Topeltpime platseebokontrolliga uuring

kliinilises uuringus- teaduslikud uuringud meditsiinitoodete (sealhulgas ravimite) tõhususe, ohutuse ja talutavuse kohta inimestel. Hea kliinilise tava standard määratleb selle termini selle termini täieliku sünonüümina. kliinilises uuringus, mis on aga eetilistel kaalutlustel vähem eelistatud.

Tervishoius Kliinilistes uuringutes tehakse uute ravimite või seadmete ohutuse ja tõhususe andmete kogumiseks. Sellised testid viiakse läbi alles pärast seda, kui toote kvaliteedi ja prekliinilise ohutuse kohta on kogutud rahuldav teave ning selle riigi asjaomane tervishoiuasutus / eetikakomitee, kus seda kliinilist uuringut läbi viiakse, on selleks loa andnud.

Sõltuvalt sellise toote tüübist ja selle väljatöötamise staadiumist kaasavad teadlased terveid vabatahtlikke ja/või patsiente esialgu väikestesse pilootuuringutesse, millele järgneb suuremaid uuringuid patsientidega, võrdledes seda uut toodet sageli juba määratud raviga. Kui kogutakse positiivseid andmeid ohutuse ja efektiivsuse kohta, suureneb patsientide arv tavaliselt. Kliinilised uuringud võivad ulatuda ühest keskusest ühes riigis kuni mitmekeskuseliste uuringuteni, mis hõlmavad paljude riikide keskusi.

Vajadus kliiniliste uuringute järele

Iga uus meditsiinitoode (ravim, seade) peab läbima kliinilised uuringud. Erilist tähelepanu pöörati kliinilistele uuringutele 20. sajandi lõpus, seoses tõenduspõhise meditsiini kontseptsiooni väljatöötamisega.

Volitatud kontrolliasutused

Enamikus maailma riikides on tervishoiuministeeriumides spetsiaalsed osakonnad, mis vastutavad uute ravimite kliiniliste uuringute tulemuste kontrollimise ja meditsiinitoote (ravimi, seadme) apteekide võrgustikus vastuvõtmise lubade väljastamise eest.

USAS

Näiteks USA-s on selline osakond Toidu- ja ravimiamet (

Venemaal

Venemaal teostab Venemaal läbiviidavate kliiniliste uuringute järelevalvet föderaalne tervise- ja sotsiaalarengu järelevalveteenistus (Roszdravnadzor RF).

Alates kliiniliste uuringute (CT) ajastu algusest 1990. aastate alguses on Venemaal tehtud uuringute arv aasta-aastalt pidevalt kasvanud. See on eriti ilmne rahvusvaheliste mitmekeskuseliste kliiniliste uuringute (IMCT) puhul, mille arv on viimase kümne aasta jooksul peaaegu viiekordistunud, 75-lt 1997. aastal 369-le 2007. aastal. Samuti kasvab Venemaal IMCT-de osakaal kliiniliste uuringute kogumahust - kui veel kümme aastat tagasi oli neid vaid 36%, siis 2007. aastal kasvas nende osakaal kliiniliste uuringute koguarvust 66%-ni. See on turu "tervise" oluline positiivne näitaja, mis peegeldab välissponsorite suurt usaldust Venemaa kui kliiniliste uuringute areneva turu vastu.

Venemaa uurimiskeskustest saadud andmeid aktsepteerivad välisriigi reguleerivad asutused uute ravimite registreerimisel tingimusteta. See kehtib nii USA Toidu- ja Ravimiameti (FDA) kui ka Euroopa Ravimihindamisameti (EMEA) kohta. Näiteks 2007. aastal FDA poolt heaks kiidetud 19 uuest molekulaarsest ainest kuus läbisid Venemaa uurimiskeskuste osalusel kliinilised katsetused.

Teine oluline tegur IMCT-de arvu kasvus Venemaal on selle ärilise atraktiivsuse kasv välissponsorite jaoks. Venemaa jaekaubandusturu kasvutempo on kolm-neli korda suurem kui Euroopa või USA ravimiturgude kasvutempo. 2007. aastal ulatus Venemaal kasv 16,5%ni ning kõigi ravimite absoluutne müügimaht ulatus 7,8 miljardi USA dollarini. Selline trend jätkub ka tulevikus tänu elanikkonna maksejõulisele nõudlusele, mis Majandus- ja Kaubandusministeeriumi spetsialistide prognooside kohaselt järgmise kaheksa aasta jooksul pidevalt kasvab. See viitab sellele, et kui Venemaa suudab turuosaliste ühiste jõupingutustega läheneda CT-le lubade saamise Euroopa tähtaegadele, siis oma hea patsientide hulga ning poliitilise ja regulatiivse kliima edasise stabiliseerumisega saab sellest peagi üks maailma parimaid juhtivad kliiniliste uuringute turud.

