abstraktne. Jeršov A.L. Pindaktiivse aine muutmine ja asendamine ägeda respiratoorse distressi sündroomi korral. Ülevaade.

Kopsu pindaktiivse aine inaktiveerimine võib olla oluline ägeda kopsukahjustuse ja ägeda respiratoorse distressi sündroomi korral. Pindaktiivsete ainete muutuste mehhanismid ARDS-is hõlmavad järgmist: 1) pindaktiivsete ühendite (fosfolipiidid, apoproteiinid) puudumine alveoolide haigete II tüüpi rakkude poolt vähenenud tekke/vabanemise tõttu või suurenenud materjalikao tõttu (see omadus hõlmab muutusi alveoolide suhtelises koostises). pindaktiivse aine fosfolipiidi ja/või apoproteiini profiilid); 2) pindaktiivse aine funktsiooni pärssimine plasmavalgu lekkega; 3) pindaktiivsete fosfolipiidide ja apoproteiinide "inkorporeerimine" polümeriseerivasse fibriini hüaliinmembraani moodustumisel; ja 4) pindaktiivsete ühendite kahjustamine/inhibeerimine põletikuliste vahendajate (proteaasid, oksüdandid, mittepindaktiivsed lipiidid) poolt. Pindaktiivse aine düsfunktsiooni ravi eksogeensete pindaktiivsete ainete tilgutamisega võib parandada gaasivahetust ja kopsude mehaanikat. Raviks kasutatavad pindaktiivsed ained erinevad oma omaduste ja toime poolest, nii et kui teraapias kaalutakse erinevaid pindaktiivseid aineid, on resistentsus inaktiveerimise suhtes oluline. Lisaks enneaegsetele imikutele määratletud asendusravi klassikalistele eesmärkidele (kopsude vastavuse ja gaasivahetuse kiire paranemine) peab see lähenemisviis hingamispuudulikkusega täiskasvanutel arvesse võtma selle mõju peremeesorganismi kaitsevõimele ning põletikulistele ja proliferatiivsetele protsessidele.

1. Lühiteave pindaktiivse aine füsioloogilisest rollist normaalse ja ägeda kopsukahjustuse korral

Kopsu 1 pindaktiivne aine 2 - fosfolipiidide segu, mis koosneb 2 faasist: madalam (hüpofaas, vedel), sisaldab glükoproteiine ja silub epiteeli ebakorrapärasusi; samuti pinnafaas (opofaas) - monomolekulaarne fosfolipiidkile, hüdrofoobsed alad, mis on suunatud alveoolide valendiku poole. Pindaktiivse aine peamised bioloogilised omadused vähenevad alveoolide pindpinevusjõudude vähenemiseni (peaaegu 10 korda); osalemine kopsude antimikroobses kaitses ja tursevastase barjääri moodustamises, vältides vedeliku "higistamist" kopsukapillaaridest alveoolide luumenisse.

1. Kopsu pindaktiivse ainega sarnaseid bioloogilisi struktuure on leitud sisekõrvast (Corti elund), Eustachia torust ja neerudest. Selles ülevaates räägime kopsude pindaktiivsest ainest.

2. Sõna "surfactant" on lühend ingliskeelsest fraasist "surfactant"

Pindaktiivsete ainete kahjustused on kahtlemata üks peamisi lülisid ägeda kopsukahjustuse (ALI 3) ja selle kõige raskema vormi, täiskasvanute respiratoorse distressi sündroomi (ARDS 4) patogeneesis. See ülevaate osa esitab üldandmed pindaktiivsete ainete süsteemi koostise, metabolismi ja toimimise kohta täiskasvanute kopsudes normaalsetes tingimustes ja selle patoloogia korral.

3. Ingliskeelses kirjanduses: akuutne kopsukahjustus (ALI)

4. Ingliskeelses kirjanduses - akuutne pulmonaalne distressi sündroom: akuutne respiratoorse distressi sündroom (ARDS). Sõnal "häda" selles nimes pole vene keeles täpset vastet ja seda saab tõlkida nii "hädas", kui ka "haige, ebanormaalne". Huvitav on see, et slängikõnes kasutatakse seda sõna mõnikord ka tähenduses "pigistamine, pigistamine".

Ühend. Kopsu pindaktiivse aine eraldas ja kirjeldas J. A. Clements 1957. aastal. See kopsu struktuur on saladus, mida toodavad mõned kopsude hingamispiirkonna rakud. Selle kõige ilmsem ja seni uuritud funktsioon on vähendada pindpinevusjõude, mis kipuvad vähendama alveoolide raadiust.
Kõigil imetajatel on pindaktiivsel ainel üsna sarnane koostis, mis sisaldab ligikaudu 90% lipiide ja 10% apoproteiine, mida nimetatakse pindaktiivseteks valkudeks (SP). Praegu on SP-A, -B, -C, -D isoleeritud. Pindaktiivse aine lipiidide fraktsiooni esindavad peamiselt fosfolipiidid: dipalmitoüülfosfatidüülkoliin (DPPC) - 45%, fosfatidüülkoliin - 25%, fosfatidüülglütserool - 5%, ülejäänud fosfolipiidid - 5%, fosfolipiidide fraktsioon sisaldab ka linofoliidüülfosfatüülamiini, fosfolipidüülfosfaati. 5%). Muud pindaktiivsed lipiidid – kolesterool, triglütseriidid, küllastumata rasvhapped ja sfügnomüeliin – on kokku umbes 10%. Ilmselt mängib DPPC kõige olulisemat rolli pindpinevusjõudude vähendamisel. Pindaktiivse aine valgukomponentide füsioloogiline väärtus on samuti üsna kõrge: SP-B ja SP-C on hüdrofoobsed ja osalevad peamiselt pindpinevuste vähendamise protsessides, samas kui SP-A ja SP-D on hüdrofiilsed ja nende roll on peamiselt taandatud osalemisele infektsioonivastases kopsukaitses.

Ainevahetus. Pindaktiivne aine sünteesitakse II tüüpi alveolotsüütides ja Clara rakkudes, kus see võib akumuleeruda osmiofiilsete (seega lipiidsete) lamellkehadena ja seejärel eksotsütoosi teel sekreteerida alveoolide luumenisse (vt joonis 1). Sekretsiooni käigus muundub pindaktiivse aine algne, ruumiliselt "keerdunud" struktuur (nimetatakse "lamellkehadeks") "lahtivoltimisel" torukujuliseks müeliiniks ja ümbritseb alveoolide sisepinda õhu/vedeliku piirpinnal lipiidide ja lipiidide monokihina. valgud. Fosfatidüülkoliini molekulid sünteesitakse peamiselt mööda tsütidüültrifosfaadi rada, seda protsessi reguleerivad ensüümid fosforüülkoliintsütidüültransferaas ja koliinfosfotransferaas. SP-d glükosüülitakse 5 Golgi aparaadis ja kombineeritakse seejärel fosfolipiididega. Hingamisliigutustega seotud alveoolide sisepinna piirkonna tsükliliste muutuste ajal hävib pindaktiivse aine kile järk-järgult ja muutub väikesteks vesiikuliteks (vesiikuliteks), mille II tüüpi alveotsüüdid kas kinnistavad resünteesiks või eemaldavad need täielikult hingamistsoon alveolaarsete makrofaagide fagotsütoosi tõttu. Pindaktiivse aine uute portsjonite süntees ja vesiikulite kasutamine toimub üsna kiiresti. Kui aga verevool läbi mõne kopsuosa peatub (näiteks emboolia tagajärjel), siis varem sünteesitud pindaktiivne aine hävib kiiresti ja värskete portsjonite tootmine peatub.

5. Valkude glükosüülimine põhineb glükoosi, fruktoosi ja galaktoosi võimel astuda glükosüülimisreaktsioonidesse aminorühmadega, mis on osa valkude, lipiidide ja nukleiinhapete struktuurist.

Tihedas keskkonnas tsentrifuugimisel saab pindaktiivse aine jagada kaheks fraktsiooniks: niinimetatud "suurteks agregaatideks" (surfaktantide suured agregaadid, LA-d), mis koosnevad sekreteeritud lamellkehadest ja torukujulisest müeliinist, aga ka väiksema tihedusega fraktsioonist, pindaktiivseks aineks (small aggregates of surfactant, SA), mida esindavad vesikulaarsed moodustised. Kui suured agregaadid (LA-d) sisaldavad SP-d ja neil on tervetes kopsudes väärtuslikud biofüüsikalised omadused, siis väikesed agregaadid (SA-d) sisaldavad ebaolulises koguses SP-d ja neil on katsetes nõrk bioloogiline aktiivsus nii in vivo kui ka in vitro .

Andmed Veldhuizen RA jt eksperimentaalsest tööst. viitavad sellele, et LA-d muutuvad metaboolseks SA-deks pindaktiivse aine kilele tsükliliste mehaaniliste mõjude mõjul (tüüpiline näide on mehaanilise ventilatsiooni ajal kopsudesse pumbatava respiratoorse segu rõhu mõju), samuti mõne teguri mõjul. proteaasid, eriti ensüüm, mida nimetatakse konvertaasiks. LA-de konverteerimise protsess pindaktiivse aine LA-de fraktsiooni uute osade pideva sünteesi taustal võimaldab säilitada suhteliselt stabiilse LA-de/SA-de suhte tervete täiskasvanute alveoolide luumenis.

Kopsu patoloogiliste protsesside käigus võivad hingamistsoonidesse ilmuda muud ensüümid (peale konvertaasi), mis on samuti võimelised algatama LAsSA-de konversiooni. Esiteks tuleks sellele ensüümide rühmale omistada neutrofiilide elastaas. Alveoolide luumenis toimuvate ensümaatiliste protsesside patoloogilise aktiveerimise tulemusena on võimalik bioloogiliselt passiivse SA-de fraktsiooni kiire suurenemine ja bioloogiliselt väärtuslikuma pindaktiivse aine fraktsiooni LA-de ammendumine.

Funktsioon. Nagu eespool mainitud, on pindaktiivse aine põhiülesanne vähendada õhu/vedeliku interaktsioonitsoonis alveooli siseseinale mõjuvaid pindpinevusjõude.

Pindpinevus on jõud, mida tavaliselt mõõdetakse düünides ja mis mõjub vedeliku pinnal 1 cm pikkusele mõttelisele segmendile põikisuunas. See jõud on tingitud asjaolust, et molekulidevaheline sidusus vedeliku sees on palju tugevam kui selle piirpinnal gaasiga. Seetõttu toimub alati ühesuunaline protsess vedeliku pinna maksimaalse vähendamise suunas. Hea näide sellest nähtusest on seebimullide teke. Nende seinad kipuvad nii palju kui võimalik kokku tõmbuma ja selle tulemusena moodustub sfääriline pind, mille pindala on antud mahu jaoks minimaalne. Sellise mulli sees on rõhk, mis on Laplace'i seaduse kohaselt võrdne P = 4/r, kus on pindpinevus õhu/vedeliku piirpinnal; r on mulli raadius. Vedelikuga vooderdatud alveoolides osaleb rõhu tekitamises ainult üks pind, mitte kaks, nagu seebimullis, seetõttu tuleks selle võrrandi lugejasse panna mitte 4, vaid 2. Sel juhul on P gradient jõududest, mille tegevus on suunatud alveoolide läbimõõdu vähendamisele ja lõpuks nende koostööle.

Pindpinevusjõudude neutraliseerimise mehhanismide puudumisel suureneb P väärtus paralleelselt alveooli raadiuse vähenemisega, mis mõnel juhul põhjustab kopsupatoloogia korral hingamistsoonide atelektaasid.

Pindaktiivse aine toimemehhanism pindpinevusele on järgmine. Pindaktiivse aine õhukese kihi moodustumise alveolaarepiteeli välispinda katval vedelikul määravad DPCP molekulide ebahomogeensed füüsikalis-keemilised omadused, millel on nii hüdrofoobsed kui ka hüdrofiilsed lõpud. Nende vahel mõjuvad molekulaarsed tõukejõud vastanduvad veemolekulide vahelistele külgetõmbejõududele, mis põhjustavad pindpinevusi. Selle vähenemist pindala vähenemisega seletatakse DPPC molekulide tihedama külgnemisega üksteisega, mille tõttu suureneb molekulide vastastikune tõukejõud.

