В теле человека имеются не только кровеносные, но и так называемые "белые" сосуды. Известны они были довольно давно, а в середине 18 столетия знания о лимфатической системе стали более обширными. К сожалению, нередко встречаются а возникнуть они могут в любом органе.

Лимфатическая система

Она выполняет в функционировании человека довольно важную роль: благодаря лимфатической системе происходит транспортировка полезных веществ, удаляется лишняя межтканевая жидкость. Еще одна немаловажная способность - это обеспечение иммунитета. Жидкость, которая выполняет данные задания, называется лимфой. Она имеет прозрачный цвет, в составе преобладают лимфоциты. Самой небольшой структурной единицей системы являются капилляры. Они переходят в сосуды, которые бывают как внутриорганными, так и внеорганными. Их строение включает и клапаны, что предотвращают обратный ток жидкости. Самые большие имеют название коллекторы. Именно в них накапливается жидкость от внутренних органов и других больших Еще одна составляющая, которую имеет лимфатическая система (фото расположено внизу), - узлы. Это круглые образования, которые имеют разный диаметр (от полумиллиметра до 5 сантиметров). Расположены они группами на пути сосудов. Основная функция - фильтрация лимфы. Именно здесь она очищается от вредных микроорганизмов.

Лимфатические органы

Частью лимфатической системы человека являются также и следующие органы: миндалины, селезенка, костный мозг. Лимфоциты, которые формируются в тимусе, имеют название Т-клетки. Их особенностью является непрерывная циркуляция между лимфой и кровью. Частицы, которые образовываются в костном мозге, называются В-клетками. Оба типа после созревания разносятся по организму. В-клетки остаются в лимфоидных органах. На этом их миграция прекращается. В брюшной полости размещается еще один крупный орган, который является неотъемлемой частью лимфатической системы, - это селезенка. Состоит она из двух частей, одна из них (белая пульпа) генерирует антитела.

Даная группа болезней в своей основе имеет разрастание лимфоцитов. Если изменения происходят в костном мозге, то используется термин «лейкоз». системы, которые возникают в ткани за пределами костного мозга, именуются лимфомами. Согласно статистике, наиболее часто такие заболевания возникают у пациентов старшего возраста. У мужчин такой диагноз встречается в большей степени, нежели у женщин. Для данной болезни характерен очаг клеток, который со временем начинает разрастаться. Выделяют низкую, среднюю и высокую степень, что характеризует злокачественность процесса.

Возможные причины возникновения

Среди причин, способных вызвать лимфоприлиферативные заболевания, выделяют определенную группу вирусов. Также не последнюю роль играет и фактор наследственности. Заболевания кожи, которые длятся значительное время (например, псориаз) могут спровоцировать рост злокачественных новообразований. Ну и, конечно, существенно влияет на данный процесс излучение. Радиация, некоторые аллергены, токсические вещества активизируют процесс разрастания клеток.

Лимфомы. Диагностика

Одна из разновидностей злокачественных новообразований лимфатической системы - это лимфома. Симптомы на начальных стадиях могут быть не сильно выражены.

Наблюдается увеличение которые не являются болезненными. Еще один яркий признак - усталость, причем в довольно большой степени. Пациент может жаловаться на повышенную потливость в ночное время, значительную и резкую потерю массы тела. Возможен также и зуд, Температура тела иногда повышается, особенно по вечерам. Насторожить такие симптомы должны тогда, если они не исчезают спустя несколько недель. Для эффективного лечения очень важно определить тип лимфомы. При диагностике учитывают место расположения, внешний вид опухоли, вид белка, что находится на ее поверхности. Специалист назначает полное медицинское исследование, анализ крови на раковые клетки, проводится диагностика внутренних органов. Для большей информативности необходима биопсия. Под микроскопом пораженные клетки имеют специфический вид.

Лечение лимфомы

Методы лечения данного заболевания следующие. Для уничтожения новообразования используют химиотерапию или радиотерапию (с помощью рентгеновских лучей). Используется комбинация препаратов, они распространяются в организме и могут уничтожить также и те клетки, которые не удалось диагностировать. После проведения химиотерапии поражается и костный мозг, поэтому может понадобиться его пересадка. Осуществляют ее как из материала донора, так и непосредственно из собственного костного мозга пациента (предварительно его извлекают до начала процедур). Лимфопролиферативные заболевания поддаются и биологической терапии, но она носит преимущественно экспериментальный характер. Базируется на применении веществ, что синтезируются из клеток пациента. Для достижения хорошего результата необходимо тщательно следовать указаниям лечащего врача, вовремя принимать препараты, уделить должное внимание питанию.

Лейкоз. Клиническая картина

Заболевание характеризуется изменением кроветворных клеток, при котором происходит замещение здоровых элементов костного мозга на пораженные. В крови значительно повышается уровень лимфоцитов. В зависимости от того, какие клетки были перерождены, выделяют болезнь лимфолейкоз (изменения лимфоцитов), миелолейкоз (поражены миелоциты). Определить вид болезни можно под микроскопом и по анализу белка. Лимфопролиферативное заболевание (что это такое, было описано выше) имеет в данном случае две формы протекания: хроническую и острую. Последняя проходит довольно тяжело. В этом случае необходимо незамедлительное лечение, так как клетки незрелые и не способны выполнять свои функции. Хроническая форма может длиться немало лет.

У людей старшего возраста нередко диагностируют хронический лимфолейкоз. Болезнь протекает довольно медленно, и только на поздних стадиях наблюдаются нарушения в процессе образования крови. К симптомам можно отнести увеличение лимфоузлов и селезенки, частые инфекционные заболевания, потерю веса, потливость. Нередко такие лимфопролиферативные заболевания обнаруживают случайно.

Выделяют три стадии болезни: А, В, С. При первой поражается 1-2 при второй - 3 или больше, но отсутствует анемия и тромбоцитопения. При третьей наблюдаются данные состояния. На ранних стадиях специалисты не рекомендуют проводить терапию, так как человек сохраняет привычный для него образ жизни. При этом важно соблюдать режим дня, врач может дать советы относительно питания. Проводится общеукрепляющая терапия. Лечение хронического лимфолейкоза необходимо начинать при обнаружении признаков прогрессирования. Оно включает химиотерапию, лучевой способ лечения, пересадку стволовых клеток. При быстром росте органа может понадобиться удаление селезенки.

Лимфопролиферативные заболевания по месту первичного возникновения делятся на две большие группы: хронические лимфоидные лейкозы и злокачественные неходжкинские лимфомы, которые первоначально имеют внекостномозговую локализацию (лимфатические узлы, селезенка, кожа, лимфоидная ткань слизистой желудка и др.), что отличает их от лейкозов. Рост опухоли может сопровождаться инфильтрацией костного мозга и лейкемизацией. В соответствии с критериями, предложенными ВОЗ, при верификации диагноза обязательным является установление линейной принадлежности опухолевых лимфоидных клеток (Т- или В-клеток) и степени их дифференцировки (предшественники или зрелые клетки).

Диагностика лимфопролиферативных заболеваний включает:
выявление морфологического субстрата опухоли:
определение иммунофенотипа опухолевых клеток (иммуногистохимией, проточной цитофлюориметрией):
установление степени распространенности опухоли (стадии заболевания);
выявление молекулярно-генетических изменений.

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ ИЗ КЛЕТОК-ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ
В-лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников/лимфобластная лимфома
В-лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников/лимфобластная лимфома (В-клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников) - опухоли, морфологическим субстратом которых являются лимфобласты.

Диагностику лимфом из клеток-предшественников следует осуществлять только с учетом данных иммунофенотипирования. Неопухолевый аналог находится в костном мозге на антигеннезависимой стадии дифференцировки.

Заболевание встречается у взрослых относительно редко (около 10%), однако у детей составляет до 40% всех случаев неходжкинских злокачественных лимфом. Характерно агрессивное течение с вовлечением в процесс центральной нервной системы, лимфатических узлов, печени, селезенки, яичек, кожи, мягких тканей. У большинства пациентов имеется большая опухоль в средостении с вовлечением тимуса. Частыми симптомами являются артралгии, боли в костях. Костный мозг поражается у половины первичных больных и у большинства при прогрессировании заболевания.

В периферической крови отмечаются анемия, и/или тромбоцитопения, и/или нейтропения. Количество лейкоцитов может быть нормальным, пониженным или повышенным.

В костном мозге или других тканях имеет место диффузный характер опухолевого роста. Морфология лимфобластов варьирует от микроформ со скудной цитоплазмой, конденсированным ядром и неотчетливой нуклеолой до макроформ с дисперсным распределением хроматина, отчетливыми ядрышками, цитоплазмой различных оттенков базофилии, нередко вакуолизированной. В редких случаях она содержит азурофильные гранулы, что может сочетаться с цитогенетической аномалией - транслокацией t(9;22). Описана морфология лимфобластов в форме «ручного зеркала». Форма ядер варьирует от округлой до неправильной, скрученной, складчатой. Число митозов может быть различным, значимое их количество не является абсолютным признаком опухолевого процесса. Морфология В- и Т-лимфобластов часто сходна и не может использоваться для их дифференциации.

Цитохимия: лимфобласты не содержат миелопероксидазe, липиды; PAS-положительное вещество распределяется в виде мелких, пылевидных гранул по периферии цитоплазмы или вокруг ядра, может локализоваться блоками или несколькими крупными гранулами в небольшом проценте клеток.

В лимфобластах отмечается активность кислой фосфатазы разной степени выраженности.

Иммунофенотип: лимфобласты экспрессируют TdT (терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза - маркер ранних клеток-предшественников), HLA-DR, CD19, цитоплазматический CD79a. В большинстве случаев имеются CD10, CD24, экспрессия CD20, CD22 вариабельна, a CD45 может отсутствовать.

Цитогенетика: зарегистрировано множество хромосомных аномалий, однако патогномоничных для данного заболевания молекулярно-генетических изменений не выявлено.

Т-лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников/лимфобластная лимфома
Т-лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников/лимфобластная лимфома - опухоли, морфологическим субстратом которых являются лимфобласты. Неопухолевые аналоги находятся в тимусе на антигеннезависимой стадии дифференцировки. Острый лимфобластный лейкоз составляет 15% всех детских острых лимфобластных лейкозов. Особенностью клинической картины являются частое вовлечение в опухолевый процесс средостения, серозных оболочек, появление выпота в превральной полости. Другие места локализации опухоли - кожа, лимфатические узлы, печень, селезенка, лимфатическое кольцо Вальдейера, центральная нервная система, яички. Острый лимфобластный лейкоз часто сопровождается гиперлейкоцитозом и большой опухолевой массой.

