Merkeli rakukartsinoom (CM), tuntud ka kui neuroendokriinne kartsinoom, on haruldane ja äärmiselt agressiivne nahakasvaja, mis on kalduvus nii lokaalsele kordumisele kui ka lümfogeensetele ja hematogeensetele metastaasidele.

Kuni 1972. aastani peeti seda haigust diferentseerumata nahavähiks. 1972. aastal kirjeldas C. Toker 5 kasvaja kliinilist juhtumit ja pakkus selle histoloogiliste tunnuste põhjal välja nimetuse "trabekulaarne kartsinoom". 1978. aastal leidsid C. Tang ja C. Toker elektronmikroskoopiat kasutades kasvajarakkudest intraplasmaatilised neurosekretoorsed graanulid, mis on sarnased neuroendokriinsetes rakkudes leiduvatele. 1980. aastal pakkus S. De Wolf-Peeters välja nimetuse "Merkeli kartsinoom", mis tuleneb kasvajarakkude sarnasusest epidermises leiduvate normaalsete Merkeli rakkudega.

Saksa anatoom ja histopatoloog F.S. kirjeldas neid rakke algselt kui Tastzellen (puudutusrakud). Merkel aastal 1875. Oma varajastes uuringutes avastas ta sigade nahast nende rakkude suure tiheduse ning nende seos nahanärvidega pani ta mõtlema puutetundlikkuse vahendajate rollile. Valgusmikroskoopiaga on neid melanotsüütidest või Langerhansi rakkudest üsna raske eristada, samas on neid lihtne tuvastada elektronmikroskoopia või immunohistokeemiaga.

Alates 1992. aastast, mil tuvastati CM-spetsiifiline tsütokeratiin 20 (CK20) immunohistokeemiline värvumine, on CM-i diagnoos tehtud palju kiiremini ja varasemates staadiumides.

2004. aastal eraldati normaalsed Merkeli rakud hiire nahast transgeense hiiremudeliga. On leitud, et neil on ergastavad kaltsiumikanalid ja võime vabastada neurotransmittereid, see tähendab, et neil on tõesti oluline roll naha taktiilses tundlikkuses.

Epidemioloogia

CM on haruldane kasvaja tüüp, kuid selle esinemissagedus kipub suurenema. Eelkõige USA-s oli CM-i esinemissagedus 1986. aastal 0,15 juhtu 100 tuhande elaniku kohta ja 2001. aastaks oli see näitaja tõusnud 0,44-ni. Tänapäeval diagnoositakse Ameerika Ühendriikides igal aastal umbes 1500 äsja moodustunud CM-i, mis on umbes 1% kõigist pahaloomulistest nahakasvajatest. Viimase 20 aasta jooksul on see arv kasvanud 3 korda, mis on seotud immunohistokeemiliste uuringute kasutuselevõtuga rutiinsesse praktikasse 1990. aastatel, suure hulga immuunsupressiooniga patsientide esilekerkimisega (HIV, krooniline lümfotsüütleukeemia, elundisiirdamise järgsed patsiendid). ), aga ka nende eakate inimeste arvu suurenemisega, kes on kogu elu jooksul kokku puutunud intensiivse insolatsiooniga.

Hoolimata asjaolust, et CM-i esinemissagedus on ligikaudu 30 korda madalam kui naha melanoomi esinemissagedus, on CM-i suremus 46%, mis on peaaegu 4 korda kõrgem kui invasiivse melanoomi korral (12,5%). Seega võib CM-d nimetada kõige agressiivsemaks nahakasvajaks. Haiguse lokaalsete ilmingutega CM-i 5-aastane elulemus on 63–67%, piirkondliku lümfokollektori kahjustusega 39–42% ja kaugmetastaasidega ainult 1–8%.

CM esineb sagedamini kaukaasia rassi inimestel (esinemissagedus on 0,23 100 tuhande elanikkonna kohta) kui negroididel (0,01 100 tuhande elaniku kohta). CM-i lemmiklokaliseerimine on pea ja kael (40%), ülajäsemed (19%), see tähendab kroonilise päikesekiirguse all olevad kohad; kasvaja võib aga areneda ka päikese eest kaitstud kohtades, sh häbemel ja tuharatel. Haigus areneb peamiselt 6.–7. elukümnendil; see esineb vaid 5% juhtudest enne 50. eluaastat ja on lastel äärmiselt haruldane. Meeste ja naiste esinemissagedus on ligikaudu sama, kuid mõnede autorite sõnul haigestuvad mehed sagedamini ja naistel on prognoos parem.

Etioloogia

CM-i peamised etioloogilised tegurid on ultraviolettkiirgus (UV), immuunsupressioon ja polüoomiviirus.

UV-kiirguse rolli kinnitamine CM-i esinemisel on kaukaasia rassi esindajate domineeriv kahjustus, kasvaja lokaliseerimine peamiselt kroonilise päikesekiirgusega kohtades (pea, kael), CM-i esinemissageduse suurenemine kõrge UV-indeksiga kohad (Kaukaasia). Tõenduseks võib olla ka tõsiasi, et vasakpoolse rooliga riikides paikneb CM sagedamini inimese keha vasakul küljel ja vastupidi (joonis 1). Mitmekeskuselises uuringus on tõestatud CM-i haigestumise riski enam kui 100-kordne suurenemine psoriaasi raviks metoksaleeniga ja ultraviolett-A-ga ravitud isikutel.

Riis. üks. CM esinemissagedus sõltuvalt UV-kiirguse intensiivsusest

CM-i tekkerisk suureneb immuunsupressiooniga patsientidel: HIV-nakkuse / AIDS-iga - 13 korda, pärast elundisiirdamist - 10 korda, kroonilise lümfotsütaarse leukeemiaga - 30-50 korda. Samal ajal areneb elundisiirdamise läbinud patsientidel CM pooltel juhtudel enne 50. eluaastat ja seda iseloomustab agressiivsem kulg: 68% patsientidest on metastaasid lümfisõlmedes ja suremus 60%. .

2008. aastal eraldas N. Feng nn Merkeli raku polüoomiviiruse (MCPyV). Selle etioloogilise rolli kohta CM-i arengus tõendavad järgmised faktid: MCPyV DNA integreerumist raku genoomi täheldatakse 80% CM-i patsientidest; normaalse naha ja muude dermato-onkoloogiliste haiguste korral registreeritakse selle viiruse peaaegu täielik puudumine (melanoomi ja nahavähi korral -<10%). У больных КМ, по сравнению с общей популяцией населения, чаще выявляют антитела к белковой оболочке MCPyV (88 и 53% соответственно). Несмотря на неопровержимые доказательства роли MCPyV в возникновении КМ, наличие только вирусной инфекции недостаточно для развития КМ. В частности, исследования по серопревалентности показали, что среди общей популяции населения наиболее подверженными действию MCPyV являются дети, тем не менее заболевание в подавляющем большинстве случаев развивается в возрасте после 50 лет. Более того, примерно у 20% больных с подтвержденным диагнозом КМ ДНК MCPyV не выявляют. Это может свидетельствовать как о том, что в некоторых случаях КМ развивается вследствие других причин, так и о том, что данный вирус необходим только для инициации заболевания, а в дальнейшем он может исчезать . J. Burack описал случай полной регрессии КМ у ВИЧ-положительного пациента после начала проведения высокоактивной антиретровирусной терапии .

Klassifikatsioon

Kirjanduses on kirjeldatud 5 CM lavastussüsteeme, mis olid üsna vastuolulised ega vastanud onkoloogide nõuetele. Enne 2010. aastat oli Memorial Sloan-Ketteringi vähikeskuse pakutud 4-etapiline süsteem kõige laialdasemalt kasutusel. Selle süsteemi järgi eristati I staadium (ainult 2 cm läbimõõduga primaarse kasvaja esinemine), III (piirkondlike lümfisõlmede kahjustus) ja IV etapp (siseorganite kahjustus).

2010. aastal võttis Ameerika vähiühendkomitee (AJCC) vastu esimese TNM-i klassifikatsiooni ja ka CM-i staadiumi, mis põhines 5823 kliinilise juhtumi analüüsil. Klassifikatsiooni aluseks on primaarse kasvaja maksimaalne läbimõõt, mikro- või makrokasvaja metastaaside esinemine lümfisõlmedes, transiitmetastaaside olemasolu, kaugmetastaaside olemasolu ja lokaliseerimine (tabelid 1, 2).

Tabel 1. CM-i TNM klassifikatsioon

Primaarne kasvaja (T)
Tx	Primaarset kasvajat ei saa hinnata
T0	Primaarse kasvaja tunnused puuduvad (lümfisõlmede ja/või siseorganite kahjustus)
Tis	Kasvaja kohapeal
T1	Maksimaalne kasvaja läbimõõt
T2	Maksimaalne kasvaja läbimõõt on >2 cm, kuid
T3	Maksimaalne kasvaja läbimõõt >5 cm
T4	Primaarne kasvaja hõlmab sidekirme, lihaseid, kõhre, luu
Piirkondlikud lümfisõlmed (N)
Nx	Piirkondlikke lümfisõlmi ei saa hinnata
сN0	Piirkondlike lümfisõlmede haaratuse kliinilised nähud puuduvad 1
pN0	Histoloogilised tõendid piirkondlike lümfisõlmede kaasamise kohta puuduvad
N1a	Mikrometastaasid piirkondlikes lümfisõlmedes 2
N1b	Makrometastaasid piirkondlikes lümfisõlmedes 3
N2	Mööduvad metastaasid 4
Kauged metastaasid (M)
М0	Puuduvad tõendid kaugete metastaaside kohta
M1a	Metastaasid nahas, nahaaluskoes, mittepiirkondlikes lümfisõlmedes
M1b	Metastaasid kopsudes
M1s	Metastaasid teistes vistseraalsetes organites

Märkus: 1 piirkondlike lümfisõlmede kahjustuse kliinilised tunnused määratakse palpatsiooni, kompuutertomograafia (CT), magnetresonantstomograafia abil;

2 mikrometastaasid ei avaldu kliiniliselt, alles pärast valvurlümfisõlme (SLN) biopsia tegemist või pärast profülaktilist lümfisõlmede dissektsiooni;

3 makrometastaasi on kliiniliselt avaldunud ja histoloogiliselt kinnitatud pärast terapeutilist piirkondlikku lümfadenektoomiat;

4 metastaasid, mis paiknevad primaarse kasvaja ja piirkondliku lümfikollektori vahel või primaarsest kasvajast distaalselt.

Tabel 2. CM lavastus

Lava	T	N	M
0	Tis	N0	M0
IA	T1	pN0	M0
IB	T1	сN0	M0
IIA	T2–T3	pN0	M0
IIB	T2–T3	сN0	M0
IIC	T4	N0	M0
IIIA	T tahes	N1a	M0
ІІІB	T tahes	N1b–N2	M0
IV	T tahes	N mis tahes	M1

Haiguse prognoos sõltub eelkõige protsessi staadiumist (tabel 3), kuid üldtunnustatud CM ebasoodsateks prognostilisteks teguriteks on vanus üle 65 aasta, patsiendi meessugu, primaarse kasvaja läbimõõt > 2 cm, lokaliseerimine kehatüvel, piirkondlike või kaugemate metastaaside olemasolu diagnoosimise ajal, kasvaja kliiniliste ilmingute esinemine > 3 kuud enne diagnoosi kinnitamist.

Tabel 3. CM-ga patsientide elulemus

Lava	ellujäämine, %	ellujäämine, %	ellujäämine, %
IA	100	86	79
IB	90	70	60
IIA	90	64	58
IIB	81	58	49
IIC	72	55	47
IIIA	76	50	42
IIIB	70	34	26
IV	44	20	8

Diagnostika

Selle patoloogia harulduse ja välistunnuste mittespetsiifilisuse tõttu diagnoositakse enam kui pooltel juhtudest (56%) patsiendil algselt healoomuline kasvaja (tsüst, püogeenne granuloom, aknelaadne kahjustus). Pahaloomulise kasvaja kahtluse korral tehakse diferentsiaaldiagnostika basaal- ja lamerakk-kartsinoomi, keratoakantoomi, pigmendivaba melanoomi, nahalisandite vähi, dermatofibrosarkoomi ja nahalümfoomi korral.