Alveoolide kokkuvarisemisega võivad kaasneda või eelneda kopsuturse nähtused, mis on põhjustatud nii alveolaar-kapillaarbarjääriga risti mõjuva hüdrostaatilise rõhu tõusust kui ka alveolaarkapillaaride seina poorsuse suurenemisest.

Inimlootes hakkab pindaktiivset ainet sünteesima piisavas koguses 27-29 loote arengunädalal. Enneaegse lapse sündimisel raseduse varasemates staadiumides põhjustab pindaktiivse aine puudumine alveoolide pindpinevusjõudude järsu suurenemise, mis suurendab märkimisväärselt energiatarbimist hingamisel ja aitab kaasa hingamislihaste kiirele väsimisele. Sellises olukorras on tavaliselt vajadus mehaanilise ventilatsiooni järele, kuid selle kasutamine võib mõnel juhul põhjustada olukorra edasist halvenemist ventilaatorist põhjustatud kopsukahjustuse tõttu. Sellises olukorras on eksogeense pindaktiivse aine kasutamine patogeneetiliselt põhjendatud ravimeetod ja võib suurendada mehaanilise ventilatsiooni efektiivsust, aga ka enneaegsete vastsündinute ellujäämist.

Eksogeensete pindaktiivsete ainete kasutamist peetakse üheks olulisemaks komponendiks respiratoorse distressi sündroomi ravis enneaegsetel imikutel. Täiskasvanud patsientidel ei ole ARDS-i väljakujunemisel iseloomulik mitte niivõrd pindaktiivse aine tootmise puudulikkus, vaid selle kahjustus, mis loomulikult põhjustab alveoolide geomeetria ebastabiilsust ja kalduvust nende atelektaasid. See tingimus nõuab enamikul juhtudel ka mehaanilist ventilatsiooni. Kuid erinevalt enneaegsete imikute olukorrast ei ole eksogeense pindaktiivse aine määramine selles patsientide rühmas kõigis olukordades efektiivne, kuna ARDS-i tekkega seotud patogeneetilised mehhanismid on oluliselt keerulisemad. Huvitaval kombel on pindaktiivse aine suhteline kogus terve täiskasvanu kopsudes vaid 5-15 mg/kg kehakaalu kohta ja see väärtus on väiksem kui tervetel vastsündinutel.

Viimastel aastatel on tähelepanu pälvinud pindaktiivse aine roll kopsude antimikroobse kaitse süsteemis. SP-A ja SP-D kuuluvad kollektiinide perekonda, millel on võime seonduda mikroobse seina pinnaga ja hõlbustada seeläbi patogeenide opsoniseerumist ja sellele järgnevat fagotsütoosi. Eksperimentaalne kinnitus pindaktiivse aine rolli kohta kopsude antimikroobses kaitses saadi uuringutes transgeensete loomadega, kellel ei ole pindaktiivse aine struktuuris SP-A ja SP-D. Läbiviidud katsetes näitasid need loomad tavaliste loomadega võrreldes oluliselt suuremat vastuvõtlikkust bakteriaalsete ja viiruslike kopsuinfektsioonide suhtes.

Mukotsiliaarse kliirensi normaalse toimimise korral aitab pindaktiivne aine eemaldada ka sissehingatava õhuga alveolaarsesse luumenisse sattunud võõraid mikroosakesi.

Pindaktiivsete ainete süsteemi muutused kopsukahjustuse korral

Juba esimeses ARDS-i kliiniku kirjelduses, mille viisid läbi Ashbaugh DG et al. , eeldati, et pindaktiivse aine kahjustus mängib selle sündroomi väljakujunemise patogeneesis olulist rolli. Seejärel leidis see hüpotees korduvalt kinnitust.

ARDS-iga patsientidelt saadud bronhoalveolaarse loputusvedeliku (BALF) analüüs, samuti eksperimentaalsed mudelid, näitab alati endogeense pindaktiivse aine süsteemis väljendunud muutusi. Eelkõige on kirjeldatud DPPC, fosfatidüülglütserooli ja pindaktiivse ainega seotud valkude taseme langust; tuvastati pindaktiivsete ainete agregaatide variantide vahekordade muutus: funktsionaalselt aktiivse (LA) vähenemine ja mitteaktiivse (SA) fraktsiooni suurenemine.

ARDS-iga muutuvad ka pindaktiivse aine füsioloogilised omadused: see kaotab oma elastsed omadused, laguneb hingamisel tsüklilisel venitamisel kiiremini ja vähemal määral mõjutab alveoolide sees olevaid pindpinevusjõude. Hiljuti on avaldatud andmeid, mis viitavad kõrgele eelsoodumusele ARDS-i tekkeks isikutel, kellel on SP-B struktuursed, geneetiliselt määratud muutused [25, 56]. Huvitav on see, et see geneetiline eelsoodumus ARDS-ile on naistele iseloomulikum. Võib-olla selgitavad need andmed hästi tuntud tõsiasja, et ARDS areneb ainult suhteliselt väikesel osal patsientidest, kellel on selle raske patoloogia üks või isegi mitme riskifaktori kombinatsioon.

Pindaktiivsete ainete süsteemi defektide esinemise mehhanismid ARDS-is on seotud nii selle ühendi sünteesi (ja / või sekretsiooni) halvenemisega II tüüpi alveotsüütides kui ka lipiidide ja valkude kiirenenud lagunemisega alveolaarses luumenis. Võimalik, et pindaktiivsete ainete komponentide (eriti SP) tuvastamine mõne ARDS-iga patsiendi vereplasmas võib olla seotud alveolaar-kapillaarbarjääri suurenenud poorsusega ja nende ühendite sisenemisega süsteemsesse vereringesse. Seda seni veel ebapiisavalt uuritud pindaktiivse aine "väljapesemise" protsessi alveoolidest kapillaarikihti saab tugevdada irratsionaalsete ventilatsioonirežiimide mõjul, mis viivad kopsuvigastuse mehaanilise ventilatsiooni, s.o. ventilaatorist põhjustatud kopsukahjustuse tekke tagajärjel. Hiljuti on tehtud ettepanek kasutada plasma SP-D kontsentratsiooni määramist prognostilise kriteeriumina ALI/ARDS-iga inimestel. Tuleb märkida, et SP-d, eriti SP-A, SP-B ja SP-D inimkehas toodavad ainult alveolotsüüdid ja neid ei tuvastata tervetel inimestel väljaspool kopse füsioloogilistes tingimustes. Nende esinemist veres saab kasutada kopsukoe kahjustuse markerina alumiste hingamisteede üsna mitmekesise patoloogia korral.

ARDS-i eksudatiivses staadiumis, mis väljendub märkimisväärse koguse plasmavalkude sisenemises alveoolide luumenisse, tekivad uued pindaktiivse aine kahjustamise mehhanismid. Sel juhul inhibeerivad plasmavalkud omapäraselt allesjäänud pindaktiivse aine (LA) fragmente, mis on tingitud nende konkureerivast väljatõrjumisest alveoolide seina sisepinna õhu/vedeliku liidesest. Koos muude mehhanismidega on kopsuarteri harude trombembooliaga seotud ka pindaktiivse aine inaktiveerimise protsess verevalkude poolt. Sellistel juhtudel tekkiv alveolaar-kapillaarbarjääri poorsus põhjustab plasmavalkude "niiskumist" alveolaarsesse luumenisse, pindaktiivse aine kile neutraliseerimist ja atelektaaside ilmnemist. Samas seoses pakuvad huvi Strayer DS jt andmed. [77], kes näitas eksperimentaalselt SP-A kaitsvaid omadusi seoses vere fibrinogeeni inhibeeriva toimega pindaktiivsele ainele.

Eksperimentaalsed uuringud nagu in vivo, ja in vitro näitavad, et eksogeense pindaktiivse aine suurte annuste määramine ARDS-i eksudatiivses staadiumis võib mõnel juhul põhjustada positiivse kliinilise efekti tänu alveoolide pöördprotsessile ja LAS-i füsioloogilise kihi taastamisele alveooli seintel.

2. Teraapia eksogeensete pindaktiivsete preparaatidega ägeda kopsukahjustuse korral
ja täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom.

Viimase kahe aastakümne jooksul on avaldatud suur hulk väga vastuolulisi andmeid eksogeense pindaktiivse aine kasutamise tõhususe kohta ALI ja ARDS-iga patsientidel. Enamasti on need üksikute vaatluste või uuringute kirjeldused väikestes patsientide rühmades ja eksperimentaalsed mudelid. Praeguseks on olnud selgelt ebapiisav arv kontrollitud randomiseeritud kliinilisi uuringuid eksogeense pindaktiivse aine efektiivsuse kohta ARDS-is, mis vastavad kaasaegsetele standarditele.

Ühes neist vähestest uuringutest manustati patsientidele sünteetilist pindaktiivset ainet "Exosurf" (GlaxoSmithkline, USA; 13,5 mg/ml DPPC) aerosoolina annuses 112 mg/kg/päevas 5 päeva jooksul. Uuring viidi läbi 725 patsiendil, kellel oli ARDS sepsise taustal. Exosurfi mõju rakendamisel ei tuvastatud statistiliselt olulist mehhaanilise ventilatsioonita veedetud päevade arvu vähenemist esimese 28 haiguspäeva jooksul ega suremuse vähenemist. Surnud patsientide protsent oli uuringu- ja kontrollrühmas võrdne (mõlemas 41%).

Teise väiksema patsientide arvuga uuringu viisid 1997. aastal läbi Gregory TJ et al. [27]. Sel juhul kasutati modifitseeritud looduslikku veise pindaktiivset ainet “Survanta” (25 mg/ml), mis paigaldati otse patsientide hingamisteedesse erinevate skeemide järgi: 1) 8 annust 50 mg/kg; 2) 4 annust 100 mg/kg ja 3) 8 annust 100 mg/kg 28 päeva jooksul. Parimad tulemused olid teisel patsientide rühmal, kus suremus oli 18,8% (võrdluseks, kontrollrühmas, kes ei saanud eksogeenset pindaktiivset ainet, oli see näitaja 43,8%).

Veel üks üsna mahukas uuring oli seotud rekombinantse pindaktiivse aine "Venticute" kliinilise uuringuga (Byk Pharmaceuticals, Saksamaa). Ravimi esialgne testimine väikesel ARDS-iga patsientide rühmal näitas üsna julgustavaid tulemusi. Sellega seoses viidi 2001. aastal läbi Venticute'i kliiniliste uuringute laiendatud etapp. Uuring viidi paralleelselt läbi USA-s, Euroopas ja Lõuna-Aafrikas. Ravimi annus oli fosfolipiidide osas 200 mg/kg. Kõigi rahvusvahelises eksperimendis osalenud riikide aruannetes täheldati "Venticute" kasutamise tulemusena statistiliselt olulist hapnikuga varustatuse paranemist, kuid olulisi muutusi suremuse tasemes ja pikkuses ei olnud võimalik saada. patsientide viibimine mehaanilisel ventilatsioonil. 448 patsiendi ravi ja vaatluse käigus saadud kogu kogutud materjali järgneval üldistaval analüüsil selgus aga, et ARDS-i sekundaarse variandi, s.o. mis tekkis eelneva bakteriaalse või keemilise kopsukahjustuse (kopsupõletik, aspiratsioon) taustal, vähenes pärast ravi "Venticute"-ga statistiliselt oluline suremuse tase. Samal ajal näitas see üsna mahukas ja hästi kontrollitud uuring eksogeense pindaktiivse ainega ravi kliinilist vastuvõetavust, samuti tõsiste komplikatsioonide puudumist "Venticute" kasutamise ajal ARDS-iga patsientidel. Viimane asjaolu kinnitas varem teistes uuringutes saadud andmeid eksogeense pindaktiivse aine ohutuse kohta ARDS-iga patsientidele.

