KASVAJAD
KASVAJA KASVU TEOORIAD
KANTSERINOGENEESI ALUSED
PROFESSOR, D.M.N. DEMURA T.A.
2015

Kasvaja (sün.: neoplasm, neoplaasia) -
Esitatud patoloogiline protsess
äsja moodustunud kude, milles muutub
rakkude geneetiline aparaat põhjustab häireid
nende kasvu ja diferentseerumise reguleerimine.
Kõik kasvajad klassifitseeritakse vastavalt
nende progresseerumispotentsiaal ning kliinilised ja morfoloogilised tunnused kahe võrra
peamised rühmad:
healoomulised kasvajad,
pahaloomulised kasvajad.

Müomeetriumi hea- ja pahaloomuliste kasvajate võrdlusomadused

VÕRDLEVAD OMADUSED

MÜOMETRIUMI KASVAJAD

MÕISTED

R.A. Willis (1967) määratles pahaloomulise kasvaja kui "patoloogilise kasvaja
ülemäärase, koordineerimata kasvuga koe mass, mis
püsib ka pärast seda põhjustavate tegurite toime lakkamist.
J.A.Ewing (1940) ja H.C.Pilot (1986) pahaloomulise kasvaja definitsioonis
rõhutas, et selle peamine eristav tunnus on
"pärilik autonoomne kasv".
A. I. Strukov ja V. V. Serov (1995) määratlevad pahaloomulise kasvaja
kuidas
"patoloogiline
protsess,
iseloomustatud
ohjeldamatu
rakkude paljunemine (kasv) ... Autonoomne ehk kontrollimatu kasv on kasvaja esimene põhiomadus."Kasvajate arenguprotsess all.
kantserogeensete tegurite mõju nimetatakse kantserogeneesiks.
M.A. Fingers, N.M. Anichkov (2001) määratleb kasvaja kui "patoloogilist
protsess, mida esindab äsja moodustunud kude, milles muutub
rakkude geneetiline aparaat viib nende kasvu regulatsiooni rikkumiseni ja
eristamine."

Kasvaja peamised omadused

PEAMISED OMADUSED
KASVAJAD
1.

rakkude kasvu
2.
geneetiliselt määratud patoloogia
raku apoptoos
3.
geneetiliselt määratud patoloogia
rakkude diferentseerumine
4.
geneetiliselt määratud patoloogia
DNA parandamine rakkudes

NOMENKLATUUR

Mõiste kasvaja
Tähtaeg
pahaloomuline
kasvaja
kasvaja
vähk või kartsinoom (vähk,
kartsinoom) - epiteelist
sarkoom (sarkoom) - kasvajad
mesenhümaalne
päritolu
blastoom
(blastoom)
–
pahaloomuline
kasvajad
erinevat päritolu,
näiteks,
neuroektodermaalne
päritolu
blastoom
kasvaja
oncos (oncos)

Epidemioloogia

EPIDEMIOLOOGIA
Pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus
kasvajad
levimus sõltuvalt
piirkond ja keskkonnategurid
Vanus
Pärilikkus
Omandatud vähieelne
osariigid

10.

Suremus sõltuvalt geneetilistest omadustest ja
keskkonnategurid

11. Vanus

VANUS
Tavaliselt suureneb vähi esinemissagedus vanusega.
Enamik vähi surmajuhtumeid toimub aastal
vanus 55-75 aastat; esinemissagedus
kasvajad veidi väheneb jõudmisel
75 aasta verstapost.
Kasvav vähktõve esinemissagedus võib
seletatav somaatiliste mutatsioonide kuhjumisega
vanus, mis põhjustab pahaloomuliste kasvajate arengut
kasvajad (seda käsitletakse allpool).
Vähenenud immuunresistentsus, mis on seotud
ka vanus võib olla üheks põhjuseks.

12. Pärilikud vähivormid võib jagada kolme kategooriasse

PÄRILIKUD VÄHIVORMID VÕIVAD OLLA
JAOTUNUD KOLME KATEGOORIASSE
1.
Pärilikud arengusündroomid
pahaloomulised kasvajad (autosoomne domineeriv
pärand):
RB - retinoblastoom
P53 - Li-Frameni sündroom (erinevad kasvajad)
p16INK4A – melanoom
APC – perekondlik adenomatoosne polüpoos/käärsoolevähk
sisikond
NF1, NF2 – 1. ja 2. tüüpi neurofibromatoos
BRCA1, BRCA2 – rinna- ja munasarjavähk
MEN1, RET – mitu neuroendokriinset
1. ja 2. tüüpi neoplaasia
MSH2, MLH1, MSH6 – pärilik mittepolüpoosne vähk
käärsool

13.2 Perekondlikud pahaloomulised kasvajad

2. PEREKOND
Pahaloomulised kasvajad
Esineb suurenenud sagedust
pahaloomulise kasvaja areng
teatud juhtudel kasvajad
perekonnad, vaid päranduute roll
eelsoodumus ei ole tõestatud
iga pere liige
Rinnavähk (ei ole seotud BRCA1-ga
või BRCA2)
munasarjavähk
Pankrease vähk

14. 3. Pärilikud autosomaalsed retsessiivsed sündroomid, mis on seotud DNA parandamise defektidega

3. PÄRILID AUTOSONORETSESSIIVSED SÜNDROOMID,
SEOTUD DEFEKTIDEGA
DNA REMONT
Pigmenteeritud kseroderma
Telangiektaasia ataksia
Bloomi sündroom
Fanconi aneemia

15. Omandatud vähieelsed seisundid

OMANDATUD
VÄHIJAELNE TINGIMUSED
Püsiv rakkude jagunemine ebatõhusa remondiga piirkondades
kude (näiteks lamerakk-kartsinoomi teke servades
krooniline fistul või pikaajaline mitteparanev nahahaav;
hepatotsellulaarne kartsinoom maksatsirroosi korral).
Rakkude proliferatsioon hüperplastilistes ja düsplastilistes
protsessid (näited on endomeetriumi kartsinoom
taustal ebatüüpiline endomeetriumi hüperplaasia ja bronhogeenne
kartsinoom kroonilise bronhide limaskesta epiteeli düsplaasia taustal
sigarettide suitsetajad).
Krooniline atroofiline gastriit (nt maokartsinoom
kahjuliku aneemia taustal või kroonilise helikobakteri tõttu
pylori infektsioon)
Krooniline haavandiline koliit (mida kinnitab suurenenud
kolorektaalse vähi juhud koos pikaajalise haigusega)
Leukoplaakia, millega kaasneb suu-, häbeme- või lamerakujuline düsplaasia
peenis (viib suurema riskini
lamerakuline kartsinoom) (termin leukoplakia kliiniline ja
kasutatakse limaskesta valge laigu tähistamiseks.
Morfoloogiliselt võivad sellele vastata erinevad protsessid, mitte
ainult vähieelne).
Käärsoole villid adenoomid (kaasnevad suure riskiga
transformatsioon kolorektaalseks kartsinoomiks)

16. Kantserogeneesi mitmeastmeline mudel

Kantserogeneesi MITMEETAMISE MUDEL
epigeneetiline
perestroika

17. "EPIMUTATSIOONID"

miRNA
Metüleerimine
geenid
Atsetüülimine
valgud

18. Kasvajate etioloogia teooriad

ETIOLOOGIA TEOORIAD
KASVAJAD
Keemilised kantserogeenid
Füüsilised kantserogeenid
Infektsiooni teooria
Polüetioloogiline teooria

19. Hiiglaslik puukasvaja (Kyoto, Jaapan)

KASVUHIIGANT
PUIDU SUURUSED (KYOTO,
JAAPAN)

20. Keemiliste kantserogeenide teooria

KEEMIA TEOORIA
KANTSERINOGEENID
Genotoksiline
kantserogeenne
mutageensus ja neid esindavad:
agendid
omama
polütsükliline aromaatne
süsivesinikud,
aromaatne amiin,
nitrosoühendid jne.
epigeneetiline
kantserogeenne
agendid
mitte
anda
positiivsed tulemused mutageensuse testides,
nende manustamine põhjustab aga kasvajate teket.
epigeneetiline
kantserogeenid
esindatud
kloororgaanilised ühendid, immunosupressandid ja
teised.

21.

Slaid 8.46

22.

23. Füüsikaliste kantserogeenide teooria

FÜÜSIKATEORIA
KANTSERINOGEENID
päikese-, kosmose- ja
ultraviolettkiirgust
ioniseeriv kiirgus
radioaktiivsed ained

24.

Slaid 8.34

25. Infektsiooniteooria

NAKKUSLIKUD
TEOORIA
Kasvajate arengu eest vastutavad viirused
isik:
Burkitti lümfoom (Epstein-Barri viirus)
ninaneelu kartsinoom (Epsteini-Barri viirus)
papilloomiviirus ja suguelundite nahavähk (HPV viirus)
inimese papilloomid – HPV)
teatud tüüpi T-rakulised leukeemiad ja lümfoomid
(RNA viirus HLTV I)
Maovähi tekke eest vastutavad bakterid
Helicobacter pylori

26.

Slaid 8.53

27.

Slaid 8.47

28. KANTSERINOGEENISTE AINETE SIHTGEENID

proto-onkogeenid, regulaatorid
levik ja diferentseerumine
rakud
kasvaja supressorgeenid
(antikogeenid), mis pärsivad
rakkude proliferatsioon
rakusurmaga seotud geenid
apoptoosi teel
protsesside eest vastutavad geenid
DNA parandamine

29.

30. Kromosomaalsed muutused müeloidse leukeemia korral

KROMOSOOMI MUUTUSED
MÜELOLUKEEMIA JAOKS

31. N-myc neuroblastoomi amplifikatsioon

VÕIMENDAMINE N-MYC-s
neuroblastoom

32.