Aastal 2008 M.L. Heath tegi ettepaneku kasutada CM kliiniliseks diagnoosimiseks lühendit AEIOU, võttes kokku haiguse kliinilised tunnused – asümptomaatiline (asümptomaatiline), kiiresti laienev (kiiresti kasvav), immuunsupressiivne (immunosupressiivne), vanemad kui 50 aastat (üle 50 aasta vanad) ja UV-kiirgusega kokku puutunud hele nahk (kiiritatud UV-kiirgusega hele nahk). Peaaegu 90% CM patsientidest on 3 või enam ülalnimetatud sümptomit.

CM diagnoos tehakse histoloogiliselt ja kinnitatakse immunohistokeemiaga. CM kuulub väikerakuliste kasvajate rühma, kuhu kuuluvad ka metastaatilised neuroendokriinsed kartsinoomid (eriti bronhiaalse päritoluga), lümfoomid, primitiivne perifeerne neuroektodermaalne kasvaja ja väikerakuline melanoom (tabel 4).

Tabel 4. CM-i immunohistokeemiline diferentsiaaldiagnostika

Kasvaja	Immunohistokeemiline marker
Kasvaja	CK pann	CK20	CK7	TTF-1	Kromograniin A	NSE	HMB-45	CD45
KM	+	+	–	–	+	+	–	–
Väikerakuline kopsuvähk	+	–	+/–	+	+	+	–	–
pahaloomuline melanoom	–	–	–	–	–	–	+	–
Madala astme neuroendokriinsed kartsinoomid	+	–	+		+	+	–	–
Pahaloomuline lümfoom	–	–		–	–	–	–	+

Histoloogilisel uuringul on BM väikeste või keskmise suurusega ümarate või ovaalsete rakkude kogunemine, mis paiknevad pärisnahas ja levivad nahaalusesse koesse, fastsiasse ja lihastesse. CM-i puhul ei ole epidermise, nahalisandite kahjustused ega epidermise haavandid tüüpilised. CM-l on mitu histoloogilist alatüüpi: väikerakk, trabekulaarne, vahepealne. Kasvajarakkudel on ümmargused hüperkroomsed tuumad, millel on väikesed tuumad ja kromatiini ühtlane jaotus "soola ja pipra" kujul. Neid iseloomustab halb tsütoplasma, mitootiliste kujundite olemasolu, killustatud tuumad, nekroosipiirkonnad ja lümfotsüütilised infiltraadid. Lümfovaskulaarne invasioon, mida sageli täheldatakse primaarses kasvajas, koos kasvaja paksuse ja selle kasvu olemusega (nodulaarne või infiltratiivne) võib olla prognostiline marker. Veelgi enam, seda märki täheldatakse sageli isegi negatiivsete resektsioonipiiride korral, mis võib seletada lokaalse retsidiivi esinemissagedust kitsaste resektsioonipiiridega ja adjuvantkiirguse puudumist.

Immunohistokeemiline uuring mängib CM-i diferentsiaaldiagnostikas võtmerolli. KM-rakud ekspresseerivad CK20 iseloomuliku "perinukleaarse punktiirjoonega" mustriga. Kasvajarakud võivad olla positiivsed neuroendokriinsete markerite (neuronispetsiifiline enolaas, kromograniin A ja sünaptofüsiin) suhtes ja reeglina negatiivsed TTF-1, S-100 ja tavaliste antigeensete leukotsüütide suhtes (tabel 5).

Tabel 5. CM-i immunohistokeemiline diferentsiaaldiagnostika

Immunohistokeemiline marker	KM	Väikerakuline kopsuvähk	Lümfoom	Melanoom
CK20	+ "perinukleaarse punkti" muster	−	−	−
CK7	−	+		−
TTF-1	−	+		−
LCA	−	−	+	−
S100	−			+

Kõik patsiendid, kellel on kinnitatud histoloogiline CM diagnoos, läbivad täieliku nahauuringu, palpatsiooni ja vajadusel lümfisõlmede ultraheliuuringu. Onkoloogide arvamused CT-skaneerimise otstarbekuse kohta CM-s on vastuolulised. Mõned eksperdid usuvad, et kõigil patsientidel, kellel on kinnitatud CM-i histoloogiline diagnoos, tuleks kaugete metastaaside välistamiseks kasutada rindkere, kõhu ja vaagna CT-d. Teised usuvad, et primaarse kasvaja olemasolul ja piirkondlike lümfisõlmede kahjustuse kliiniliste tunnuste puudumisel pole CT-d vaja, kuna piirkondlike lümfisõlmede subkliiniliste metastaaside tuvastamise küsimus lahendatakse SLNB abil edukamalt. Seetõttu on seda tüüpi uuringud soovitatav ainult palpeeritavate piirkondlike lümfisõlmede ja kahtlustatavate kaugete metastaaside korral. Lisaks, kui kasvaja lokaliseerub peas ja kaelas, saab CT-d kasutada piirkondlike lümfisõlmede hindamiseks ja ajukahjustuse välistamiseks.

2006. aastal avaldas S. Gupta andmed, et CT ei ole SLNL-ga võrreldes informatiivne subkliiniliste regionaalsete metastaaside tuvastamiseks, kuna 90% positiivsetest juhtudest läheb CT tegemisel kaotsi. Samal ajal olid madala haiguse progresseerumisriskiga (väike kasvaja suurus, negatiivsed valvurlümfisõlmed) patsientide uuringu tulemused kaugete metastaaside esinemise kohta kõigil juhtudel valepositiivsed.

Kliinik

CM-i iseloomustavad mittespetsiifilised ilmingud. Kõige sagedamini avaldub haigus kiiresti kasvava (1–3 kuu jooksul) punase, roosa või lilla asümptomaatilise sõlmena, mis paikneb sagedase päikesekiirgusega kohtades (15–20% aga tekib kasvaja päikese eest varjatud aladel kokkupuude) ja ei ületa diagnoosimise ajal 2 cm. Erinevalt melanoomist on primaarse kasvaja haavandid äärmiselt haruldased. Kasvajat iseloomustab kasv mitme kuu jooksul. B. Lemose ja B. Storeri läbiviidud uuringus, milles osales 5823 patsienti, iseloomustasid haigust 66% juhtudest ainult lokaalsed ilmingud, 27% piirkondlike lümfisõlmede kahjustused ja 7% kaugemad metastaasid.

CM on kalduvus lümfogeensetele metastaasidele. Ligikaudu 30–35% patsientidest on lümfisõlmedes mikrometastaasid, seetõttu on SLNB vajalik diagnostiline protseduur, mis määrab haiguse prognoosi. Lümfisõlmede mikrometastaasidega patsientide üldine 5-aastane elulemus on 76% ja ilma nende osaluseta - 59% (p<0,0001) .

50% CM-ga patsientidest tekivad kauged metastaasid, mis võivad ilmneda mis tahes organites. Kõige sagedamini on kahjustatud nahk (28%), lümfisõlmed (27%), maks (13%), kopsud (10%), luud (10%), aju (6%) ja luuüdi (2%).

Ligikaudu 15% juhtudest tekivad anonüümsed CM-metastaasid lümfisõlmedes ja siseorganites.

Ravi

CM-i ravi sõltub staadiumist ja võib hõlmata operatsiooni, kiiritusravi ja keemiaravi (CT). CM-ravi peaks olema üsna agressiivne, kuna kasvajal on kalduvus tekitada lokaalseid retsidiive (20–75%), piirkondlikke (31–80%) ja kaugeid (26–75%) metastaase.

Primaarse CM-i juhtiv ravimeetod on operatsioon. Nagu eespool märgitud, iseloomustab CM-i suur lokaalse kordumise määr. Üks ülevaadetest, sealhulgas 18 publikatsiooni, näitas, et 926 patsiendi hulgas, kellel oli I ja II staadiumis CM, tekkis lokaalne retsidiiv 279-l (30,1%). Keskmine aeg diagnoosimise ja retsidiivi vahel oli 9 kuud. Autorid seostavad seda ebapiisava kirurgilise süvendiga kasvaja servast või adjuvantravist keeldumisega. Kasvaja kirurgilise ekstsisiooni ajal ilma järgneva adjuvantkiirguse ravita sõltub lokaalsete retsidiivide tekke sagedus otseselt kasvaja servast alates: 0,5 cm süvendiga tekivad ägenemised 100% juhtudest, taandusega 2,5 cm - 49%. Mikroskoopiliselt kontrollitud Mohsi operatsiooni teostamisel väheneb retsidiivide määr 16%-ni ja kiiritusraviga kombineerimisel 0%-ni.

Tänapäeval on kirurgilise ravi standardiks kasvaja laiaulatuslik ekstsisioon 2–3 cm vahega kiiritusravi alustamine üldist ja retsidiivivaba elulemust parandamata.

Regionaalsete lümfisõlmede dissektsioon CM-s viiakse läbi metastaaside olemasolul valvurlümfisõlmedes ja kliiniliselt tuvastatavate metastaaside korral piirkondlikes lümfisõlmedes. Mõnes retrospektiivses uuringus on näidatud, et regionaalsete lümfisõlmede profülaktiline dissektsioon vähendab metastaaside tekke riski regionaalses lümfikollektoris. Samas võimaldab BM kõrge tundlikkus kiiritusravi suhtes kaaluda piirkondliku lümfikollektori kiiritamist kirurgilise ravi alternatiivina, näiteks metastaaside korral valvurlümfisõlmedes.

CM on kiiritusravi suhtes ülitundlik. Seda saab kasutada nii positiivse resektsiooni marginaaliga adjuvantravina või kasvaja säästliku ekstsisioonina, mis vähendab oluliselt lokoregionaalsete retsidiivide riski, kui ka iseseisva palliatiivse ravina, kui kirurgiline sekkumine on võimatu. NCCN-i soovituste kohaselt on primaarse kasvaja negatiivsete resektsioonipiiride ja kliiniliselt tuvastatavate metastaaside puudumise korral lümfisõlmedes kiirgusdoos 45–50 Gy. Primaarse kasvaja positiivsete resektsiooni piiride ja kliiniliselt tuvastatavate metastaaside olemasolu korral lümfisõlmedes on koguannus 55–60 Gy. Ühekordne annus - 2 Gy 5 korda nädalas 4-6 nädala jooksul.

Hoolimata asjaolust, et operatsioonijärgse armi kiiritamine vähendab haiguse kordumise riski, on mõnede autorite sõnul olemas soodsate prognostiliste teguritega patsientide alarühm, kes ei vaja adjuvantset kiiritusravi. Nende tegurite hulka kuuluvad kasvaja väiksus (<1 см), отрицательные края резекции, отсутствие лимфоваскулярной инвазии в первичной опухоли, отсутствие метастазов в сторожевых лимфатических узлах, отсутствие хронической иммуносупрессии. Применение лучевой терапии после агрессивных хирургических вмешательств (ампутации, очень широкое иссечение опухоли с применением кожной пластики) является нецелесообразным .

S. Cotter kirjeldas juhtumit, kus alajäseme mitme metastaatilise CM-i pikaajaline reaktsioon brahhüteraapiale 12 Gy-ga.

Kui metastaasid tuvastatakse valvurlümfisõlmedes, võib teha kas regionaalsete lümfisõlmede täieliku dissektsiooni või kogu regionaalse lümfikollektori kiiritamise. Nende mikrometastaaside meetodite kombinatsioonil pole eeliseid nende kõigi ees eraldi. Kliiniliselt tuvastatavate metastaaside korral võib neid manustada koos.

CM-i keemiaravi madala efektiivsuse tõttu ei kasutata seda adjuvantravi korral: 53 piirkondlike metastaasidega patsiendi seas, kes ei saanud keemiaravi, oli üldine elulemus 60% ja seda tüüpi ravi saanud patsientide seas - 40%. Hüpertermia tekkimisel keemiaravi taustal täheldatakse 60% juhtudest neutropeeniat ja 40% -l sepsist. Ligikaudu 4–7% patsientidest sureb keemiaravi ajal, mis on peamiselt tingitud nende kõrgest vanusest. Lisaks on pärast CT-d progresseeruv CM resistentne järgneva kiiritusravi suhtes.