Цитохимия: Т-лимфобласты проявляют активность кислотной фосфотазы в виде фокального пятна.

Иммунофенотип: лимфобласты экспрессируют TdT, CDla, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8. Может наблюдаться ко-экспрессия CD4 и CD8, экспрессия CD10. В зависимости от того, на какой стадии дифференцировки в тимусе произошла онкогенная трансформация, лимфобласты могут иметь те или иные антигены [на ранней стадии - цитоплазматический CD3, CD2, CD7, несколько позже - CDIa, CD5 (кортикальные тимоциты), на последней стадии - мембранный CD3]. 

Цитогенетика: отмечаются многочисленные транслокации, затрагивающие гены Т-клеточного рецептора.

В-КЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ ИЗ ЗРЕЛЫХ (ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ) В-КЛЕТОК
В-клеточный хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов
В-клеточный хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов - опухоль лимфоидной ткани, характеризуемая поражением костного мозга и лимфатических узлов. За последние 10 лет накопилось достаточно фактов, указывающих на гетерогенность происхождения хронического лимфобластного лейкоза. В большинстве случаев опухолевая трансформация происходит на уровне наивных, или «девственных» (CD19+CD5+CD23+IgM+IgD+) (прегерминальных), В-лимфоцитов с последующим блоком в их дальнейшей дифференцировке и пролиферацией (размножением) клона опухолевых клеток. Не менее часто встречается хронический лимфобластный лейкоз с опухолевой трансформацией постгерминальных В-лимфоцитов (клеток памяти), о чем свидетельствуют обнаруживаемые соматические гипермутации генов вариабельного региона иммуноглобулинов. В соответствии с мутационным статусом вариабельного региона Ig выделены два варианта хронического лимфобластного лейкоза: с мутациями (IgVmut) и без мутаций вариабельного региона Ig (IgVmut). Группа больных с IgVmut характеризуется неблагоприятным прогнозом по сравнению с пациентами группы IgVmut. Мутационный статус генов вариабельного региона Ig может служить ориентировочным прогностическим маркером.

Хронический лимфобластный лейкоз - заболевание с нарушенным процессом апоптоза. Большинство опухолевых В-лимфоцитов являются покоящимися. Более 99% циркулирующих лим-фоцитов находится в С0-фазе клеточного цикла. Цитокины, секретируемые опухолевыми клетками, а также ИЛ-2, продуцируемый Т-лимфоцитами, способствуют пролиферации и выживанию клеток хронического лимфобластного лейкоза.

Хронический лимфобластный лейкоз составляет около 30% всех лейкозов. Заболеваемость - 3 на 100 000 населения, возраст - старше 55 лет. Заболевание выявляется случайно. При прогрессировании опухоли наиболее частыми клиническими симптомами являются лимфаденопатия, гепатомегалия, спленомегалия, бактериальные и вирусные инфекции. Течение хронического лимфобластного лейкоза часто осложняется аутоиммунными заболеваниями (гемолитической анемией, тромбоцитопенией), появлением вторичных опухолей.

Диагностические критерии хронического лимфобластного лейкоза:
абсолютный лимфоцитоз в периферической крови - более 5000 в 1 мкл;
пролимфоциты - менее 10%;
лимфоцитоз в костном мозге - более 30%;
иммунологический фенотип - CD19+CD23+CD5+.

В-клеточная клональность устанавливается обнаружением рестрикции легких цепей поверхностных иммуноглобулинов (к либо X).

Картина периферической крови при хроническом лимфобластном лейкозе обычно представлена нормальным или незначительно повышенным количеством лейкоцитов. Анемия и тромбоцитопения, как правило, отсутствуют. Основным гематологическим показателем при хроническом лимфобластном лейкозе является абсолютный лимфоцитоз. В лейкоцитарной формуле морфологически зрелые лимфоциты составляют от 45 до 95%, встречаются единичные пролимфоциты, имеет место относительная или абсолютная нейтропения. Лимфоциты периферической крови при хроническом лимфобластном лейкозе характеризуются небольшими размерами (7-10 мкм), округлым ядром, глыбчатым распределением хроматина, отсутствием нуклеол, узкой цитоплазмой базофильного цвета. Встречаются клетки цитолиза. В некоторых случаях хронического лимфобластного лейкоза наблюдаются клетки с морфологией атипичных лимфоцитов, но с характерным для этого заболевания иммунологическим фенотипом.

По мере прогрессирования опухолевого процесса нарастают лейкоцитоз, относительный и абсолютный лимфоцитоз, нейтропения, наблюдается нормохромная анемия и/или тромбоцитопения. В лейкоцитарной формуле пролимфоциты составляют менее 10%, при просмотре препарата встречаются единичные лимфобласты. Прогрессия опухоли сопровождается увеличением количества пролимфоцитов. При хроническом лимфобластном лейкозе может наблюдаться аутоиммунная гемолитическая анемия, реже тромбоцитопения за счет образования аутоантител к эритроцитам или эритрокариоцитам, тромбоцитам.

В зависимости от стадии заболевания костный мозг может быть нормо- или гиперклеточным. Количество лимфоцитов в стернальном пунктате превышает 30%, морфология клеток аналогична периферической крови. Опухолевая инфильтрация может иметь очаговый, диффузный, интерстициальный или смешанный характер, что имеет прогностическое значение.

Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют В-клеточные антигены - CD19, CD20 (слабая), CD22 (слабая), CD79a, CD23, CD43, CD5, отмечается слабая экспрессия поверхностных иммуноглобулинов класса IgM или IgM+IgD (в ряде случаев не обнаруживают) с рестрикцией легких цепей (к либо К), вариабельно представлены активационные антигены CD38, CD25, CD71. В редких наблюдениях хронического лимфобластного лейкоза опухолевые клетки имеют фенотип CD19+CD5~CD23+, либо на них отсутствует экспрессия легких цепей иммуноглобулинов.

Экспрессия CD38 на более 20% CD19+CD5+ клетках ассоциируется с плохим прогнозом. В последние годы интенсивно исследуется экспрессия суррогатного маркера мутационного статуса вариабельных участков генов иммуноглобулинов - белка ZAP-70 (70-kD Zeta-Associated Protein). Показано, что экспрессия этого белка при варианте хронического лимфобластного лейкоза ассоциируется с плохим прогнозом.

Цитогенетика: приблизительно в 1/3 случаев обнаруживают дополнительную хромосому 12 (трисомию 12), что связывается с более агрессивным клиническим течением заболевания. У 25% больных определяются структурные нарушения в хромосоме 13. Средняя продолжительность жизни больных составляет 7 лет.

Хронический лимфолейкоз может трансформироваться в пролимфоцитарный лейкоз, синдром Рихтера (диффузную крупноклеточную лимфому), острый лейкоз (чаще острый лимфобластный лейкоз). Высок риск развития вторичных опухолей, в первую очередь рака кожи и кишечника.

В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз
Редкое заболевание, составляющее около 1% лимфатических опухолей. Средний возраст больных - 70 лет. Чаще всего имеют место выраженная спленомегалия, незначительное увеличение периферических лимфатических узлов и быстрое нарастание лейкоцитоза.

Анемию и тромбоцитопению регистрируют у большинства больных, лейкоцитоз превышает 100х109/л, пролимфоциты составляют более 55%. Пролимфоциты - клетки среднего размера, диаметром 10-15 мкм, с округлым, реже неправильной формы ядром, умеренно конденсированным хроматином, чаще одной нуклеолой и относительно небольшой цитоплазмой базофильного или слабобазофильного цвета. В костном мозге отмечается диффузная лимфоидная инфильтрация теми же клетками.

Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют В-клеточные антигены - CD19, CD20, CD22, CD79a и b, FMC7; CD5 выявляется в У3 наблюдений, CD23 отсутствует, отмечается яркая экспрессия поверхностных иммуноглобулинов класса M+/-D.

Цитогенетика: у больных В-пролимфоцитарным лейкозом наиболее частая хромосомная аномалия - 14q+, реже транслокация t(11;14), трисомия 12.

Волосатоклеточный лейкоз
Заболевание составляет 2% всех лимфоидных лейкозов, встречается в возрасте от 26 до 75 лет, в 4 раза чаще у мужчин, чем у женщин. Выделяют классическую и вариантную формы волосатоклеточного лейкоза. При классической (индолентной) форме волосатоклеточного лейкоза начало заболевания незаметное, 20% больных не имеют классических признаков в момент установления диагноза, однако чаще всего встречаются спленомегалия и панцитопения, значительно реже - гепатомегалия, лимфаденопатия.

Костный мозг нормо- или гиперклеточный с диффузной лимфоидной инфильтрацией, часто развивается фиброз, процент «волосатых» клеток значительно варьирует (8-60%). В периферической крови - панцитопения или двухростковая цитопения (лейкопения, анемия и/или тромбоцитопения) либо сублейкемический лейкоцитоз. В лейкограмме - абсолютный лимфоцитоз, нейтропения (агранулоцитоз), моноцитопения. Среди лимфоцитов обнаруживают «волосатые» клетки, доля которых составляет от 2 до 90% и более. Это клетки среднего размера, с округлым, овальным, почковидным ядром, гомогенной, сглаженной структурой хроматина; нуклеолы, как правило, отсутствуют или неотчетливые, цитоплазма обильная, светло-голубая, с отростками. Иногда в цитоплазме можно обнаружить вакуоли. «Волосатые» клетки характеризуются диффузно-гранулярной реакцией на кислую фосфатазу, не подавляемую тартратом натрия.

Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют В-клеточные антигены - CD19, CD20, CD22, slg+ (M+/-D. G или A), CD79a, CD11c, CD25, CD103. Клетки не имеют на мембране CD5, CD10, CD23.

Вариантная форма волосатоклеточного лейкоза характеризуется наличием в крови лейкоцитоза (более 50х109/л), отсутствием классических антигенов CD25 и CD 103. По морфологии «волосатые» клетки менее зрелые, содержат мелкие нуклеолы в ядре и напоминают пролимфоциты, а реакция на тартратрезистентную кислую фосфатазу (TRAP) отрицательная. Больные плохо поддаются стандартной терапии и имеют неблагоприятный прогноз.