Slaid 8.30

33. Ras

RAS

34. Vähi supressorgeenide klassifikatsioon

GEENIDE KLASSIFIKATSIOON
VÄHI SUPRESSORID
Pinna molekulid (DCC)
Molekulid, mis reguleerivad signaaliülekannet (NF-1, APC)
Molekulid, mis reguleerivad geenide transkriptsiooni (Rb, p53,
WT-1)

35.

36. Retinoblastoomi patogenees

PATOGENEES
Retinoblastoom

37. Apoptoos

apoptoos

38. TUNELi test (kopsuvähk)

TUNELITEST (kopsuvähk)

39.

40. Immortaliseerimise mehhanismid

JÄÄDUSTAMISE MEHHANISMID

41.

vähiga seotud geenid
(geneetiline determinism ja "kontrollimatus"
kasvaja kasv)
1. Onkogeenid
2. Supressorgeenid
vähk
3. Reguleerivad geenid
apoptoos
4. Reguleerivad geenid
DNA parandamine
5. Epigeneetiline
tegurid

42. "EPIMUTATSIOONID"

miRNA
Metüleerimine
geenid
Atsetüülimine
valgud

43.

Üks peamisi arenguks vajalikke geneetilisi sündmusi
kasvajad - kasvaja kasvu supressorgeenide inaktiveerimine.
KASVAJA
MAGI (metüülimisega seotud geenide inaktiveerimise) nähtus
Epimutatsioon on epigeneetiline ekvivalent
protsessist tingitud mutatsioonid
METÜLAERIMINE.

44.

Geeni aktiivsuse epigeneetiline regulatsioon
DNA
СрG
СрGMet
Raku reguleerimine
tsükkel (lk 16, lk 14, lk 15)
Kantserogenees
DNMT
DNA metüültransferaas
geenide inaktiveerimine,
vahendades
kasvajavastane
raku aktiivsus
Kahjustuse parandamine
DNA
apoptoos
Kantserogeenide metabolism
epigeneetiline
teraapia
DNMT inhibiitorid
Hormonaalne reaktsioon
Rakkude adhesioon
"Vaiksete" geenide taasaktiveerimine

45.

HPV tüüp 16 E7 onkoproteiin aktiveerib geeni metülatsiooni
kasvajavastane kaitse
Süntees
onkoproteiin E7
HPV viirus
Integratsioon genoomi
DNA metüültransferaasi epiteelirakkude aktiveerimine.
(infektsioon)
Geeni metüleerimine
apoptoos
Rakkude adhesioon
Hormonaalne reaktsioon
DNA kahjustuste parandamine
Rakutsükli reguleerimine – p16,
lk 14, lk 15
Kantserogeenide metabolism
*- Burgers WA, Blanchon L, Pradhan S et al (2007) Viiruslikud onkoproteiinid on suunatud DNA metüültransferaasidele. Onkogeen, 26, 1650–
1655;
- Fang MZ, Wang Y, Ai N jt (2003) Tee polüfenool (-)-epigallokatehhiin-3-gallaat inhibeerib DNA metüültransferaasi ja taasaktiveerib
metüülimisega vaigistatud geenid vähirakuliinides. Cancer Res, 15; 63(22):7563-70.

46.

DNA metüülimine -
paljutõotav kasvajamarker
Erinevalt mutatsioonidest toimub metüülimine alati rangelt
teatud DNA piirkonnad (CpG saared) ja võivad olla
tuvastatakse väga tundlike ja juurdepääsetavate meetoditega
(PCR)
DNA metüülimine toimub igat tüüpi pahaloomuliste kasvajate korral
kasvajad. Igal vähitüübil on oma iseloomulik pilt.
peamised metüülitud geenid
DNA metüülimisprotsessid algavad varakult
kantserogeneesi etapid

47.

1. DNA molekuli modifitseerimine ilma
muutused nukleotiidis endas
järjestused

48.

2. Metüülrühma kinnitumine
tsütosiin CpG dinukleotiidis
(tsütosiin – fosfor – guaniin) positsioonis C 5
tsütosiini ring

49.

DNA metüülimine
M
C - tsütosiin
G - guaniin
M
T - tümiin
A - adeniin
M
FROM
G
G
C
A
T
FROM
G
T
AGA
G
C
A
T
FROM
G
M
M

50. Vähi tüvirakud ja vähirakkude klonaalsus

VÄHI VARS
RAKUD JA KLOONSUS
VÄHIRAKUD
Kasvajate päritolu teooria alates
embrüonaalsed primordiad – Conheimi teooria

51. Uinuvate rakkude roll onkogeneesis

UINEVATE RAKUDE ROLL ONKOGENEESI

52. Monoklonaalne päritolu op

OP. MONOKLONALNE PÄRITOLU

53. Kudede ja rakkude ebatüüpsus

KUDE JA RAKU ATÜPISM
Pahaloomuline
kasvajad
healoomuline
kasvajad

54. Patoloogilised mitoosid

PATOLOOGILINE
MITOOSID

55. Kasvaja progresseerumine – kasvaja järkjärguline progresseeruv kasv, kus kasvaja läbib mitmeid kvalitatiivselt erinevaid staadiume.

KASVAJA PROGRESSIOONI STAADIUM
PROGRESSIIVNE KASV
KASVAJAD LÄBIMISEKS
SARJA KASVAJA
KVALITATIIVSELT SUUREPÄRANE
ETAPID.

56. Kasvaja kasvu progresseerumine

EDENDAMINE
KASVAJA KASVU

57. Lavamuutus vastavalt L. M. Shabadile

ETAPP
TARKVARA ÜLEMINE
L.M.SHABADOU
1) fokaalne hüperplaasia
2) difuusne hüperplaasia
3) healoomuline
kasvaja
4) pahaloomuline kasvaja.

58. Pahaloomuliste kasvajate morfogeneesi etapid

MORFOGENEESI ETAPID
Pahaloomuline
KASVAJAD
1) etapp
hüperplaasia
düsplaasia
enneloomulised
ja
vähieelne
2) mitteinvasiivne staadium
(vähk in situ)
kasvajad
invasiivne
kasvu
3) etapp
kasvajad
4) metastaaside staadium.

59.

Neoplastilise progresseerumise etapid
söögitoru epiteel
(Demura T.A., Kardaševa S.V., Kogan E.A., Sklyanskaya O.A., 2005)
düsplaasiaadenokartsinoom
düsplaasia
mittetäielik
kõrge
madal
kraadi
kraadi
soolestiku
refluks
metaplaas
see
söögitoru
t
P53 geenimutatsioonid,
p16, tsükliin D
levik (Ki 67, PCNA)
aneuploidsus, Cox2
apoptoos

60. Kolorektaalse vähi morfogenees

MORFOGENEES
PÄRASOOLEVÄHK

61. Vähieelsed protsessid

EELVÄHJA
PROTSESSID
Praegusel ajal vähieelsetele protsessidele
viidata
düsplastiline
protsessid,
mis võib arengule eelneda
kasvajad
ja
iseloomustatud
arengut
morfoloogiline ja molekulaargeneetiline
muutused nii parenhüüm- kui
stromaalsed elemendid.
Peamine
morfoloogiline
kriteeriumid
Düsplastilisi protsesse peetakse:
1. rakulise atüpismi tunnuste ilmnemine parenhüümis
terve koestruktuuriga organ;
2. Rikkumine
strooma-parenhümaalne
suhted, mis väljendub muutuses
rakuvälise maatriksi koostis, välimus
rakuline infiltraat, fibroblastiline reaktsioon
ja jne.

69.

70. Metastaatiline kaskaad

METASTAATILINE
KASKAAD
1) metastaatilise kasvaja moodustumine
alamkloon
2) invasioon veresoone luumenisse
3) kasvaja embooli tsirkulatsioon sisse
(lümfisüsteemi)
vere voolamine
4) koos moodustisega uude kohta elama asumine
sekundaarne kasvaja

71. metastaasid

METASTAASI

72. Biomolekulaarsed markerid

BIOMOLEKULAAR
MARKERID
Biomolekulaarne
markerid
kasvajad
kromosoom,
geneetiline
ja
epigenoomiline
perestroika
sisse
kasvaja
rakud
lubades
aru saada
diagnostika
kasvajad, määrata riskiaste ja
ennustada haiguse kulgu ja tagajärgi.

73. CD8 T-lümfotsüütide poolt äratuntavad kasvaja antigeenid

KASVAJA ANTIGEENID,
TUNNISTAB CD8 TLÜMFOTSÜÜDID

74.

Slaid 8.54

75. Paraneoplastilised sündroomid

PARANEOPLASTIK
SÜndroomid
Paraneoplastilised sündroomid on
sündroomid, mis on seotud kasvaja esinemisega
keha:
endokrinopaatia
trombopaatiad (migreeriv tromboflebiit,
mittebakteriaalne tromboendokardiit)
afibrinogeneemia
neuropaatia
müopaatiad
dermatopaatia

76. Kasvajate klassifitseerimise histoloogilised kriteeriumid

HISTOLOOGILISED KRITEERIUMID
KASVAJATE KLASSIFIKATSIOON
Kasvaja küpsusaste
rakud (healoomulised,
piiripealne, pahaloomuline)
Histo-, tsütogenees (diferooni tüüp,
diferentseerumise tüüp) - kude,
kasvaja rakuline päritolu
Organispetsiifilisus
diferentseerumise tase
reegel ainult jaoks
pahaloomulised kasvajad.

77.

78.