Haiguse IV staadiumis on CT palliatiivne. Kõige sagedamini kasutatavaid kemoterapeutilisi režiime kasutatakse väikerakk-kopsuvähi ja neuroendokriinsete kasvajate korral. VAC-režiimi kasutamine (vinkristiin, doksorubitsiin/epirubitsiin ja tsüklofosfamiid) või etoposiidi kombinatsioon karboplatiini/tsisplatiiniga põhjustab 35% juhtudest kasvaja täieliku regressiooni. Samal ajal võib CT esimese rea objektiivse vastuse üldine sagedus ulatuda 70% -ni lokaalselt kaugelearenenud vormi korral ja 60% -ni kaugemate metastaaside korral. Kuid haigus areneb hiljem kiiresti. Seega tekib keemiaravi taustal üsna kiiresti resistentsus keemiaravi ravimitele ja selline ravi ei paranda patsientide elulemust.

Kirjanduses on üksikuid teateid isoleeritud piirkondliku perfusiooni kasutamise kohta melfalaaniga, interferoonide, tuumori nekroosifaktori, imikvimodi ja imatiniibi kasutamise kohta. Eelkõige kirjeldasid F. Cirillo ja M. Fakiha mitmeid positiivse vastuse juhtumeid, kui kasutati oktreotiidi (somatostatiini analoog), millel on neuroendokriinsetele kasvajatele antiproliferatiivne toime ja mis pärsib nendes angiogeneesi.

Arvestades, et CM-i keskmine retsidiivivaba periood on umbes 8 kuud ja 90% ägenemistest esineb 24 kuu jooksul pärast esmast diagnoosimist, on esimese 3 jälgimisaasta jooksul soovitatav patsiente uurida iga 3-6 kuu järel. Dispanservaatlus peaks hõlmama naha ja lümfisõlmede täielikku uurimist, rindkere röntgenuuringut, kõhuõõne organite ja piirkondlike lümfisõlmede ultraheli.

Kliiniline juhtum

2012. aasta mais pöördus 65-aastane patsient M. Riikliku Vähiinstituudi onkoortopeedia, naha ja pehmete kudede kasvajate osakonna (OOKMT) poole kaebustega kasvaja kordumise kohta vasaku põse nahal (joonis 2).

Riis. 2. KM. Seisund pärast kirurgilist ravi, retsidiiv

Haiguslugu

2011. aasta detsembris märkis patsient kasvaja ilmnemist vasaku põse puutumata nahal. Kandideerisin riigiasutusse “A.I. nimeline kõrva-nina-kurguhaiguste instituut. prof. O.S. Kolomoichenko Ukraina Riiklikust Meditsiiniteaduste Akadeemiast (Kiiev), kus talle tehti kirurgiline ravi, mille käigus eemaldati moodustist lokaalsete kudede defektplastikaga. Patoloogiline järeldus: KM. Täiendavat eriravi ei tehtud.

2012. aasta märtsis märkis patsient haiguse retsidiivi. Ta pöördus uuesti instituuti, kus talle tehti kasvaja kordumise ekstsisioon.

2012. aasta mais pöördus ta järjekordse retsidiiviga riiklikusse vähiinstituuti.

Pärast lisauuringut määrati kasvajale kiiritusravi kuur koguannuses 40 Gy. Pärast seda täheldati hariduse vähenemist 80%.

2012. aasta septembris tehti aju, rindkere, kõhu ja väikese vaagna järelkontroll-CT-skaneerimine, mis näitas lokaalse kasvaja kordumist ja kaugemaid metastaase siseorganites. Patsient sai VAC-skeemi järgi palliatiivse keemiaravi kuuri (vinkristiin, doksorubitsiin, tsüklofosfamiid).

Käimasoleva ravi taustal täheldati haiguse edasist progresseerumist.

Kasutatud kirjanduse loetelu

Nosko M.N., Krapelnitski V.A. (2011) Merkeli rakukartsinoom. Onkoloogia, 13(4): 316–319.
Agelli M., Clegg L.X. (2003) Primaarse Merkeli raku kartsinoomi epidemioloogia Ameerika Ühendriikides. J. Am. Acad. Dermatol., 49: 832.
AJCC: Merkeli rakukartsinoom (2010) In: Edge S.B., Byrd D.R., Compton C.C. et al., toim. AJCC vähi määramise käsiraamat. 7. väljaanne New York, NY: Springer: 315–323.
Albores-Saavedra J., Batich K., Chable-Montero F. et al. (2010) Merkeli rakukartsinoomi demograafia, morfoloogia ja ellujäämine 3870 juhtumi põhjal: populatsioonipõhine uuring. J. Cutan. Pathol., 37(1): 20–27.
Allen P.J., Bowne W.B., Jaques D.P. et al. (2005) Merkeli rakukartsinoom: ühest asutusest pärit patsientide prognoos ja ravi. J. Clin. Oncol., 23: 2300–2309.
Allen P.J., Zhang Z.F., Coit D.G. (1999) Merkeli rakukartsinoomi kirurgiline ravi. Ann. Surg., 229 (1): 97–105.
Burack J., Altschuler E.L. (2003) Metastaatilise Merkeli raku kartsinoomi püsiv remissioon HIV-nakkuse raviga. J. R. Soc. Med. 96: 238–239.
Cirillo F., Filippini L., Lima G.F. et al. (1997) Merkeli raku kasvaja. Aruanne juhtumist ja ravist oktreotiidiga. Minerva Chir., 52(11): 1359–1365.
Cotter S.E., Devlin P.M., Sahni D. et al. (2010) Merkeli rakukartsinoomi nahametastaaside ravi pinnavormiga arvutiga optimeeritud suure doosiga brahhüteraapiaga. J. Clin. Oncol., 28(27): 464–466.
De Wolf-Peeters C., Marien K., Mebis J. jt. (1980) Naha APUDoma või Merkeli raku kasvaja? Morfoloogiliselt äratuntav kasvaja, millel on bioloogiline ja histoloogiline pahaloomuline aspekt, erinevalt selle kliinilisest käitumisest. Cancer, 46: 1810–1816.
Fakiha M., Letertre P., Vuillez J.P., Lebeau J. (2010) Merkeli raku kasvaja remissioon pärast somatostatiini analoogravi. J. Cancer Res. Ther., 6(3): 382.
Garneski K., Nghiem P. (2007) Merkeli rakukartsinoomi adjuvantteraapia: praegused andmed toetavad kiirgust, kuid mitte kemoteraapiat. J. Am. Acad. Dermatol., 57 (1): 166-169.
Gupta S.G., Wang L.C., Peñas P.F. et al. (2006) Sentineli lümfisõlmede biopsia Merkeli rakukartsinoomiga patsientide hindamiseks ja raviks: Dana-Farberi kogemus ja kirjanduse metaanalüüs. Arch. Dermatol., 142(6): 685-690.
Haeberle H., Fujiwara M., Chuang J. et al. (2004) Molekulaarne profiilide koostamine paljastab Merkeli rakkudes sünaptilise vabanemismehhanismi. Proc. Natl. Acad. sci. USA, 101 (40): 14503–14508.
Heath M., Jaimes N., Lemos B. et al. (2008) Merkeli rakukartsinoomi kliinilised omadused diagnoosimisel 195 patsiendil: AEIOU omadused. J. Am. Acad. Dermatol., 58(3): 375-381.
Herbst A., Haynes H., Nghiem P. (2002) Adjuvantkiirguse ja lümfisõlmede kirurgia peaks olema Merkeli rakukartsinoomi ravistandard. J. Am. Acad. Dermatol., 46: 640-642.
Hodgson N.C. (2005) Merkeli rakukartsinoom: muutuv esinemissagedus. J. Surg. Oncol., 89 (1): 1–4.
Feng H., Shuda M., Chang Y., Moore P.S. (2008) Polüoomiviiruse klonaalne integratsioon inimese Merkeli rakukartsinoomiga. Science, 319 (5866): 1096–1100.
Iacocca M.V., Abernethy J.L., Stefanato C.M. et al. (1998) Merkeli rakukartsinoom ja naha lamerakk-kartsinoom. J. Am. Acad. Dermatol., 39: 882-887.
Iyer J., Koba S., Nghiem P. (2009) Merkeli rakukartsinoomi parema juhtimise poole, kasutades konsensuslikku staadiumsüsteemi, uusi diagnostikakoode ja hiljuti avastatud viirust. Actas Dermosifiliogr., 100(2): 49–54.
Jaimes N., Nghiem P. (2007) 120. peatükk: Merkeli rakukartsinoom. In: Wolff K., Katz S., Goldsmith L., Gilcrhrest B., Leffell D., Paller A (eds), Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Mosby: 235–260.
Jensen K., Kohler S., Rouse R.V. (2000) Tsütokeratiini värvimine Merkeli rakukartsinoomi korral: tsütokeratiinide 5/6, 7, 17 ja 20 immunohistokeemiline uuring. Appl Immunohistochem. Mol. Morphol., 8(4): 310–315.
Kaae J., Hansen A.V., Biggar R.J. et al. (2010) Merkeli rakukartsinoom: teiste vähivormide esinemissagedus, suremus ja risk. JNCI J. Natl. Cancer Inst., 2: 793–801.
Kelly G., Paulson B.A., Jayasri G. et al. (2011) Melanoomi ja Merkeli rakukartsinoomi asümmeetriline külgmine jaotus Ameerika Ühendriikides. J. Am. Acad. Dermatol., 65 (1): 35–39.
Kukko H.M., Koljonen V.S., Tukiainen E.J. et al. (2010) Vaskulaarne invasioon on Merkeli rakukartsinoomi patogeneesi varajane sündmus. Modern Pathology, 23: 1151–1156.
Lemos B.D., Storer B.E., Iyer J.G. et al. (2010) Patoloogiline sõlmede hindamine parandab Merkeli rakukartsinoomi prognostilist täpsust: 5823 juhtumi analüüs esimese konsensusliku etapisüsteemi aluseks. J. Am. Acad. Dermatol., 63(5): 751-761.
Lunder E.J., Stern R.S. (1998) Merkeli raku kartsinoomid patsientidel, keda raviti metoksaleeni ja ultraviolett-A-kiirgusega. N. Ingl. J. Med., 339: 1247-1248.
Merkel F. (1875) Tastzellen und Tastkörperchenbei den Haustieren und beim Menschen. Archiv fur Mikroskopische Anatomie und Entwicklungsmechanik, 11: 636–652.
Moll R., Lowe A., Laufer J., Franke W.W. (1992) Tsütokeratiin 20 inimese kartsinoomides. Uus monoklonaalsete antikehade abil tuvastatud histodiagnostiline marker. Olen. J. Pathol., PubMed Abstract, 140: 427–447.
Mortier L., Mirabel X., Fournier C., Piette F., Lartigau E. (2003) Ainult kiiritusravi primaarse Merkeli rakukartsinoomi korral. Arch. Dermatol., 139(12): 1587-1590.
Narisawa Y., Hashimoto K., Bayless T.J. et al. (1992) Merkeli rakkude tsütokeratiinpolüpeptiidid inimese loote ja täiskasvanu nahas: tsütokeratiinide ekspressiooni erinevus epidermaalsetes ja dermaalsetes Merkeli rakkudes. J. Invest. Dermatol., 98: 171-180.
Nghiem P., McKee P., Haynes H. (2001) Merkeli rakuline (naha neuroendokriinne) kartsinoom, peatükk: Kliinilise onkoloogia atlase nahavähi maht, American Cancer Society, BC Decker Inc, Hamilton Ontario: 127–141.
O'Connor W.J., Roenigk R.K., Brodland DG. (1997) Merkeli rakukartsinoom. Mohsi mikrograafilise kirurgia ja laiaulatusliku ekstsisiooni võrdlus kaheksakümne kuuel patsiendil. Dermatol. Surg., 23(10): 929–933.
Penn I., esimene M.R. (1999) Merkeli rakukartsinoom elundisaajatel: aruanne 41 juhtumist. Transplantation, 68: 1717–1721.
Rocamora A., Badia N., Vives R. jt. (1987) Naha epidermotroopne primaarne neuroendokriinne (Merkeli rakuline) kartsinoom koos Pautrieri-laadsete mikroabstsessidega. Kolme juhtumi aruanne ja kirjanduse ülevaade. J. Am. Acad. Dermatol., 16: 1163-1168.
Tai P.T., Yu E., Winquist E. et al. (2000) Keemiaravi naha neuroendokriinse / Merkeli raku kartsinoomi korral: juhtumite seeria ja 204 juhtumi ülevaade. J. Clin. Oncol., 18(12): 2493–2499.
Tang C., Toker C. (1978) Naha trabekulaarne kartsinoom: ultrastruktuurne uuring. Cancer, 42: 2311–2321.
Voog E., Biron P., Martin J.P., Blay J.Y. (2000) Keemiaravi lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise Merkeli rakukartsinoomiga patsientidele. Cancer, 85(12): 2589–2595.
Wong H.H., Wang J. (2010) Merkeli rakukartsinoom. Arch. Pathol. Lab. Med., 134(11): 1711-1716.