Võib arvata, et tehtud töö tulemused paistsid "Venticute" tootjatele ja rahvusvahelise uuringu korraldajatele mõnevõrra heidutavad. Kuid suremuse veenva vähenemise puudumist ja patsientide mehaanilisel ventilatsioonil viibimise kestust ei tohiks üheselt tõlgendada eksogeensete pindaktiivsete ainete preparaatide täieliku ebaefektiivsuse ilminguna. Pigem viitavad need tulemused vajadusele kõigi ARDS-i patogeneesiga seotud keeruliste mehhanismide põhjalikumaks uurimiseks, samuti erinevate välis- ja sisetegurite ebapiisavale arvessevõtmisele katse käigus, mis mõjutavad pindaktiivse ainega ravi efektiivsust. See tähendab, et selles rühmas on uimastite kasutamisel vaja ratsionaalsemat ja individuaalsemat lähenemist.

Mõistmine vajadusest optimeerida kaubanduslike pindaktiivsete preparaatide väljakirjutamist ARDS-i jaoks viis loomulikult asjaolude otsimiseni, mis suurendavad või vähendavad seda tüüpi ravi efektiivsust. Praegu on nende erinevate tegurite hulgas kõige olulisemad:

1. ARDS-i patogeneetiline variant ja raskusaste;
2. Koostisosade kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis eksogeense pindaktiivse aine valmistamisel;
3. Ravimi manustamise maht, sagedus ja viis; mehaanilise ventilatsiooni režiim pindaktiivse aine sisestamise ajal ja järgmisel järgneval perioodil;
4. Optimaalse aja valimine asendusravi alustamiseks ja lõpetamiseks.

ARDS-i arengu patogeneetilised tunnused

"ARDS" koondkontseptsioon ühendab praegu sarnaseid kliinilisi ilminguid, mis esinevad haiguste ja patoloogiliste seisundite korral, mis on etiopatogeneesis väga heterogeensed. Siin on vaid pealiskaudne ja kaugeltki täielik loetelu põhjustest, mis võivad põhjustada ARDS-i esinemist:

1. Hajus kopsuinfektsioonid (viiruslikud, bakteriaalsed, mükootilised, pneumotsüstiidid).
2. Mao sisu aspireerimine Mendelssohni sündroomiga, vesi - uppumisega.
3. Toksiinide ja ärritavate ainete (kloor, NO 2 , teatud tüüpi suits, osoon, kõrge O 2 kontsentratsioon) sissehingamine.
4. Narkootiliste ainete (heroiin, metadoon, morfiin, dekstropropoksüfeen) üleannustamisest tingitud kopsuturse.
5. Mõnede mitte-narkootiliste ravimite (nitrofurantoiin) kõrvaltoime.
6. Immunoloogiline reaktsioon erinevatele antigeenidele (Goodpasture'i sündroom, süsteemne erütematoosluupus).
7. Kõik vigastused, sealhulgas põletused, millega kaasneb hüpotensioon.
8. Organismi süsteemsed reaktsioonid kopsuvälistele protsessidele (gramnegatiivsest mikrofloorast põhjustatud septitseemia; hemorraagiline pankreatiit, amnionivedeliku emboolia, rasvaemboolia).
9. Kardiopulmonaalne ümbersõit ("kopsupump", "perfusioonijärgne kops") jne.

Pelosi P. et al. äsja avaldatud ülevaates ja ka oma varasemas töös rõhutab otstarbekust eristada vähemalt kahte ARDS-i varianti: 1) mis tuleneb otsesest kopsukahjustusest (kopsu ARDS, ARDSp) ja 2) mis kujutab endast sekundaarset protsessi raske kopsuväline patoloogiline seisund (ekstrapulmonaalne ARDS, ARDSexp). Ülaltoodud ülevaates kinnitab selle lähenemisviisi õiguspärasust näide objektiivselt olemasolevatest erinevustest nende kahe ARDS-i vormi arengu patofüsioloogias, kopsudes toimuvate patoloogiliste protsesside biokeemilise ja immuunse aktiveerimise radades; erinevused nendes patsientide alarühmades saadud morfoloogilistes, histoloogilistes ja radioloogilistes andmetes, samuti diferentseerivate lähenemisviiside otstarbekus kopse kaitsvate ventilatsioonirežiimide valikul ja medikamentoosse ravi läbiviimise individualiseerimisel.

Sarnane lähenemine ARDS-i kahe variandi valikule sisaldub Korea teadlaste töödes. Näiteks leidsid nad, et ARDSexpi patsientidel paranes kõhuli mehaanilise ventilatsiooni ajal PaO 2 /FIO 2 indikaator 30 minutiga 63%, samas kui ARDSp patsientidel tõusis see näitaja vaid 23% ja selleks kulus 2 tundi. .

Arvestades ARDS-i põhjuste muljetavaldavat mitmekesisust ja ravivastuse varieeruvust patsientide eri alarühmades (isegi patsiendi torso asendi suhtes mehaanilise ventilatsiooni ajal), on ühtse ja diferentseerimata lähenemise korral raske ühtseid tulemusi oodata. eksogeense pindaktiivse aine määramine. Seda võib kinnitada Seeger W. et al. ARDS-i (ARDSp) primaarse kopsuvormiga patsientide suremus oluliselt väiksem eksogeense pindaktiivse aine kasutamisel.

Tuleb märkida, et soov tuvastada ARDS-i patofüsioloogilisi variante ilmnes suhteliselt hiljuti ja seda ei toeta kõik selles valdkonnas töötavad spetsialistid. Väga kriitiline suhtumine sellesse lähenemisviisi on kirjas Callister M.E. ja Evans T.W. kes usuvad, et ARDS-i erinevate vormide jaotamine nõuab tasakaalustatumat lähenemist ja peaks muu hulgas põhinema patsientide alarühmade suremuse taseme erinevustel.

Eksogeense pindaktiivse aine kvalitatiivse koostise tunnused

Mõnede praegu toodetavate kaubanduslike pindaktiivsete ainete preparaatide omadused on esitatud tabelis 1. Avaldatud andmete kokkuvõte eksogeense pindaktiivse aine erinevate variantide kasutamise kohta ARDS-is võimaldab teha järgmised järeldused: valku sisaldavatel ravimvormidel on suurem terapeutiline toime ja see ravimite rühm - valmistatud BALZHi baasil. Näiteks preparaadi bLES (Kanada), mille lähteaineks on veise BALF, kasutamine eksperimentaalses mudelis parandas gaasivahetust oluliselt võrreldes Survanta preparaadiga (USA), mis on valmistatud kopsukoest. veised Tuleb märkida, et need kaks preparaati erinevad oluliselt lipiidide sisalduse poolest (vt tabel 1). See asjaolu võib ilmselt mõjutada ka nende kohaldamise tõhusust.

Lisaks lipiidide sisalduse erinevustele saab eksogeense pindaktiivse aine terapeutilist efektiivsust määrata SP, eriti SP-B ja SP-C kontsentratsiooniga. Suhteliselt hiljutised loomkatsed on näidanud eksogeense pindaktiivse aine "Venticute" (Saksamaa) (Saksamaa), mis sisaldab rekombinantset SP-C koos DPPC ja teiste lipiididega ning "bLES", mis põhineb loodusliku veise lipiidiekstraktil, üsna võrreldavat terapeutilist efektiivsust ARDS-is. pindaktiivset ainet.

Võib-olla kaovad pindaktiivsete ainete asendajate sünteetilised bioloogiliselt aktiivsed komponendid alveoolide luumenist varem kui nende looduslikud kolleegid. Beresford M.W. ja Shaw N.J. näidati, et SP - B tase BALF-is, mis tehti päev pärast kahe erineva eksogeense pindaktiivse aine vormi kasutuselevõttu, oli sünteetilisest toorainest valmistatud preparaati kasutanud rühmas oluliselt madalam, võrreldes rühmaga, kes sai eksogeenset pindaktiivset ainet. looduslikust toorainest.

Samas tuleb bioloogilise tooraine baasil valmistatud eksogeensete pindaktiivsete preparaatide kasutamisel arvestada patogeensete mikroorganismide edasikandumise teoreetilise võimalusega, mis sünteetiliste pindaktiivsete ainete asendajate kasutamisel on praktiliselt välistatud. Ilmselt on eksogeensete pindaktiivsete ainete preparaatidega nakatumise tõenäosus väga väike, kättesaadavast kirjandusest selliste juhtumite kirjeldusi ei leitud. Peamine tehnoloogiline probleem loomse päritoluga eksogeense pindaktiivse aine preparaatide hankimisel on teatav tooraine nappus, kuid heade raviomadustega sünteetiliste analoogide tekkimine võimaldab sellest takistusest mööda minna.

Pindaktiivse aine manustamisviisid ja selle annustamine

Erinevad pindaktiivse aine kasutamise meetodid taotlevad ühist eesmärki - viia alveoolidesse piisav annus ravimit ilma kopsude hingamisfunktsiooni olulise pärssimiseta ja patsiendi üldise seisundi halvenemiseta. Praegu kasutatakse kliinilises praktikas ja eksperimentaalsetes mudelites järgmisi peamisi pindaktiivse aine väljakirjutamise meetodeid:

1. Ravimi vedela vormi paigaldamine booluse või tilguti kujul läbi endotrahheaalse toru;
2. Ravimi sisseviimine läbi bronhoskoobi. Sellisel juhul võib pindaktiivse aine manustamise kombineerida segmentaalse bronhoalveolaarse loputusega, mille käigus manustatud ravimit kasutatakse loputusvedelikuna või manustatakse suhteliselt suurtes kogustes vahetult pärast tavalist loputust;
3. Pindaktiivse aine kasutamine aerosoolina.

Igal esitatud meetodil on oma eelised ja puudused, kuid selle valdkonna ühe suurima eksperdi Lewis JF sõnul on ravimi aeglane (tilgutamine) manustamine läbi endotrahheaalsesse torusse paigaldatud kateetri. patsientidel, kellel on üsna rasked ARDS-i variandid. See soovitus on põhjendatud selle meetodi lihtsuse ja võimalusega lisada suhteliselt lühikese aja jooksul märkimisväärses koguses pindaktiivset ainet. Alternatiivina pindaktiivse aine tilguti manustamisele patsientidele, kellel on ALI ja ARDS mõõdukad vormid, võib soovitada ravimi aerosoolvormide määramist. . Hiljuti viidi Jaapanis läbi pilootuuring, milles hinnati võimet pikendada eksogeense pindaktiivse aine aerosooli mõju järgneva (15 minuti pärast) dekstraani aerosooli manustamise kaudu. Kasutades ARDS-i eksperimentaalset mudelit, suutsid töö autorid näidata, et inhaleeritav dekstraan alveoolide luumenis on võimeline ära hoidma eksogeense pindaktiivse aine pärssimist plasmavalkude poolt ja viib selle kliinilise toime olulise pikenemiseni.

Praegu uuritakse pindaktiivsete ainete kaubanduslike vormide erinevate kasutusviiside terapeutilist ja kulutõhusust.

IVL-i mõju. Viimasel kümnendil läbi viidud arvukad eksperimentaalsed ja kliinilised uuringud näitavad erinevate ventilatsioonirežiimide ja eksogeense pulmonaarse pindaktiivse aine vahel üsna keerulist koostoimet. Märkimisväärne osa eksperimentaalsest tööst näitab, et eksogeense pindaktiivse aine määramine "kaitsva" ventilaatoristrateegia taustal ei too kaasa mitte ainult kahjustatud kopsude gaasivahetusfunktsiooni märgatavamat paranemist, vaid sellega kaasnevad ka märkimisväärsed muutused kopsude ainevahetus ja kopsude mehaanika. Näiteks ARDS-i eksperimentaalses mudelis leiti, et kõrge sissehingamise tipprõhuga (PIP) pressotsüklilise ventilatsiooni ajal võib eksogeense pindaktiivse aine "bLES" (100 mg/kg) manustamine oluliselt tõsta TNF-a taset. ja IL-d perfusaadis, mis voolab kopsudest; seda efekti aga ei seostatud alveolaarsete makrofaagide aktiveerumisega, vaid pigem määrati kindlaks varem atelektaatiliste alveoolide avanemine ja alveotsüütide ülevenitamine. Seda sõnumit kommenteerides võime järeldada, et autorid kirjeldavad üsna tuntud kopsuatelektotraumat. Vaatamata põletikueelsete tsütokiinide suurenemisele on bLES-i puhul täheldatud kopsude vastavuse ja hingamismahu paranemist.