79. PEAMISED ERINEVUSED HEA- JA PAHALOOLISTE KASVAJATE KOHTA

HEALIK
Pahaloomuline
ehitatud küpsest
diferentseerunud rakud
ehitatud osaliselt või
diferentseerumata rakud
on aeglase kasvuga
kiiresti kasvav
ümbrus ei idane
kude, kasvavad ekspansiivselt koos
kapsli moodustumine
ümbritsevate kudede väljakasv
(infiltreeruv kasv) ja
kudede struktuurid
(invasiivne kasv)
on kudede atüüpia
ei kordu
ei anna metastaase
on koe ja
rakuline atüpism
võib korduda
metastaase andma

80. Müomeetriumi hea- ja pahaloomuliste kasvajate võrdlusomadused

VÕRDLEVAD OMADUSED
HEA- JA PAHALOOLISED
MÜOMETRIUMI KASVAJAD

81.

82. Kasvajate klassifitseerimise aluspõhimõtted

PÕHIPÕHIMÕTTED
KLASSIFIKATSIOONID
KASVAJAD
HISTOGEENES
DIFERENTSeerumisaste
MAHE SPETSIFIKATSIOON

83. Uurimismeetodid kaasaegses onkomorfoloogias

UURIMISMEETODID
MODERNNE ONKOMOORFOLOOGIA
Histoloogilised ja
tsütoloogilised meetodid.
Immunotsütokeemia.
voolutsütomeetria.
Molekulaarsed meetodid
PCR (in situ)
Kala (Cish)
Molekulaarsed profiilid
kasvajad
Molekulaarne signatuur
kasvajad
Võrdlev genoomika
hübridisatsioon
Teeling massiiv
Proteoomika
Ainevahetus
Mobiiltehnoloogiad
Katse

Praegu on neoplasmide esinemise kohta kaks peamist teooriat - see on teooria ja "kasvajavälja" teooria.

Teooria järgi monoklonaalne päritolu, põhjustab algne kantserogeenne aine (kasvajat põhjustav faktor) mutatsioone üherakuline , mille jagunemise käigus ilmub kasvaja kloon, mis moodustab kasvaja. Kasvajate monoklonaalne päritolu on tõestatud B-lümfotsüütide kasvajate (B-rakuliste lümfoomide ja plasmarakuliste müeloomide) näitel, mille rakud sünteesivad ühe klassi immunoglobuliine, aga ka mõnda muud tüüpi kasvajate näitel. Samuti on tõestatud, et kasvaja progresseerumisel võivad täiendavate käimasolevate geneetiliste muutuste ("multiple shokki"; vt allpool) tulemusel areneda algsest kasvajarakkude kloonist subkloonid.

"Kasvajavälja" teooria: kantserogeenne aine, mis toimib paljudele sarnastele rakkudele, võib põhjustada moodustumist potentsiaalselt neoplastiliste rakkude väljad . Neoplasm võib sel juhul tekkida ühe või mitme raku paljunemise tulemusena selles väljas. Paljudel juhtudel on tulemuseks mitu eraldiseisvat kasvajat, millest igaüks pärineb eraldi klooni prekursorist. Kasvajavälja teket võib pidada esimeseks kahest või enamast järjestikusest etapist, mis viivad kasvaja arenguni ("mitu lööki"; vt allpool). See teooria selgitab mõnede naha, kuseteede epiteeli, maksa, piimanäärmete ja soolte kasvajate päritolu. Kasvajavälja olemasolu fakti äratundmine on praktilise tähtsusega, kuna ühe neoplasmi esinemine ükskõik millises neist elunditest peaks hoiatama arsti teise sarnase neoplasmi esinemise võimaluse eest. Näiteks piimanäärmetes on vähi areng ühes neist vähi riskifaktoriks vastupidi (statistika järgi on risk ligikaudu 10 korda suurem kui kogu rinnavähi esinemissagedus).

Nüüd on välja pakutud mitmeid teisi kontseptsioone, et selgitada nii kasvaja monoklooni kui ka "kasvajavälja" tekkemehhanisme.

Geneetiliste mutatsioonide teooria.Genoomi häired, mis on tingitud pärilikkusest, spontaansetest mutatsioonidest või väliste tegurite toimest, võivad kasvu reguleerivate geenide kahjustumise korral põhjustada neoplaasiat. Kasvaja transformatsioon toimub spetsiifiliste DNA järjestuste aktiveerimise (või derepressiooni) tulemusena, mida nimetatakse kasvu reguleerivateks geenideks või protoonkogeenideks. Need geenid kodeerivad mitmeid kasvufaktoreid ja kasvufaktorite retseptoreid. Aktiveerimine on funktsionaalne muutus, mille käigus on häiritud normaalne kasvuregulatsiooni mehhanism onkogeneesis. Aktiveerimine võib toimuda mitmel viisil: proto-onkogeenide mutatsioon; translokatsioon genoomi aktiivsemasse ossa, kus regulatiivsed mõjud aktiveerivad protoonkogeene; onkogeense viiruse sisestamine genoomi aktiivsesse ossa; võimendamine (proto-onkogeenide mitme koopia valmistamine); viiruse onkogeenide sisestamine; derepressioon (supressori kontrolli kaotamine). Saadud funktsionaalselt aktiveeritud geeni nimetatakse "aktiveeritud onkogeeniks" (või mutantseks onkogeeniks, kui see on struktuuriliselt muudetud) või lihtsalt raku onkogeeniks (c-onc). Stimuleerivate kasvufaktorite või nende retseptorite tootmise suurenemine või inhibeerivate (supressor) kasvufaktorite vähenemine või funktsionaalselt ebanormaalsete tegurite tootmine võib viia kontrollimatu rakukasvuni. Seega on neoplaasia molekulaarsel tasandil kasvu reguleerivate geenide (proto-onkogeenide ja kasvaja supressorgeenide) talitlushäire.

Viiruste onkogeenide teooria. Mõned RNA viirused sisaldavad nukleiinhappejärjestusi, mis on proto-onkogeeniga komplementaarsed ja võivad (pöördtranskriptaasi toimel) sünteesida viiruse DNA järjestust, mis on sisuliselt identne. Neid järjestusi nimetatakse viiruse onkogeenideks (v- kord). Paljud, võib-olla kõik, onkogeensed RNA retroviirused sisaldavad selliseid järjestusi ja neid leidub vastavates kasvajates. Praegu eeldatakse, et onkogeensed RNA viirused omandavad v- kord raku onkogeeni sisestamise teel looma või inimese rakust rekombinatsiooniga sarnase mehhanismi abil. Onkogeensed DNA viirused sisaldavad ka järjestusi, mis toimivad onkogeenidena ja sisestatakse otse raku genoomi.

Epigeneetiline teooria.Epigeneetilise teooria järgi tekivad peamised rakukahjustused mitte raku geneetilises aparaadis, vaid geenide aktiivsuse regulatsiooni mehhanismis, eriti valkudes, mille sünteesi kodeerivad kasvu reguleerivad geenid. Arvatakse, et kudede diferentseerumise eest vastutavate geenide aktiivsuse erinevad tasemed on määratud pärilike epigeneetiliste mehhanismidega. Peamised tõendid epigeneetiliste mehhanismide rolli kohta onkogeneesi protsessides on kasvajate moodustumine teatud kemikaalide mõjul, millel puudub mõju raku geneetilisele aparatuurile. Mõnede nende ainete toime seisneb tsütoplasma valkude sidumises ja nendes toimuvad muutused peaksid kaasa aitama teatud kasvajate tekkele, s.t. need ained toimivad promootoritena.

Immuunseire ebaõnnestumise teooria. Selle teooria kohaselt tekivad organismi rakkudes üsna sageli neoplastilised muutused. DNA kahjustuse tulemusena sünteesivad neoplastilised rakud uusi molekule (neoantigeenid, kasvaja antigeenid; vt joon. 2). Keha immuunsüsteem tunnistab need neoantigeenid "võõrateks", mis viib tsütotoksilise immuunvastuse aktiveerimiseni, mis hävitab neoplastilised rakud. Kliiniliselt tuvastatavad kasvajad tekivad ainult siis, kui immuunsüsteem neid ära ei tunne ega hävita. Selle teooria tõestus on see, et kasvajate esinemissagedus on suurem immuunpuudulikkusega patsientidel ja patsientidel, kes saavad pärast elundisiirdamist immunosupressiivset ravi. Seda, et vähk on peamiselt eakate haigus, võib seletada sellega, et vanemas eas toimub immuunreaktiivsuse progresseeruv vähenemine vananedes täheldatavate DNA parandamise defektidest tulenevate kasvajaliste muutuste sageduse suurenemise taustal. . Selle teooria vastu räägivad järgmised faktid: ebapiisava T-rakulise immuunsusega hiirtel kasvajate esinemissagedus ei suurene; immuunpuudulikkusega inimestel tekivad peamiselt lümfoomid, mitte kõik erinevad kasvajad; inimestel, kellel on eemaldatud harknääre, kasvajate esinemissagedus ei suurene; kuigi paljud kasvajad sünteesivad kasvaja antigeene ja immuunvastus neile areneb piisavalt välja, kuid see vastus on sageli ebaefektiivne.

1. Kasvaja omadus

Kasvaja (teised nimetused: neoplasm, neoplasm, blastoom) on elundites ja kudedes iseseisvalt arenev patoloogiline moodustis, mida iseloomustab autonoomne kasv, polümorfism ja raku atüüpia.

Kasvaja on elundites ja kudedes iseseisvalt arenev patoloogiline moodustis, mida iseloomustab iseseisev kasv, mitmekesisus ja ebatavalised rakud.

Kasvaja soolestikus (voldid on nähtavad) võib välja näha nagu haavand (näidatud nooltega).

kasvajate omadused (3):

1. autonoomia(sõltumatus kehast): kasvaja tekib siis, kui üks või mitu rakku väljuvad keha kontrolli alt ja hakkavad kiiresti jagunema. Samal ajal ei suuda nendega toime tulla ei närvisüsteem ega sisesekretsioonisüsteem (endokriinnäärmed) ega immuunsüsteem (leukotsüüdid).