Merkeli kartsinoom: kliinik, diagnoos ja ravi

S.I. Korovin, V.O. Kolesnichenko, M.M. Kukushkina, A.Yu. Palivets, V.V. Ostafiytšuk

Kiievi riiklik vähiinstituut

Kokkuvõte. Merkeli rakukartsinoomi (CM) iseloomustab nii agressiivne ülekasv kui ka kõrge kordumise ja metastaaside määr. Vaid lühikest aega registreeriti USA-s ligi 1500 haigusjuhtu. Sõltumata patoloogia tõsidusest on 5-kordne elulemus lokaalses protsessis 63–67% ja kaugemate metastaaside korral kokku 1–8%. Artiklis kirjeldatakse KM-i etioloogiliste tegurite toomist: ultraviolett-immunosupressioon, polioomiviirus MCPyV, immuunsupressioon. Analüüsiti kaasaegseid KM diagnostika ja uurimise põhimõtteid. Kirurgilise ravi standard on lai kühm, mille servade vahe on vähemalt 2–3 cm. Hoolimata keemiaravi vähesest efektiivsusest selle patoloogia puhul tasub püüda jälgida sihipäraste ravimite kättesaadavust.

Märksõnad: Merkeli kartsinoom, polioomiviirus, immunohistokeemilised uuringud, valvurlümfisõlmede biopsia.

Merkeli rakukartsinoom: sümptomid, diagnostika ja ravi

S.Y. Korovin, V.A. Kolesnichenko, M.N. Kukushkina, A. Yu. Palyvets, V.V. Ostafiytšuk

Riiklik Vähiinstituut, Kiiev

kokkuvõte. Merkeli rakukartsinoomi (MCC) iseloomustab agressiivne kulg ning kõrge retsidiivide ja metastaaside määr. Igal aastal just USA-s juhtumeid on ligi 1500. Vaatamata selle haiguse haruldusele on lokaalse protsessi 5-aastane elulemus umbes 63–67%, kaugemate metastaaside korral aga vaid 1–8%. Artiklis tutvustatakse MCC tõestatud etioloogilisi tegureid: ultraviolettkiirgus, polüoomiviirus MCPyV, immuunsupressioon. Analüüsitakse kaasaegseid lähenemisviise MCC diagnoosimisele ja ravile. Lai ekstsisioon, mille vahekaugus kasvaja servast on vähemalt 2–3 cm, on kirurgilise ravi standard. MCC kõrge tundlikkuse tõttu kiiritusravi suhtes kasutatakse seda adjuvantravis koguannuses 40–60 Grey. Vaatamata keemiaravi madalale efektiivsusele selle haiguse korral jätkuvad uuringud sihipäraste ravimite kasutamise kohta.

võtmesõnad: Merkeli rakukartsinoom, polüoomiviirus, immuhistokeemia, valvurlümfisõlme biopsia.

Suurus: px

Alusta näitamist lehelt:

ärakiri

1 Belgorodi Riikliku Ülikooli Meditsiiniõppe kraadiõppe instituut Belgorodi piirkondlik patoloogiline anatoomiline büroo Dolžikov A.A. MERKELI RAKU VÄHK (käsiraamat arstidele ja valikkursuse üliõpilastele) Belgorod, 2007

2 Eessõna Merkeli rakkudest pärinev nahavähk kuulub suhteliselt haruldaste kasvajate kategooriasse ja on patomorfoloogidele vähe tuntud, sealhulgas selle kirjelduse puudumise tõttu kodumaises kirjanduses kuni viimase ajani, sealhulgas enamikes tavalistes kasvajate patomorfoloogilise diagnoosimise käsiraamatutes. Ajakirjaväljaandeid on vaid üksikud. Väliskirjanduses on Merkeli rakkudest vähi diagnoosimise ja ravimise probleemist avaldatud sadu töid. Stanfordi ülikooli otsingumootor (sisaldab üle 800 viite), rahvusvaheline Medline'i süsteem (üle pooleteise tuhande, samas kui venekeelses Medline'i tsoonis ei anna otsing märksõnade "vähk Merkeli rakkudest" järgi. Üks link Teadlikkuse puudumine on diagnoosimise üks objektiivsetest põhjustest Seetõttu on käesoleva olemasoleva kirjanduse ja meie enda kasuistliku kogemuse põhjal koostatud lühikese juhendi eesmärk tutvustada patolooge kõige olulisema teabega kliinilise haiguse kohta. ja Merkeli rakukartsinoomi morfoloogilised tunnused.1972. aastal trabekulaarse nahavähina, kuid autor seostas selle arengut higinäärmetega.1978. aastal soovitasid Tang C. ja Toker S., tuginedes kasvajarakkudes elektrontihedate graanulite avastamisele. Merkeli rakud kasvaja allikana.seda peegeldavad sünonüümid erinevad tunnused: nahaapudoom, neuroendokriinne nahavähk, primaarne diferentseerumata nahavähk, anaplastiline nahavähk, tumerakuline nahavähk. Levinumad on terminid "neuroendokriinne nahavähk" ja "vähk Merkeli rakkudest", mis kajastavad kasvajarakkude histogeneesi ja peamist omadust – neuroendokriinset diferentseerumist. RCM-i levimus valgete seas ei erine riigiti oluliselt. Igal aastal suureneb haigestumus, mis on teatud määral seotud oodatava eluea pikenemisega. 1999. aastal oli RCM-i esinemissagedus USA-s 0,23 elaniku kohta. USA riikliku vähiinstituudi viimased andmed näitavad RCM-i esinemissageduse suurenemist. Kui 1986. aastal oli standardiseeritud näitaja (elaniku kohta) 0,15, siis 2001. aastaks ulatus see 0,44-ni (8% aastasest kasvust). Soome vähiregistri andmetel registreeriti 2003. aastaks 141 juhtu 5 miljoni inimese kohta, mis on 0,2 juhtu päevas.Tumedanahaliste rasside seas on RCM-i esinemissagedus oluliselt madalam (ainult 6% kõigist registreeritud juhtudest). Sagedamini on näidustatud meespatsientide ülekaal patsientide hulgas. RCM on peamiselt eakate ja eakate haigus. Keskmine vanus on 60–70 aastat. RCM esineb 24 korda sagedamini üle 65-aastastel kui alla 65-aastastel ja ainult 5% juhtudest areneb RCM välja alla 50-aastastel patsientidel. Lisaks inimestele esineb RCM-i ka loomadel, eriti on juhtumeid kirjeldatud koertel, kellel on tüüpilised histoloogilised, ultrastruktuursed ja immunofenotüübilised tunnused.

3 RCM-i etioloogia RCM-i peamiseks riskiteguriks peetakse päikese- ja ultraviolettkiirgust. Selle tõestuseks on valdav lokaliseerimine kiiritatud nahapiirkondades, samuti RCC sagedane seos teiste kiirgusega seotud nahakasvajatega (lamerakuline kartsinoom, basaloom). RCM-i sagedane tekkimine vähem avatud nahapiirkondades viitab aga ka muude tegurite olemasolule. Eelkõige näidatakse psoriaasi põdevate patsientide ülikõrget riski teatud ravimitega ravimisel, immuunpuudulikkuse ja immuunsupressiooni olulisust, kokkupuudet arseeniga. RCM-i tekkerisk siirdatud neeruga patsientidel on 0,13/1000 aastas. Erinevalt üldpopulatsioonist oli 49% neerutransplantaadiga patsientidest, kellel tekkis RCM, alla 50-aastased. Siirdamisjärgsete melanoomide esinemissageduse suhe RCM-i on 6:1, samas kui üldpopulatsioonis on see 65:1. Kirjanduses kirjeldatakse teiste sünkroonsete ja metakroonsete kasvajate suurt esinemissagedust RCM-iga patsientidel. Nende hulka kuuluvad lamerakuline nahavähk, veresüsteemi kasvajahaigused, rinnavähk, munasarjavähk, väikerakulise vähi metastaasid (kaerarakk-kopsuvähk jne), neuroblastoom. RCM-i kliiniline esitus Enamikul juhtudel avaldub RCM kiiresti kasvavate, valutute, kuplikujuliste, aeg-ajalt haavandiliste nahasõlmedena, mis on punaka või sinaka värvusega. Kõige sagedamini mõjutavad päikesekiirgusega kokkupuutuvad nahapiirkonnad. Üle 50% vaatlustest on lokaliseeritud pea ja kaela piirkonnas, RCM lokaliseerub jäsemetel ligikaudu 40% juhtudest, kehatüve piirkonnas vaid 10%. Silmalaugud on sagedamini kahjustatud näol. Sõlmede kohal olev nahk on tavaliselt sile, aeg-ajalt esineb haavandeid, aknelaadseid muutusi või telangiektaasiaid. Punase kasvaja ja haavanditega verejooksu korral võib see olla kliiniliselt sarnane angiosarkoomiga. Varajase lümfogeense leviku kalduvuse tõttu võib ilmneda naha satelliidisõlmede kiire areng. Samal põhjusel on regionaalsete lümfisõlmede esinemissagedus diagnoosimise hetkel 45-91%, kaugete metastaaside esinemissagedus 18-52%, lokaalsete retsidiivide sagedus pärast kasvaja ekstsisiooni on 27-60% ja seda täheldatakse tavaliselt kahe aastat. Enamikul juhtudel mõjutavad kauged metastaasid maksa, luid, kopse, aju ja kaugeid lümfisõlmi. On teatatud suurtest (kuni 10 cm) RCM-i metastaasidest neerudes, mille esmane fookus on tuvastamata. Primaarse kasvaja pika asümptomaatilise kulgemise tõttu võib esimesteks ilminguteks olla regionaalne lümfadenopaatia. Siiski võib täheldada primaarse kasvaja spontaanset regressiooni ja neid juhtumeid peetakse prognostiliselt soodsateks. RCM-i diferentsiaaldiagnostika hõlmab väikerakulisi melanoome, basaalrakulist nahavähki, lümfoome, väikeseid ümarrakulisi kasvajaid, metastaase. RCM-i staadiumid ja prognoos Kriteeriumid, millel põhines RCM-i staadium, olid suurus (kuni 2 cm või rohkem), piirkondlike lümfisõlmede kaasatus ja kaugete metastaaside olemasolu.