Миеломная болезнь (множественная миелома)
Миеломная болезнь - В-клеточное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся клональной пролиферацией в костном мозге, реже в экстрамедуллярных очагах, плазматических клеток, синтезирующих моноклональный иммуноглобулин (IgG, IgA, IgD, IgE) и/или легкие цепи (к, X). Заболеваемость миеломной болезнью (МБ) составляет 3,5 на 100 000 населения в год. Заболевание диагностируется в возрасте 40-70 лет. Среди этиологических факторов выделяют вирус герпеса 8-го типа. В патогенезе заболевания большую роль придают активирующему действию некоторых цитокинов, в частности ИЛ-6, который под-держивает пролиферацию плазматических клеток и предотвращает их апоптоз. Выживаемость и рост опухолевых клеток во многом зависят от стромального микроокружения костного мозга. Адгезия миеломных клеток к внеклеточному матриксу костного мозга с помощью адгезивных молекул локализует опухолевые клетки в костномозговом микроокружении. Синдекан-1 (CD138) регулирует рост и выживаемость опухолевых клеток, а его повышение в крови коррелирует с плохим прогнозом. Адгезия миеломных клеток через синдекан-1 к коллагену активирует матриксную металлопротеиназу-1, способствуя резорбции костей и инвазии опухоли. Кроме того, находясь в тесном физическом контакте со стромальным микроокружением костного мозга, миеломные клетки секретируют цитокины (TNF-a, TGF-p, VEGF), которые в дальнейшем стимулируют секрецию ИЛ-6 стромальными клетками костного мозга, способствуя остеолизу.

Для клинической картины характерны: остеодеструкция плоских костей, полинейропатии, миеломная нефропатия с развитием почечной недостаточности, реже гепатоспленомегалия, поражение лимфатических узлов, бактериальные и вирусные инфекции, геморрагический синдром, криоглобулинемия, амилоидоз. 

Выделяют различные клинические варианты - несекретирующую, дремлющую, индолентную миелому, плазмоклеточный лейкоз.

В костном мозге при миеломной болезни отмечается плазмоклеточная инфильтрация различной степени выраженности, характеризуемая анизоцитозом как клеток, так и их ядер, анаплазией и разной степенью зрелости (от плазмобластов, проплазмоцитов до зрелых плазматических клеток). В 10% наблюдений миеломной болезни субстрат опухоли представлен плазмобластами, при этом отмечается плохой прогноз заболевания. При миеломной болезни в костном мозге встречаются многоядерные, многодольчатые плазматические клетки. Преобладание незрелых плазматических клеток редко наблюдается при реактивном плазмоцитозе, что может служить морфологическим критерием опухолевого процесса. Цитоплазма клеток имеет хорошо развитую эндоплазматическую сеть, в которой могут конденсироваться или кристаллизоваться иммуноглобулины в виде включений: виноградной грозди (клеток Мотта), телец Рассела, кристаллов. Эти включения не являются патогномоничными только для миеломной болезни и могут быть обнаружены при реактивном плазмацитозе. Редко встречаются пламенеющие, Гоше-подобные клетки (тезауроциты). В цитоплазме могут наблюдаться вакуолизация, явление клазматоза (отшнуровка цитоплазмы), фагоцитоза. Описаны наблюдения миеломной болезни с явлением гемофагоцитоза в плазматических клетках. Другим важным диагностическим признаком миеломной болезни является обнаружение моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и/или моче, выявляемого у 99% больных. У большинства больных наблюдается снижение уровней нормальных иммуноглобулинов более чем на 50%, редко - нормальные их значения. Моноклональный IgG встречается у 50%, IgA - приблизительно у 20%, моноклональные легкие цепи (белок Бенс-Джонса) - у 15%, IgD - у 2%, биклональная гаммапатия - у 2% больных. Протеинурию Бенс-Джонса обнаруживают у 75% больных. Лабораторными проявлениями миеломной болезни являются также повышение скорости оседания эритроцитов (в 70% случаев), агрегация эритроцитов в мазке крови в виде монетных столбиков, криоглобулинемия, гиперкальциемия.

В случае если концентрация моноклонального иммуноглобулина менее 35 г/л, доля плазматических клеток составляет менее 10%, отсутствуют очаги остеолиза, анемия, гиперкальциемия или почечная недостаточность, устанавливают диагноз доброкачественной моноклональной гаммапатии неясного генеза. Встречается у 1% больных старше 50 и 3% - старше 70 лет. Наиболее часто регистрируют моноклональный парапротеин класса IgG. Примерно у 25% больных в дальнейшем развиваются миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема, первичный амилоидоз или другие лимфопролиферативные заболевания. В среднем этот интервал составляет около 10 лет.

Плазмоцитома
Плазмоцитома характеризуется клональной пролиферацией плазматических клеток, которые по морфологическим признакам идентичны клеткам при миеломной болезни, но в отличие от последней опухоль локализована либо в костной ткани (солитарная плазмоцитома кости), либо имеет внекостное расположение (экстраоссальная, или внекостная, плазмоцитома). Плазмоцитома составляет 3-5% всех случаев плазмоклеточных опухолей. Внекостная солитарная плазмо¬цитома встречается во всех внутренних органах и тканях, чаще всего в носоглотке, верхних дыхательных путях, коже, по ходу желудочно-кишечного тракта. Критериями диагноза солитарной плазмоцитомы являются плазмоклеточная природа опухоли, нормальные показатели крови, отсутствие парапротеина в крови и моче, нормальное содержание иммуноглобулинов, отсутствие других костных поражений. У 15% больных возможна трансформация в миеломную болезнь.

Острый плазмобластный (плазмоклеточный) лейкоз
Острый плазмобластный (плазмоклеточный) лейкоз может быть первичным, как и любой острый лейкоз, или вторичным, как этап эволюции миеломной болезни. Примерно около 2% случаев миеломной болезни в терминальной стадии трансформируются в острый плазмобластный лейкоз. Наиболее часто встречается при IgD- и IgE-миеломе. Экстрамедуллярные инфильтраты наблюдаются у 50% больных, преимущественно в печени, селезенке, лимфатических узлах, коже.

Остеодеструктивный синдром встречается реже, а парапротеинемия и парапротеинурия с такой же частотой, что и при миеломной болезни. Вторичный иммунодефицит резко выражен. Острый плазмобластный лейкоз характеризуется диффузным поражением костного мозга опухолевыми плазмобластами, которые обнаруживают и в периферической крови (>2,0х109/л, или более 20% всех лейкоцитов). В крови отмечаются незначительный лейкоцитоз, анемия, возможна тромбоцитопения. Продолжительность жизни больных острым плазмобластным лейкозом - менее года, ремиссии наблюдаются редко.

Макроглобулинемия Вальденстрема
Макроглобулинемия Вальденстрема - В-клеточная опухоль, морфологи-чески представленная лимфоцитами, зрелыми плазматическими клетками и переходными формами клеток, секретирующими моноклональный IgM. Опухолевая трансформация происходит на уровне постгерминальных В-лимфоцитов. Макроглобулинемия Вальденстрема составляет 1,5% всех случаев В-клеточных лимфом. Болеют преимущественно мужчины старше 60 лет. Клинические про-явления MB обусловлены пролиферацией лимфоцитов в костном мозге, печени, селезенке, лимфатических узлах и накоплением в сыворотке моноклонального IgM (>30 г/л). Синдром повышенной вязкости крови, коагулопатии, криоглобулинемия, нейропатии - наиболее частые клинические проявления макроглобулинемии Вальденстрема. В костном мозге отмечаются пролиферация лимфоцитов, иногда с плазматизированной цитоплазмой, увеличение плазматических клеток (до 15-20%), тучных клеток. При гистологическом исследовании костного мозга выявляют диффузную, интерстициальную или паратрабекулярную пролиферацию лимфоцитов, плазмоцитов и их переходных форм, фиброз стромы. Картина периферической крови характеризуется анемией, нередко наблюдается лейкопения с нейтропенией, но чаще количество лейкоцитов нормальное, может наблюдаться моноцитоз. По мере прогрессирования заболевания развивается тромбоцитопения. Скорость оседания эритроцитов всегда резко увеличена. В сыворотке крови отмечается гиперпротеинемия, а на электрофореграмме - М-градиент класса IgM, в моче - белок Бенс-Джонса.

Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют поверхностные и цитоплазматические иммуноглобулины, обычно IgM, В-клеточные антигены (CD19, CD20, CD22, CD79a), CD38. Клетки не экспрессируют CD23, CD5, CD10, CD43 (+/-).

Цитогенетика: в 50% случаев имеют место транслокация t(9;14), нарушение сборки генов тяжелых или легких цепей Ig. Продолжительность жизни больных при медленно прогрессирующем процессе составляет свыше 5 лет, при быстрой прогрессии - около 2,5 года. Возможна трансформация в диффузную крупноклеточную лимфому.

Болезни тяжелых цепей
Болезни тяжелых цепей представляют собой В-клеточные лимфатические опухоли с гетерогенной клинической и морфологической картиной и секрецией тяжелых цепей (Н-цепи) различных классов иммуноглобулинов. Диагностика болезни тяжелых цепей основывается на иммунохимическом анализе сывороточных белков, позволяющем выявить тяжелые цепи иммуноглобулинов (Н-цепи). В соответствии с классом тяжелых цепей, синтезируемых опухолевыми клетками, выделяют несколько вариантов болезни тяжелых цепей.

Болезни тяжелых цепей (вариант лимфоплазмоцитарной лимфомы) чаще встречается у мужчин моложе 40 лет. Наблюдаются поражение лимфатических узлов, костного мозга, печени, селезенки, вальдейерова глоточного кольца, лихорадка. У большинства больных имеются симптомы интоксикации. В крови отмечаются признаки прогрессирующей анемии и тромбоцитопении, чаще аутоиммунного генеза, эозинофилия, нормальная скорость оседания эритроцитов. Уровень патологического иммуноглобулина в сыворотке невысокий, снижена концентрация нормальных иммуноглобулинов. Морфологический субстрат опухоли представлен лимфоцитами, плазмоцитоидными лимфоцитами, плазматическими клетками, иммунобластами и эозинофилами. Иногда цитологическая картина напоминает миеломную болезнь или хронический лимфобластный лейкоз. Заболевание быстро прогрессирует, выживаемость - 12 мес. 

Болезни тяжелых цепейпрогрессирующий лимфолейкоз, отличающийся от классического хронического лимфобластного лейкоза выраженной гепатоспленомегалией, отсутствием периферической лимфаденопатии. В костном мозге отмечаются лимфоидная пролиферация, увеличение процента плазматических клеток с вакуолизированной цитоплазмой. Болезни тяжелых цепей 5 с клиническими и морфологическими проявлениями миеломной болезни описана в 1978 г. в Финляндии.