Seda protsessi, mil rakud väljuvad keha kontrolli alt, nimetatakse " kasvaja transformatsioon».

2. polümorfism rakkude (mitmekesisus): kasvaja struktuuris võivad esineda struktuurilt heterogeensed rakud.

3. atüüpia(ebatavalised) rakud: kasvajarakud erinevad välimuselt selle koe rakkudest, milles kasvaja on arenenud. Kui kasvaja kasvab kiiresti, koosneb see peamiselt mittespetsialiseerunud rakkudest (mõnikord on väga kiire kasvu korral isegi võimatu määrata kasvaja kasvu lähtekudet). Kui see on aeglane, muutuvad selle rakud tavalistega sarnaseks ja võivad täita mõnda oma funktsiooni.

2. Kasvajate päritolu teooriad

On hästi teada: mida rohkem teooriaid leiutatakse, seda vähem selgust milleski. Allpool kirjeldatud teooriad selgitada ainult teatud kasvaja moodustumise etappe, kuid ei anna nende esinemise (onkogeneesi) terviklikku skeemi. Siin ma toon kõige selgemad teooriad:

· ärrituse teooria: kudede sage traumatiseerimine kiirendab rakkude jagunemise protsesse (rakud on sunnitud jagunema, et haav paraneks) ja võib põhjustada kasvaja kasvu. On teada, et mutid, mis sageli puutuvad kokku riietega hõõrdumisega, habemeajamiskahjustustega jne, võivad lõpuks muutuda pahaloomulisteks kasvajateks (teaduslikult - muutuda pahaloomuliseks; inglise keelest. pahaloomuline- pahatahtlik, ebasõbralik).

· viiruse teooria: viirused tungivad rakkudesse, häirivad rakkude jagunemise regulatsiooni, mis võib lõppeda kasvaja transformatsioon. Selliseid viiruseid nimetatakse onkoviirused: T-rakuline leukeemia viirus (viib leukeemiani), Epstein-Barri viirus (põhjustab Burkitti lümfoomi), papilloomiviirused jne.

Epsteini-Barri viiruse põhjustatud Burkitti lümfoom.

Lümfoom on lümfoidkoe lokaalne kasvaja. Lümfoidkoe on teatud tüüpi hematopoeetiline kude. Võrdle leukeemia mis pärinevad mis tahes hematopoeetilisest koest, kuid millel ei ole selget lokalisatsiooni (areneb veres).

· mutatsiooniteooria: kantserogeenid (st vähki põhjustavad tegurid) põhjustavad mutatsioone rakkude geneetilises aparaadis. Rakud hakkavad juhuslikult jagunema. Rakumutatsioone põhjustavaid tegureid nimetatakse mutageenideks.

· immunoloogiline teooria: isegi terves kehas esinevad pidevalt üksikrakulised mutatsioonid ja nende kasvaja transformatsioon. Kuid tavaliselt hävitab immuunsüsteem "valed" rakud kiiresti. Kui immuunsüsteem on häiritud, siis üks või mitu kasvajarakku ei hävine ja muutuvad neoplasmi arengu allikaks.

Tähelepanu väärivaid teooriaid on teisigi, aga nendest kirjutan oma blogis eraldi.

Kaasaegsed vaated kasvajate esinemisele.

Kasvajate tekkeks seda on vaja omada:

Sisemised põhjused:

1. geneetiline eelsoodumus

2. määratletud immuunsüsteemi seisund.

Välised tegurid (neid nimetatakse kantserogeenideks, alates lat. vähk- vähid):

1. mehaanilised kantserogeenid: kudede sagedane traumatiseerimine koos järgneva regenereerimisega (taastumine).

2. füüsilised kantserogeenid: ioniseeriv kiirgus (leukeemia, luu-, kilpnäärmekasvajad), ultraviolettkiirgus (nahavähk). Avaldatud andmed näitavad, et iga päikesepõletus naha oluliselt suurendab riski väga pahaloomulise kasvaja - melanoomi areng tulevikus.

3. keemilised kantserogeenid: kokkupuude kemikaalidega kogu kehale või ainult teatud kohas. Bensopüreenil, bensidiinil, tubakasuitsu komponentidel ja paljudel teistel ainetel on onkogeensed omadused. Näited: suitsetamisest põhjustatud kopsuvähk, asbestiga töötamisel tekkinud pleura mesotelioom.

4. bioloogilised kantserogeenid: lisaks juba mainitud viirustele on bakteritel kantserogeensed omadused: näiteks infektsioonist tingitud pikenenud põletik ja mao limaskesta haavandumine Helicobacter pylori võib lõppeda pahaloomuline kasvaja.

3. Mutatsiooniteooria

Praegu on üldtunnustatud kontseptsioon selline vähid on geneetiline haigus, mis põhineb muutustel genoomrakud. Enamikul juhtudel arenevad pahaloomulised kasvajad ühest kasvajarakust, see tähendab, et need on monoklonaalset päritolu. Mutatsiooniteooria põhjal tekib vähk mutatsioonide kuhjumise tõttu raku DNA spetsiifilistes piirkondades, mis viib defektsete valkude moodustumiseni.

Kantserogeneesi mutatsiooniteooria arengu verstapostid:

1914 – Saksa bioloog Theodor Boveri väitsid, et kromosoomianomaaliad võivad põhjustada vähki.

1927 – Herman Müller avastas selle ioniseeriv kiirgus põhjused mutatsioonid.

· 1951 – Muller pakkus välja teooria, mille kohaselt on mutatsioonid vastutavad rakkude pahaloomulise transformatsiooni eest.

1971 – Alfred Knudson selgitas võrkkesta vähi pärilike ja mittepärilike vormide esinemissageduse erinevusi ( retinoblastoom) asjaolu, et RB geeni mutatsiooni korral peavad need mõlemad olema mõjutatud alleel, ja üks mutatsioonidest peab olema pärilik.

1980. aastate alguses näidati transformeeritud fenotüübi ülekandmist kasutades DNA pahaloomulistest rakkudest (spontaanselt ja keemiliselt muundunud) ja kasvajatest normaalseteks. Tegelikult on see esimene otsene tõend selle kohta, et transformatsiooni märgid on DNA-s kodeeritud.

1986 - Robert Weinberg tuvastas kõigepealt kasvaja supressorgeeni.

1990 - Bert Vogelstein ja Eric Faron avaldas kaardiga seotud järjestikustest mutatsioonidest pärasoole vähk. Üks molekulaarmeditsiini saavutusi 90ndatel. oli tõend selle kohta, et vähk on geneetiline multifaktoriaalne haigus.

· 2003 – tuvastatud vähiga seotud geenide arv ületas 100 piiri ja kasvab jätkuvalt kiiresti.

4. Proto-onkogeenid ja kasvaja supressorid

Vähi mutatsioonilise olemuse otseseks tõendiks võib pidada protoonkogeenide ja supressorgeenide avastamist, mille struktuuris ja ekspressioonis toimuvad muutused on tingitud erinevatest mutatsioonilistest sündmustest, sh. punktmutatsioonid mis viib pahaloomulise transformatsioonini.

Raku avastamine proto-onkogeenid esmalt viidi läbi väga onkogeensete RNA-d sisaldavate viirustega ( retroviirused), mis kannavad osana oma genoomümberkujundamine geenid. Molekulaarbioloogiliste meetoditega leiti, et erinevat tüüpi normaalsete rakkude DNA eukarüoot sisaldab viiruse onkogeenidega homoloogseid järjestusi, mida nimetatakse proto-onkogeenideks. Rakuliste proto-onkogeenide muundumine onkogeenid võib tekkida proto-onkogeeni kodeeriva järjestuse mutatsioonide tulemusena, mis viib muutunud valguprodukti moodustumiseni, või proto-onkogeeni ekspressioonitaseme tõusu tulemusena. mille tõttu valgu hulk rakus suureneb. Proto-onkogeenidel, mis on normaalsed rakulised geenid, on kõrge evolutsiooniline konservatiivsus, mis näitab nende osalemist raku elutähtsates funktsioonides.

Punktmutatsioone, mis põhjustavad protoonkogeenide muundumist onkogeenideks, on uuritud peamiselt perekonna protoonkogeenide aktiveerimise näitel ras. Need geenid klooniti esmakordselt inimese kasvajarakkudest põievähk, mängivad määruses olulist rolli levik rakud nii normaalsetes kui patoloogilistes tingimustes. perekonna geenid ras on rühm proto-onkogeene, mis aktiveeruvad kõige sagedamini rakkude tuumori degeneratsiooni ajal. HRAS-i, KRAS2- või NRAS-geenide mutatsioonid leitakse ligikaudu 15% inimese vähijuhtudest. 30% kopsu adenokartsinoomi rakkudest ja 80% pankrease kasvajarakkudest on onkogeenis mutatsioon ras seotud haiguse kulgu halva prognoosiga.

Üks kahest levialast, kus mutatsioonid viivad onkogeense aktivatsioonini, on 12 koodon. Katsetes suunaga mutagenees näidati, et asendus 12. koodonis glütsiin iga aminohappe, erandiga proliin, viib geenis transformeeriva võime ilmnemiseni. Teine kriitiline piirkond paikneb 61. koodoni ümber. Asendamine glutamiin positsioonil 61 mis tahes aminohappeks, välja arvatud proliin ja glutamiinhape, viib ka onkogeense aktivatsioonini.

Anti-onkogeenid ehk kasvaja supressorgeenid on geenid, mille toode pärsib kasvaja teket. XX sajandi 80–90ndatel avastati rakulised geenid, mis kontrollivad negatiivselt rakkude proliferatsiooni, st takistavad rakkude jagunemist ja diferentseeritud olekust lahkumist. Nende anti-onkogeenide funktsiooni kadumine põhjustab rakkude kontrollimatut proliferatsiooni. Nende vastupidise funktsionaalse eesmärgi tõttu onkogeenide suhtes on neid nimetatud onkogeenide vastasteks või pahaloomuliste kasvajate supressorgeenideks. Erinevalt onkogeenidest on supressorgeenide mutantsed alleelid retsessiivsed. Ühe puudumine, eeldusel, et teine ​​on normaalne, ei too kaasa kasvaja moodustumise pärssimise eemaldamist.