4 Need kriteeriumid sisalduvad ka praeguses WHO klassifikatsioonis, milles RCM kuulub neuraalsete kasvajate rühma koos primitiivse neuroektodermaalse kasvaja, Ewingi sarkoomi, perineuraalse müksoomi ja granulaarrakulise kasvajaga. TNM Merkeli rakulise nahavähi klassifikatsioon (WHO, 2005) T primaarset kasvajat Tx primaarset kasvajat ei saa hinnata T0 primaarset kasvajat ei tuvastata Tis vähk in situ T1 kasvaja kuni 2 cm suurima mõõtmega T2 kasvaja suurem kui 2 cm, kuid alla 5 cm T3 Kasvaja suurem kui 5 cm suurima mõõtmega T4 Kasvaja tungib nahaalustesse struktuuridesse (lihased, luud, kõhred). (Mitme samaaegse kasvaja korral hinnatakse kõrgeima T-väärtusega kasvajat ja sulgudes märgitakse teiste kahjustuste arv). N piirkondlikku lümfisõlme Nx piirkondlikke lümfisõlmi ei saa hinnata N0 metastaase pole N1 metastaase M kaugmetastaase Mx kaugmetastaase ei saa hinnata M1 kaugmetastaase pole M1 kaugmetastaase pole Tabel 1 Merkeli raku nahavähi staadiumid Staadium T NM 0 in situ 0 0 I II 2, III Igasugune 1 0 IV Igasugune Igasugune 1 Tõestatud prognostilistest teguritest on kõige olulisem piirkondlike lümfisõlmede esinemine. Morrison W. H. vaatluste kohaselt oli patsientide keskmine elulemus piirkondlike metastaaside juuresolekul 13 kuud, nende puudumisel 40 kuud. Teised ebasoodsa prognoosi tegurid on lokaliseerimine alajäsemete piirkonnas, suurus üle 2 cm, vanus üle 60 aasta, kiiritusravi puudumine, positiivsed marginaalid resekteeritud materjalis. Ebasoodsate patomorfoloogiliste prognostiliste tunnuste hulka kuuluvad: 1) rohkem kui 10 mitoosi mikroskoobi suure suurendusega vaateväljas; 2) kasvaja väikerakuline koostis; 3) vere- ja lümfisoonte invasiooni olemasolu; 4) CD44 ekspressioon. RCM-i histogenees Esimene arvamus RCM-i arengu allika kohta oli arvamus kasvajaelementide päritolu kohta diferentseerunud Merkeli rakkudest.

5 Rakku, mida kirjeldas 1875. aastal Friedrich Merkel. Epidermise basaalkihist leidis ta suuri heledaid rakke, millel olid sünapsilaadsed kontaktid pikendatud närvilõpmetega. Merkeli rakud paiknevad epidermise basaalkihi vahetus läheduses või selle paksuses. Lisaks epidermisele on palju neid rakke ka pehme suulae epiteelis. Morfoloogiliste ja füsioloogiliste tõendite põhjal peetakse neid mehhanoretseptoriteks (Merkeli taktiilsed kettad). Lisaks tehti kindlaks nende neuroendokriinne funktsioon (APUD-süsteemi rakud), mida morfoloogiliselt tõendavad iseloomulikud elektrontihedad graanulid. RCM kasvajarakkude ja Merkeli rakkude vahel on immunofenotüüpiliste ja ultrastruktuuriliste omaduste osas märkimisväärne sarnasus. Merkeli rakud ja kasvajarakud erinevad aga peamiselt epidermise ja dermise lokaliseerimise poolest, kasvajaelementides puuduvad Merkeli rakkudele iseloomulikud bioloogiliselt aktiivsed ained (vasoaktiivne soolepeptiid, metenkefaliin). Seetõttu on tavalisem vahepealne seisukoht, et RCM areneb ebaküpsetest pluripotentsetest naharakkudest, mis omandavad pahaloomulise transformatsiooni käigus neuroendokriinse diferentseerumise. See kontseptsioon selgitab ka lamerakulise nahavähi ja RCM-i kooseksisteerimist. RCM-i molekulaarbioloogia Tsütogeneetiliste uuringute põhjal on RCM-rakkudes leitud mitmeid kromosomaalseid defekte, kuid neuroendokriinse diferentseerumise täpseid teid ei ole kindlaks tehtud. Suurima tähtsusega on deletsioon 1. kromosoomi lühikeses harus (1p36), mis tuvastatakse 40% juhtudest. Sama aberratsioon on iseloomulik melanoomile ja neuroblastoomile. Teine anomaalia on heterosügootsuse kadumine kromosoomil 3p21, mis on sarnane väikerakulise kopsuvähiga. P53 geenis on tuvastatud mutatsioon. Koos sellega tuvastatakse pooltel juhtudel apoptoosi pärssiva bcl-2 kõrge ekspressioonitase. On tuvastatud mitmeid teisi geneetilisi kõrvalekaldeid, mille lõplikku tähendust pole veel täielikult dešifreeritud. RCM-i patoloogiline anatoomia RCM mõjutab pärisnahka ja selle all olevat rakukudet, harva (mitte rohkem kui kolmandikul juhtudest) haarab ka pealmine epidermis. Kasvaja koosneb sama tüüpi väikestest ümmargustest või ovaalsetest rakkudest, millel on selgete kontuuridega vesikulaarsed tuumad, peen kromatiin ja väikesed või eristamatud tuumad, kehv tsütoplasma. Tunnus on suur hulk mitoose ja kasvajarakkude (püknomorfsete tuumade fragmentide) apoptoosi mustrite sagedane tuvastamine. Mitmed autorid tuvastavad naha väikestes ümarrakulistes kasvajates tunnuste triaadi, mis võimaldab kahtlustada RCM-i: väikeste nukleoolidega vesikulaarsed tuumad, kõrge mitootiline aktiivsus ja apoptoosi mustrite raskusaste. Sagedased muutused on veresoonte invasiooni esinemine (31-60%), tuumori nekroos (48-60%), perineuraalne invasioon (48%). RCM-i patoloogilised illustratsioonid on esitatud lisas. Histoloogilise pildi järgi eristatakse väikerakulisi, trabekulaarseid ja vahepealseid variante. Sellel alajaotusel pole aga kliinilist tähtsust.

6 Väikerakulist varianti iseloomustab väikeste rakkude difuusne infiltratsioon koos sagedaste kokkusurumisartefaktidega. Histoloogiliselt on see kõige sarnasem väikerakulise kopsuvähiga. Trabekulaarset varianti esindavad väikeste basofiilsete rakkude moodustunud linditaolised ahelad, mida harva täheldatakse eraldi. Vahevariant on kõige levinum (rohkem kui 50% juhtudest) ja seda iseloomustab suurte tahkete sõlmede olemasolu ja basofiilsete rakkude difuusne komponent. RCM-i diagnoosimine rutiinse histoloogilise uuringu abil võib selle sarnasuse tõttu teiste väikerakuliste kasvajatega olla äärmiselt keeruline. Otsustavat rolli mängivad immunohistokeemilised ja/või elektronmikroskoopilised uuringud. RCM-is täheldatakse enamiku neuraalsete/neuroendokriinsete markerite (neuronispetsiifiline enolaas, kromograniin A, sünaptofüsiin, neurofilamentvalk) ekspressiooni, kuid kasvaja on S-100 valgu suhtes negatiivne. Tsütokeratiinide ekspressiooni iseloomustab täpilise paranukleaarse reaktsiooni väga iseloomulik tunnus. Tsütokeratiin 20 on kõige spetsiifilisem; täheldatakse ka pan-tsütokeratiini ekspressiooni. Tsütokeratiin 7 puudumine aitab eristada RCM-i väikerakulise kopsuvähi metastaasidest, mille puhul on diferentsiaaldiagnoosimine kõige raskem. 95% juhtudest tuvastatakse RCM-is CD117 ekspressioon. Immunofenotüüpne diferentsiaaldiagnostika on esitatud tabelis 2. Tabel 2 Mõned immunofenotüübilised kriteeriumid RCM-i, väikerakk-kopsuvähi (SCLC) ja väikerakulise melanoomi diferentsiaaldiagnostika jaoks SK 7 SK 20 TTF-1 NSE Vimentin HMB45 S-100 SCLC + - / RCM Melanoom / - + Märkus: TTF-1 kilpnäärme transkriptsioonifaktor, NSE - neuronispetsiifiline enolaas. Lümfoomide diferentsiaaldiagnoos tehakse tavalise leukotsüütide antigeeni (CD 45) abil, lihasmarkerid aitavad eristada RCM-i loote rabdomüosarkoomist, CD 99 on vajalik skeletivälisest Ewingi sarkoomist eristamiseks, kuigi on teateid selle markeri ekspressioonist RCM-is. Väikerakuliste melanoomide korral HMB-45 ekspressioon sageli puudub, kuid säilib iseloomulik kombinatsioon positiivsest reaktsioonist S-100 ja vimentiini suhtes, mis RCM-is puuduvad. Kuna RCM on histogeneetiliselt ja morfoloogiliselt sarnane melanoomiga, pakuvad huvi mõned kirjanduses saadaolevate kasvajaandmete võrdlused, mis on toodud tabelis 3. 50-aastane Igasugune Päikesekiirguse indutseerimine Jah Jah Lokaliseerimine Areng pärast B-raku lümfoomi Kõige sagedamini - nägu Suurenev sagedus Harva näol; meestel sagedamini kehatüvel, naistel jäsemetel Sagedus suureneb

7 Kokkuvõtteks anname RCM-i määratluse, mis on antud WHO klassifikatsioonis (2005). Merkeli rakukartsinoom on haruldane pahaloomuline primaarne nahakasvaja, millel on epiteel- ja neuroendokriinne diferentseerumine. Kasvajarakkudel on Merkeli rakkude morfoloogilised, immunohistokeemilised ja ultrastruktuurilised tunnused, kuid otsest histogeneetilist seost ei ole tõestatud. Merkeli rakuvähk on agressiivne kasvaja ja selle täpne morfoloogiline diagnoosimine on võimalik ainult immunohistokeemiliste meetodite abil.

8 Lisa Joon. 1. RCM (väikerakk-variant) histoloogiline struktuur: väikeste basofiilsete rakkude väljad pärisnahas, epidermis muutusteta. Riis. 2. Eelmise abinõu üksikasjad

9 Joon. Joonis 3. RCM-i rakuline koostis: ümarad rakud halva basofiilse tsütoplasmaga, selgete kontuuridega tuumad, tolmune kromatiin, halvasti eristatavad tuumad. 4. Tsütokeratiin 20 ekspressioon paranukleaarse kohana

10 Joon. 5. Eelmise ettevalmistuse detail. Riis. 6. Epiteeli membraani antigeeni ekspressioon tsütoplasma difuusse värvimise vormis

11 Joon. Joonis 7. Kromograniin A difuusne tsütoplasmaatiline ekspressioon 8. Intermediate histoloogiline variant: vasakul pool on trabekulaarse struktuuri läbilõige, mikropreparaadi paremal pool on väike raku struktuur

12 Joon. Joonis 9. Trabekulaarse struktuuri pindala. 10. lahja vimentiin-positiivne RCM strooma

13 Joon. 11. CD45 üksikutes lümfotsüütides (tumedad rakud slaidi keskel ja vasakul küljel) RCM-i stroomas

14 Kirjandus 1. Galil-Ogly G.A., Paklina O.V., Sergeev Yu.V. Merkeli rakuvähk // Patoloogia arhiiv C Allen P.J., Bowne W.B., Jaques D.P. et. al. Merkeli rakukartsinoom: ühest asutusest pärit patsientide prognoosid ja ravi // J. of Clin. Oncol V N10. p Kasvajapatoloogia atlas / kolmas seeria. Fascicle 14: kasvajad lümfisõlmedes ja põrnas / Relvajõudude Patoloogiainstituut. Washington. Elektrooniline fascile. Ver Bichakjian C.K., Lowe L., Lao C.D. et. al. Merkeli rakukartsinoom: kriitiline ülevaade multidistsiplinaarse juhtimise juhistest // Vähk V.110. nr 1 (juuli). p Koljionen V., Bohling T., Granhroth G. et al. Merkeli rakukartsinoom: klinopatoloogiline uuring 34 patsiendiga // Eur. J. Surg. Oncol p Konno A., Nagata M., Nanko H. Merkeli raku kasvaja immunohistokeemiline diagnoos koeral // Vet. Pathol Leech S.N., Kolar A.J.O., Barrett P.D. et. al. Merkeli rakukartsinoomi saab eristada metastaatilisest väikerakulisest kartsinoomist, kasutades tsütokeratiin 20 ja kilpnäärme transkriptsioonifaktori 1 vastaseid antikehi // J. Clin. Pathol p Miller R.W., Rabkin C.S. Merkeli rakukartsinoom ja melanoom: etioloogilised sarnasused ja erinevused // Cancer Epidemiol., Biomarkers and Prev V. 8. p Pectasides D., Pectasides M., Economopoulos T. Merkeli rakuline nahavähk // Annals of Oncology p Pollheimer VS, Bodo K., Pollheimer MJ et al. Merkeli rakukartsinoom, mis metastaseerub neerudesse, jäljendades primaarset neuroendokriinset neeruvähki. Juhtumi aruanne // APMIS juuni; 115 lõige 6. p Maailma Terviseorganisatsiooni kasvajate klassifikatsioon naha kasvajate patoloogia ja geneetika / toimetanud Weedon D., Le Boit P., Burg G., Sarasin A. Lyon, lk. Renditud komplektis Signeeritud trükkimiseks Formaat 60x84 1/16. Köide 1.0 arb. ahju l. Timesi peakomplekt. Tiraaž 100 eksemplari