Huvitav on see, et ravimi Alveofact (Survantale lähedane ravim) kasutamine annuses 60 mg/kg kaheaastasel ARDS-iga tüdrukul nakkusliku ekstrapulmonaalse patoloogia taustal avaldas tsütokiinide kontsentratsioonile vastupidist mõju. : TNF-a ja IL-d arteriovenoosne erinevus lapsel vähenes arteriaalse komponendi tõttu. Vaatluse autorid seostasid seda toimet eksogeense pindaktiivse aine inhibeeriva toimega polümorfonukleaarsete neutrofiilide aktivatsioonile kopsude veresoonte voodis. Selles artiklis esitatud andmed on hästi kooskõlas Vazquez de Anda GF jt soovitustega. eksogeense pindaktiivse aine kasutamise kohta ventilaatoriga seotud kopsukahjustuste raviks, et vähendada põletikueelsete tsütokiinide kontsentratsiooni.

Kahjuks on uuringud, mis on pühendatud teatud ventilatsioonirežiimide mõju uurimisele eksogeense pindaktiivse aine struktuurile, metabolismile ja kliinilisele efektiivsusele ARDS-is, fragmentaarsed ja neid on väga vähe. Näiteks leiti, et mehaanilise ventilatsiooni alustamine ARDS-iga patsientidel võib põhjustada BALF-i SP suhte muutumise. Juba ühepäevase mehaanilise ventilatsiooni järel tõuseb SP-A tase märgatavalt ning teise ventilatsioonipäeva lõpuks tõuseb selle ühendi kontsentratsioon oluliselt esialgsest tasemest kõrgemaks. Sarnased tulemused SP-A taseme muutuste kohta ARDS-i varases staadiumis on toodud Zhu BL et al. Huvitav on see, et kui ARDS-i kombineeriti kopsuinfektsiooniga, ei täheldatud neid muutusi SP-A kontsentratsioonis.

Ilmselt, analoogselt endogeense pindaktiivse ainega, kaotab suurem osa eksogeensest pindaktiivsest ainest mehaanilise ventilatsiooni "kahjustatavate" režiimide ajal kiiresti oma omadused LAsSas-i muundamise või muude mehhanismide tõttu. Samal ajal võivad "kaitsvad" ventilatsioonimeetodid aidata kaasa ravimi pikemale säilimisele alveoolide luumenis ja taastada Las/SA füsioloogiline tasakaal.

Eksogeense pindaktiivse ainega ravi alustamise ajastus ARDS-iga patsientidel

Praeguseks on selgeks saanud, et juhtudel, kui ARDS on raske hulgiorgani patoloogia lahutamatu osa, on selle rühma ravimite väljakirjutamine ebaefektiivne.

Kahjuks puudub olemasolevas kirjanduses teave eksogeense pindaktiivse aine profülaktilise manustamise otstarbekuse kohta patsientidel, kellel on kõrge risk ARDS-i tekkeks. Eksogeense pindaktiivse ainega ravi alustamise optimaalse ajastuse valiku kohta on eksperimentaalseid ja kliinilisi andmeid vähe ja need on taandatud soovitustele ravimite võimalikult varase kasutamise kohta, juba ARDS-i väljatöötamise algstaadiumis. Samuti on näidatud, et ARDS-i arengu hilisemates staadiumides on eksogeense pindaktiivse aine väljakirjutamisel sobivam kasutada ravimi bronhoskoopilist manustamisviisi koos eelneva bronhoalveolaarse loputusega.

3. Paljulubavad suunad terapeutilise rolli uurimisel
eksogeense pindaktiivse aine preparaadid kopsupatoloogias.

Vaatamata suhteliselt tagasihoidlikele tulemustele, mis saadi randomiseeritud uuringute käigus eksogeense pindaktiivse aine kasutamise kohta ARDS-iga patsientidel, on selle rühma ravimid jätkuvalt kliiniliseks kasutamiseks paljulubavad. Näib, et juba loodud pindaktiivsete ainete preparaatide terapeutilise efektiivsuse kasv tuleneb annuse individualiseerimisest ja ravi alustamise ajastuse optimeerimisest.

Tõenäoliselt väärib tulevikus selle ravimirühma profülaktilise kasutamise otstarbekus inimestel, kellel on kõrge risk haigestuda ARDS-i, põhjalikumat uurimist.

Piisavalt väljendunud antimikroobsete ja immunomoduleerivate omadustega eksogeensed pindaktiivsed preparaadid võivad potentsiaalselt olla väga tõhusad paljude nakkusliku kopsupatoloogia vormide ravis ja ennetamisel, sealhulgas pikaajalise mehaanilise ventilatsiooni ühe levinuima tüsistusena - ventilaatoriga seotud kopsupõletik (VAP). Sellise oletuse paikapidavuse tõestuseks võib tsiteerida Nakos G hiljutist aruannet. et al. VAP-i endogeense pindaktiivse aine süsteemi tõsiste rikkumiste tuvastamise kohta ning nende defektide esinemise mehhanismid ning kliinilised ja laboratoorsed ilmingud osutusid väga lähedaseks ARDS-ile (suure hulga neutrofiilide ilmumine alveolaarsesse tsooni ja sellele järgnev). pindaktiivse aine kile hävimine neutrofiilse elastaasi tõttu; kopsu pindaktiivse aine väljatõrjumine plasmavalkudega; LA-de bioloogiliselt aktiivse fraktsiooni osakaalu vähenemine jne). On oluline, et VAP-i endogeense pindaktiivse aine struktuursed ja funktsionaalsed häired võivad püsida pikka aega isegi pärast kopsupatoloogia tunnuste kadumist. Esimene kogemus eksogeense pindaktiivse aine Exosurf aerosooli kasutamisest VAP-is näitas, et pärast 4-päevast ravi vähenes neutrofiilide arv BALF-is patsientidel oluliselt. Loomulikult, nagu ARDS-i puhul, on vaja täiendavaid uuringuid, et testida pindaktiivsete ainete preparaatide efektiivsust VAP-is, samuti on vaja välja töötada skeemid nende diferentseeritud kasutamiseks haiguse erinevates staadiumides.

Märkimisväärne on eksogeense pindaktiivse aine ja teiste ravimite, eriti antibiootikumide kombineeritud kasutamine kopsupõletiku ravis. Seni on vähe andmeid, et see kombinatsioon mehaanilist ventilatsiooni vajava kopsupõletikuga patsientidel vähendab mõningate kõrvaltoimete riski, kui antibiootikume manustatakse hingamisteede kaudu. Lisaks võimaldab see kombinatsioon antibakteriaalseid ravimeid tõhusamalt "toimetada" aktiivse põletikulise protsessi tsoonis kokkuvarisenud alveoolidesse. Ilmselt saavutatakse see efekt, hõlbustades atelektaatiliste alveoolide värbamist eksogeense pindaktiivse aine mõjul ja sellele järgnevat varem kokkuvarisenud kopsupiirkondade kaasamist hingamistsüklisse.

Pikaajaline mehaaniline ventilatsioon põhjustab pindaktiivse aine kahjustusi isegi kliiniliselt väljendunud kopsupatoloogia puudumisel. Tsangaris I sõnul. et al. isikutel, kes vajavad mehaanilist ventilatsiooni kopsupatoloogiaga mitteseotud põhjustel, täheldati pärast 2 nädala möödumist ventilatsiooni algusest LA-de märgatavat langust ja ilmnesid muud pindaktiivse aine kahjustuse tunnused (võrdlus tehti BALF-i analüüsi tulemustega, mis saadi mehaanilise ventilatsiooni esimene päev). Need andmed väärivad kaalumist eksogeensete pindaktiivsete preparaatide profülaktilise manustamise otstarbekuse seisukohalt pikaajalist mehaanilist ventilatsiooni vajavatele isikutele. See võib osutuda üheks lähenemisviisiks hilinenud VAP-i riski vähendamiseks.

Kokkuvõtteks võib öelda, et vaatamata üsna pikale tööstuslikule tootmisele ei ole eksogeensete pindaktiivsete ainete terapeutiline potentsiaal veel kaugeltki täielikult ära kasutatud. Võib ennustada, et võttes arvesse endogeense pindaktiivse aine suurt haavatavust nii kopsusiseste primaarsete protsesside kui ka sekundaarsete vigastuste korral teiste organite juhtiva patoloogia taustal, suureneb loomulikult huvi selle ravimeetodi vastu. Oluliseks asjaoluks on APL-i sündroomi kõrge levimus (ja vastavalt ka sotsiaalne tähtsus), mille puhul eksogeense pindaktiivse aine terapeutilist kasutamist peetakse jätkuvalt üheks kõige lootustandvamaks valdkonnaks. USA viimastel andmetel on ALI esinemissagedus 64,2 juhtu 100 tuhande elaniku kohta (mis, muide, ei erine arengumaade andmetest) ja suremus 40%.

Pindaktiivsete ainete preparaatide kasutamisega ravi efektiivsuse suurendamist soodustab edasine teadmiste kogumine selle bioloogilise rolli kohta ja kliinilise kasutamise lähenemisviiside täiustamine.

Tabel 1

Mõnede ARDS-i ravis kasutamiseks heaks kiidetud pindaktiivsete ainete kaubanduslike vormide nimetused, preparaadid ja tootjad (tsiteeritud Lewis JF, 2003 lisadega).

Nimi	Toormaterjal	Ühend	Tootja
Valkude vormid
Alveofact	Veiste loputusvedelik	99% PL, 1% SP-B ja SP-C	Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Saksamaa
B-LES*	Veistele mõeldud loputusvedelik	75% fosfatidüülkoliini ja 1% SP - B ja SP - C	BLES Biochemicals, London, Ontario, Kanada
Curosurf	Sea kerge kangas	DPPC, SP – B ja SP – C (kontsentratsioon – ?)	Chiesi Farmaceutici, Parma, Itaalia
CLSE**	Sea kerge kangas	Vaata “Infasurf”
HL-10	Sea kerge kangas	?	Leo Pharma, Kopenhaagen, Taani
Infasurf	Vasikaloputusvedelik	DPPC, tripalmitiin, SP (B 290 g/ml, C 360 g/ml)	Forest Laboratories, New York, NY, USA
Surfaksiin	Sünteetiline	DPPC, sünteetilised peptiidid	Discovery Laboratories, Doylestown, PA, USA
Survanta		DPPC, tripalmitiin SP (B<0.5%, C =99%)	Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA
Pindaktiivne aine TA	Veiste kopsukude	DPPC, tripalmitiin, SP (B<0.5%, C =99%)	Tokyo-Tanabe Co. Ltd., Tokyo, Jaapan
Venticute	Sünteetiline	?	Byk Pharmaceuticals, Constance, Saksamaa
Vormid, mis ei sisalda oma koostises valku
ALEC***	Sünteetiline	70% DPPC, 30% fosfatidüülglütserool	Britannia Pharmaceuticals Limited, Redhill, Ühendkuningriik
Exosurf	Sünteetiline	85% DPPC, 9% heksadekanool, 6% tüloksapool	GlaxoSmithkline, Research triangle Park, NC, USA

* bLES – "veise lipiidide ekstrakti pindaktiivne aine"

** CLSE – “vasika kopsude pindaktiivse aine ekstrakt”

** * ALEC – tehislik kopsu laiendav ühend

1. pilt.