Kasvaja kasvu viiruse teooria esmakordselt esitas 20. sajandi alguses Borrell (Prantsusmaa).

1910. aastal, kui kasvajaid tekitavaid viirusi veel ei tuntud, kirjutas meie suur kaasmaalane I. I. Mechnikov: „Üks. pahaloomuliste kasvajate põhjused tulevad väljastpoolt, langedes keha pinnasele, mis on nende arenguks eriti soodne. Siit ka võimalus, et nendel kasvajatel on mingi nakkav päritolu, mis nagu nakkushaiguste nakkusedki koosneb väikseimatest välismaailmast meie kehasse sattuvatest organismidest. Lugematud katsed neid vähimikroobe leida on seni täielikult ebaõnnestunud. Seni tuleb leppida tõsiasjaga, et vähi mikroob on üks neid nakkavaid algeid, mida ei suuda tuvastada ka parimate mikroskoopide tugevaimate suurendustega.

Pahaloomuliste kasvajate tekkeks on vaja mitme teguri kombinatsiooni, millest mõned tulevad väljastpoolt, teised aga on omased organismile endale. Selleks, et vähi nakkav algus oma tugevust paljastaks, peab see vastama ka eriti soodsatele tingimustele krooniliste kahjustuste näol. See üle 40 aasta tagasi antud määratlus ei ole kaotanud oma tähtsust tänapäevani.

Aasta hiljem, 1911. aastal, õnnestus Ameerika teadlasel P. Rausil esimest korda saada eksperimentaalne kinnitus pahaloomuliste kasvajate viirusteooriale. Ta valmistas Plymouth Rocki kana rinnalihase sarkoomist suspensiooni, filtreeris selle läbi spetsiaalse filtri, mis ei lasknud rakke läbi, ja tutvustas seda teistele kanadele. Neil tekkisid katsetaja enda üllatuseks kasvajad. Seejärel näitas Routh, et rakuvabade filtraatidega võib tervetele lindudele üle kanda ka teisi kanakasvajaid. Ja kuigi Jaapani, Ameerika, Saksamaa ja Prantsusmaa teadlased kinnitasid neid andmeid korduvalt, ei suutnud nad veel kõigutada üldist pessimismi vähi viirusteooria suhtes.

Kana kasvajat, mis sai nime selle avastanud teadlase Rousi sarkoomi järgi, peeti erandiks. Nad püüdsid tõestada, et see ei ole tõeline kasvaja, et seda ei edastata mitte rakuvaba materjali kaudu, vaid kõige väiksemate rakkude kaudu, mis sisalduvad filtraadis ja läbivad filtreid. Ja kuigi Routh lükkas kõik need vastuväited väga täpsete katsetega ümber, tunti vähi viirusteooria vastu vähe huvi. Seda pessimismi peegeldasid hästi 20. sajandi ühe suurima patoloogi, Ameerika teadlase James Ewingi sõnad: „Kasvajate etioloogia pole selge; kuna Rousi sarkoomi põhjustaja on viirus, pole see kasvaja.

Kuid 23 aastat hiljem, 1933. aastal, avastas Ameerika Shope Kansase metsikutel valgesaba-küülikutel healoomulised kasvajad – fibroom ja papilloom; nende kasvajate rakuvabad filtraadid tekitasid sarnaseid kasvajaid nii metsikutel kui ka koduküülikutel.

Eriti huvitavaks osutus Shoupi papilloom. Mõnel küülikul muutus see pahaloomuliseks nahakasvajaks – kartsinoomiks. Küülikute viiruslik papilloom on pälvinud teadlaste tähelepanu. Siiski oli see imetajate esimene viiruskasvaja! Erandist polnud siinkohal vaja rääkida. Kuid need olid vaid vähi viirusteooria esimesed sammud.

Oleme juba teatanud, et aretati hiirte liine, kus spontaansete kasvajate esinemissagedus ulatus 100% -ni. Ameeriklane Bittner, uurides selliseid "kõrge vähiga" piimanäärmekasvajatega hiiri, tegi 1933. aastal kindlaks järgmise. Kui kõrge vähiga emasloomade hiiri toidavad emased liinid, millel on väga väike piimanäärmekasvajate protsent (alla 1%), siis on ka haigete hiirte osakaal väga väike. Samal ajal on "madala vähiga" liini hiirte seas, keda toidavad "kõrge vähiga" emased, piimanäärmekasvajate arenguprotsent tavapärasest palju suurem.

Bittner väitis ja hiljem tõestas, et selle põhjuseks oli "kõrge vähiga" hiirte piimas leiduv viirus, mis põhjustab nende piimanäärmetes kasvajaid. Lisaks näitas teadlane, et "madala vähiga" hiirte kasvajaid saab tekitada vaid neile esimestel elupäevadel viiruse süstimine. Vanemad hiired on viiruse suhtes juba immuunsed.

Hiir on üks mugavamaid "mudeleid" kasvajate uurimiseks ja nendest viirusliku kasvaja saamine oli tohutu samm edasi mitte ainult vähi viirusteoorias, vaid ka kogu eksperimentaalses onkoloogias. Selle avastuse olulisust võib võrrelda Routhi omaga. Bittneri avastatud viirus nimetati teadlase järgi Bittneri viiruseks. Seda nimetatakse ka Bittneri agendiks või piimafaktoriks (tänu suurele kogusele piimas).

Ja ometi, kuigi sõjaeelsetel aastatel avastati veel mitu kasvajaviirust, toetas enamik onkolooge jätkuvalt vähi keemiliste teooriate pooldajaid. Ja kuidas saakski teisiti olla, kui valdav enamus eksperimentaalsetest kasvajatest on põhjustatud ja viiruseid nendes tuvastada ei õnnestunud? Inimese kasvajad olid üldiselt mõistatus. Ja Bittneri tuvastatud hämmastav tõsiasi - hiirte tundlikkus kasvajat tekitava viiruse suhtes ainult nende esimestel elupäevadel - unustati täielikult ...

Kuigi viiruse teooria töötas välja suhteliselt vähesed teadlased, saadi nende aastate jooksul mitmeid fundamentaalseid andmeid. Niisiis uurisid teadlased kasvajaviiruste omadusi ja mõned neist saadi puhtal kujul. Oli võimalik näidata, et ilmselt on kasvajat tekitavate viiruste toime väga spetsiifiline: piimanäärmetes kasvajaid põhjustav viirus mõjus ainult piimanäärmetele ja ainult hiirtele ning ainult teatud liini hiirtele.

Kõige huvitavam oli aga Routhi ja Bardi (USA) avastus. Nad näitasid, et Shoupi papilloom võib muutuda kartsinoomiks - pahaloomuliseks kasvajaks ja samal ajal viirus kaob! Küülikutele süstitud viiruse põhjustatud kartsinoomi filtrid ei suutnud kasvajat põhjustada. Viirus sisaldus ainult papilloomirakkudes. Nende faktide tähtsus on selge. Uuringu tulemus sõltub kasvaja võtmise staadiumist. Kui see papilloom - viirus avastatakse, kui kartsinoom - viirus ei ole enam selles.

Kuhu viirus kadus? Milline on selle roll pahaloomuliste kasvajarakkude kasvus? Need olid peamised küsimused, millele teadlased pidid vastama. Aga mis siis, kui inimese kasvajate puhul on sarnane olukord? Võib-olla on neil varajases staadiumis tuvastatav viirus, mis neid põhjustas? Lõppude lõpuks on paljud kasvajad alguses healoomulised ja seejärel degenereeruvad pahaloomulisteks!

Kuid lükkame nende küsimuste arutamise mõneks ajaks edasi. 1930. ja 1940. aastatel oli teadlastel fakte veel liiga vähe ja uurimistöö rinne oli veel väga kitsas.

Vähi viirusteooria sündis teist korda 1950. aastal, kui tähelepanuväärse vene teadlase Bezredka õpilane Ludwig Gross (USA) eraldas viiruse, mis põhjustab hiirtel teatud tüüpi leukeemiat (leukeemiat).

Nende kasvajate rakuvabad filtraadid põhjustasid leukeemiat ainult siis, kui neid süstiti hiirtele, kes ei olnud vanemad kui ühe päeva. Suutis näidata, et leukeemiaviirus võib järglastele edasi kanduda nii piima kui ka muna kaudu. Pärast neid Grossi töid mõistsid onkoloogid lõpuks vastsündinud loomade kasutamise tähtsust katsetes.

Töö vähi viirusteooria kallal kukkus kui küllusesarvest. Selle probleemi väljatöötamisel hakkasid osalema kümned, sajad teadlased paljudes maailma riikides. Sellele kiirustasid panustama erinevate erialade bioloogid. Avastati uued leukeemiaviirused. Need erinesid Grossi viirusest, põhjustasid hiirtel erinevaid leukeemia vorme. Nüüd on neid teada umbes 20. Kokku avastati 1962. aastaks umbes 30 viirustest põhjustatud taime-, looma- ja inimese kasvajahaigust.

Vähi viirusteooria üks tähelepanuväärsemaid saavutusi oli Ameerika teadlaste Sarah Stewarti ja Bernice Eddy avastus 1957. aastal polüoomiviirusest. Nad eraldasid selle hiirte parotiidsete süljenäärmete kasvajatest, kasutades koekultuuri meetodeid. Kui seda viirust manustatakse vastsündinutele hiirtele, tekivad 50–100% loomadest umbes 6 kuu pärast mitu kasvajat. Stewart ja Eddy lugesid kokku 23 erinevat tüüpi pahaloomulist kasvajat: süljenäärmete, neerude, kopsude, luude, naha, nahaaluskoe, piimanäärmete jne kasvajad.