2012 BBC P569.60 Military Medical Academy, Peterburi MERKEL CELL CANCER

O.V. Ponomareva O.V. Yurchenko Eksperimentaalse Patoloogia, Onkoloogia ja Radiobioloogia Instituut. R.E. Kavetski Riiklik Teaduste Akadeemia Ukraina, Kiiev, Ukraina Võtmesõnad: mitte-Hodgkini indolentsed B-rakulised lümfoomid,

UDK: 618.14 006.6 074 037 IMMUNOHISTOKEEMILISED KRITEERIUMID ENDOMETRIALVÄHI PROGNOOSIL A.L. Tšernõšova, L.A. Kolomiets, N.V. Bochkareva, N.G. Kritskaja onkoloogia uurimisinstituut SB RAMS, Tomsk 634050, Tomsk, per.

VANANEMISVAHENDID KAS NEID ON VÕIMALIK LUUA? Lõpetas töö Nogotkova Victoria Syktyvkar State University of Natural Sciences 2013 2 Sisukord Sissejuhatus 3 Peatükk 1. Molekulaar

Veebisaidi www.mednet.ru materjalid

VENEMAA FÖDERATSIOONI TERVISHOIU- JA SOTSIAALARENGUMINISTEERIUM RIIKLIKU KUTSEHARIDUSASUTUS AMURI RIIKLIK MEDITSIAKKADEEMIA osakond

Vene Föderatsiooni Tervise- ja Sotsiaalarengu Föderaalne Agentuur GOU VPO Iževski Riiklik Roszdravi Meditsiiniakadeemia MEHAANILISTE KAHJUSTUSTE KOHTUMEDITSIINILINE LÄBIVAATAMINE

1, 2010 Kogemuste vahetamine UDC -06:616.153.96 Autoimmuunne hepatiit ebanormaalselt kõrge seerumi alfa-fetoproteiini tasemega (kliiniline vaatlus) А.О. Bueverov, E.S. Dolmagambetova

TUUMENERGIA OHUTU ARENGU PROBLEEMIDE INSTITUUT Vastused Guskova A.K. noorteadlaste küsimustele [1. osa] 1 Sisukord KIIRGUSE MÕJU TERVISELE... 3 1. küsimus: Kas kiirgus on alati ohtlik?...

Ülevaated 11 Luukahjustus hulgimüeloom B.I. Geltser, N.N. Žilkova, N.D. Anufrieva, E.A. Kochetkova Vladivostoki Riiklik Meditsiiniülikool (690950

WHO/CHS/RHR/99.15 UNAIDS/99.35E HIV-nakkuse kõrge levimuse kohta RASEDUSEL WHO ÜLEVAADE Kaas: Mer Ni Meren Maailma Terviseorganisatsioon, 1999. aasta ühine programm

Intervjuu koostati kirjastusele "Sobesednik" Pahaloomulised kasvajad: geneetiline aspekt. Küsimustele vastab meditsiiniteaduste doktor Ljudmila LUBCHENKO, labori juhataja

Muutused lümfotsüütide fenotüübis mitteimmuunpuudulikkuse patoloogiate korral Pichugina L.V. ZAO BioKhimMak Immunokompetentsed rakud reageerivad organismis toimuvatele protsessidele (põletikud, hormonaalsed

TŠERNOBÜLI ÕNNETUSE MÕJU TERVISELE 2008. AASTA 2008. aasta aruanne Peaassamblee teaduslik lisa D ÜRO RAHVUSTE KOKKUPUUTE MÕJUD

Rasedate ja laste HIV-nakkuse ennetamise ja ravi teaduslik-praktiline keskus Vabariiklik Kliiniline Nakkushaigla Venemaa Punase Risti Laste Risti piirkonna Irkutski osakonna

Tegin melanoomi leidmise kampaanias pausi ja seetõttu saan kirjutada järjekordsest nahakasvajast. Tegelikult oli selle kohta ettekande kuulamine üks minu Peterburi konverentsireisi kahest eesmärgist, sest see kasvaja on haruldane asi ja peaaegu 10 aasta jooksul nahakasvajatega töötades nägin seda vaid korra. Ja see, kes on retsidiivi staadiumis. Ja ma otsisin seda tegevuse juurest, otsisin, aga loomulikult ei leidnud. No ma ei oodanudki palju.

Niisiis, Merkeli rakukartsinoom (Vähk Merkeli rakkudest).

Ameerika Ühendriikides registreeritakse aastas vaid umbes poolteist tuhat selle vähijuhtu (60-70 tuhande melanoomi vastu) ja üldiselt on raske öelda, kui palju neid Venemaal, sest usaldusväärne statistika praktiliselt puudub. Samal ajal on see kasvaja tähelepanuväärne selle poolest, et see ei käitu vähem agressiivselt kui melanoom ja diagnoositakse esmasel visiidil õigesti vähem kui 1% juhtudest (sic!). Kui patsient pöördub sellise kasvajaga arsti poole, peetakse seda enamasti ekslikult ühe healoomulise moodustisega, mida see kasvaja edukalt simuleerib. Selline kurb olukord oma diagnoosiga eksisteerib kõikjal maailmas.

Merkeli rakud on puutetundlikud rakud. Need asuvad nahas, limaskestadel ja nende põhiülesanne on pakkuda meile kompimismeelt. Need on neuroendokriinsed rakud, st sünteesivad neurotransmittereid ja neurohormoone, mille rollist pole hästi aru saadud ning detailidesse laskumata võib vaid öelda, et need tagavad meie nahale puutetundliku interaktsiooni välismaailmaga, moodustades puudutust ja , võib-olla subjektiivsed aistingud teatud esemetega puutetundlikust kokkupuutest (jah, kassi või kärnkonna silitamine on meeldivuse mõttes hoopis teine tunne :). Nende retseptorite arv erinevates kehaosades on erinev – rohkem on neid näonahal, huultel, sõrmeotstes ja teistes kehaosades, mis vastutavad rohkem ümbritseva reaalsuse tajumise eest.

2008. aastal rühm Pittsburghi ülikooli teadlasi Merkeli rakkudest eraldatud polüoomiviirus, mida leiti 80% uuritud Merkeli kasvajate proovidest ja ainult 8% tervete inimeste kontrollbiopsiatest.

Merkeli kasvajate arhiiviproovide uurimisel tuvastati see viirus 60–80% proovidest ja 90% Merkeli rakukartsinoomiga patsientidest leiti selle polümaviiruse antikehi.
Ja Merkeli vähi etioloogia küsimuse võiks lugeda suletuks, kui mitte mõneks aga. Tervetel inimestel on see viirus samuti levinud, see on elanikkonnas laialt levinud: viiruse antikehad on määratletud 45%-l alla 10-aastastest lastest ja enam kui 80%-l üle 60-aastastest inimestest. See tähendab, et see viirus mängib rolli Merkeli kartsinoomi tekkes ja peaaegu alati esineb see selle juuresolekul, kuid see pole ainus ja hädavajalik tingimus seda tüüpi vähi esinemiseks: mingil eluperioodil on 80% inimestest nakatub sellesse ja ainult 0,000023%.
Tõenäoliselt on haiguse tekkimine Merkeli palüomoviirusega nakatumise taustal seotud immuunsüsteemi seisundiga.sagedamini. Ja tervetel inimestel esineb seda haigust 90% juhtudest üle 50-aastastel inimestel.

Haigus algab kõige sagedamini väikese kuplikujulise sõlme ilmumisega nahale, kõige sagedamini punase, roosa või sinaka värvusega. Moodustis on tavaliselt ühtlane, sümmeetriline, nahk sellel on tavaliselt sile, sõlm katsudes tihe.

See sõlm tekib üsna kiiresti ja kasvab kuni 1-2 cm-ni ega häiri patsienti muul moel kui oma välimuse tõttu. See lokaliseerub kõige sagedamini avatud kehapiirkondades, kuid mitte tingimata. Alloleval joonisel on näidatud peaaegu kahesaja Merkeli kartsinoomi lokaliseerimine, nagu näete, ei ole lokaliseerimine avatud aladel eeltingimus:

Selles staadiumis pöördub patsient enamasti arsti poole, kuid nagu eelpool mainitud, peetakse kasvajat enamasti ekslikult healoomuliseks moodustiseks ning vaid 1% juhtudest tekitab see arstile muret ja tehakse biopsia.
Alloleval fotol on juhtumid, kus Merkeli kartsinoom oli valesti diagnoositud, mille tulemuseks on tähelepanuta jäetud juhtumid:

A - ekslikult diagnoositi chalazioon, B - ekslikult diagnoositi epidermoidne tsüst, C - ekslikult diagnoositi püogeenne granuloom.

Kui kasvaja selles etapis eemaldatakse, on ellujäämise tõenäosus üsna kõrge - viieaastane elulemus on umbes 60-80%. Merkeli kartsinoom on aga võimeline metastaase piki lümfisüsteemi üsna varakult: mõnikord on juba kuni 2 cm suurustel ja sageli 2-5 cm suurustel võimalik tuvastada metastaase piirkondlikes lümfisõlmedes. Viimase viie aasta elulemus väheneb kohe 40% -ni.
Kaugete metastaaside olemasolul on olukord muidugi palju hullem - 5-aastase perioodi elab üle vaid 18% patsientidest ja enamiku patsientide eeldatav eluiga on alla 7 kuu.

Lokaalsete staadiumite ravis kasutatakse kirurgilist ja kiiritusravi ning dissemineerunud ja mitteoperatiivsete vormide ravis keemiaravi. Viimane selle haiguse puhul on algstaadiumis üsna tõhus ja annab umbes 40% vastustest, kuid selle mõju on lühiajaline. Seos kasvaja arengu ja immuunsüsteemi seisundi vahel annab lootust selle kasvaja ravis kasutatava bioloogilise teraapia uurimisel: uuritakse eelkõige interferoonide, tuumori nekroosifaktori ja somatostatiini analoogide preparaate. Võib-olla kannavad need uuringud aja jooksul vilja.

Seni on jäänud ainsaks efektiivseks meetodiks - võimalikult varakult avastada ja kirurgiliselt välja lõigata (pluss-miinus kiiritada). Kuna sel juhul varajast diagnoosimist nähtusena ei eksisteeri, jääb üle vaid kõigi Merkeli kartsinoomi kahtlustavate moodustiste väljalõikamine.

Washingtoni ülikooli teadlaste rühm tegi pärast üsna suure hulga Merkeli kartsinoomi juhtude analüüsimist ettepaneku, et juhtumeid, mis vastavad kolmele viiest lühendikriteeriumist, peetakse selle haiguse puhul kahtlasteks:

A(asimptomaatiline) - haiguse asümptomaatiline kulg (88% patsientidest)
E(kiiresti laienev) - kiire kasv (kasvaja tekkimine ja kasv 3 kuu jooksul) (63%)
ma(immuunsuse supressioon) - immunosupressioon (8%)
O(vana) - vanus üle 50 (90%)
U(UV-kiirgusega kokkupuutunud koht) - avatud nahk (81%).
Täiendavad kriteeriumid on kasvaja punane või roosa värvus (56% patsientidest), samaaegne krooniline lümfoidne leukeemia (4%).