II tüüpi alveolotsüütide ja intraalveolaarsete pindaktiivsete ainete variantide mikrofotod rottidel tervetes kopsudes (a, b) ja eksperimentaalne kopsuturse (c-f).

a) II tüüpi alveolotsüütide normaalne ultrastruktuur. Määratud: rakusisene pindaktiivne aine, mida hoitakse lamellkehades (lb), intratsellulaarne müeliin (tm). Skaala alumises paremas nurgas = 2 µm.

b) Tubulaarne müeliin (tm) on tihedas kontaktis rakumembraaniga nii basaalmembraani (nooled) kui ka alveolaarvalendiku kõrval. lbl - lamellkehad. Skaala = 0,5 µm.

c) Fokaalne intraalveolaarne turse. I tüüpi alveolotsüütide (pI) turse. II tüüpi alveotsüüt, millel on kerge mitokondriaalne turse ja normaalse suurusega (lb) lamellkehad. Pindaktiivse aine erinevad vormid alveoolide luumenis (tursevedelikus): sarnanevad lamellkehadele, mitmekihilised, ühekihilised. Skaala = 2 µm.

d) I tüüpi alveolotsüütide osalise turse (paks nool) ja fragmentatsiooniga (õhuke nool) alveolaarne sein. Alveolaarne luumen on täidetud tursevedelikuga (ed). Pindaktiivse aine mitmekihilised ja ühekihilised vormid. Skaala = 2 µm.

e) Tubulaarne müeliin alveolaarses luumenis (tursevedelikus), selle lagunemise tunnused. pI = I tüüpi alveolotsüütide turse. Skaala = 0,5 µm.

f) Tubulaarse müeliini lagunemine samas mudelis, kuid kopsupiirkonnad ilma väliste tursete tunnusteta: pI = I tüüpi alveolotsüütide turse; en = kapillaaride endoteel; er = erütrotsüüt. Skaala = 0,5 µm.

Bibliograafia.