Mitte ainult hiired ei olnud selle viiruse toimele vastuvõtlikud; mitmesugused kasvajad tekkisid rottidel ja kuldhamstritel, merisigadel, küülikutel ja tuhkrutel. Hämmastavalt lai spekter! Näib, et polüoomiviirus on võõrutanud onkoloogid millegi üle üllatunud.

Kuldhamstrid olid selle suhtes eriti tundlikud. Neerukasvajad tekkisid vastsündinud loomadel juba umbes 10 päeva pärast viiruse sissetoomist.

Ükski teine ​​kantserogeenne kemikaal pole kunagi olnud nii võimas. Kõige silmatorkavam oli see, et reeglina ja sageli ka hiirte, rottide ja küülikute kasvajatest ei olnud võimalik viirust hamstri kasvajatest eraldada. Siin meenus neile Shoupi viiruslik küülikute papilloom - seal, kui papilloom muutus pahaloomuliseks kasvajaks, ei olnud võimalik ka seda põhjustanud viirust isoleerida, polüoomiviiruse mõjul tekivad kohe pahaloomulised kasvajad ja aktiivset viirust ei ole võimalik neist eraldada.

Võib-olla on inimese kasvajad sarnased polüoomi kasvajatega ja kõik ebaõnnestumised nendest viiruse eraldamisel on tingitud samadest põhjustest, mis hamstri polüoomi kasvajate puhul?

Kuhu viirus polüoomikasvajates kaob, milline on tema saatus ja roll kasvajaraku hilisemas elus? Mis juhtub viirusega pärast seda, kui see muudab (muudab) normaalse raku kasvajarakuks?

Kas on vaja öelda, et viiruse kadumise mehhanism (viiruse maskeerimine) on vähiprobleemi võtmeküsimus? Tehti palju oletusi, pakuti välja palju hüpoteese, kuid kahjuks ei olnud võimalik neid kinnitada ...

1954. aastal näitasid nõukogude teadlased L. A. Zilber ja V. A. Artamonova, et kui Shoupi papilloomiviirus segada katseklaasis selle tekitatud kartsinoomi ekstraktiga, siis 30-40 minuti pärast kaotab viirus täielikult papilloomide moodustumise võime. Selle viirust blokeeriva kasvajakoefaktori omadusi uurides leidsid teadlased, et see on eriline valk ja ainult Shoupi kartsinoomi valgul oli võime Shoupi viirust blokeerida. Teiste küüliku kasvajate valkudel seda omadust ei olnud. Siinne tegevus oli rangelt konkreetne. Seetõttu võib Shoupi kartsinoomi viiruse puudumine olla tingitud ... selle blokeerimisest sama kasvaja valkudega!

Järgnevate aastate uuringud on näidanud, et kirjeldatud maskeerimismehhanism pole ainus.

Keemikud on leidnud, et kõik viirused koosnevad peamiselt valkudest ja nukleiinhapetest, kusjuures nukleiinhape mängib infektsioonis peamist rolli. Nukleiinhapped on need raku "pärilikud" ained, mis tagavad vanemate omaduste ülekandumise järglastele. Ja viiruste jaoks on nukleiinhapped "pärilik aine", mis vastutab selle paljunemise ja haigusi põhjustavate omaduste avaldumise eest.

Oleme juba öelnud, et reeglina pole polüoomikasvajaid põhjustanud viirust võimalik tuvastada. Paljude selliste kasvajate puhul ei olnud võimalik tuvastada mitte ainult viirust, vaid ka selle jälgi. Kasvajad ise aga kasvasid, nende rakud paljunesid. Ja kuigi viirust nende sees enam ei olnud, olid nad jätkuvalt pahaloomulised.

L. A. Zilber (NSVL) esitas teooria, mida nimetatakse virogeneetiliseks ja mis võimaldab selgitada kasvajaviiruse toimemehhanismi. Selle teooria kohaselt muundab viirus normaalsed rakud pärilikult kasvajarakkudeks, kuid ei mängi rolli kasvaja arengus ja kasvus (teisisõnu, juba moodustunud kasvajaraku hilisemas paljunemises). Normaalse raku muundumine kasvajarakuks on tingitud viiruse nukleiinhappest (selle pärilik aine) või, nagu praegu on kombeks öelda, viiruse geneetilisest informatsioonist, mis on sisestatud (sisse viidud) geneetilisse informatsiooni. rakust.

Kui see teooria on õige ja kui raku pahaloomulised omadused on tingitud täiendava geneetilise teabe olemasolust viiruse nukleiinhappe kujul, siis kas seda on võimalik isoleerida? Tõepoolest, nüüdseks on tõestatud, et kui nukleiinhape eraldatakse viirusest endast (vähemalt mõnest), õnnestub sellel reprodutseerida kogu viirusele omane protsess (selle kohta saate lugeda artiklist “Lälvel elusatest ja elututest”).

Jaapani teadlane I. Ito eraldas 1961. aastal Shoupi kartsinoomist (kasvaja, nagu me juba teame, ei sisalda viirust) nukleiinhappe, mis põhjustas küülikutel tüüpilisi viiruslikke papilloome. Tundus, et ring on suletud. Teooriat toetavad faktid ja seda saab võtta tegevusjuhisena. Kuid ei Nõukogude ega Ameerika teadlased ei suutnud neid fakte kinnitada katsetes nii polüoomikasvajate kui ka Shoupi kartsinoomi endaga. Mis viga? Võimalik, et viiruskasvajate rakud ei sisalda kogu viiruse nukleiinhapet, vaid ainult osa sellest. Ühesõnaga, lõpliku otsuse tegemiseks on vaja täiendavaid katseid.

Viirusteooria teel on endiselt palju raskusi. Vaatleme mõnda neist.

Selgus, et viiruse kasvajast eraldamisest ei piisa, tuleb tõestada, et just isoleeritud viirus on selle kasvaja põhjustaja.

Ammu on leitud, et paljud nakkuslikud viirused võivad vähirakkudes paljuneda. Veelgi enam, just vähirakud – need kehas kõige kiiremini jagunevad rakud – on parim keskkond viiruse kasvuks ja paljunemiseks. Seetõttu pole üllatav, et nagu öeldakse, võivad looma või inimese kehas olevad "võõrad" viirused (ja paljud nakkuslikud viirused võivad organismis pikka aega püsida ilma haigusi tekitamata) koloniseerida kasvaja ja paljuneda. selles. Sellist viirust, "reisijate" viirust, saab isoleerida kasvajast.

Siiski on hea, kui isoleeritud viirus osutub juba teadaolevaks, uurituks - siis parandatakse viga kiiresti. Kuid kujutage ette, et inimese kasvajast eraldatakse varem tundmatu nakkusviirus. Selle tuvastamise ülesanne, mis seejärel uurijale silmitsi seisab, saab olema väga-väga keeruline.

Huvitav on märkida, et kasvajaviirused võivad settida ka teiste (viiruslike või keemiliste) mõjurite põhjustatud kasvajatesse ja neis paljuneda. Niisiis, polüoomiviirus paljuneb aktiivselt leukeemiliste kasvajate rakkudes ja Graffi leukeemiaviirus; Nõukogude teadlaste V. N. Stepina ja L. A. Zilberi sõnul võib see koguneda piimafaktorist põhjustatud hiirte piimanäärmete kasvajatesse. Huvitaval kombel ei sisaldanud need rinnakasvajad, millesse viirus koguneb, enam piimafaktorit.

Seega on sellisel juhul kasvajast eraldatud onkogeenne viirus ainult “reisijate” viirus ja saame vale ettekujutuse uuritava kasvaja tegelikust põhjusest.

Seoses "reisijate" viirustega ei saa mainimata jätta üht hämmastavat avastust, mille tegid aastatel 1960-1961 Ameerika teadlane Riley ja tema kolleegid. Riley suutis hiirte kasvajatest isoleerida viiruse, mis teistele hiirtele manustatuna ei põhjustanud neis patoloogilisi muutusi. Ainus nakkuse ilming neis oli väliselt täiesti kahjutu, kuid teatud ensüümide sisalduse märkimisväärne suurenemine veres. Hoolikad uuringud on näidanud, et kuigi Riley viirus eraldati paljudest hiire kasvajatest, ei olnud tal kasvaja väljanägemisega mingit pistmist. See ei ole kasvajaviirus.

Siiski selgus, et selle olemasolu või puudumine ei ole kasvajaraku suhtes ükskõikne: viirus kiirendas järsult kasvajakoe kasvu. Samal ajal ei ole Riley viiruse olemasolu kasvaja kasvuks vajalik: nakatunud kasvajaid on võimalik sellest vabastada mitmete meetoditega ning nende pahaloomulised omadused ei lähe sellest kaotsi.

1957. aastal avastas Nõukogude teadlane N. P. Mazurenko, et kui hiired nakatusid tavalise vaktsiiniaviirusega, tekkis neil leukeemia. Hämmastav fakt! Kas on võimalik, et vaktsiiniaviirus, just see viirus, mida meie riigis vaktsineeritakse igale lapsele, on kasvajaid tekitav? Ei, selgus, et ta aktiveeris ainult leukeemiaviiruse, mis oli hiirte kehas varjatud (varjatud) olekus. See aktiveeritud viirus oli omakorda leukeemia põhjustaja. Peab ütlema, et need katsed olid edukad ainult rangelt määratletud "puhaste" liinidega laborihiirtel.

