itrokonasooli lühikirjeldus - selle omadused ja koostis

Itrakonasooli koostis sisaldab samanimelist toimeainet, mis võitleb mitut tüüpi seenpatogeenidega. Selle toime põhineb asjaolul, et itrakonasool, triasooli derivaat, inhibeerib seene rakuseina, mistõttu patogeen kaotab oma kaitsekihi ja sureb. Tõhus selliste seente vastu nagu Candida, Aspergillus, Histoplasma, Trichophytum ja Epidermophytum. Selle toimespekter on äärmiselt lai, mis võimaldab seda määrata kõige raskematel ja kombineeritud juhtudel.

Ravimit võetakse suu kaudu, samas kui selle suurim kogus bioloogilistes vedelikes saavutatakse 4-5 tunni pärast. Poolväärtusaeg on 15-17 tundi. Selleks, et kontsentratsioon püsiks pikka aega stabiilsena ja patogeenne taimestik oleks mõjutatud, on vaja ravimit regulaarselt juua, mitte vahele jätta ja annust suurendada. Veres suureneb kontsentratsioon järk-järgult, saavutades maksimumi 6 tunni pärast. Ravim muundub maksas, kandes seda spetsiaalsete valkude kaudu. Ravimi eripäraks on selle ladestumine keratiinirikastesse rakkudesse, nagu nahk, juuksed ja küüned. Järk-järgult lahkub ravim kudedest, see sõltub naha taastumise kiirusest inimesel.

Limaskestade rakkudes ei ületa periood kolm päeva.

Itrakonasooli kasutamise tunnused

Itrakonasooli (Irunin) määramise peamine näidustus on naha, juuste, küünte ja limaskestade seeninfektsioon. Seda kasutatakse ka soori, eriti tupe- ja sooltehaiguste korral. Ravimit kasutatakse dermatoloogias, oftalmoloogias ja otorinolarüngoloogias.

Itrakonasooli kasutatakse süsteemsete seenpatoloogiate, näiteks siseorganite mükooside korral. Mükotilise meningiidi korral määratakse ravim reservravimina.

Ravimi manustamisviis - suukaudne. Seda on vaja juua pärast sööki, eelistatavalt rikkalikult vitamiinide ja mikroelementidega. See on vajalik selleks, et ravim tungiks paremini läbi naha ja sellel oleks terapeutiline toime. Kõige optimaalsemad on rasvu sisaldavad toidud – liha, kala, pähklid. Ravimit on vaja võtta 2 kapslit kaks korda päevas ühe kuu jooksul. Pärast seda on hädavajalik teha vastuvõtus paus, et maks taastaks oma funktsionaalsuse ja ei tekiks üleannustamist. Kui patsiendil on rasked kaasuvad immuunsüsteemi haigused, tuleb retsidiivi vältimiseks annust suurendada.

Vaatamata heale toimele kehale võib Irunin mõjutada erinevaid kehasüsteeme, näiteks:

1. Kesknärvisüsteem. Paljudel patsientidel võib ravimi võtmisega kaasneda ebamugavustunne otsmikul või kaelas, migreenilaadsed seisundid.
2. Allergia ravimi mis tahes komponendi suhtes, mis suureneb sõltuvalt annusest. Seega võib ravimi üleannustamise korral tekkida Quincke tursele sarnane reaktsioon. Samuti pole haruldased nähtused urtikaaria ja talumatu nahasügelus.
3. Seedesüsteemi organite kahjustused võivad ilmneda selliste nähtudega nagu valu epigastimaalses piirkonnas, iiveldus, tung oksendada või röhitsemine. Kõhulahtisuse või kõhukinnisuse tüübi järgi esineb sageli selliseid ilminguid, nagu väljaheite häired, ja mõnel patsiendil on täheldatud ka kõhupuhitus.
4. Võib esineda muutusi veres, aneemiat või leukotsütopeeniat.

Maksakahjustusega patsiendid ei tohiks seda ravimit võtta, kuna see võib olla täis toksilise hepatiidi teket ja selle tulemusena tsirroosi ja maksapuudulikkust.

Lisaks on võimalik kuulmis- ja nägemisorganite kahjustus - pärast ravimi kasutamise lõpetamist need sümptomid kaovad.

Flukonasooli lühikirjeldus – farmakoloogilised omadused ja koostis

Flukonasool on seenevastane ravim, millel on sarnaselt itrakonasooliga laia toimespekter seenpatogeenide vastu.

Toimeaine toimemehhanism on mikroorganismi rakuseina ja ensüümide pärssimine, mis viib patogeeni surmani. Lisaks võib ravimi kõrge kontsentratsioon nahas ja selle lisandites pärssida patogeense floora paljunemist.

See toimib seenrakkudele selektiivsemalt, erinevalt itrakonasoolist, millel on negatiivsem mõju organismile, eelkõige inimrakkude tsütokroomidele.

Seda kasutatakse seenevastase reservainena. See tähendab, et flukonasooli kasutatakse kõige tõsisemate ja eluohtlikumate seisundite korral, nagu massiline siirdamine ja sellele järgnev siseorganite seeninfektsioon. Ravim on äärmiselt efektiivne ka kemoteraapia ja kiiritusravi läbiviimisel pahaloomuliste protsessidega patsientidel. See sobib hästi antibiootikumide ja tsütostaatikumidega. See annab parima efekti kombinatsioonis, toimeaine on terbinafiin.

Flukonasooli võtmisel ei ole tarbitava toidu kvaliteet ja kalorisisaldus oluline. Saate seda juua nii pärast sööki kui ka tühja kõhuga. Erinevalt itrakonasoolist ei seondu see nii aktiivselt plasmavalkudega, kuid sellest hoolimata muundub see ka maksas. Ravimi kõrgeim kontsentratsioon saavutatakse kolmandal manustamispäeval, kuna patsiendile manustatakse esimesel annusel kahekordne annus. See võimaldab teil korraga kõrvaldada suur hulk patogeene.

Veres ja muudes vedelikes on ravimi kontsentratsioon sama. Seda tuleb arvesse võtta juhtudel, kui ravi toimub raseduse ja imetamise ajal. Arvestada tuleb riskidega emale ja lootele ning alles siis määrata ravi.

Ravimi suurim kontsentratsioon on nahas ja selle lisandites – juustes ja küüntes. Ravim koguneb neisse järk-järgult, samuti eritub. Nahast väljub ravim nädal pärast manustamise lõpetamist, küüntest kuue kuu jooksul.

Ravimi eritumine neerude kaudu annab poolväärtusaja 25 tundi.

Neeru- ja kuseteede funktsioonihäiretega inimestel on see protsess häiritud ja pikenenud.

Ravimi flukonasooli kasutamise tunnused

Selle ravimi määramise peamine näidustus on naha, selle lisandite või siseorganite massiivne või sügav seeninfektsioon. Ravim toimib isegi sellistel rasketel juhtudel nagu seenhaiguste meningiit. Mükotilise sepsise korral kasutatakse seda ravimit laialdaselt peamise ravimeetodina. Omandatud immuunpuudulikkuse sündroomiga patsientidel kasutatakse seda ravimit püsiva profülaktikana, mis takistab seente mikroorganismide massilist paljunemist.

Flukonasooli kasutatakse proteeside, eriti hambaproteeside kandmisel, kui on oht püsiva seeninfektsiooni tekkeks.

See ravim on vastunäidustatud inimestele, kellel on allergiline eelsoodumus ühe või mitme ravimi komponendi suhtes. Sel juhul on parem ravim asendada teisega, mille koostis on sarnane, kuid struktuurilt erinev.