Болезни тяжелых цепей-а (вариант экстранодальной В-клеточной лимфомы маргинальной зоны, ассоциированной с лимфоидной тканью слизистых оболочек) чаще регистрируют у детей и людей моложе 30 лет обоих полов. Около 85% случаев выявлено в бассейне Средиземного моря; выделяют 2 варианта болезни: абдоминальный и легочный.

Абдоминальная форма характеризуется диффузной инфильтрацией слизистой оболочки тонкой кишки и мезентериальных лимфатических узлов лимфоидными и плазматическими клетками, макрофагами, тучными клетками. Поражение всего желудочно-кишечного тракта приводит к атрофии ворсинчатого аппарата и развитию синдрома мальабсорбции. В клинической картине преобладают боли в животе, хроническая диарея, стеаторея, кахексия, эпизодическая лихорадка. Легочная форма протекает с бронхопульмональными поражениями и медиастинальной лимфаденопатией.

Фолликулярная лимфома
Опухоль из В-клеток фолликулярного центра (центроцитов/центробластов). Составляет 30-40% всех лимфоидных опухолей, средний возраст больных - 60 лет. При фолликулярной лимфоме преимущественно вовлекаются в опухолевый процесс лимфатические узлы, селезенка, глоточное кольцо Вальдейера, костный мозг (в 70% наблюдений). Экстранодальные очаги опухоли могут наблюдаться в желудочно-кишечном тракте, мягких тканях, коже. На ранних стадиях заболевание характеризуется фолликулярным ростом. В классификации ВОЗ выделено 3 варианта роста опухоли: преимущественно фолликулярный (фолликулярный характер роста занимает более 75% поля зрения), фолликулярный и диффузный (фолликулярный характер роста занимает 25-75% поля зрения) и преимущественно диффузный (фолликулярный характер роста занимает менее 25% поля зрения). Неопухолевые фолликулы плохо определяются и часто лишены зоны мантии.

Субстрат опухоли представлен клетками зародышевого центра - центроцитами и центробластами. Центроциты - клетки размером с малый лимфоцит или несколько больше, с неправильной, расщепленной, складчатой формой ядер. Ядро содержит грубый хроматин, ядрышки отсутствуют, ободок цитоплазмы практически не определяется. Центробласты крупнее центроцитов, ядра округлой формы, 1-2 нуклеолы, отчетливый ободок цитоплазмы базофильного цвета. Соотношение этих клеток варьирует.

Опухоль имеет склонность к ранней генерализации, только у 1/3 больных она выявляется в I-II стадии заболевания. В костном мозге при лейкемизации процесса отмечается лимфоидная инфильтрация с вытеснением нормальных ростков кроветворения. В периферической крови имеют место лейкоцитоз, анемия и/или тромбоцитопения, абсолютный лимфоцитоз. Среди лимфоцитов преобладают клетки средних размеров с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, ядром неправильной формы, с глубокими расщелинами, зазубринами. Цитоплазма окружает ядро узким ободком светло-голубого цвета.

Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют пан-В-клеточные антигены (CD19, CD20, CD22, CD79a) в сочетании с поверхностными иммуноглобулинами, чаще IgM, IgG; Вс12+. В большинстве случаев выявляется экспрессия CD10 и отсутствие CD5. Редко выявляется CD43. Опухолевые клетки экспрессируют ядерный белок Вс12. 

Цитогенетика: классической аномалией является t(14;18) (q32; q21), которая приводит к гиперактивации bс12 и гиперпродукции белка гена bс12 - онкопротеина Вс12, мощного ингибитора апоптоза. Он препятствует повышению концентрации Са2+ в ядре, что необходимо для деградации ДНК и индукции апоптоза. Экспрессия протеина bс12 позволяет дифференцировать фолликулярную лимфому и фолликулярную реактивную гиперплазию лимфатических узлов. Прогрессирование фолликулярной лимфомы сопровождается трансформацией в агрессивную диффузную В-крупноклеточную лимфому у 25-35% больных.

Лимфома маргинальной зоны селезенки с отростчатыми лимфоцитами
Составляет менее 1% всех лимфоидных опухолей. Средний возраст больных - 70-75 лет. Характеризуется опухолевой пролиферацией В-лимфоцитов, которые расположены в зародышевых центрах белой пульпы селезенки. Ведущим симптомом является выраженная спленомегалия. Увеличение периферических лимфатических узлов незначительное либо отсутствует. Поражение костного мозга носит очаговый характер. При гистологическом исследовании селезенки обнаруживают инфильтрацию белой пульпы опухолевыми клеточными элементами. В 60% случаев в сыворотке крови выявляется моноклональный парапротеин IgM-типа. Характерно быстрое развитие лейкемизации процесса. У 50% больных в периферической крови отмечаются умеренная анемия, тромбоцитопения и лейкоцитоз, редко превышающий 25х109/л. В лейкоцитарной формуле имеют место абсолютный лимфоцитоз и нейтропения. Большинство клеток представлено атипичными лимфоцитами, которые имеют больший размер, чем при хроническом лимфолейкозе, округлое ядро, часто с вдавлениями, расщеплениями, глыбчатым распределением хроматина, возможны нуклеолы. Цитоплазма скудная, умеренно базофильная, имеет тонкие, короткие цитоплазматические выросты, часто локализованные на одном из полюсов клетки. В цитоплазме может наблюдаться вакуолизация.

Цитохимия: реакция на тартратрезистентную кислую фосфатазу в лимфоцитах крови и костного мозга отрицательная либо слабоположительная.

Иммунофенотип: характерна яркая экспрессия поверхностных иммуноглобулинов класса IgM, IgD, иногда определяются внутрицитоплазматические иммуноглобулины, экспрессия маркеров В-лимфоцитов - CD19, CD20, CD22, CD79a. В отличие от хронического лимфобластного лейкоза клетки не экспрессируют CD5, CD23, CD43. Цитогенетика: в отдельных случаях опухолевые клетки содержат трисомию 3, t(11;18) и другие хромосомныме аномалии. Заболевание характеризуется доброкачественным течением.

Лимфома из клеток мантийной зоны
Составляет 3-10% всех злокачественных лимфом. Опухолевый аналог - лим-фоцит зоны мантии лимфатического узла. Средний возраст больных - 60 лет. Наиболее характерные клинические признаки: генерализованная лимфаденопатия, поражение печени, селезенки, костного мозга. Вовлечение в процесс костного мозга встречается в 50-82% наблюдений. Наиболее частые места экстранодальной локализации опухоли - желудочно-кишечный тракт и глоточное кольцо Вальдейера. Большинство наблюдений множественного лимфоматоидного полипоза (поражения желудочно-кишечного тракта) относится к лимфоме из клеток мантийной зоны. Нормальный рисунок лимфатического узла стерт, значительно чаще встречается диффузный тип поражения, реже - нодулярный. Выделяют три цитологических варианта: из мелких клеток с округлым ядром, полиморфный (из крупных и среднего размера клеток с расщепленным ядром) и бластный (бластоидный), напоминающий лимфобласты. Лейкемическая фаза лимфомы из клеток мантийной зоны характеризуется средним размером опухолевых клеток с ядром неправильной формы, расщепленным или вдавленным, нечеткими ядрышками. 

Иммунофенотип: характерна экспрессия пан-В-клеточных антигенов (CD19, CD20, CD79a) в сочетании с поверхностными IgM, нередко с ко-экспрессией IgD. Часто встречается экспрессия CD43, CD5 при отсутствии CD10 и CD23.

Цитогенетика: в 70-75% наблюдений имеет место транслокация t(11;14) (q13; q32), сверхэкспрессия мРНК циклина D1. Структурные нарушения также выявляются в хромосомах 7,12 и 18.

Диффузная В-крупноклеточная лимфома
Составляет 30-40% всех лимфосарком у взрослых, средний возраст больных - 70 лет. Характеризуется агрессивным течением. Может развиваться как самостоя-тельное заболевание или как результат трансформации зрелоклеточных лимфом. Иммунодефицитное состояние у больных повышает риск развития диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Часто выявляется носительство вируса Эпштейна-Барр. Характерно поражение лимфоидной ткани, но в 40% случаев встречается экстранодальная локализация (центральная нервная система, кожа, желудочно- кишечный тракт, кости, яички, мягкие ткани и др.). В классификации ВОЗ выделено несколько клинических вариантов диффузной В-крупноклеточной лимфомы: медиастинальная (тимическая), интраваскулярная, первичная лимфома серозных полостей, АЛК-позитивная В-крупноклеточная лимфома. Неопухолевый аналог - В-клетки зародышевого центра (центробласты) и постгерминативной зоны (иммунобласты). При этом заболевании выделено несколько морфологических вариантов: центробластный, иммунобластный, анапластический (характеризуется наличием крупных клеток, сходных с клетками Березовского-Штернберга). При лейкемизации диффузной В-крупноклеточной лимфомы в костном мозге и периферической крови наблюдается инфильтрация бластными клетками.

Иммунофенотип: опухолевые клетки характеризуются экспрессией пан-В-клеточных антигенов (CD19, CD20, CD22, CD79a). Поверхностные и/или цитоплазматические иммуноглобулины обнаруживают в 50-75% наблюдений. Их выявляют в клетках с морфологическими признаками плазматической диффе-ренциации. Несмотря на то что в большинстве случаев анапластической крупноклеточной лимфомы выявляют экспрессию CD30, подобная картина может иметь место и при неанапластическом варианте крупноклеточной лимфомы. Диффузная крупноклеточная В-лимфома в 30-50% случаев позитивна на bс16, bс12. Пролиферирующая фракция 10-67+-клеток высокая и составляет 40-90%.

Цитогенетика: наиболее частой является транслокация t(14;18), сочетающаяся с экспрессией гена bс12, транслокация t(3;14), реже другие.

Лимфома Беркитта
Лимфома Беркитта является агрессивной опухолью, составляющей 3-5% всех злокачественных лимфом. Наиболее часто лимфому Беркитта регистрируют в первые две декады жизни, редко встречается у взрослых. Выделяют эндемичный тип (Экваториальная Африка, Новая Гвинея), который ассоциируется с вирусом Эпштейна-Барр, спорадический тип (беркиттоподобная лимфома), регистрируемый по всему земному шару, и лимфому Беркитта, ассоциированную с ВИЧ. В Европе, США и России спорадический тип лимфом встречается редко и составляет у взрослых 1-2%. У детей лимфома Беркитта достигает 30-50% всех случаев лимфом. Лимфома Беркитта и беркиттоподобные лимфомы составляют до 40% всех ВИЧ-ассоциированных лимфом. У некоторых больных заболевание проявляется в виде острого лимфобластного лейкоза (bЗ-вариант).