1. Anzueto A , Baughman RP , Guntupalli KK , Weg JG , Wiedemann HP , Raventos AA , Lemaire F , Long W , Zaccardelli DS , Pattishall EN . Aerosoolitud pindaktiivne aine sepsisest põhjustatud ägeda respiratoorse distressi sündroomiga täiskasvanutel. Exosurfi ägeda respiratoorse distressi sündroomi sepsise uurimisrühm. N Engl J Med. 1996 30. mai; 334(22):1417-21.
2. Ashbaugh DG, Bigelow DB, Petty TL, Levine BE. Täiskasvanute äge hingamispuudulikkus. Lancet. 1967 august 12;2(7511):319-23.
3. Balamugesh T, Kaur S, Majumdar S, Behera D. Pindaktiivse valgu-A tase ägeda respiratoorse distressi sündroomiga patsientidel. India J Med Res. märts 2003;117:129-33.
4. Baughman RP, Henderson RF, Whitsett J, Gunther KL, Keeton DA, Waide JJ, Zaccardelli DS, Pattishall EN, Rashkin MC. Pindaktiivse aine asendamine ventilaatoriga seotud kopsupõletiku korral: esialgne aruanne. Hingamine. 2002;69(1):57-62.
5. Beresford MW, Shaw NJ. Bronhoalveolaarse loputuse pindaktiivse valgu a, B ja d kontsentratsioonid respiratoorse distressi sündroomi tõttu ventileeritavatel enneaegsetel imikutel, kes saavad looduslikke ja sünteetilisi pindaktiivseid aineid. Pediatric Res. 2003 aprill;53(4):663-70.
6. Bernard GR, Artigas A, Brigham KL, Carlet J, Falke K, Hudson L, Lamy M, LeGall JR, Morris A, Spragg R. Ameerika-Euroopa konsensuse konverentsi aruanne ägeda respiratoorse distressi sündroomi kohta: määratlused, mehhanismid, asjakohased tulemused ja kliiniliste uuringute koordineerimine. konsensuskomisjon. J Crit Care. 1994 märts;9(1):72-81.
7. Bhatia M, Moochhala S. Põletikuliste vahendajate roll ägeda respiratoorse distressi sündroomi patofüsioloogias. J Pathol. 2004 veebruar;202(2):145-56.
8. Brackenbury AM, Malloy JL, McCaig LA, Yao LJ, Veldhuizen RA, Lewis JF. Alveolaarsete pindaktiivsete ainete agregaatide hindamine in vitro ja in vivo. Eur Respir J. 2002 jaanuar;19(1):41-6.
9. Callister ME, Evans TW. Pulmonaalne versus ekstrapulmonaalne ägeda respiratoorse distressi sündroom: erinevad haigused või lihtsalt kasulik kontseptsioon? Curr Opin Crit Care. 2002 veebruar;8(1):21-5.
10. Cheng IW, Ware LB, Greene KE, Nuckton TJ, Eisner MD, Matthay MA. Pindaktiivsete valkude A ja D prognostiline väärtus ägeda kopsukahjustusega patsientidel. Crit Care Med. 2003 jaanuar;31(1):20-7.
11. Clark H, Reid K. Rekombinantse pindaktiivse valgu D-ravi potentsiaal vähendada vastsündinute kroonilise kopsuhaiguse, tsüstilise fibroosi ja emfüseemi põletikku. Arch DisChild. 2003 nov;88(11):981-4.
12. Clark H, Reid KB. Struktuurinõuded SP-D funktsioonile in vitro ja in vivo: rekombinantse SP-D terapeutiline potentsiaal. Immunobioloogia. 2002 september;205(4-5):619-31.
13. Clement JA. Kopsuekstraktide pindpinevus. Proc Soc Exp Biol Med. mai 1957;95(1):170-2.
14. Crouch E, Wright JR. Pindaktiivsed valgud a ja d ning kopsuperemehe kaitse. Annu Rev Physiol. 2001;63:521-54.
15. Cui XG, Tashiro K, Matsumoto H, Tsubokawa Y, Kobayashi T. Aerosoolitud pindaktiivne aine ja dekstraan eksperimentaalse ägeda respiratoorse distressi sündroomi jaoks, mis on põhjustatud hapendatud piimast rottidel. Acta Anesthesiol Scand. 2003 august;47(7):853-60.
16. Davidson KG, Bersten AD, Barr HA, Dowling KD, Nicholas TE, Doyle IR. Endotoksiin kutsub esile hingamispuudulikkuse ja suurendab pindaktiivsete ainete ringlust ja hingamist, sõltumata alveolokapillaarsetest kahjustustest rottidel. Am J Respir Crit Care Med. 2002 juuni 1;165(11):1516-25.
17. De Sanctis GT, Tomkiewicz RP, Rubin BK, Schurch S, King M. Eksogeenne surfaktant suurendab mukotsiliaarset kliirensit anesteseeritud koeral. Eur Respir J. 1994 Sep;7(9):1616-21.
18. Dechert RE. Ägeda respiratoorse distressi sündroomi patofüsioloogia. Respir Care Clean N Am. 2003 Sep;9(3):283-96, vii-viii.
19. Doyle IR, Bersten AD, Nicholas TE. Pindaktiivsete valkude A ja B sisaldus on ägeda hingamispuudulikkusega patsientide plasmas kõrgem. Am J Respir Crit Care Med. 1997 oktoober; 156 (4 Pt 1): 1217-29.
20. Eisner MD, Parsons P, Matthay MA, Ware L, Greene K; Ägeda respiratoorse distressi sündroomi võrgustik. Plasma pindaktiivse valgu tase ja kliinilised tulemused ägeda kopsukahjustusega patsientidel. Rindkere. 2003 november;58(11):983-8.
21. Gattinoni L, Pelosi P, Suter PM, Pedoto A, Vercesi P, Lissoni A. Kopsu- ja ekstrapulmonaarsest haigusest põhjustatud äge respiratoorse distressi sündroom. erinevad sündroomid? Am J Respir Crit Care Med. 1998 juuli; 158(1):3-11.
22. Giuntini C. Ventilatsiooni/perfusiooni skaneerimine ja surnud ruum kopsuemboolia korral: kas need on diagnoosimiseks kasulikud? Q J Nucl Med. 2001 detsember;45(4):281-6.
23. Gommers D, Eijking EP, So KL, van "t Veen A, Lachmann B. Bronhoalveolaarne loputus lahjendatud pindaktiivse aine suspensiooniga enne pindaktiivse aine instillatsiooni parandab pindaktiivse ainega ravi efektiivsust eksperimentaalse ägeda respiratoorse distressi sündroomi (ARDS) korral. Intensiivravi Med. 1998 mai;24(5):494-500.
24. Gong MN, Wei Z, Xu LL, Miller DP, Thompson BT, Christiani DC. Pindaktiivse valgu-B geeni polümorfism, sugu ning otsese kopsukahjustuse ja ARDS-i oht. Rind. 2004 jaanuar;125(1):203-11.
25. Goss CH, Brower RG, Hudson LD, Rubenfeld GD; ARDS võrk. Ägeda kopsukahjustuse esinemissagedus Ameerika Ühendriikides. Crit Care Med. 2003 juuni;31(6):1607-11.
26. Gregory TJ, Steinberg KP, Spragg R, Gadek JE, Hyers TM, Longmore WJ, Moxley MA, Cai GZ, Hite RD, Smith RM, Hudson LD, Crim C, Newton P, Mitchell BR, Gold AJ. Veiste pindaktiivsete ainete ravi ägeda respiratoorse distressi sündroomiga patsientidele. Am J Respir Crit Care Med. 1997 aprill, 155(4):1309-15.
27. Groeneveld AB. Ägeda kopsukahjustuse ja ägeda respiratoorse distressi sündroomi vaskulaarne farmakoloogia. Vascul Pharmacol. 2002 nov;39(4-5):247-56.
28. Gunther A, Ruppert C, Schmidt R, Markart P, Grimminger F, Walmrath D, Seeger W. Surfactant alteration and asendamine ägeda respiratoorse distressi sündroomi korral. Respiratory Res. 2001;2(6):353-64.
29. Gunther A, Schmidt R, Harodt J, Schmehl T, Walmrath D, Ruppert C, Grimminger F, Seeger W. Veise loodusliku pindaktiivse aine bronhoskoopiline manustamine ARDS-i ja septilise šoki korral: mõju biofüüsikalistele ja biokeemilistele pindaktiivsetele ainetele. Eur Respir J. 2002 mai;19(5):797-804.
30. Hafner D, Germann PG, Hauschke D. RSP-C pindaktiivse aine mõju hapnikuga varustamisele ja histoloogiale ägeda kopsukahjustuse roti-kopsu loputusmudelis. Am J Respir Crit Care Med. 1998 juuli; 158(1):270-8.
31. Haitsma JJ, Lachmann RA, Lachmann B. Kopsukaitse ventilatsioon ARDS-is: vahendajate, PEEP ja pindaktiivse aine roll. Monaldi Arch Chest Dis. 2003 aprill-juuni;59(2):108-18.
32. Haitsma JJ, Lachmann U, Lachmann B. Eksogeenne surfaktant kui ravimi kohaletoimetamise vahend. Adv Drug Deliv Rev. 2001 Apr 25;47(2-3):197-207.
33. Haitsma JJ, Papadakos PJ, Lachmann B. Pindaktiivsete ainetega ravi ägeda kopsukahjustuse/ägeda respiratoorse distressi sündroomi korral. Curr Opin Crit Care. 2004, 10 (veebruar): 18-22
34. Hartog A, Gommers D, Haitsma JJ, Lachmann B. Kopsude mehaanika parandamine eksogeense pindaktiivse aine abil: kõrge positiivse väljahingamise lõpprõhu eelneva kasutamise mõju. British Journal of Anaesthesia, 2000, kd. 85, nr. 5 752-756
35. Haslam PL, Hughes DA, MacNaughton PD, Baker CS, Evans TW. Surfaktantide asendusravi täiskasvanute respiratoorse distressi sündroomi hilises staadiumis. Lancet. 1994 Apr 23;343(8904):1009-11.
36. Ito Y, Goffin J, Veldhuizen R, Joseph M, Bjarneson D, McCaig L, Yao LJ, Marcou J, Lewis J. Eksogeense pindaktiivse aine manustamise ajastus ägeda kopsukahjustuse küüliku mudelis. J Appl Physiol. 1996 aprill;80(4):1357-64.
37. Ito Y, Manwell SE, Kerr CL, Veldhuizen RA, Yao LJ, Bjarneson D, McCaig LA, Bartlett AJ, Lewis JF. Ventilatsioonistrateegiate mõju eksogeense pindaktiivse aine ravi efektiivsusele ägeda kopsukahjustuse küüliku mudelis. Am J Respir Crit Care Med. 1998 jaanuar;157(1):149-55.
38. Ito Y, Veldhuizen RA, Yao LJ, McCaig LA, Bartlett AJ, Lewis JF. Ventilatsioonistrateegiad mõjutavad pindaktiivse aine agregaadi konversiooni ägeda kopsukahjustuse korral. Am J Respir Crit Care Med. 1997 veebruar;155(2):493-9.
39. Jeffery P.K. Alumiste hingamisteede eritiste päritolu. Eur J Respir Dis Suppl. 1987;153:34-42.
40. Kerr CL, Ito Y, Manwell S, Veldhuizen R, Yao L-J, McCaig L, Lewis JF. Pindaktiivse aine jaotamise ja ventilatsioonistrateegiate mõju eksogeense pindaktiivse aine efektiivsusele. J Appl Physiol. 1998, 85(2): 676-684.
41. Kerr CL, Veldhuizen R, Lewis JF. Kõrgsagedusliku võnkumise mõju endogeensele pindaktiivsele ainele ägeda kopsukahjustuse mudelis. Olen. J. Respir. Crit. Care Med. 2001, 164(2), juuli: 237-242
42. Kobayashi T, Nitta K, Ganzuka M, Inui S, Grossmann G, Robertson B. Eksogeense pindaktiivse aine inaktiveerimine kopsuturse vedelikuga. Pediatric Res. 1991 aprill, 29 (4 Pt 1): 353-6.
43. Krause MF, Hoehn T. Surfaktantide manustamise ajastus määrab selle füsioloogilise vastuse hingamisteede loputamise küüliku mudelis. Biol vastsündinu. 2000 märts;77(3):196-202.
44. Lekka ME, Liokatis S, Nathanail C, Galani V, Nakos G. Intravenous fat emulsion administration in acute lung vigastuse mõju. Am J Respir Crit Care Med. 2004 märts 1;169(5):638-44.
45. LeVine AM, Kurak KE, Bruno MD, Stark JM, Whitsett JA, Korfhagen TR. Pindaktiivse valgu-A puudulikkusega hiired on vastuvõtlikud Pseudomonas aeruginosa infektsioonile. Am J Respir Cell Mol Biol. 1998 oktoober;19(4):700-8.
46. LeVine AM, Whitsett JA, Gwozdz JA, Richardson TR, Fisher JH, Burhans MS, Korfhagen TR. Pindaktiivse valgu A või D vaeguse selged mõjud bakteriaalse infektsiooni ajal kopsudele. J Immunol. 2000 oktoober 1;165(7):3934-40.
47. LeVine AM, Whitsett JA, Hartshorn KL, Crouch EC, Korfhagen TR. Pindaktiivne valk D suurendab in vivo A-gripiviiruse eemaldamist kopsudest. J Immunol. 2001 Nov 15;167(10):5868-73.
48. Lewis JF, Brackenbury A. Eksogeense pindaktiivse aine roll ägeda kopsukahjustuse korral. Crit Care Med. 2003 aprill;31(4 lisa):S324-8.
49. Lewis JF, Goffin J, Yue P, McCaig LA, Bjarneson D, Veldhuizen R. Kahe eksogeense pindaktiivse aine preparaadi manustamismeetodite hindamine ägeda kopsukahjustuse loommudelis. J. Appl. füsiool . 1996 80: 1156-1164
50. Lewis JF, Jobe AH. Pindaktiivne aine ja täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom. Olen Rev Respire Dis. 1993 jaanuar;147(1):218-33.
51. Lewis JF, McCaig L. Aerosoolitud versus tilgutatud eksogeenne pindaktiivne aine ebaühtlases kopsukahjustuse mustris. Olen Rev Respire Dis. 1993 nov;148(5):1187-93.
52. Lewis JF, Veldhuizen R. Eksogeense pindaktiivse aine roll ägeda kopsukahjustuse ravis. Füsioloogia aastaülevaade. 2003, 65 (märts): 613-642
53. LewisJF, Novick RJ, Veldhuizen RAW. Pindaktiivne aine kopsukahjustuse ja kopsusiirdamise korral. Springer-Verlag, New York. 1997, lk: 1–181.
54. Lim CM, Kim EK, Lee JS, Shim TS, Lee SD, Koh Y, Kim WS, Kim DS, Kim WD. Kõhuli asendile reageerimise võrdlus kopsu- ja ekstrapulmonaalse ägeda respiratoorse distressi sündroomi vahel. Intensiivravi Med. 2001 märts;27(3):477-85.
55. Lin Z, Pearson C, Chinchilli V, Pietschmann SM, Luo J, Pison U, Floros J. Inimese SP-A, SP-B ja SP-D geenide polümorfismid: SP-B Thr131Ile seos ARDS-iga. Clin Genet. 2000 september;58(3):181-91.
56. Luce JM. Äge kopsukahjustus ja äge respiratoorse distressi sündroom. Crit Care Med. 1998 veebruar;26(2):369-76.
57. MacIntyre NR Aerosoolsed ravimid kopsude pindaktiivsete omaduste muutmiseks. Respir Care 2000;45(6):676–683
58. Madsen J, Tornoe I, Nielsen O, Koch C, Steinhilber W, Holmskov U. Kopsu pindaktiivse valgu A ekspressioon ja lokaliseerimine inimese kudedes. Am J Respir Cell Mol Biol. 2003 nov;29(5):591-7.
59. McCormack FX, Whitsett JA. Kopsu kollektiinid, SP-A ja SP-D, korraldavad kaasasündinud immuunsust kopsudes. J Clin Invest. 2002 märts;109(6):707-12.
60. Merrill JD, Ballard R.A. Kopsupindaktiivne aine vastsündinute hingamishäirete jaoks. Curr Arvamus Pediatr. 2003 aprill;15(2):149-54.
61. Mora R, Arold S, Marzan Y, Suki B, Ingenito EP. Pindaktiivse aine funktsiooni määravad tegurid ägeda kopsukahjustuse ja varajase taastumise korral. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000 august;279(2):L342-9.
62. Nakos G, Kitsiouli EI, Lekka M. Bronchoalveolar Lavage Alterations in Pulmonary Embolism. Olen. J. Respir. Crit. Care Med., 158. köide, number 5, november 1998, 1504-1510
63. Nakos G, Tsangaris H, Liokatis S, Kitsiouli E, Lekka ME. Ventilaatoriga seotud kopsupõletik ja atelektaas: hindamine bronhoalveolaarse loputusvedeliku analüüsi kaudu. Intensiivravi Med. 2003 aprill;29(4):555-63.
64. Nitta K, Kobayashi T. Surfaktantide aktiivsuse ja ventilatsiooni kahjustus valkude poolt kopsuturse vedelikus. Respir Physiol. 1994 jaanuar;95(1):43-51.
65. Panda AK, Nag K, Harbottle RR, Rodriguez Capote K, Veldhuizen RA, Petersen NO, Possmayer F. Acute Lung Injury mõju kopsude pindaktiivsete kilede struktuurile ja funktsioonile. Am J Respir Cell Mol Biol. 2003 20. nov
66. Pelosi P, D "Onofrio D, Chiumello D, Paolo S, Chiara G, Capelozzi VL, Barbas CS, Chiaranda M, Gattinoni L. Pulmonaarne ja ekstrapulmonaalne äge respiratoorse distressi sündroom on erinevad. Eur Respir J Suppl. 2003 Aug; 42:48s -56s.
67. Rasaiah VP, Malloy JL, Lewis JF, Veldhuizen RA. Pindaktiivse aine varajane manustamine kaitseb ARDS-i hiiremudelis kopsude düsfunktsiooni eest. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2003 mai;284(5):L783-90. Epub 2003 17. jaanuar.
68. Richman PS, Spragg RG, Robertson B, Merritt TA, Curstedt T. Täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom: esimesed katsed pindaktiivse aine asendamisega. Eur Respir J Suppl. 1989 märts;3:109s-111s.
69. Rubin B.K. Hingamisteede lima puhastamise füsioloogia. Hingamisteede hooldus. 2002 juuli;47(7):761-8.
70. Ruppert C, Pucker C, Markart P, Seibold K, Bagheri A, Grimminger F, Seeger W, Gunther A. Pindpinevuse mõju suurte ja väikeste pindaktiivsete ainete konversioonimäärale. Biophys Chem. 2003, 1. mai;104(1):229-38.
71. Seeger W, Spragg RG, Taut FJH, Hafner D, Lewis JF. Ravi r-SP-C pindaktiivse ainega vähendab ARDS-i suremust primaarsete pulmonaalsete sündmuste tõttu. Am J respire Crit Care Med 2002;165: A219.
72. Sood SL, Balaraman V, Finn KC, Britton B, Uyehara CF, Easa D. Eksogeensed pindaktiivsed ained ägeda respiratoorse distressi sündroomi põrsa mudelis. Am J Respir Crit Care Med. 1996 veebruar;153(2):820-8.
73. Spragg RG, Lewis JF, Wurst W, Hafner D, Baughman RP, Wewers MD, Marsh JJ. Ägeda respiratoorse distressi sündroomi ravi rekombinantse pindaktiivse proteiin C pindaktiivse ainega. Am J Respir Crit Care Med. 2003 juuni 1;167(11):1562-6.
74. Spragg RG. Pindaktiivsete ainete asendusravi. Clinic Chest Med. 2000 september;21(3):531-41
75. Stamme C, Brasch F, von Bethmann A, Uhlig S. Surfaktant mõju ventilatsioonist põhjustatud vahendaja vabanemisele isoleeritud perfuseeritud hiire kopsudes. Pulm Pharmacol Ther. 2002;15(5):455-61.
76. Strayer DS, Herting E, Sun B, Robertson B. Pindaktiivse valgu A vastane antikeha suurendab in vivo pulmonaarse pindaktiivse aine tundlikkust fibrinogeeni inaktiveerimise suhtes. Am J Respir Crit Care Med. 1996 märts;153(3):1116-22.
77. Suresh GK, Soll RF. Praegune pindaktiivsete ainete kasutamine enneaegsetel imikutel. Clin Perinatol. 2001 september;28(3):671-94.
78. Taeusch HW, Keough KM. Kopsu pindaktiivse aine inaktiveerimine ja ägedate kopsuvigastuste ravi. Pediatric Pathol Mol Med. 2001 november-detsember;20(6):519-36.
79. Tegtmeyer FK, Moller J, Zabel P. Granulotsüütide aktivatsiooni inhibeerimine pindaktiivse ainega 2-aastasel meningokoki poolt põhjustatud ARDS-iga naisel. Eur Respir J. 2002 aprill;19(4):776-9.
80. Tsangaris I, Lekka ME, Kitsiouli E, Constantopoulos S, Nakos G. Bronchoalveolar lavage alterations during progressive ventilation of patients without akuutne kopsukahjustus. Eur Respir J. 2003 märts;21(3):495-501.
81. van Soeren MH, Diehl-Jones WL, Maykut RJ, Haddara WM. Patofüsioloogia ja tagajärjed ägeda respiratoorse distressi sündroomi raviks. AACN Clini probleemid. 2000 mai;11(2):179-97.
82. Vazquez de Anda GF, Lachmann RA, Gommers D, Verbrugge SJ, Haitsma J, Lachmann B. Ventilatsioonist põhjustatud kopsukahjustuse ravi eksogeense pindaktiivse ainega. Intensiivravi Med. 2001 märts;27(3):559-65.
83. Veldhuizen R, Nag K, Orgeig S, Possmayer F. The role of lipids in pulmonary surfactant. Biochim Biophys Acta. 1998 Nov 19;1408(2-3):90-108.
84. Veldhuizen RA, McCaig LA, Akino T, Lewis JF. Kopsu pindaktiivsete ainete alafraktsioonid ägeda respiratoorse distressi sündroomiga patsientidel. Am J Respir Crit Care Med. 1995 detsember; 152 (6 Pt 1): 1867-71.
85. Veldhuizen RA, Yao LJ, Lewis JF. Pindaktiivse aine agregaadi konversiooni in vitro mõjutavate erinevate muutujate uurimine. Exp Lung Res. 1999 märts;25(2):127-41.
86. Veldhuizen RAW, Marcou J, Yao L-J, McCaig L, Ito Y, Lewis J F. Alveolaarsete pindaktiivsete ainete agregaatide konversioon ventileeritud normaalsetes ja vigastatud küülikutes. Olen. J Physiol. 1996. 270:L152-L158
87. Verbrugge SJC, Bohm SH, Gommers D, Zimmerman LJI, Lachmann B. Pindaktiivsete ainete kahjustus pärast mehaanilist ventilatsiooni suurte alveolaarsete pindalamuutuste ja positiivse lõpp-väljahingamisrõhu mõjudega. British Journal of Anaesthesia, 1998, 80(3): 360-364
88. Weaver TE, Conkright JJ. Pindaktiivsete valkude B ja C funktsioon. Annu Rev Physiol. 2001;63:555-78.
89. Weaver TE, Na CL, Stahlman M. Lamellkehade biogenees, lüsosoomiga seotud organellid, mis on seotud pulmonaalse pindaktiivse aine säilitamise ja sekretsiooniga. Semin Cell Dev Biol. 2002 august;13(4):263-70.
90. Weg JG, Balk RA, Tharratt RS, Jenkinson SG, Shah JB, Zaccardelli D, Horton J, Pattishall EN. Aerosoolse pindaktiivse aine ohutus ja potentsiaalne efektiivsus inimese sepsisest põhjustatud täiskasvanute respiratoorse distressi sündroomi korral. JAMA. 1994 Nov 9;272(18):1433-8.
91. Wright JR, Dobbs LG. Kopsu pindaktiivsete ainete sekretsiooni ja kliirensi reguleerimine. Annu Rev Physiol. 1991;53:395-414.
92. Wright JR. Kopsupindaktiivne aine: kopsuperemehe kaitse eesliin. J Clin Invest. 2003 mai;111(10):1453-5.
93. Wu H, Kuzmenko A, Wan S, Schaffer L, Weiss A, Fisher JH, Kim KS, McCormack FX. Pindaktiivsed valgud A ja D pärsivad gramnegatiivsete bakterite kasvu, suurendades membraani läbilaskvust. J Clin Invest. 2003 mai;111(10):1589-602.
94. Zhu BL, Ishida K, Quan L, Fujita MQ, Maeda H. Immunohistochemistry of pulmonary surfactant-asssociated protein A in acute respirato distress syndrome. Leg Med (Tokyo). 2001 Sep;3(3):134-40.