Seejärel tõestati, et mitmesugused materjalid, sealhulgas inimese kasvajate ekstraktid, võivad aktiveerida uinuva kasvajaviiruse hiirtel. Nende teoste tähtsus on väga suur. See tähendab, et katseloomal ei piisa viirusliku kasvaja hankimisest inimese kasvaja ekstraktiga, vaja on ka tõestada selle viiruse olemus, tõestada, et isoleeritud kasvajaviirus on inimese kasvajaviirus ning ei ole aktiveeritud uinunud loomaviirus. Seda on väga-väga raske tõestada ja täna on see võimatu!

Kuid on veel üks raskus, mille olemasolust said onkoloogid teada alles aastatel 1961–1962. Ameerika teadlased on näidanud, et ahvide seas väga laialt levinud viirus SV 40, mis neil küll haigusi ei põhjusta, moodustab kuldhamstritesse süstides pahaloomulisi kasvajaid.

SV 40 viirus ei olnud ainus selline viirus. Ameerika teadlane D. Trentin leidis, et inimese viirused – adenoviiruse tüübid 12 ja 18, mis on inimeste seas levinud ja ei põhjusta neil haigusi, tekitasid kuldhamstrites pahaloomulisi kasvajaid! Huvitav on see, et mõlemal juhul ei leitud viirust ennast selle põhjustatud kasvajast.

Kujutage ette vastupidist pilti: kuldhamstritel (või mis tahes muudel loomadel - metsikutel või koduloomadel) on neile kahjutu viirus, mis põhjustab inimestel kasvaja ja seda ei leidu selles ise. Esitatud faktide valguses ei tundu see oletus ebatõenäoline. See tähendab, et looduses võib esineda viirusi, mis käituvad erinevalt, olenevalt sellest, millisesse organismi nad sattusid.

Need kogemused on üllatavad ka teisel põhjusel. Tõde, et tuumorigeensetel viirustel on väljendunud liigi- ja koespetsiifilisus, on juba saanud klassikaks. Klassikaline näide on Bittneri piimafaktor, mis mõjutab ainult hiirte piimanäärmete epiteelirakke ja seejärel ainult teatud jooni. Sellist kasvajat kandvate viiruste liigi- ja koespetsiifilisust peeti nende iseloomulikuks eristavaks tunnuseks.

Kuid (kui sageli on seda sõna juba kasutatud vähi viirusteooria üle arutledes!) 1957. aastal tehti veel üks avastus. Nõukogude teadlased L. A. Zilber ja I. N. Kryukova ning sõltumatult G. Ya. Svet-Moldavsky ja A. S. Skorikova näitasid, et kui Rousi viirus (kana sarkoomiviirus) süstitakse vastsündinud rotipoegade naha alla, on seal mitu tsüsti ja seejärel kasvajad (meie räägime nendest tsüstidest lähemalt hiljem). See oli hämmastav fakt. Tuleb arvestada, et tol ajal polüoomiviirust veel ei tuntud ning kasvajaviiruste range liigispetsiifilisuse mõiste oli kirjas kõigis õpikutes. Faktid osutusid tõeks! Neid kinnitasid Rootsi ja Ameerika teadlased.

On tõestatud, et Rousi viirus võib põhjustada kasvajaid mitte ainult rottidel, vaid ka küülikutel, merisigadel, hiirtel, kuldhamstritel ja isegi ahvidel ning paljudel erinevatel liikidel. Teisisõnu osutus kasvajaviiruste range liigispetsiifilisuse kontseptsioon valeks. Rousi viirus võib põhjustada kasvajaid mitte ainult erineva liigi, vaid isegi erineva klassi loomadel.

Andmeid range liigispetsiifilisuse puudumise kohta saadi ka teiste kasvajat kandvate viiruste kohta: polüoomiviirus, peaaegu kõik hiire leukeemiaviirused, konnaneeru kasvaja viirus. Kui range liigispetsiifilisuse puudumine on iseloomulik ka teistele kasvajaviirustele, siis võib inimese kasvajatest olla võimalik isoleerida viirus, mis põhjustab loomadel pahaloomulist kasvajat.

Kuid kas onkogeensed viirused võivad olla põhjustatud ainult kasvajatest? Oleme juba öelnud, et Rousi viirus võib rottidel põhjustada tsüste. Ja juba 1940. aastal avastas tähelepanuväärne Ameerika teadlane Francisco Duran-Reynals, et kui Rousi viirust manustada mitte kanadele, vaid kanaembrüotele või väga noortele kanadele, siis ei moodusta nad kasvajaid, vaid vaskulaarseid kahjustusi - nn hemorraagilisi. haigus, mille käigus rakud hävivad veresooned. Teisisõnu, sel juhul käitub onkogeenne viirus nagu tüüpiline nakkusviirus!

Sarnased faktid saadi polüoomiviiruse kohta. Nende tähtsus on ilmne. Järelikult ei põhjusta isoleeritud kasvajaviirus mõnel juhul loomal kasvajat, vaid nakkuslikule sarnanevat haigust, millel pole kasvajaga mingit pistmist.

Proovime kokku võtta viiruse teooriat puudutavad faktid.

• Tuumorigeenseid viirusi on suur hulk.
• Teadaolevate viiruste põhjustatud teadaolevad viiruskasvajad ei pruugi neid sisaldada. Viiruse maskeerimise (kadumise) mehhanismid võivad olla erinevad.
• Nii viirusliku kui ka mitteviirusliku päritoluga kasvajates võivad asuda “reisijate” viirused, millel puudub põhjuslik seos kasvaja tekkega.
• Kasvajaviirused võivad teatud tingimustel põhjustada nakkushaigustega sarnaseid haigusi ja neil pole kasvajatega mingit pistmist.
• On avastatud viirused, mis võivad olla onkogeensed teistele liikidele, põhjustamata oma loomuliku peremehe kehas haigusi.

Seega teame juba palju kasvajaid tekitavaid loomaviirusi, nende toimemehhanismi kohta on juba kogunenud palju fakte. Meenutame nüüd huviga I. I. Mechnikovi sõnu, mida ütles vähi viirusteooria uurimise koidikul: "On usaldusväärselt kindlaks tehtud, et embrüonaalsed kihid on madalamatele loomadele omased samamoodi nagu selgroogsetele ja inimestele. Ja selgrootutel pole kunagi muid kasvajaid peale nende, mille on esile kutsunud välised patogeenid. Seetõttu on väga tõenäoline, et ka inimeste vähid võlgnevad oma tekke mõnele organismile võõrale tegurile, mõnele viirusele, mida usinalt otsitakse, kuid mida pole veel avastatud.

Aga kuidas on lood kantserogeenidega? Mis on nende koht? Kas need rikuvad viiruseteooria keerulist, kuid selget ülesehitust? Seletusi on kaks.

Esiteks võivad esineda kasvajad, mille esinemist põhjustavad nii kantserogeenid kui ka viirused. Teiseks on kõik kasvajad põhjustatud viirustest ja kantserogeenid soodustavad ainult elusorganismis asümptomaatilise (latentse) kasvajat kandva viiruse avaldumist ehk, nagu öeldakse, aktiveerumist.

1945. aastal näitas Nõukogude teadlane L. A. Zilber, et väga noortel hiirte kasvajatel, mis on põhjustatud keemilisest kantserogeenist, on võimalik tuvastada oma omadustelt viirusega sarnast ainet. Üsna suurel protsendil juhtudest põhjustas see viirus sarkoomi hiirtel, keda oli eelnevalt ravitud väga väikeste kantserogeeni annustega, mis ei põhjustanud kontrollloomadel kasvajaid. Sama kantserogeeni põhjustatud küpsete kasvajate puhul ei olnud viirust enam võimalik tuvastada.

Sarnased tulemused, kuid erineval mudelil, said 1959. ja 1960. aastal Ameerika teadlased L. Gross, M. Lieberman ja X. Kaplan. Nad näitasid, et röntgenikiirgusest põhjustatud hiirte leukeemilistest kasvajatest on võimalik eraldada viiruseid, mis kiiritamata vastsündinud hiirtele süstituna põhjustavad algsetega identseid leukeemiaid.

Seega on ilmne, et kõik need näited tõestavad kantserogeensete tegurite toimel kasvajaga tekitava viiruse aktiveerimist.

Sarnased faktid saadi Shope papilloomiviiruse kohta. Aga mis siis, kui muudel juhtudel, kui kasvaja tekib kantserogeenide mõjul, põhjustab normaalse raku muutumise kasvajarakuks viirus, mille kantserogeen aktiveerib ja seejärel varjab?

Huvitaval kombel võib sarnane olukord tekkida mitmete levinud nakkusviiruste puhul. Herpesviirusest põhjustatud huulte tuntud “palavik” tekib väga sageli pärast jahtumist, külmetust või päikese käes ülekuumenemist. Kuid herpesviirus satub inimese kehasse lapsepõlvest peale ja on selles enamiku ajast uinunud olekus, kuni surmani, mitu aastakümmet! Keskkonnategurid aktiveerivad viiruse vaid aeg-ajalt ja alles siis saab seda kliiniliselt tuvastada. Sarnased faktid on teada ka paljude teiste nakkuslike viiruste kohta.

Seega on kasvajaviiruste aktiveerumisvõimalus reaalne fakt ja selle mehhanismi avastamine viiks meid palju lähemale vähiprobleemi lahtiharutamisele. Kahjuks on praegu vaid hüpoteesid, mis seda nähtust seletada püüavad ja fakte on ikka väga-väga vähe – see "teadlase õhk"! Pidage meeles, et ka tavalised nakkusviirused võivad teatud tingimustel aktiveerida kasvajaviiruse.

Oleme juba öelnud, et paljude viiruskasvajate puhul ei ole võimalik kasvaja põhjustanud viirust tuvastada. Rääkisime ka L. A. Zilberi viirusgeneetilisest teooriast, mille kohaselt on normaalsete rakkude pärilik muundumine kasvajarakkudeks tingitud viiruse nukleiinhappe väga intiimsest sisenemisest raku pärilikkusaparaati ning juba moodustunud kasvajarakkude edasine paljunemine, küps viirus pole vajalik.