See on kõik, hoolitsege enda eest, kui leiate mõne postitustes kirjeldatud sümptomi - võtke ühendust dermatoloogide ja onkoloogidega.

Postituses kasutati materjale V.R. Khairutdinova Peterburis asuvas Venemaa onkoloogide koolis RUSSCO (Practical Oncology vol.13.№2, 2012, p.107-114), M.Heath üldse “Merkeli rakukartsinoomi kliinilised tunnused diagnoosimisel 195 patsiendil: the “AEIOU “omadused” (Journal of the American Academy of Dermatology. Volume 58, Issue 3, lk 375-381, March 2008), fotod: Bachmann et al. (World Journal of Surgical Oncology, 2005) Gordon K. Klintworth, http://www.health-res.com.

Alates Merkeli rakukartsinoomi (neuroendokriinne nahavähk, naha Merkeli rakukartsinoom) kirjeldusest 1972. aastal Cyril Tokeri poolt on selle kohta tehtud uuringute arv viimase 40 aasta jooksul oluliselt suurenenud. Selles ülevaates illustreerime Merkeli rakukartsinoomi ajalugu alates 19. sajandi algusest, Merkeli rakkude esimest kirjeldust enne spetsiifilise diagnostilise markeri CK20 avastamist ja Merkeli raku polüoomiviiruse (MCPyV) hiljutist eraldamist. Lisaks tõstame esile adjuvantravi alustamise kiiritusravi ja keemiaraviga ning arutame diagnostilisi lähenemisviise, mis hõlmavad Merkeli rakukartsinoomiga patsientide kuvamist ja histoloogilist analüüsi. Teine kiiresti arenev ja huvitav uurimisvaldkond on patsiendipõhise ja individuaalse ravi väljatöötamine, eriti metastaasidega patsientide seas.

Sissejuhatus

Merkeli rakkude avastamine

Friedrich Sigmund Merkel sündis 5. aprillil 1845. aastal. ja suri 28. mail 1919. aastal. Ta oli saksa anatoom ja histopatoloog, kes kirjeldas esimesena nn. "Tastzellen" ehk puutetundlikud naharakud. Huvitaval kombel ilmus termin "Merkeli puuterakud" 3 aastat pärast nende avastamist tänu noorele anatoomikule Robert Bonnet'le (1851-1921), kes hiljem Merkeliga koostööd tegi. Imetajatel paiknevad Merkeli rakud naha ja limaskesta basaalmembraanis kas üksikute rakkude või kobaratena (saksa haarscheiben). Klastrid koosnevad umbes 50 rakust (puutekuppel) ja asuvad mehaanoretseptoreid moodustavate närvilõpmete lähedal. On ka teisi rakke, mida nimetatakse "Merkeli-sarnasteks rakkudeks", mida leidub ka naha ja limaskesta närvilõpmetes, kuid mis ei puutu närvilõpmetega kokku. Tõenäoliselt on nad osa hajusast neuroendokriinsüsteemist ega toimi mehhaaniliste retseptoritena. Need rakud on tõenäolisemalt väga pahaloomulise Merkeli rakukartsinoomi allikad kui need, mis puutuvad kokku mehhanoretseptoritega. Hiljutised uuringud on näidanud, et Merkeli rakud pärinevad närviharjast ja asuvad nahas ja limaskesta osades, rändades sinna ektodermist.

Merkeli rakkude struktuur

Elektronmikroskoopia tulekuga meditsiinis 1960. aastatel saadi olulisi uusi andmeid raku anatoomia kohta. Nimelt 1965.a. ja 1969 Munger, Iggo ja Muir näitasid, et Merkeli rakud on läbipaistvad ja ovaalsed 10-15 mikromeetri pikkused rakud (piki suurimat dimensiooni), millel on lobuleeritud tuum, mis sisaldab mõõdukas koguses tsütokeratiini ja neurofilamente. Lisaks on Merkeli rakkudel naelutaolised eendid, mis võimaldavad neil tihedalt kleepuda ümbritsevate keratinotsüütidega. Merkeli rakkude närvilõpmed on täidetud mitokondrite ja optiliselt läbipaistvate vesiikulitega.

Valgu ekspressioon Merkeli rakkude poolt

Kõige huvitavam fakt valgu ekspressiooni kohta on see, et Merkeli rakkudes võib leida epiteeli valke nagu tsütokeratiin, aga ka neuroendokriinseid markereid, nagu neuronispetsiifiline enolaas. Eelkõige on tsütokeratiin 20 olulise tähtsusega Merkeli rakkude väga spetsiifilise markerina normaalses lameepiteelis. Lisaks neuronispetsiifilisele enolaasile leitakse Merkeli rakkudes immunohistokeemia abil tavaliselt geenivalk 9.5, sünaptofüsiin ja kromograniin A.

Merkeli kartsinoomi esimene kirjeldus

1972. aastal Toker kirjeldas esimesena naha trabekulaarset kartsinoomi. Neil päevil oli ta patoloog New Yorgi linnaülikooli Mount Sinai meditsiinikoolis ja hiljem patoloogiaprofessor ning Marylandi ülikooli haigla ja Baltimore'i meditsiinikooli kirurgilise patoloogia juht. Ta analüüsis 5 juhtumit ning kirjeldas kliinilisi ja histomorfoloogilisi aspekte. Eelkõige olid kasvajarakkudel laiad, ovaalsed tuumad vesikulaarse kromatiini ja silmapaistvate tuumadega. Kasvaja struktuur oli trabekulaarne, pärisnaha kimpude vahel paiknesid sambakujulised ja infiltratiivsed rakkude akumulatsioonid. Seoses trabekulaarse kartsinoomi päritoluga soovitas Toker, et epiteelistruktuuridest pärinevad kartsinoomirakud on võimelised moodustama primitiivseid higistruktuure, nimelt loote varajasi higinäärmeid. Kuus aastat hiljem, 1978 Tang ja Toker avastasid elektronmikroskoopia abil tuumatihedusega graanulid kolmes lähtekasvajas. Asjaolu, et Merkeli rakud on ainsad rakud nahas, millel on tihedussüdamiku graanulid, on viinud hüpoteesini, et need trabekulaarsed nahakartsinoomid pärinevad Merkeli rakkudest. Täiendavad uuringud elektronmikroskoopiat kasutades on näidanud, et nii Merkeli rakkudel kui ka Merkeli kartsinoomil on korduvad elektroonilised allkirjad. Valgu tasemel toetas tsütokeratiin 20 immunohistokeemiline ekspressioon hüpoteesi, et Merkeli rakud on selle agressiivse raku kasvaja rakuliseks aluseks. Siiski on praegu vaidlusi Merkeli kartsinoomi päritolu üle. Mõned autorid usuvad, et Merkeli kartsinoom pärineb pluripotentsetest naha tüvirakkudest. Meie uurimisrühm suutis (võrdse eduga) ka näidata, et tüvirakkude marker Bmi-1 oli homogeenne (sama) ja väga positiivne kõigis Merkeli kartsinoomi proovides. Sellest tulenevalt on Merkeli kartsinoomi viimastel aastakümnetel kirjeldatud naha trabekulaarse kartsinoomi, naha neuroendokriinse kartsinoomi ja Merkeli kartsinoomi nimetuste all. Mõiste Merkeli kartsinoom pakkus esmakordselt välja De Wolff-Peeters 1980. aastal. ja on endiselt enim kasutatud ja aktsepteeritud termin. Kuid kas Merkeli rakukartsinoom tõesti areneb Merkeli rakkudest, on endiselt vaidlusi tekitav. Kahtlemata on Merkeli rakukartsinoomi päritolu selgitamiseks vaja rohkem uuringuid, sest levinud haigusega patsientide süsteemsel ravil on tõenäoliselt oluline mõju ellujäämisele ja ravile vähirakkudel põhinevate lähenemisviiside kaudu.

CK20 kui Merkeli kartsinoomi diagnoosimise võtmemarker

Merkeli kartsinoomi avastamisele järgnenud kümnendil oli Merkeli kartsinoomi patogeneesi, kulgemise ja ravi kohta vähe teateid selle harulduse, diagnoosimiseks vajalike biomarkerite puudumise ja ebaühtlase staadiumi tõttu. 1992. aastal leidsid Moll jt, et tsütokeratiin 20 (CK20) ekspressioon on Merkeli rakukartsinoomi suhtes väga spetsiifiline. Oma uuringus uurisid nad 15 Merkeli raku kartsinoomi proovi CK20 suhtes, kasutades immunoblotimist ja immunohistokeemiat. Kõigil juhtudel oli CK20 tugevalt positiivne ja autorid väitsid, et see marker on Merkeli rakukartsinoomi suhtes väga spetsiifiline. Lisaks aitas CK20 eristada Merkeli rakukartsinoomi ja väikerakulist kopsuvähki, nagu mõlemad olid morfoloogiliselt sarnased. Järgnevatel aastatel on uued uuringud näidanud, et ligikaudu 5% kõigist Merkeli kartsinoomide proovidest puudub CK20 ekspressioon. Jaeger näitas hiljuti avaldatud ülevaates, et lisaks CK20 ekspressioonile on Merkeli rakukartsinoomi suhtes spetsiifiline ka neuron-spetsiifilise enolaasi (NSE) ja neurofilamentvalkude (NFP) ekspressioon. Teised väga olulised kasvajamarkerid on kilpnäärme transkriptsioonifaktor-1 (TTF-1). TTF-1 on usaldusväärne ja täpne diagnostiline marker väikerakk-kopsukartsinoomi jaoks, kuid Merkeli rakukartsinoom seda ei ekspresseeri. Teised "negatiivsed" markerid on tavaline leukotsüütide antigeen (LCA) ja tsütokeratiin-7 (CK7), mis on positiivsed vastavalt lümfoomi ja väikerakk-kopsukartsinoomi (SCLC) korral. Melanoomi ja Merkeli rakukartsinoomi eristamine põhineb Merkeli rakukartsinoomi CK20 positiivsusel ning HBM45, NKI/C3 ja S-100 negatiivsusel.

Merkeli rakukartsinoomi prognostilised tegurid

Hiljuti avaldatud uuringud on näidanud, et immuunsupressioon ja kaugelearenenud haigus on 240 Merkeli rakukartsinoomiga patsiendi vähenenud elulemuse oluline ennustaja. Huvitaval kombel ei mõjutanud kasvaja suurus ellujäämist. Touzé jt leidsid, et MCPyV-vastaste antikehade kõrge tiiter on progresseerumisvaba ellujäämise oluline ennustaja. Teine Poulseni jt uuring näitas, et teisest küljest ennustas staadium oluliselt paremat ellujäämist ja CD8+ lümfotsüütide kasvajasisene invasioon oli patsientide parema ellujäämise oluline biomarker. Seda tähelepanekut võib rõhutada Sihto jt uurimus. See uurimisrühm suutis 116 patsiendil näidata, et lisaks CD8+ rakkude intratumoraalsele infiltratsioonile on kõrge CD3+ arv oluline patsientide elulemuse paranemise ennustaja. Kliinilised tegurid, nagu kasvaja paksus, suurus, sugu ja vanus, ei ole üldiselt ega haiguse ravimisel usaldusväärsed ennustajad.