Kui õhk kopsudest täielikult eemaldada ja soolalahusega asendada, selgub, et kopsude venitamise võime suureneb tunduvalt. See on tingitud asjaolust, et kopsude normaalset venitamist takistavad pindpinevusjõud, mis tekivad kopsus vedeliku-gaasi piirpinnal.

Alveoolide sisepinda vooderdav vedel kile sisaldab suure molekulmassiga ainet, pindpinevuse alandamine. Seda ainet nimetatakse pindaktiivset ainet ja sünteesitakse II tüüpi alveolotsüütide poolt. Pindaktiivsel ainel on keeruline valk-lipiidstruktuur ja see on õhu-vedeliku kihi piiril pindadevaheline kile. Kopsu pindaktiivse aine füsioloogiline roll tuleneb asjaolust, et see kile vähendab oluliselt vedeliku poolt põhjustatud pindpinevusi. Seetõttu tagab pindaktiivne aine esiteks kopsude venitatavuse suurenemise ja sissehingamisel tehtava töö vähenemise ning teiseks tagab alveoolide stabiilsuse, vältides nende kokkukleepumist. Pindaktiivse aine reguleeriv toime alveoolide mõõtmete stabiilsuse tagamisel seisneb selles, et mida väiksemaks muutuvad alveoolide mõõtmed, seda rohkem väheneb pindpinevus pindaktiivse aine mõjul. Ilma selle efektita peaksid kopsumahu vähenemisega väikseimad alveoolid taanduma (atelektaas).

Pindaktiivse aine süntees ja asendamine on üsna kiire, seetõttu on kopsude verevarustuse häired, põletikud ja tursed, suitsetamine, äge hapnikuvaegus (hüpoksia) või hapniku liig (hüperoksia), samuti mitmesugused toksilised ained, sealhulgas mõned farmakoloogilised ravimid. (rasvlahustuvad anesteetikumid), võib vähendada selle varusid ja suurendada alveoolide vedeliku pindpinevust. Pindaktiivse aine kadumine põhjustab "kõvad" (aeglaselt liikuvad, halvasti venivad) kopsud, millel on atelektaasid.

Lisaks pindaktiivse aine toimele on alveoolide stabiilsus suuresti tingitud kopsu parenhüümi struktuurilistest iseärasustest. Iga alveool (välja arvatud vistseraalse pleuraga külgnevad) on ümbritsetud teiste alveoolidega. Sellises elastses süsteemis, kui alveoolide rühma maht väheneb, venib neid ümbritsev parenhüüm, mis takistab naaberalveoolide kokkuvarisemist. Seda ümbritseva parenhüümi tuge nimetatakse "suhe". Suhe koos pindaktiivse ainega mängib suurt rolli atelektaaside ärahoidmisel ja varem mingil põhjusel suletud kopsupiirkondade avamisel. Lisaks säilitab see "suhe" intrapulmonaarsete veresoonte madala takistuse ja nende valendiku stabiilsuse, lihtsalt venitades neid väljastpoolt.

Surfactant-BL on ravim, mis on loodud väga ohtliku seisundi, mida nimetatakse respiratoorse distressi sündroomiks, raviks. Eriti "Tervise kohta populaarse" lugejate jaoks kaalun selle abinõu kirjeldust.

Niisiis, Surfactant-BL juhised:

Surfactant-BL koostis ja vabanemisvorm

Preparaadis sisalduvat toimeainet Surfactant-BL esindab pindaktiivne aine, mille kogus ühes viaalis on 75 milligrammi. Abikomponendid puuduvad.

Surfactant-BL on saadaval lüofilisaadina (kollane pulber, mis on pressitud tablettideks). Ravimpreparaati tarnitakse 10 milliliitristes klaaspudelites. Farmaatsiatoodet jagatakse meditsiinihaiglatele.

Farmakoloogiline toime Surfactant-BL

Ravimi Surfactant-BL toimeaine on valgukompleks pindaktiivse ainega seotud ühendite segust, aga ka spetsiifilistest fosfolipiididest, millel võib olla spetsiifiline toime kopsualveoolidele.

Ravim on ette nähtud inhaleerimiseks. Ravimi fosfolipiidid stimuleerivad alveoolide kaasamist hingamisprotsessi, mis suurendab vere hapnikuga küllastumist ja soodustab röga väljutamist hingamisteedest.

Ravimi toime eesmärk on vähendada kopsuparenhüümi alveoolide pindpinevusjõude, mis takistavad nende kokkuvarisemist ja ohtliku seisundi, mida nimetatakse atelektaasiks, väljakujunemist, millega kaasneb äge hingamispuudulikkus.

Ravim aitab suurendada kohalikku immuunsust, stimuleerides makrofaagide aktiivsust ja aktiveerides teisi immuunsüsteemi osi. Farmaatsiatoote kasutamine aitab vähendada kopsupõletiku riski, mis on lapse esimestel elupäevadel äärmiselt ohtlik.

Surfactant-BL ravimi sissehingamine aitab vähendada respiratoorse distressi sündroomi raskust, parandades gaasivahetusreaktsioone kopsu parenhüümis. 2 tundi pärast manustamist suureneb hapniku tase veres märgatavalt.

Esimestel tundidel pärast manustamist määratakse patsiendi perifeerses veres lümfotsüütide ja neutrofiilide sisalduse kerge langus. Edaspidi peaks 2-3 tunni pärast olema vere koostis täiesti normaalne.

Ravimi sissehingamisel ei avalda selle toimeaine märgatavat mõju südame-veresoonkonna süsteemi toimimisele, ei muuda vererõhku ega mõjuta muid elulisi näitajaid.

Näidustused Surfactant-BL kasutamiseks

Surfactant-BL on ette nähtud respiratoorse distressi sündroomi raviks, mis esineb järgmistel tingimustel:

Kombineeritud vigastused;
respiratoorse distressi sündroom vastsündinutel;
Sepsis;
Maosisu aspireerimine (sissehingamine);
Selge verekaotus;
raske kopsupõletik;
kopsutuberkuloos;
Südameoperatsiooni ajal.

Ravim on ette nähtud kasutamiseks ainult statsionaarses meditsiiniasutuses. Näidustuste määramine ja ohutu annuse arvutamine on spetsialiseerunud spetsialisti eelisõigus.

Surfactant-BL kasutamise vastunäidustused

Surfactant-BL-i kasutamine on vastunäidustatud järgmistel juhtudel:

Bronhide obstruktsioon (ummistus);
Vasaku vatsakese puudulikkus;
Pneumotooraks (õhk pleuraõõnes);
Gaasivahetuse tõsised rikkumised;
Vastsündinu kehakaal on alla 800 grammi;
Rasked väärarengud;
laktatsiooniperiood.

Samuti interstitsiaalne emfüseem.

Surfaktant-BL kasutus ja annustamine

Surfactant-BL manustatakse alveolaarse nebulisaatori inhalaatori abil või nn mikrofluidisüstiga (patsient tuleb intubeerida). Keskmine annus on tavaliselt 50 milligrammi patsiendi kehamassiühiku kohta. Protseduuri korratakse iga 8-12 tunni järel. Maksimaalne ühekordne annus on 100 mg kehakaalu kilogrammi kohta.

Lahustina kasutatakse tavaliselt sooja (37 kraadi) isotoonilist naatriumkloriidi lahust või süstevett. Enne lahuse sisestamist peab viaal seisma 3 minutit. Oluline on vältida lahuse vahutamist ja seetõttu tuleb lüofilisaati süstlanõelaga segada, tõmmates ja mitu korda tagasi valades.

Süstimiseks valmis ravim peab olema ühtlane valge. Lahustumata lisandid (helbed või muud lisandid) on vastuvõetamatud.

Surfactant-BL üleannustamine

Isegi terapeutiliste annuste korduv ületamine ei põhjusta üleannustamist. Mitmed laboratoorsed ja kliinilised katsed kinnitavad ravimi absoluutset ohutust.

Surfactant-BL kõrvaltoimed

Surfactant-BL ravimi sissehingamine võib põhjustada järgmiste kõrvaltoimete tekkimist: kopsuverejooks, tugev köha, palavik, nahaallergilised ilmingud, hemoptüüs, ravimi emulsiooni tagasivool.

Surfaktant-BL analoogid

Surfaktant-BL analooge ei eksisteeri.

Järeldus

Arvestades tingimuste tõsidust, mille korral Surfactant-BL kasutamine on näidustatud, võib seda kasutada ainult elustamistegevuseks vajalike seadmetega varustatud ravikabinetis ja kõrgelt kvalifitseeritud spetsialisti pideva järelevalve all.

ID: 2015-12-1003-R-5863

Kozlov A.E., Mikerov A.N.

Riigieelarveline kutsekõrgharidusasutus Saratovi Riiklik Meditsiiniülikool im. IN JA. Razumovski Venemaa tervishoiuministeeriumi mikrobioloogia, viroloogia ja immunoloogia osakond

Kokkuvõte

Alveolaarepiteeli pind kopsudes on kaetud hingamiseks ja piisavaks immuunkaitseks vajaliku pindaktiivse ainega. Kopsu surfaktant koosneb lipiididest (90%) ja paljudest erineva funktsiooniga valkudest. Pindaktiivseid valke esindavad SP-A, SP-D, SP-B ja SP-C valgud. Selles ülevaates käsitletakse pindaktiivsete valkude peamisi funktsioone.