Неопухолевый аналог - бластные клетки ранних зародышевых центров (фолликулярный В-бласт). Наиболее часто опухоль имеет экстранодальную локализацию (органы желудочно-кишечного тракта, кости лицевой части черепа, средостение, почки, молочная железа, центральная нервная система) с диффузным характером роста. Лейкемизация опухолевого процесса характеризуется инфильтрацией костного мозга и периферической крови мономорфными лимфоидными элементами среднего размера с интенсивной базофилией и вакуолизацией цитоплазмы, содержащей значительное количество липидов. Ядра содержат 2-3 некрупные нуклеолы, размер клеток варьирует. Имеется множество макрофагов, содержащих клеточные фрагменты - апоптотические тельца, что создает картину «звездного неба». Редко преобладают крупные клетки, которые могут быть ошибочно приняты за клетки В-крупноклеточной лимфомы. Отмечается много фигур митоза. Пролиферирующая фракция Кл-67+-клеток высокая и составляет от 80 до 100%.

Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют поверхностные иммуноглобулины IgM и пан-В-клеточные антигены (CD19, CD20, CD22), CD10, Вс1б, часто - CD21 (рецептор вируса Эпштейна-Барр).

Цитогенетика: характерной является транслокация t(8;14) (q24; q32) с активацией протоонкогена с-тус. Могут выявляться транслокации t(2;8) и t(8;22). Сверхэкспрессия гена с-тус приводит к дисрегуляции клеточного роста и является ключевым событием в патогенезе лимфомы Беркитта.

Т-КЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ ИЗ ЗРЕЛЫХ (ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ) Т-КЛЕТОК
Это гетерогенная группа опухолей, представленных Т-лимфоцитами со зрелым посттимическим иммунологическим фенотипом. Около 15% злокачественных лимфом имеют Т-клеточное происхождение. Отмечена связь этих заболеваний с некоторыми географическими зонами. Так, в Японии и других странах Азии преобладают Т-клеточные лимфомы, ассоциированные с вирусом HTLV-I (человеческим Т-лимфотропным вирусом 1-го типа).

Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз
Редко встречаемое заболевание, регистрируют в возрасте старше 70 лет, имеет агрессивное течение. В клинической картине наблюдаются генерализованная лимфаденопатия, кожные поражения в виде эритематозных, папулезных высыпаний, гепатоспленомегалия. В костном мозге отмечается диффузная лимфоидная инфильтрация с преобладанием пролимфоцитов. В периферической крови - анемия, гиперлейкоцитоз с повышенным количеством пролимфоцитов - клеток среднего размера, округлым, овальным или неправильной формы ядром, 1-2 нуклеолами и различной степени базофилии цитоплазмой. Иногда клетки мелкие и нуклеолы в ядре неразличимы (мелкоклеточный вариант). В ряде случаев Т-клеточного варианта пролимфоцитарного лейкоза имеет место полиморфизм ядер пролимфоцитов (извитые, скрученные, расщепленные, мозговидные).

Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют CD2+CD3+CD5+CD7+ CD4+CD8-/+.

Цитогенетика: при Т-пролимфоцитарном лейкозе наблюдаются аномалии хромосомы 14, транслокация t(14;14). Средняя продолжительность жизни больных составляет около 7 мес.

Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов
Заболевание характеризуется длительным лимфоцитозом (>6 мес) без четко установленной причины за счет больших гранулярных лимфоцитов. Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов составляет 2-3% всех наблюдений хронический лимфобластный лейкоз. Характеризуется доброкачественным течением процесса. Клинической картине заболевания свойственны рецидивирующие бактериальные инфекции, симптомы ревматоидного артрита, увеличение размеров селезенки, поликлональная гипергаммаглобулинемия, цитопения (нейтропения, анемия), абсолютный лимфоцитоз. Большие гранулярные лимфоциты имеют диаметр 12-15 мкм, ядро округлой или слегка овальной формы, расположено несколько эксцентрично, хроматин кон-денсированный, ядрышки не визуализируются. Цитоплазма широкая, светлая или слабобазофильная, с нежными или плотными азурофильными гранулами разных размера и количества. Иммунофенотип: в 80% случаев имеет место CD3+, CD4-, CD8\ TCRaP+.

Редкие варианты:
CD3+, TCRaP+, CD4+, CD8-; CD3+, TCRap+, CD4\CD8+;
экспрессия CD3+, TCRy5\ CD4 и CD8 неотчетливая;
экспрессия CD11b, CD56, CD57 значительно варьирует.

Агрессивный НК-клеточный лейкоз
Лейкоз из натуральных Т-киллеров характеризуется клональной пролиферацией НК-клеток, агрессивным клиническим течением. Заболевание регистрируют чаще в странах Азии у молодых людей. Развиваются лихорадка, гепатоспленомегалия, поражение желудочно-кишечного тракта, лимфаденопатия. Заболевание может осложняться коагулопатиями, гемофагоцитарным синдромом, полиорганной недостаточностью. В патогенезе лейкоза из натуральных Т-киллеров играет роль вирус Эпштейна-Барр. В костном мозге наблюдается массивная инфильтрация опухолевыми НК-клетками, имеющими морфологию больших гранулярных лимфоцитов. Могут встречаться реактивные гистиоциты с явлением гемофагоцитоза. В периферической крови - анемия, лейкоцитоз с абсолютным лимфоцитозом за счет больших гранулярных лимфоцитов.

Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют CD2+CD16+CD56\ отсутствует CD3.

Грибовидный микоз/синдром Сезари (первичная Т-клеточная кожная лимфома)
Составляет 2-3% всех злокачественных лимфом. Неопухолевый аналог - периферические эпидермотропные Т-лимфоциты. Заболевание развивается медленно. Характерно поражение кожи в виде папул, эритемы, которые постепенно изъязвляются и сопровождаются зудом. Развивается алопеция как следствие вовлечения в процесс волосистой части головы. Другим проявлением заболевания является эритродермия с интенсивным зудом и непереносимостью холода. Прогрессирование грибовидного микоза сопровождается лимфаденопатией, поражением печени, легких, центральной нервной системы.

Синдром Сезари рассматривается как лейкемический вариант заболевания, который характеризуется лимфаденопатией, эритродермией и наличием в костном мозге и периферической крови опухолевых Т-клеток. В костном мозге и периферической крови обнаруживают атипичные лимфоциты с мозговидными ядрами, среди которых выделяют клетки большого размера (классические клетки Сезари) и мелкие. Ядра занимают большую часть клетки, они обычно округлой или овальной формы, с мозговидной, конволютивной структурой хроматина, чаще без нуклеол. Цитоплазма базофильная, расположена вокруг ядра в виде ободка, гранул не содержит. Мелкие клетки выявляются чаще больших, имеют размер малых лимфоцитов, изрезанную структуру хроматина (что соответствует его мозговидной структуре при электронной микроскопии) и узкий ободок цитоплазмы. Степень инфильтрации костного мозга клетками Сезари значительно варьирует.

Иммунофенотип: опухолевые клетки имеют фенотип зрелых Т-лимфоцитов (CD2, CD3, CD5, CD4). Описаны наблюдения синдрома Сезари со сниженной экспрессией CD2, CD3. Не экспрессируются CD8, CD7, CD30.

(раздел написан совместно с В.М.Сотниковым и А.М.Берщанской)

Заболеваемость злокачественными опухолями лимфатической и кроветворной ткани неуклонно возрастает. В 1995 году в России выявлено 9547 первичных больных злокачественными лимфомами (2,3% всех онкологических заболеваний).

За 1985-1995 г. заболеваемость гемобластозами в России увеличилась на 17,5% у мужчин и на 21,3% у женщин [Двойрин В.В. и соавт., 1996].

Вероятнее всего эти цифры не являются достаточно полными, поскольку, например, в США ежегодно выявляют около 43000 случаев злокачественных лимфом .

Gelder C.M., Hetzel M.R. (1993) по данным сборной статистики лимфомы отметили на 321 наблюдений злокачественных новообразований трахеи в 4 (1,2 %).

Источником развития многообразных лимфопролиферативных процессов в стенке трахеи, как гиперпластических, так и опухолевых, являются скопления лимфоидных клеток, рассеянных в подслизистом слое. Так называемая ассоциированная с бронхами лимфоидная ткань (bronchus-associated lymphoid tissue - BALT), - составная часть отдела лимфоидной ткани, ассоциированного со слизистыми оболочками (mucosa-associated lymphoid tissue - MALT).

Распределением лимфоидных элементов в стенке трахеи впервые заинтересовался в 1930 г. С.Г.Боржима, после того, как известный отоларинголог М.И.Заевлошин удалил опухоль трахеи (на уровне 4-го кольца) из лимфоидной ткани. Ранее подобные поражения описал Watanabe в Японии.

С.Г.Боржима исследовал кусочки трахеи от 101 трупа. В 51,8 % случаев обнаружены скопления лимфоидных элементов в виде островков или диффузных скоплений - то непосредственно под эпителием, то в глубине среди слизистых желез. В отдельных случаях скопления формировали зародышевые центры. В большинстве наблюдений удавалось проследить моменты выселения лимфоидных элементов: некоторые из них располагались между эпителиальными клетками, другие на поверхности слизистой оболочки. В верхней трети трахеи лимфоидная ткань обнаружена в 44,5 % случаев, в средней - в 53,7 %, в нижнем - в 57,1%. Чаще всего – в возрасте 20-50 лет. Максимальная концентрация лимфоидной ткани отмечена в области бифуркации трахеи. В бронхах, особенно мелкого калибра, она встречалась реже.

Спектр лимфопролиферативных процессов трахеи простирается от мультифокальной пролиферации в толще стенки трахеи (фолликулярная гиперплазия BALT) к более выраженным формам пролиферации с формированием солитарных масс или узелков (нодулярная лимфоидная гиперплазия или "псевдолимфома"), либо диффузной или диффузно-узелковой лимфоидной гиперплазии BALT (лимфоидный интерстициальный пневмонит). В основе гиперплазии лимфоидной ткани трахеи лежит физиологическая пролиферация В-лимфоцитов в присутствии активированных антигензависимых Т-лимфоцитов, в том числе, связанная и с вирусной инфекцией (вирус Эпштейн-Барр, ВИЧ).