Polioomiviiruse Merkeli kartsinoomi tuvastamine

2008. aastal Feng ja assistendid avastasid Merkeli rakukartsinoomi neljas koeproovis uue viirusjärjestuse. Pärast analüüsi näidati, et järjestus kuulub polüoomiviirusesse, mida nimetati vastavalt Merkeli rakukartsinoomi polüoomiviiruseks. Edasised uuringud näitasid, et kartsinoomiproovides on MCPyV ülekaal 40–100%. Eelkõige kodeerib polüoomiviirus suuri ja väikeseid T-antigeene, mis on seotud valkudega, mis vastutavad viiruse replikatsiooni ning p53 valgu ja retinoblastoomi valgu inaktiveerimise eest. Feng ja assistendid täheldasid monoklonaalse viiruse integratsiooni 5 patsiendi proovis 10-st (50%). Samuti on huvitav, et Merkeli rakukartsinoomi primaarsed ja metastaatilised koed näitasid identseid viiruse integratsioonimustreid, mis näitab, et viiruse integreerumine eelneb vähi metastaatilisele levikule. MCPyV ekspressiooni käsitlevate uuringute arv on viimase 3 aasta jooksul märkimisväärselt suurenenud. Eelkõige suutsid Paik jt suures Austraalia uuringus näidata, et suur T-valk MCPyV tuvastati 7% proovidest, mis paiknesid peas ja kaelas ning 24% teistes anatoomilistes piirkondades. Sellest ajast peale pole aga teada, kas vähese päikesekiirgusega patsientide Merkeli rakukartsinoomi proovis esineb MCPyV suure T-valgu ekspressiooni. Meie rühm viis hiljuti läbi uuringu ja näitas, et MCPyV suur T-valk ekspresseerub tugevalt nii primaarsetes kui ka metastaatilistes kahjustustes. See tähelepanek korreleerub kahe kliiniliselt olulise punktiga: MCPyV oma olemuselt suurt T-valku saab kergesti ja odavalt tuvastada CM2B4, ülitundliku ja spetsiifilise hiire monoklonaalse antigeeniga proovis, millel puudub CK20 suhtes immunoreaktiivsus. Teiseks saab primaarsetes ja, mis veelgi olulisem, metastaatilistes lümfisõlmedes ühtlaselt üleekspresseeritud suure T-valgu MCPyV ekspressiooni kasutada süsteemse ravi sihtmärgina halva prognoosiga levinud haigusega patsientidel.

Merkeli rakukartsinoomiga patsientide ravi

Kirurgia ja operatsioonijärgne kiiritusravi

Esimene retrospektiivne uuring Merkeli rakukartsinoomiga patsientide ravi kohta viidi läbi Andersoni vähikeskuses. Aastatel 1966–1983 Raviti 41 Merkeli kartsinoomiga patsienti. See võib näidata, et primaarse kahjustuse laialdane kirurgiline ekstsisioon koos emakakaela lümfisõlmede dissektsiooni ja adjuvantkiirgusega on kontrollitud piirkondliku haiguse parim ravi. Esimene ja seni muljetavaldav uuring koostati 2003. aastal. TASMAN rühm. Huvitaval kombel näitas see uuring, et adjuvant kiiritusravi pikendas oluliselt haigusevaba elulemust, samas kui kiiritus ei mõjutanud üldist elulemust.

Mohsi operatsioon

Frederic Mohs võttis Mohsi mikrograafilise kirurgia praktikas kasutusele 1930. aastatel ja aastakümneid hiljem sai sellest usaldusväärne tehnika probleemsete piirkondade nahakasvajate eemaldamiseks. Merkeli rakukartsinoomi kohta on mitmeid teateid. Gollardi jt retrospektiivne uuring näitab suurepäraseid retsidiivideta tulemusi 3 aasta pärast. Sellesse uuringusse kaasati aga ainult 8 patsienti. Teine uuring, milles osales 45 Merkeli rakukartsinoomiga patsienti, näitas, et Mohsi operatsioon on usaldusväärne ja kulutõhus tehnika. Autorid võrdlesid tulemusi kahes rühmas: ainult Mohsi operatsiooniga ja lisaks adjuvantkiirgusega. Esimeses rühmas täheldati ainult 1 (4%) marginaalset retsidiivi ja 3 juhtu transiitmetastaasidega, samas kui teises rühmas ei täheldatud ägenemisi. Kuid mõlemas rühmas ei erinenud OS ja haigusvaba elulemus rühmade vahel oluliselt. Autorid järeldavad, et kiiritusravi lisaks kirurgilisele eemaldamisele on Merkeli rakukartsinoomiga patsientide eduka ravi võtmetegur.

Kiiritusravi

Merkeli rakukartsinoom on väga kiirgustundlik nahakasvaja. Uuringud on näidanud, et esmase koha ja lümfisõlmede adjuvantne kiiritusravi parandab oluliselt loko-regionaalset kontrolli ja üldist elulemust. Patsientidele, kes ei läbinud operatsiooni halva meditsiinilise jõudluse tõttu, võib pakkuda esmast kiiritusravi, mis näitab suurepärast tulemust ja lokaalset piirkondlikku kontrolli. Kaela lokaliseerimisega haiguse ravimise kohta on endiselt vaidlusi. Enamik vähikeskusi üle maailma eelistavad teha selektiivset ekstsisiooni koos adjuvantkiirgusega. Arvukad uuringud on aga näidanud, et ainult kaela kiiritusravi on võrreldav kohaliku-piirkondliku kontrolliga kirurgias. Alates MCPyV avastamisest näitavad edasised uuringud, kas ekspressiooni on võimalik kasutada kriteeriumina ravi valikul: esmane kiiritusravi või operatsioon koos adjuvantkiirgusega. See hindamine toimub juba orofarünksi lamerakulise kartsinoomi korral. Nendel patsientidel määrab inimese papilloomiviiruse olemasolu kindlaks, kas patsiendile tehakse esmane kiiritusravi või operatsioon koos adjuvantkiirgusega.

Keemiaravi

1980. aastate keskel viidi läbi mitmeid uuringuid, et hinnata keemiaravi efektiivsust levinud Merkeli rakukartsinoomiga patsientidel. Esimeste katsete ajal ravida metastaatilise Merkeli raku kartsinoomi, valiti nende sarnase neuroendokriinse diferentseerumise ja histopatoloogiliste tunnuste tõttu väikerakulise kopsuvähiga sarnane protokoll. George jt manustati karboplatiini ja teatasid positiivsest mõjust progresseerumisvabale elulemusele. Järgnevatel aastatel avaldati hiiglaslik arv juhtumiseeria uuringuid, mis näitasid ravitulemusi pärast mono- või kombineeritud ravi kiiritusraviga. Selliseid aineid nagu karboplatiin, tsisplatiin, 5-fluorouratsiil, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin (või epirubitsiin), vinkristiin prednisolooniga/ilma ja etoposiid on kasutatud lootuses oluliselt parandada ravitulemust. Teadaolevalt on etoposiidi paremini talutav ja ühes uuringus ilmnes märkimisväärne paranemine. Kahjuks puudub Merkeli rakukartsinoomiga patsientidele endiselt esmavaliku keemiaravi. Teadaolevalt kasutatakse keemiaravi kas haiguse kaugelearenenud staadiumis või retsidiveerunud, mitteoperatiivse või dissemineerunud haigusega patsientidel, mistõttu käsitletakse haiguse tulemust kirjanduses väga vastuoluliselt. Eelkõige näitavad retrospektiivses analüüsis paljud adjuvantkemoteraapia uuringud halvemat üldist elulemust võrreldes patsientide rühmadega, kes ei saanud keemiaravi. Pole kahtlust, et Merkeli rakukartsinoomiga patsientide jaoks on vaja uusi süsteemseid ravistrateegiaid. Ühte sellist uut strateegiat nimetatakse suunatud vähiraviks. Sellised lähenemised tunduvad olevat väga paljutõotavad erinevate vähiliikide ravis, st. seedetrakti kasvajad või neerukartsinoomid. Haiguse harulduse tõttu on kättesaadavate uuringute arv piiratud. Varased uuringud on näidanud, et c-kit (türosiinkinaasi retseptor) ekspresseeritakse 15-90% Merkeli kartsinoomirakkudest. Hiljem tegime uuringu, otsides selget sihtvalkude paneeli ja leidsime, et terapeutiliselt kasulikud valgud c-kit, Bmi-1, Mcl-1, VEGF-A ja VEGF-C, VEGF-R2, PDGF- α ja PDGF-β ekspresseeriti Merkeli kartsinoomirakkudes. Teised hilisemad uuringud näitasid, et survivin oli paljutõotav kandidaat Merkeli kartsinoomi uueks sihtraviks. Nende paljutõotavate uuringute tulemusi vaadates kinnitatakse vajadus täiendavate kliiniliste uuringute järele mitme sihtmärgiga türosiinkinaasi inhibiitorite ja antisenss-oligonukleotiidide kasutamise kohta Merkeli rakukartsinoomi korral. Viimased 2 uuringut on näidanud, et MCPyV sihtimine võib olla paljutõotav valik Merkeli rakukartsinoomi korral.

Visualiseerimine

Merkeli rakukartsinoomiga patsientide jaoks on kasvaja kuvamine ja staadiumi määramine ülimalt oluline. Alates ultraheli kasutuselevõtust 70ndate lõpus on kaela ultraheli olnud peamine vahend Merkeli rakukartsinoomi diagnoosimisel. Esimesed teated ultraheli ja Merkeli kartsinoomi kohta avaldati 90ndate lõpus. Üldiselt on ultraheli, CT ja MRI olulised kasvaja suuruse, asukoha ja võimaliku luuinvasiooni määramisel. 1990. aastate lõpus pakuti Merkeli rakukartsinoomiga patsientide okteotiidi skaneerimist kui CT-st ja MRI-st suurema täpsusega meetodit. Hilisematel aastatel ilmnes aga oktreotiidide skaneerimisel madal tundlikkus ja spetsiifilisus. Teine pildistamistehnika, FDG-PET ja PET-CT, on Merkeli rakukartsinoomi ja metastaasidega patsientidel näidanud suurt usaldusväärsust ja pildistamise täpsust. Sentineli sõlme biopsia tegi Cabanas ettepaneku 1977. aastal. peenise kartsinoomiga patsientidel ja võimaldas tuvastada mikrometastaase lümfisõlmedes. See tehnika muutub Merkeli rakukartsinoomiga patsientide ravis üha olulisemaks, kuna uuringud näitavad, et tervete emakakaela lümfisõlmedega patsientidel on mikrometastaaside tekkerisk 30%. Teine oluline valvursõlmede testimise eelis on näiliselt normaalsete lümfisõlmedega patsientide suurenenud suremuse vältimine lümfisõlmede selektiivse dissektsiooniga.

väljavaated

Alates Merkeli rakkude avastamisest nahast 19. sajandil ja Merkeli rakukartsinoomi kirjeldamisest 70ndate alguses on diagnoosimiseks, pildistamiseks ja raviks kasutusele võetud palju uusi meetodeid. Merkeli rakukartsinoomiga patsientide ravi on aga suur väljakutse nii arstidele kui ka patsientidele ja nende peredele. Optimaalse ravi esimene samm on kliiniline läbivaatus ja laboratoorsed uuringud, sealhulgas histoloogia, ekstsisioon või nõelbiopsia, kasvaja ja metastaaside kuvamine ning lõpuks interdistsiplinaarse lähenemisviisiga raviplaan. Eelkõige põhineb Merkeli rakulise kartsinoomi diagnoos CK20 positiivsusel, mis määratakse immunohistokeemia, staadiumide, ultraheli, CT/MRI ja PET-CT abil. Esmane ravi hõlmab kirurgilist eemaldamist ja kiiritusravi, praegu on see valikravi. Relapsi või lokaalse piirkondliku või metastaasidega patsientidel on ravivõimalused väga piiratud. Väljalõigatud lokaal-regionaalse haiguse korral on kirurgiline ekstsisioon täpne raviviis ja enamiku patsientide jaoks kahjuks ainuke terapeutiline lähenemine. Siiski ei ole metastaaside olemasolul väljakujunenud süsteemseid ravimeetodeid. Uute sihtotstarbeliste vähiteraapiate väljatöötamisele keskenduvate uuringute arv kasvab järk-järgult ning see annab lootust, et kaugelearenenud ja süsteemse CM-ga patsientidele on lähitulevikus saadaval uued raviviisid. Eelkõige otsivad arvukad uurimisrühmad uusi Merkeli kartsinoomiviirusel põhinevaid lähenemisviise, et vältida nakatumist või pärssida viiruse poolt indutseeritud kasvaja arengut.