Märksõnad

Kopsupindaktiivne aine, pindaktiivsed valgud

Ülevaade

Kopsud täidavad kehas kahte põhifunktsiooni: hingamise tagamine ja immuunkaitsemehhanismide toimimine. Nende funktsioonide õige täitmine on seotud kopsude pindaktiivse ainega.

Pindaktiivne aine sünteesitakse kopsudes II tüüpi alveolaarrakkude poolt ja sekreteeritakse alveolaarruumi. Pindaktiivne aine katab alveolaarse epiteeli pinna ja koosneb lipiididest (90%) ja valkudest (10%), moodustades lipoproteiinide kompleksi. Lipiide esindavad peamiselt fosfolipiidid. Tuberkuloosi, vastsündinute respiratoorse distressi sündroomi, kopsupõletiku ja muude haiguste korral on kirjeldatud kopsude pindaktiivse aine puudulikkust ja/või kvalitatiivseid muutusi koostises. .

Pindaktiivsed valgud on SP-A, (Surfactant Protein A, 5,3%), SP-D (0,6%), SP-B (0,7%) ja SP-C (0,4%). .

Hüdrofiilsete valkude SP-A ja SP-D funktsioonid on seotud immuunkaitsega kopsudes. Need valgud seovad gramnegatiivsete bakterite lipopolüsahhariide ja agregeerivad erinevaid mikroorganisme, mõjutavad nuum-, dendriitrakkude, lümfotsüütide ja alveolaarsete makrofaagide aktiivsust. SP-A inhibeerib dendriitrakkude küpsemist, samas kui SP-D suurendab alveolaarsete makrofaagide võimet püüda kinni ja esitada antigeene, stimuleerides adaptiivset immuunsust.

Pindaktiivse aine valk A on kopsu pindaktiivses aines kõige rohkem leiduv valk. Sellel on väljendunud immunomoduleerivad omadused. SP-A valk mõjutab mikroorganismide kasvu ja elujõulisust, suurendades nende tsütoplasmaatilise membraani läbilaskvust. Lisaks stimuleerib SP-A makrofaagide kemotaksist, mõjutab immuunvastuse rakkude proliferatsiooni ja tsütokiinide tootmist, suurendab reaktiivsete oksüdantide tootmist, suurendab apoptootiliste rakkude fagotsütoosi ja stimuleerib bakteriaalset fagotsütoosi. Inimese SP-A koosneb kahest geeniproduktist, SP-A1 ja SP-A2, mille struktuur ja funktsioon on erinevad. Kõige olulisem erinevus SP-A1 ja SP-A2 struktuuris on SP-A valgu kollageenitaolise piirkonna aminohappe positsioon 85, kus SP-A1 sisaldab tsüsteiini ja SP-A2 on arginiin. Funktsionaalsed erinevused SP-A1 ja SP-A2 vahel hõlmavad nende võimet stimuleerida fagotsütoosi, inhibeerida pindaktiivse aine sekretsiooni.Kõigil neil juhtudel on SP-A2 aktiivsem kui SP-A1. .

Hüdrofoobsete valkude SP-B ja SP-C funktsioonid on seotud hingamise tagamisega. Need vähendavad alveoolide pindpinevust ja soodustavad pindaktiivse aine ühtlast jaotumist alveoolide pinnal. .

Kirjandus

1. Erokhin V.V., Lepekha L.N., Erokhin M.V., Bocharova I.V., Kurynina A.V., Oništšenko G.E. Kopsu pindaktiivse aine selektiivne toime alveolaarsete makrofaagide erinevatele alampopulatsioonidele tuberkuloosi korral // Ftisioloogia aktuaalsed küsimused - 2012. - Nr 11. - Lk 22-28.
2. Filonenko T.G., Pindaktiivsete ainetega seotud valkude jaotus kiulise-kavernoosse kopsutuberkuloosi korral koos aktiivse bakterite eritumisega // Tauride'i meditsiini- ja bioloogiline bülletään. - 2010.- nr 4 (52). - S. 188-192.
3. Chroneos Z.C., Sever-Chroneos Z., Shepherd V.L. Kopsu surfaktant: immunoloogiline perspektiiv // Cell Physiol Biochem 25: 13-26. - 2010.
4. Rozenberg O.A. Kopsupindaktiivne aine ja selle kasutamine kopsuhaiguste korral // Üldine reanimatoloogia. - 2007. - nr 1. - lk 66-77
5. Pastva A.M., Wright J.R., Williams K.L. Pindaktiivsete valkude A ja D immunomoduleerivad rollid: mõju kopsuhaigustele // Proc Am Thorac Soc 4: 252-257.-2007.
6. Oberley R.E., Snyder J.M. Inimese rekombinantsetel SP-A1 ja SP-A2 valkudel on erinevad süsivesikute sidumisomadused // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 284: L871-881, 2003.
7.A.N. Mikerov, G. Wang, T.M. Umstead, M. Zacharatos, N.J. Thomas, D.S. Phelps, J. Floros. CHO rakkudes ekspresseeritud pindaktiivse valgu A2 (SP-A2) variandid stimuleerivad Pseudomonas aeruginosa fagotsütoosi rohkem kui SP-A1 variandid // Infektsioon ja immuunsus. - 2007. - Vol. 75. - Lk 1403-1412.
8. Mikerov A.N. Pindaktiivse valgu A roll kopsude immuunkaitses Fundamentaaluuringud. - 2012. - nr 2. - S. 204-207.
9. Sinjukova T.A., Kovalenko L.V. Pindaktiivsed valgud ja nende roll hingamissüsteemi talitluses // Kirurgiaülikooli bülletään. - 2011. - nr 9. - lk 48-54

4. Kopsumahu muutus sisse- ja väljahingamisel. Intrapleuraalse rõhu funktsioon. pleura ruum. Pneumotooraks.
5. Hingamise faasid. Kopsu(de) maht. Hingamissagedus. Hingamise sügavus. Kopsude õhuhulgad. Hingamisteede maht. Reserv, jääkmaht. kopsu maht.
6. Kopsu mahtu mõjutavad tegurid sissehingamise faasis. Kopsude (kopsukoe) venitatavus. Hüsterees.

8. Hingamisteede takistus. Kopsu takistus. Õhuvool. laminaarvoolus. turbulentne vool.
9. Sõltuvus "voolu-maht" kopsudes. Hingamisteede rõhk väljahingamisel.
10. Hingamislihaste töö hingamistsükli ajal. Hingamislihaste töö sügava hingamise ajal.

õhuke kiht vedelikku katab pinna kopsu alveoolid. Õhu ja vedeliku vaheline üleminekupiir on olemas pind pinevus, mille moodustavad molekulidevahelised jõud ja mis vähendab molekulidega kaetud pindala. Miljonid kopsualveoolid, mis on kaetud monomolekulaarse vedelikukihiga, aga ei kuku kokku, sest see vedelik sisaldab aineid, mida ühiselt nimetatakse pindaktiivset ainet(pindaktiivne aine). Pindaktiivsetel ainetel on omadus vähendada kopsualveoolide vedelikukihi pindpinevust õhu-vedeliku piirpinnal, mille tõttu kopsud muutuvad kergesti venitatavaks.

Riis. 10.7. Laplace'i seaduse rakendamine alveoolide pinda katva vedelikukihi pindpinevuse muutumisele. Muutus alveoolide raadiuses muudab otseselt proportsionaalselt alveoolide pindpinevuse suurust (T). Rõhk (P) alveoolide sees muutub ka nende raadiuse muutumisel: see väheneb sissehingamisel ja suureneb väljahingamisel.

Alveolaarne epiteel koosneb tihedalt ühendatud alveotsüüdid (pneumotsüüdid) I ja II tüüpi ning kaetud monomolekulaarse kihiga pindaktiivset ainet, mis koosneb fosfolipiididest, valkudest ja polüsahhariididest (glütserofosfolipiidid 80%, glütserool 10%, valgud 10%). Pindaktiivse aine sünteesi viivad läbi II tüüpi alveotsüüdid vereplasma komponentidest. põhikomponent pindaktiivset ainet on dipalmitoüülfosfatidüülkoliin (rohkem kui 50% pindaktiivsetest fosfolipiididest), mis adsorbeeritakse vedelik-õhk liidesel pindaktiivsete valkude SP-B ja SP-C abil. Need valgud ja glütserofosfolipiidid vähendavad vedela kihi pindpinevust miljonites alveoolides ja annavad kopsukoele suure venitatavusega omadusi. Alveoole katva vedelikukihi pindpinevus varieerub otseses proportsioonis nende raadiusega (joon. 10.7). Kopsudes muudab pindaktiivne aine alveoolide vedeliku pinnakihi pindpinevusastet nende pindala muutumisega. See on tingitud asjaolust, et hingamisliigutuste ajal jääb pindaktiivse aine hulk alveoolides muutumatuks. Seega, kui alveoolid on inspiratsiooni ajal venitatud, kiht pindaktiivset ainet muutub õhemaks, mis põhjustab selle mõju vähenemist alveoolide pindpinevusele. Alveoolide mahu vähenemisega väljahingamisel hakkavad pindaktiivsete ainete molekulid üksteisega tihedamalt kleepuma ja pindsurve tõstmisega vähendavad pindpinevust õhk-vedelik faasi piiril. See hoiab ära alveoolide kokkuvarisemise (kokkuvarisemise) väljahingamise ajal, olenemata selle sügavusest. Kopsu pindaktiivne aine mõjutab alveoolide vedelikukihi pindpinevust, olenevalt mitte ainult selle pindalast, vaid ka sellest, millises suunas muutub vedeliku pinnakihi pindala alveoolides. Seda pindaktiivse aine efekti nimetatakse hüsterees(Joon. 10.8).

Mõju füsioloogiline tähendus on järgmine. Sissehingamisel, kuna kopsumaht suureneb mõjul pindaktiivset ainet suureneb alveoolide vedeliku pinnakihi pinge, mis takistab kopsukoe venitamine ja piirab inspiratsiooni sügavust. Vastupidi, väljahingamisel pindaktiivse aine mõjul alveoolides oleva vedeliku pindpinevus väheneb, kuid ei kao täielikult. Seetõttu ei toimu isegi sügavaima väljahingamise korral kopsudes vajumist, st alveoolide kokkuvarisemist.

Riis. 10.8. Vedeliku kihi pindpinevuse mõju kopsumahu muutusele sõltuvalt intrapleuraalsest rõhust, kui kopsud on pumbatud soolalahuse ja õhuga. Kui kopsude mahtu soolalahusega täites suurendatakse, ei teki pindpinevusi ega hüstereesi nähtust. Tervete kopsude puhul näitab hüstereesisilmuse pindala alveoolide vedelikukihi pindpinevuse suurenemist sissehingamisel ja selle väärtuse vähenemist väljahingamisel.

V pindaktiivse aine koostis on valgud nagu SP-A ja SP-D, tänu millele pindaktiivset ainet osaleda kohalikes immuunvastustes, vahendades fagotsütoos, kuna II tüüpi alveolotsüütide ja makrofaagide membraanidel on SP-A retseptorid. Pindaktiivse aine bakteriostaatiline aktiivsus avaldub selles, et see aine opsoneerib baktereid, mida seejärel alveolaarsed makrofaagid kergemini fagotsüteerivad. Enamgi veel, pindaktiivset ainet aktiveerib makrofaage ja mõjutab nende migratsiooni kiirust alveoolidesse interalveolaarsetest vaheseintest. Pindaktiivne aine mängib kopsudes kaitsvat rolli, vältides alveoolide epiteeli otsest kokkupuudet tolmuosakeste, nakkusetekitajatega, mis jõuavad sissehingatava õhuga alveoolidesse. Pindaktiivne aine on võimeline ümbritsema võõrosakesi, mis seejärel transporditakse kopsu hingamistsoonist suurtesse hingamisteedesse ja eemaldatakse sealt koos limaga. Lõpuks vähendab pindaktiivne aine alveoolide pindpinevust nullilähedaste väärtusteni ja võimaldab seeläbi kopsudel paisuda vastsündinu esimese hingetõmbe ajal.