Seda on näidatud mitte ainult Shoupi papilloomi ja polüoomi puhul. Näiteks Rousi sarkoomide puhul ei tuvastata viirust ka 40 päeva pärast nende kasvu, kui need on põhjustatud viiruse väikestest annustest, kuigi kasvajad kasvavad edasi. Isegi selline viirus nagu Bittneri viirus, mida ta tekitatavates kasvajates pidevalt leidub, võib neist kaduda ning kasvaja ei kaota pahaloomulisust ka pärast paljusid subkultuure. Kui aga raku pahaloomulisus püsib ka pärast küpse viiruse kadumist, siis L. A. Zilberi viirusgeneetilise kontseptsiooni kohaselt peab viiruse nukleiinhape või selle fragmendid rakus säilima, sest just nemad, mitte küps viirus, mis määrab pahaloomulise kasvaja. Seda viiruse nukleiinhapet (või selle fragmente) või, nagu praegu on kombeks öelda, täiendavat geneetilist teavet nimetatakse erinevalt: mõned on mittetäielikud viirused, teised on proviirus jne.

Kui aga see täiendav geneetiline informatsioon saaks raku pärilikust aparaadist välja lüüa, siis L.A.Zilberi viirusgeneetilise kontseptsiooni loogika järgi muutuks selline kasvajarakk normaalseks. Teisisõnu, meie kätes oleks see, millest inimkond on sajandeid unistanud – vähiravi meetod. See on ühelt poolt.

Ja teisest küljest, kui kasvajaraku muutmisel normaalseks koos täiendava geneetilise teabe kadumisega (või kasvaja proviirusega) rekonstrueeritakse mittetäielik viirus terviklikuks, võimaldaks see meil hinnata kasvaja põhjust. Kas ma pean ütlema, kui oluline see on?

Kahjuks ei ole teadusel praegu selle probleemi lahendamiseks ühtegi meetodit. Kuid kas viiruse täiendav geneetiline informatsioon, mis on seotud raku päriliku ainega ja on sellega tihedalt seotud, annab sellisele rakule uusi (va pahaloomulisi) omadusi?

Kui leiate vea, tõstke esile mõni tekstiosa ja klõpsake Ctrl+Enter.

Kasvaja kasvu tekke põhiteooriad. Kaasaegsed ideed kantserogeneesi molekulaarsete mehhanismide kohta. Onkogeenide väärtus, onkoproteiinide roll kantserogeneesis.

Ajalooliselt – mõisted:

1. R. Virkhov - kasvaja - liig, raku liigse ülemäärase formatiivse ärrituse tagajärg. Virchowi järgi 3 tüüpi rakuärritust: intratiivne (toitumist tagav), funktsionaalne, normatiivne

2. Congeim – kantserogeneesi düsontogeneetiline kontseptsioon: alakasutatud embrüonaalsed alged põhjustavad kasvaja. Näiteks: mao lamerakuline kartsinoom, soolestiku müksoom (nabaväädi omaga sarnasest koest).

3. Ribbert – iga ebatavalises keskkonnas leitud kude võib põhjustada kasvaja kasvu.

Kasvajarakkude transformatsiooni molekulaargeneetilised mehhanismid.

Kantserogeneesi mutatsioonikontseptsioon. Normaalne rakk muutub geneetilise materjali struktuursete muutuste tulemusena kasvajarakuks, s.o. mutatsioonid. Mutatsioonimehhanismide võimalikust rollist kantserogeneesis annavad tunnistust järgmised faktid: Valdava enamuse (90%) teadaolevate kantserogeenide mutageensus ja enamuse (85-87% uuritud proovidest) mutageenide kantserogeensus.

Kantserogeneesi epigenoomne kontseptsioon. Selle kontseptsiooni kohaselt (Yu.M. Olenov, A.Yu. Bronovitsky, V.S. Shapot) põhineb normaalse raku muundumine pahaloomuliseks geenide aktiivsuse regulatsiooni püsivatel rikkumistel, mitte muutustel raku struktuuris. geneetiline materjal. Keemiliste ja füüsikaliste kantserogeenide, aga ka onkogeensete viiruste mõjul toimub iga koe jaoks rangelt spetsiifiline geenide aktiivsuse reguleerimise nihe: geenirühmad, mida tuleks selles koes represseerida, derepresseeritakse ja (või) aktiivsed geenid blokeeritakse. . Selle tulemusena kaotab rakk suures osas oma loomupärase spetsiifilisuse, muutub tundetuks või tundetuks kogu organismi reguleerivate mõjude suhtes, kontrollimatuks.

Kantserogeneesi viirusgeneetiline kontseptsioon. Selle kontseptsiooni pakkus välja L.A. Silber (1948). Raku kasvaja transformatsioon toimub onkogeensete viiruste poolt uue geneetilise teabe sisestamise tulemusena selle geneetilisse materjali. Viimaste peamiseks omaduseks on võime DNA ahelat katkestada ja ühineda selle fragmentidega, s.o. raku genoomiga. Pärast rakku tungimist integreerib viirus, valgu kestast vabanenud, selles sisalduvate ensüümide mõjul oma DNA raku geneetilisse aparatuuri. Viiruse sisestatud uus geneetiline informatsioon, mis muudab raku kasvu ja "käitumise" olemust, muudab selle pahaloomuliseks.

Kaasaegne onkogeeni kontseptsioon. 1970. aastatel ilmnesid ümberlükkamatud faktid nii mutatsiooniliste, epigenoomiliste kui ka viirus-geneetiliste mehhanismide kantserogeneesis osalemise kohta, mis on järjekindlalt kaasatud kasvaja transformatsiooni protsessi. Kantserogeneesi mitmeetapilise protsessi idee on muutunud aksioomiks, mille otsustavaks eelduseks on transformeeriva geeni - genoomis juba olemasoleva onkogeeni - reguleerimata ekspressioon. Onkogeenid avastati esmakordselt loomadel kasvajaid põhjustavate viiruste transfektsiooni ("geenisiirde") kaudu. Seejärel leiti seda meetodit kasutades, et loomade ja inimeste organismis on soderpotentsiaalsed onkogeenid protoonkogeenid, mille ekspressioon määrab normaalse raku muutumise kasvajarakuks. Tänapäevase onkogeenikontseptsiooni kohaselt on kasvaja kasvu algust põhjustavate muutuste sihtmärgiks protoonkogeenid ehk potentsiaalsed onkogeenid, mis eksisteerivad normaalsete rakkude genoomis ja loovad tingimused organismi normaalseks funktsioneerimiseks. Embrüonaalsel perioodil loovad need tingimused rakkude intensiivseks paljunemiseks ja keha normaalseks arenguks. Postembrüonaalsel perioodil on nende funktsionaalne aktiivsus oluliselt vähenenud - enamik neist on represseeritud seisundis, ülejäänud tagavad ainult perioodilise rakkude uuenemise.

Onkogeenide aktiivsusproduktid- onkoproteiine sünteesitakse mikrokogustes ka normaalsetes rakkudes, toimides neis oma retseptorite tundlikkuse regulaatoritena kasvufaktorite suhtes või viimaste sünergistidena. Paljud onkoproteiinid on homoloogsed või seotud kasvufaktoritega: trombotsüüdid (TGF), epidermaalsed (EGF), insuliinitaolised jne. Olles kogu organismi regulatsioonimehhanismide kontrolli all, tagab kasvufaktor, toimides katkendlikult, regeneratsiooniprotsesse. Olles kontrolli alt väljunud, "töötab" püsivalt, põhjustades kontrollimatut levikut ja valmistades ette pinnase pahaloomuliste kasvajate tekkeks ("isepinguva ahela" teooria). Seega võib TGF-i lisamine vastavate retseptoritega normaalsete rakkude kultuurile põhjustada transformatsiooniga sarnaseid pöörduvaid fenotüübilisi muutusi: ümarad rakud muutuvad spindlikujulisteks ja kasvavad mitmekihiliselt. Enamik onkoproteiine kuulub proteiinkinaaside hulka. Teadaolevalt kannavad kasvufaktori retseptorid proteiinkinaasi või guanülaattsüklaasi katalüütilist osa oma sisemisel tsütoplasmaatilisel küljel.

Toimemehhanismid onkogeenid ja nende tooted – onkoproteiinid.

Onkoproteiinid võivad jäljendada kasvufaktorite toimet, mõjutades rakke, mis neid sünteesivad autokriinse raja kaudu (nn isepinguva ahela sündroom).

Onkoproteiinid võivad modifitseerida kasvufaktori retseptoreid, jäljendades olukorda, mis on tüüpiline retseptori interaktsioonile vastava kasvufaktoriga, ilma selle toimeta.

Antionkogeenid ja nende roll onkogeneesis

Rakugenoom sisaldab ka teist klassi tuumorigeenseid geene – supressorgeene (antikogeene). Erinevalt onkogeenidest juhivad nad mitte kasvustimulaatorite, vaid selle inhibiitorite sünteesi (nad pärsivad onkogeeni aktiivsust ja vastavalt rakkude paljunemist; stimuleerivad nende diferentseerumist). Kasvu stimulantide ja inhibiitorite sünteesi protsesside tasakaalustamatus on aluseks raku muutumisele kasvajaks.

1. 
   Organismi blastoomivastane resistentsus - kantserogeensed, mutatsioonivastased, rakuvastased mehhanismid. Paraneoplastiline sündroom kui näide kasvaja ja keha vahelisest koostoimest. Kasvajate ennetamise ja ravi põhimõtted. Kasvajate resistentsuse mehhanismid ravitoimete suhtes.