Клиническое значение имеет то, что злокачественные лимфомы трахеи быстро растут. В этой трудной области онкологии существует множество противоречий. В частности, отсутствуют единая терминология и морфологическая классификация неходжкинских лимфом. Используются и конкурируют друг с другом несколько классификаций: классификация ВОЗ, Раппопорта, Кильская, Рабочая формулировка , клиническая ценность которых практически одинакова .

Разработка все более сложных лабораторных методов, таких как генетический анализ, иммунофенотипирование, привело к существенному увеличению количества типов лимфом. В предложенной недавно REAL классификации выделяется 43 типа злокачественных лимфом. В то же время, в связи с широким спектром биологического поведения и существенными различиями в лечебной тактике и прогнозе, необходима максимально точная диагностика морфологического типа лимфомы. Дополнительные диагностические трудности возникают при сочетании разных морфологических типов лимфомы в одной опухоли (композитная лимфома), в разных очагах у одного и того же больного (дискордантная лимфома), трансформации одного морфологического типа в другой, с соответствующей динамикой клинической картины заболевания.

Традиционно, злокачественные лимфомы считались системными заболеваниями, поражающими преимущественно лимфоидные органы. Однако около 20% злокачественных лимфом возникают изолированно в отдельных органах, в том числе и в легких и трахее .

Этиология злокачественных лимфом дыхательных путей отличается от этиологии рака легкого. Эпидемиологические исследования показали, что курение не увеличивает риск развития злокачественных лимфом дыхательных путей . За последние годы доказана вирусная природа некоторых типов лимфомы. По крайней мере часть случаев злокачественных лимфом связана с носительством вируса Эпштейна-Барр . Способствуют развитию злокачественных лимфом хроническая антигенная стимуляция, химические факторы загрязнения окружающей среды, в том числе гербициды . Нередко опухоль возникает на фоне иммунологических сдвигов, в том числе при СПИД`е и у больных, перенесших трансплантацию органов .

В конце 80-х годов особое внимание обратили на повышение частоты лимфопролиферативных расстройств после аллотрансплантации органов на фоне выраженнной иммунодепрессии. Это осложнение (от поликлональных конгломератов до лимфосаркомы) наиболее часто возникало в отдаленном периоде после пересадки сердечно-легочного комплекса . При длительном наблюдении в среднем у 7,9 % реципиентов возникали лимфопролиферативные расстройства .

Обычно опухоль у реципиента возникает из В-лимфоцитов. При иммунофенотипировании нередко удается выявить ДНК или РНК вируса Эпштейна-Барр. Исходные клетки в большинстве случаев происходят от реципиента: хотя этот вопрос еще окончательно не решен .

В России официально принята Международная гистологическая и цитологическая классификация опухолей кроветворной и лимфатической ткани ВОЗ . В этой классификации выделены нодулярный и диффузный типы строения опухоли (табл.18). В соответствии с цитологической характеристикой опухолевых клеток, представлены лимфоцитарный, лимфоплазмоцитарный, пролимфоцитарный (с пролимфоцитарнолимфобластным подвариантом), лимфобластный (со скрученным и нескрученным ядром), иммунобластный, типа Беркитта варианты. Указывается фенотипическая неоднородность в пределах указанных морфологических вариантов. В качестве одного из морфологических маркеров В-клеточного типа предлагается рассеченность ядра, Т-клеточного типа - скрученность ядра.

В отдельные разделы лимфоидных опухолей в классификации ВОЗ выделены грибовидный микоз, ретикулосаркома (в эту группу включен и гистиоцитарный вариант), плазмоцитома, неклассифицируемые злокачественные лимфомы, болезнь Ходжкина.

Таблица 18. ОПУХОЛИ КРОВЕТВОРНОЙ И ЛИМФОИДНОЙ ТКАНЕЙ (классификация ВОЗ)

А. ЛИМФОСАРКОМЫ

1. Лимфосаркома нодулярная

2. Лимфосаркома диффузная

а) лимфоцитарная

б) лимфоплазмоцитарная

в) пролимфоцитарная

г) лимфобластная

д) иммунобластная

е) опухоль Беркитта

Б.ГРИБОВИДНЫЙ МИКОЗ

В. ПЛАЗМОЦИТОМА

Г. РЕТИКУЛОСАРКОМА

Д. НЕКЛАССИФИЦИРУЕМЫЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ЛИМФОМЫ

Е. БОЛЕЗНЬ ХОДЖКИНА (ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ)

1. С преобладанием лимфоцитов

2. С нодулярным склерозом

3. Смешанноклеточный вариант

4. С истощением лимфоидной ткани

Ж. ПРОЧИЕ

1.Эозинофильная гранулема

2.Мастоцитома

Классификация ВОЗ не является единственной. Кильская классификация (пересмотренная редакция 1992 г.) и предложенная недавно REAL- классификация также широко используются и позволяют выделить новые типы злокачественных лимфом. Сравнительная характеристика этих классификаций представлена в табл.19.

Таблица 19. Основные классификации лимфопролиферативных заболеваний

Наиболее значительным достижением последних лет является выделение класса MALT-лимфом, возникающих экстранодально в слизистых оболочках любого органа, в том числе трахеи и верхних дыхательных путей. К характерным особенностям MALT-лимфом относятся:

1. Низкая степень злокачественности.

2. В течение многих лет опухоль может оставаться локальной.

3. В отличие от других неходжкинских лимфом костный мозг поражается редко, не более чем в 5% случаев.

4. Часто развивается на фоне хронических инфекций органа, аутоиммунных заболеваний.

5.Хороший прогноз при местном лечении.

6.Трансформация в лимфому высокой степени злокачественности

(вероятность трансформации неизвестна).

7.Поражение слизистых оболочек других органов

Обобщая данные литературы, можно предложить следующую рабочую классификацию злокачественных лимфом трахеи:

I. Первичные неходжкинские лимфомы трахеи.

1. В-клеточные: MALT-лимфомы (низкой и высокой степени злокачественти) Мантийная лимфома (лимфоидный полипоз) Прочие типы, эквивалентные нодальным вариантам лимфом

2. Т-клеточные.

II. Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз).

III.Плазмоцитома.

IV. Вторичные поражения трахеи при злокачественных лимфомах других локализаций.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения неходжкинских лимфом и гранулематоза. Предложено в 1-й и 8-й дни лечения осуществлять плазмаферез, производить забор аутоплазмы в количестве 200-250 мл, проводить курс химиотерапии: винкристин - 1 мг, доксорубицин - 40-50 мг, циклофосфан - 600-800 мг в 1-й и 8-й дни, цитостатики смешивают с аутоплазмой, инкубируют при 37 o C в течение 1 ч и реинфузируют больному, лечение осуществляют на фоне применения преднизолона 40 мг/сут с 1-го по 14-й дни внутрь и внутримышечно. Способ позволяет повысить эффективность лечения.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом с различными стадиями распространенности процесса, резистентными формами и рецидивами, а также при наличии сопутствующих заболеваний. Известен способ лечения гематосарком (см. "Химиотерапия опухолевых заболеваний под. ред. Переводчиковой Н.И. М., 2000, с.259), выбранный в качестве аналога путем комбинации противоопухолевых препаратов CHOP, включающий циклофосфан 750 мг/м 2 , адриабластин 50 мг/м 2 , винкристин 1,4 мг/м 2 внутривенно в 1 день лечения, преднизолон внутрь 60 мг/м 2 с 1-5 дни лечения, курс повторяют каждые 3 недели. К недостаткам известного способа лечения следует отнести выраженные побочные эффекты цитостатиков, требующие существенного снижения стандартных разовых и курсовых доз препаратов, иммунодепрессивное действие, что не позволяет соблюдать запланированные режимы и в итоге отрицательно влияет на эффективность лечения лимфопролиферативных заболеваний. Известен способ лечения местно-распространенного рака молочной железы (Автореф. дис. ... к.м.н. Владимировой Л.Ю. "Неоадъювантная химиотерапия на естественных средах организма с применением пептида эпифиза эпиталамина в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы" Ростов-на-Дону, 2000, с. 10), выбранный нами в качестве прототипа, который заключается в том, что разовую дозу химиопрепаратов смешивают со 100-150 мл химиопрепаратов, инкубируют при 37 o С в течение 1 ч и вводят внутривенно капельно 3 раза в неделю. Такой способ лечения позволил улучшить эффективность лечения больных раком молочной железы, использовать свойства аутоплазмы как модификатора действия химиопрепаратов, однако имел выраженную токсичность, связанную с воздействием на быстропролиферирующие клетки крови и слизистой, и не позволял производить забор аутоплазмы более 100-150 мл. Неизвестно применение аутоплазмохимиотерапии при различных злокачественных заболеваниях, в частности при лечении лимфопролиферативных злокачественных процессов различной степени распространенности, с рецидивами заболеваний. Особые клинические трудности при этом имеют случаи с сопутствующей патологией, что заставляет снижать дозу цитостатиков и отрицательно влияет на эффект химиотерапии. Целью изобретения является улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных лимфопролиферативными заболеваниями. Поставленная цель достигается тем, что в 1-й и 8-й дни лечения осуществляют плазмаферез, производят забор аутоплазмы в количестве 200-250 мл, проводят курс химиотерапии: винкристин - 1 мг, доксорубицин - 40-50 мг, циклофосфан - 600-800 мг в 1-й и 8-й дни, цитостатики смешивают с аутоплазмой, инкубируют при 37 o C в течение 1 ч, и реинфузируют больному, лечение осуществляют на фоне применения преднизолона 40 мг/сут с 1-го по 14-й дни внутрь или внутримышечно. Изобретение является новым, так как оно не известно из уровня медицины в области лекарственной терапии в онкогематологии. Новизна изобретения заключается в том, что для проведения курса лечения химиотерапии в 1-й и 8-й дни лечения осуществляют плазмаферез, дискретный или непрерывный (аппаратный фильтрационный или центрифужный), производят забор аутоплазмы, которую инкубируют с разовыми дозами химиопрепаратами при 37 o C в течение 1 ч и реинфузируют. Введение химиопрепаратов на аутоплазме приводит к приобретению комплексом химиопрепарат - белок новых свойств, которые обеспечивают его высокую тропность к опухолевым тканям, тем самым обеспечивается высокая эффективность метода. Эксфузия аутоплазмы также обладает иммунокоррегирующими, детоксицирующими и реокоррегирующими свойствами, что дополнительно обеспечивает повышение эффективности лечения за счет неспецифических влияний. Использование собственной среды организма полностью исключает трансфузионные и аллергические реакции. Данный способ повышает терапевтические возможности метода и позволяет проводить лечение больных лимфогранулематозом, неходжкинскими лимфомами, в том числе при рецидивах, резистентных формах. Особая клиническая ценность данного способа - в успешном лечении больных с сопутствующей патологией, так как он позволяет не редуцировать дозы, что положительно влияет на эффект лечения. Изобретение имеет изобретательский уровень, так как для специалиста онколога-химиотерапевта явным образом не следует из уровня современной медицины в данной области лечения лимфопролиферативных заболеваний. Изобретение является не очевидным, новым, не следующим из уровня современной медицины, не известно ни в мировой, ни в отечественной литературе. Изобретение является промышленно примененным, так как может быть использовано в здравоохранении, медицинских учреждениях, занимающихся лечением онкологических заболеваний, НИИ онкологии, онкодиспансерах. Способ лечения лимфопролиферативных заболеваний выполняется следующим образом. Больному со злокачественной лимфомой 1 раз в неделю проводится плазмаферез любым из способов - дискретный или непрерывный аппаратный центрифужный или фильтрационный, производят забор аутоплазмы в количестве 200-250 мл, химиопрепараты растворяют в 10 мл физ. раствора, вводят во флакон с аутоплазмой, инкубируют при 37 o C в течение 60 мин и реинфузируют внутривенно капельно. Используемая нами комбинация противоопухолевых препаратов рассчитана на 2 недели и вводится в дозах: винкристин 1 мг, доксорубицин 40-50 мг, циклофосфан 600-800 мг внутривенно капельно в 1-й и 8-й дни; преднизолон 40 мг/сут внутрь с 1-го по 14-й дни лечения. До и после плазмафереза проводят контроль показателей эритроцитов, гемоглобина, гематокрита, лейкоцитарной формулы, тромбоцитов, ПТИ, общего белка. Наблюдают за общим состоянием больных. Кроме того, проводят контроль общего анализа крови и мочи не менее 2 раз в неделю, ЭКГ до и после курса химиотерапии. В случае проведения плазмафереза дискретным способом производят забор 250-300 мл аутокрови, которую центрифугируют при об - 1500 об/мин в течение 40 мин, полученную надосадочную плазму отделяют и используют для введения химиопрепаратов, а клеточный осадок реинфузируют. При проведении аппаратного плазмафереза использовали монитор ADM/ABM 08, фильтр PlS, стандартные системы магистралей. Сосудистый доступ - путем катетеризации центральных или перифирических вен. Гепаринизация комбинированная после предоперационной гемокоррекции кристаллоидными растворами, осуществляют забор аутоплазмы. Примеры конкретного применения способа лечения лимфопролиферативных заболеваний. Пример 1. Больная Д. , 47 лет, и. б. 10959/е, находилась в РНИОИ на лечении с 26.09.1997 года с диагнозом: Лимфобластная лимфосаркома с поражением околоушных, подчелюстных, шейных лимфоузлов с обеих сторон, медиастинальных, ст. МБ. Диагноз подтвержден морфологически (гистологическое исследование 491658 - 660 от 26.09.1997). Сопутствующие заболевания: гипертрофическая кардиомиопатия, СН I ст., хронический бронхит, хронический пиелонефрит, вторичная анемия. С 2.12.1997 по 12.12.1997 проведен курс химиотерапии на аутоплазме с получением ее дискретным плазмаферезом. Курсовые дозы составили: доксорубицин 80 мг, винкристин 2,5 мг, циклофосфан 1200 мг, преднизолон 40 мг/сут внутрь с 1-го по 14-й дни лечения. Осложнения: алопеция II степени, лейкопения I степени. В результате лечения через 2 недели отмечена полная регрессия периферических лимфоузлов (околоушных, подчелюстных, шейных), которые до лечения были представлены единым, плотным, неподвижным конгломератом 75 см, на флюорограмме отмечена регрессия медиастинальных лимфоузлов более 80%, исчезли признаки интоксикации (нормализовалась температура, исчезла потливость), СОЭ снизилось с 47 до лечения до 15 мм/ч, исчез кашель, улучшилось общее состояние. Пациентке далее проведена ДГТ на очаги поражения в СОД 36 Гр. Так вместо стандартных 6 курсов химиотерапии и ДГТ больной проведено 1 курс химиотерапии и ДГТ. Больная находится под наблюдением в РНИОИ в течение 3,5 лет без признаков прогрессирования заболевания. Пример 2. Больная Л., 30 лет, и.б. 4063/н. Находится на лечении в РНИОИ с 20.03.01 с диагнозом: лимфогранулематоз (лимфоидное истощение) с поражением лимфоузлов средостения и корней легких, селезенки. Ст. III Б. Больной проведено 4 курса химиотерапии на аутоплазме с получением ее непрерывным фильтрационным аппаратным плазмаферезом. Курсовые дозы составили: доксорубицин 100 мг, циклофосфан 1200 мг, винкристин 3 мг, преднизолон 40 мг/сут внутрь с 1-го по 14-й дни. Осложнения: алопеция II степени, тошнота I степени во время 2 и 3 курса. После I курса отмечено: полная регрессия очагов в селезенке и уменьшение ее размеров до нормальных, лимфоузлы средостения и корней легких уменьшились на 70%, нормализовалась температура, снизилось СОЭ с 50 до 4 мм/ч, повысился уровень гемоглобина с 98 до 120 г/л. В настоящее время больная подвергается курсу ДГТ по радикальной программе. Таким образом, примеры демонстрируют возможность забора плазмы двумя различными способами плазмафереза как у больных лимфогранулематозом, так и у больных с неходжкинскими лимфомами. Первый пример показывает, что у больной с сопутствующей патологией проведение такого курса является адекватным химиотерапевтическим воздействием, позволяет достигнуть высокой эффективности лечения как по непосредственным результатам, так и результатам 3-летней выживаемости. Второй пример показывает высокий непосредственный эффект, возможность приблизить сроки радикального лечения у больной лимфогранулематозом, имеющей неблагоприятный морфологический вариант заболевания - лимфоидное истощение. Технико-экономическая эффективность способа лечения лимфопролиферативных заболеваний заключается в повышении эффективности лечения, обусловленного использованием модифицирующих свойств аутоплазмы, а не повышением доз противоопухолевых химиопрепаратов. Положительная сторона такого подхода определяется не только снижением токсического воздействия при химиотерапии на организм больного, но и уменьшением расходов на лекарственные средства. Аутоплазмохимиотерапия обладает иммуномодулирующими свойствами и позволяет достигнуть выраженного клинического эффекта в короткие сроки, что делает экономически выгодным ее применение и позволяет приблизить сроки лучевой терапии, а также улучшить отдаленные результаты лечения, повысить показатели выживаемости.

Формула изобретения

Способ лечения лимфопролиферативных заболеваний, включающий полихимиотерапию и внутривенное капельное введение химиопрепаратов, отличающийся тем, что в 1-й и 8-й дни лечения осуществляют плазмаферез, производят забор аутоплазмы в количестве 200-250 мл, проводят курс химиотерапии: винкристин - 1 мг, доксорубицин - 40-50 мг, циклофосфан - 600-800 мг в 1-й и 8 дни, цитостатики смешивают с аутоплазмой, инкубируют при 37 o C в течение 1 ч и реинфузируют больному, лечение осуществляют на фоне применения преднизолона 40 мг/сут с 1-го по 14-й дни внутрь и внутримышечно.

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым орто-сульфонамидобициклическим гетероарильным гидроксамовым кислотам формулы где W и Х оба являются углеродом, Т является азотом, U представляет собой CR1, где R1 представляет собой водород, или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, Р представляет собой -N(CH2R5)-SO2-Z, Q представляет собой -(C=O)-NHOH, при этом является бензольным кольцом или является гетероарильным кольцом с 5-6 атомами в цикле, которое может содержать 0-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы, в дополнение к гетероатому азота, обозначенному как W; где бензольное или гетероарильное кольцо может необязательно содержать один или два заместителя R1, где это допустимо; Z является фенилом, который необязательно замещен фенилом, алкилом с 1-8 атомами углерода, или группой OR2; R1 представляет собой галоген, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, перфторалкил с 1-4 атомами углерода, фенил, необязательно замещенный 1-2 группами -OR2, группу -NO2, группу -(СH2)nZ, где Z является фенилом и n=1-6, тиенил и группу -OR2, где R2 представляет собой алкил с 1-8 атомами углерода; R2 представляет собой алкил с 1-8 атомами углерода, фенил, необязательно замещенный галогеном, или гетероарильный радикал, содержащий 5-6 атомов в цикле, в том числе 1-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы; R5 представляет собой водород, алкил с 1-8 атомами углерода, фенил, или гетероарил, содержащий 5-6 атомов в цикле, в том числе 1-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы; или их фармацевтически приемлемым солям

Злокачественные лимфомы. Лимфопролиферативные процессы. Лимфома Ходжкина.

Новообразования, исходящие из элементов лимфатического узла или экстранодальной лимфоидной ткани называются ЛИМФОМАМИ. Лимфомы относят к заболеваниям кроветворной ткани – гемобластозы, среди которых выделяют лейкозы (2/3), и саркомы (гематосаркомы) на долю которых приходиться 1/3. Для лейкозов характерно первичное поражение костного мозга; для гемобластозов характерным является наличие даже на 1 этапе развитие очаговых опухолевых разрастаний из элементов кроветворной ткани без поражения костного мозга (лимфатического узла). Между ними есть общие критерии: лейкозы могут сопровождаться поражением лимфатических узлов, нейрооболочек, плевры и так далее. Гемобластозы могут при диссеминации захватывать костный мозг (лейколизация) или генерализовываться (гематосаркоматоз). В гистологической классификации гематосарком различают:

А. ЛИМФОСАРКОМЫ (нодулярная, диффузная), синоним – Неходжкинские лимфомы:

Лимфоцитарная,

Лимфоплазмоцитарная,

Пролимфоцитарная,

Лимфобластная,

Иммунобластная,

Опухоль (лимфома) Беркитта.

В. ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ (болезнь, лимфома Ходжкина)

С.ГРИБОВИДНЫЙ МИКОЗ

Д.РЕТИКУЛОСАРКОМА

Е. ПЛАЗМОЦИТОМА

F.НЕКЛАССИФИЦИРУЕМЫЕ ЛИМФОМЫ

G. ПРОЧИЕ (МАСТОЦИТОМА, ЭОЗИНОФИЛЬНАЯ ГРАНУЛЁМА).

Лимфома Ходжкина, Лимфогранулематоз – это злокачественная опухоль лимфатических узлов и лимфатической системы с последующим возможным вовлечением других органов; патоморфологическим субстратом опухоли являются крупные многоядерные клетки Березовского-Штернберга, Пирогова-Рида. Впервые заболевание было описано в 1832 году Томасом Ходжкиным, и в 1865 году была сформирована эта нозология. В 1904 году на VII Съезде немецких патологов был введён термин ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ, и в 2001 году в самой последней рекомендации ВОЗ для обозначения этой болезни был предложен термин ЛИМФОМА Ходжкина. На сегодняшний день этиологические факторы полностью не установлены. Выделяют несколько теорий возникновения лимфом Ходжкина:

Инфекционная - в семьях с больными ЛГМ заболеваемость выше почти в 3 раза. Описан случай одновременного заболевания сразу нескольких одноклассников лимфомой Ходжкина. По мнению немногочисленных учёных туберкулёз, дифтеробацилла, грибки, стафилококки, кишечная палочка способны спровоцировать возникновение этой патологии.

Вирусная –

Иммунодефицитная - снижение иммунной реактивности, в результате чего проявляется склонность к вирусным инфекциям, герпесу, развитию солидных опухолей, высокий уровень простагландинов, моноцитоз (признак подавления Т-В-лимфоцитов).

Опухолевая – подчиняется законам опухолевой прогрессии, уницентричность, метастазирование, распространением атипичных клеток гематогенным и лимфогенным путями.

Нарушение функции клеточного иммунитета выражается снижением ответа на митогены в культуре и снижением реакции замедленного гиперчувствительности при внутрикожном введении туберкулина и Т-зависимых антигенов. Кроме этого, при ЛГМ отмечается нарушение взаимодействия Т и В лимфоцитов. Нарушение супрессорной функции Т-лимфоцитов при проявлении гипергаммаглобулинемии. Клинически- склонность к вирусным инфекциям, наклонность к аутоиммунным цитопениям, снижением резистентности к бактериальным инфекциям. Большинство учёных придерживаются уницентрического происхождения лимфомы Ходжкина.

Распространённость и эпидемиология

В России заболеваемость лимфомой Ходжкина составила 2,3 на 100 тыс. населения, в США – 2,8 на 100 тыс. Мужчины болеют в несколько раз чаще, чем женщины. Заболеваемость встречается в любом возрасте, но кривая имеет два пика – 15-35 лет, а второй после 50. В последнее время наличие второго пика подвергается сомнению. Среди молодых больных преобладают женщины, а среди старших возрастных групп - мужчины. Среди молодых больных преобладают женщины. Среди больных старших групп – мужчины.

Этиологические факторы лимфопролиферативных процессов.

В многочисленных исследованиях отмечается зависимость между инфицированностью вирусом Эпштейн-Барр и частотой возникновения лимфомой. При этом у инфицированных больных риск возникновения лимфомы Ходжкина в 3 раза выше, чем в неинфицированной популяции. Также высокий риск возникновения лимфомы Ходжкина у больных с инфекционным мононуклеозом. Однако патогенез лимфомы Ходжкина остается не вполне ясным. В настоящее время среди многочисленных теорий возникновения клеток Березовского-Штернберга выделяют гипотезу немецких ученых: крупные одноядерные клетки (Ходжкина) и Березовского-Рид-Штернберга являются результатом моноклональной пролиферации зрелых В-клеток, происходящих из зародышевого центра фолликула лимфатического узла. Эти клетки, избежав апоптоза, получили возможность неконтролируемой пролиферации. При этом основным звеном патогенеза данной патологии является блок апоптоза. Иммунологическими маркерами, имеющими дифференицально-диагносическое значение, являются антигены CD15 и CD30 обычно при отсутствии CD45 и редкой экспрессии CD 20 клетками Березовского-Рид-Штернтберга. Лимфома Ходжкина сопровождается угнетением Т-клеточного иммунитета. Больные подвержены различным вирусным инфекциям, в первую очередь герпетическим (H.Zoster). Реже Лимфома Ходжкина сочетается с туберкулезом.

Патоморфологическая характеристика.

Диагноз лимфомы Ходжкина устанавливается исключительно гистологически и считается достоверным только в том случае, если найде­ны специфические двуядерные или многоядерные клетки Березовско­го - Рид - Штернберга. Цитологическое исследование обязательно на первом этапе диагностики для выработки плана обследования. Однако этим методом не всегда возможно установить вариант лимфомы Ход­жкина и провести дифференциальный диагноз с различными типами крупноклеточных неходжкинских лимфом. Для адекватного гистоло­гического исследования лимфатический узел должен быть удален цели­ком, ибо полноценная диагностика возможна только при исследовании структуры всего узла. Это связано с тем, что нередки ситуации, когда опухолью поражена лишь часть удаленного лимфатического узла. В сложных дифференциально-диагностических ситуациях необходимо проводить иммуноморфологическое исследование опухолевой ткани.

Согласно современной международной морфологической классифи­кации выделяются 4 гистологических варианта классической лимфомы Ходжкина:

1) с нодулярным (узловатым) склерозом

2) смешанно-клеточный;

3) богатая лимфоцитами классическая лимфома Ходжкина (Lymphocyte-rich classical Hodgkin"s Lymphomа);

4) с лимфоидным истощением (или подавлением) по типу диффуз­ного фиброза или по так называемому ретикулярному типу.

Лимфогистиоцитарный. Выраженная лимфоидная пролиферация гистиоцитов. Диффузно-очаговая и неравномерное скопление эозинофилов и плазматических клеток. Характерных клеток Березовско­го - Рид - Штернберга мало. Очаги некроза отсутствуют.

Смешанноклеточный вариант. Пестрый клеточный состав лимфатического узла с большим количеством клеток Березовско­го - Рид - Штернберга с очагами некроза. Чаще поражен весь узел, но возможно очаговое поражение узла.

Нодулярный склероз. Развитие грубоволокнистых прослоек соединительной ткани, делящей лимфатический узел на отдельные узлы, в которых типичные клетки Березовско­го - Рид - Штернберга, очаги некроза на фоне скопления нейтрофилов и гистиоцитов.

Лимфоидное истощение. Беспорядочное развитие соединительной ткани, значительное уменьшение числа клеток, пролиферация атипичных гистиоцитов и клеток Березовско­го - Рид - Штернберга.

Своеобразие классической лимфомы Ходжкина определяется ее мор­фологическим субстратом: наличием полиморфноклеточной гранулемы, образованной лимфоцитами, нейтрофилами, эозинофилами, гистиоцита­ми, плазматическими клетками, среди которых редко располагаются крупные одноядерные клетки Ходжкина и гигантские дву- или много­ядерные клетки Березовского-Рид-Штернберга. В различной степе­ни могут быть выражены явления фиброза, встречаются очаги некроза. Нормальный рисунок строения в пораженном лимфатическом узле по­степенно стирается. Из всего многообразия элементов гранулемы только клетки Ходжкина и Березовского-Рид-Штернберга являются опу­холевыми (доказана их анеуплоидия и клональность). Все остальные клеточные элементы - лимфоциты, гистиоциты, плазматические клет­ки, эозинофилы и т.д. - составляют реактивный компонент и не явля­ются опухолевыми; считается, что они отражают реакцию лимфоидной ткани на пролиферацию клеток Березовского - Рид - Штернберга.

Вариант с нодулярным склерозом чаще встречается у молодых больных, среди которых преобладают женщины. При этом варианте больше ранних стадий с поражением лимфатических узлов только выше диафрагмы. Своеобразие архитектоники опухолевой ткани обу­словлено наличием тяжей коллагена, делящих узел на участки округ­лой формы - нодули.

Смешанно-клеточный вариант встречается преимущественно у боль­ных старшей возрастной группы. Этот вариант имеет классическую морфологическую картину, когда рисунок строения лимфатического узла стерт, а клетки Ходжкина и опухолевые клетки Березовского-Рид-Штернберга редко разбросаны среди лимфоцитов, эозинофилов, гистиоцитов и др.

Богатая лимфоцитами классическая лимфома Ходжкина встречается редко. При гистологическом исследовании в лимфатическом узле, среди реактивных клеток преобладают малые лимфоциты, а клетки Ходжкина и Березовского-Рид-Штернберга немногочисленны. Этот вариант лимфомы Ходжкина имеет наиболее благоприятное течение - 15-летняя выживаемость больных достигает 90%.

Вариант с лимфоидным истощением весьма редок. Среди диффузного фиброза обнаруживаются небольшие скопления различных клеточных элементов, преобладают опухолевые клетки Березовского-Рид-Штернберга. Вариант характеризуется плохим прогнозом.

Наиболее часто и приблизительно в равных соотношениях встречаются варианты с нодулярным склерозом и смешанно-клеточный (30-45% каждый) и одинаково редко (до 10%) - богатый лимфоцитами и с лимфоидным истощением.

Дифференциальная диагностика лимфомы Ходжкина проводится с крупноклеточными лимфомами, как В-, так и Т-клеточной природы: также с неспецифическими лимфаденитами. Клетки, напоминающие клетки Ходжкина и типа Пирогова-Лангханса (крупные, многоядерные клеточные элементы) могут встречаться при туберкулезе и актиномикозе и вызывать диагностические затруднения. Однако отсутствие многоядерных клеток Березовского-Рид-Штернберга позволяет, как правило, провести дифференциальный диагноз даже на уровне световой микроскопии.

Клиническая картина.

Выделяют 3 формы течения.

Острая – характеризуется быстрым началом, высокой температурой тела, адинамией, проливными потами, поражением печени, легких и др.

Подострая – происходит неудержимое прогрессирование процесса, анемия, истощение.

Уточнение первичной локализации при этих формах невозможно.

Хроническая – (92% случаев) средняя длительность установления диагноза около 3 месяцев с момента клинических проявлений(туберкулез, ревматизм, лимфаденит, мононуклеоз, инфекции, сифилис).

Общие симптомы – проявляются повышением температуры тела до субфебрильных, фебрильных цифр, сохраняющееся до 2-3 дней с неплохой переносимостью, ремитирующим характером, слабостью. Повышенная потливость (чаще по ночам), кожный зуд – ограниченный или генерализованный. Похудание – 10% и более от массы тела, боли в суставах, мышцах, головные боли.

Обследование больных с.

Лечение больных с.

Результаты лечения и пятилетняя выживаемость