2007. aastal väljastas Venemaa Föderatsiooni Roszdravnadzor igat tüüpi kliinilisteks uuringuteks 563 luba, mis on 11% rohkem kui 2006. aastal. Näitajate tõusu tuleks peamiselt seostada rahvusvaheliste mitmekeskuseliste kliiniliste uuringute (IMCT) (14%) ja kohapeal läbiviidud kliiniliste uuringute (kasv 18% aastas) arvu suurenemisega. Venemaal kliiniliste uuringute turu kvartaalset monitooringut teostava Synergy Research Groupi (Orange Book) prognooside kohaselt kõigub 2008. aastal uute uuringute arv 650 tasemel ning 2012. aastaks jõuab see tuhande uue CT-ni. aastas.

Kontrollitavad teistes riikides

Sarnased institutsioonid on ka teistes riikides.

Rahvusvahelised nõuded

Kliiniliste uuringute (testide) läbiviimise aluseks on rahvusvahelise organisatsiooni "Rahvusvaheline harmoniseerimiskonverents" (ICG) dokument. Selle dokumendi nimi on "Hea kliinilise tava juhend" ("GCP standardi kirjeldus"; hea kliiniline tava tõlkes "hea kliiniline tava").

Kliiniliste uuringute alal töötavad tavaliselt lisaks arstidele ka teisi kliiniliste uuringute spetsialiste.

Kliinilised uuringud tuleb läbi viia kooskõlas Helsingi deklaratsiooni, GCP standardi ja kehtivate regulatiivsete nõuetega. Enne kliinilise uuringu alustamist tuleks hinnata eeldatava riski ja katsealusele ja ühiskonnale saadava kasu suhet. Esiplaanil on subjekti õiguste, ohutuse ja tervise prioriteetsuse põhimõte teaduse ja ühiskonna huvide ees. Õppeainet võib õppetöösse kaasata ainult selle alusel vabatahtlik teadlik nõusolek(IS) saadud pärast üksikasjalikku õppematerjalidega tutvumist. Seda nõusolekut tõendab patsient (subjekt, vabatahtlik) allkirjaga.

Kliiniline uuring peab olema teaduslikult põhjendatud ning üksikasjalikult ja selgelt kirjeldatud uuringu protokollis. Riskide ja eeliste tasakaalu hindamine, samuti uuringuprotokolli ja muu kliiniliste uuringute läbiviimisega seotud dokumentatsiooni läbivaatamine ja kinnitamine on organisatsiooni ekspertnõukogu / sõltumatu eetikakomitee (IEC / IEC) ülesanne. Kui IRB/IEC on heaks kiitnud, võib kliiniline uuring jätkuda.

Kliiniliste uuringute tüübid

Piloot uuringuga soovitakse saada esialgseid andmeid, mis on olulised uuringu edasiste etappide planeerimiseks (uuringu läbiviimise võimaluse määramine suuremas arvus subjektides, valimi suurus tulevases uuringus, vajalik uurimisvõimsus jne).

Juhuslik kliiniline uuring, kus patsiendid jaotatakse juhuslikult ravirühmadesse (randomiseerimisprotseduur) ja neil on sama võimalus saada uuritavat või kontrollravimit (võrdlusravim või platseebo). Mitte-randomiseeritud uuringus ei ole randomiseerimisprotseduuri.

kontrollitud(mõnikord sünonüümiks sõnale "võrdlus") on kliiniline uuring, mille käigus võrreldakse uuritavat ravimit, mille efektiivsus ja ohutus ei ole veel täielikult kindlaks tehtud, ravimiga, mille efektiivsus ja ohutus on hästi teada (võrdlusravim). See võib olla platseebo (platseebokontrollitud uuring), standardravi või ravi puudumine. Kontrollimata (mittevõrdlevas) uuringus ei kasutata kontroll-/võrdlusrühma (võrdlusravimit tarvitavate isikute rühm). Laiemas tähenduses on kontrollitud uuringud igasugused uuringud, mille käigus kontrollitakse (võimaluse korral minimeeritakse või kõrvaldatakse) võimalikke eelarvamuste allikaid (see tähendab, et see viiakse läbi rangelt protokolli järgides, jälgitakse jne).

Läbiviimisel paralleelselt uuringutes saavad eri rühmade katsealused kas ainult uuritavat ravimit või ainult võrdlusravimit/platseebot. AT rist uuringutes saab iga patsient mõlemat võrreldavat ravimit, tavaliselt juhuslikus järjekorras.

Uuringud võivad olla avatud kui kõik uuringus osalejad teavad, millist ravimit patsient saab, ja pime(maskeeritud), kui ühte (üksik-pime uuring) või mitut uuringus (topeltpime, kolmik- või täispimeuuring) osalevat osapoolt hoitakse teadmatuses patsientide jaotamise kohta ravirühmadesse.

tulevane uuring viiakse läbi, jagades osalejad rühmadesse, kes saavad või ei saa uuritavat ravimit enne tulemuste ilmnemist. Seevastu retrospektiivses (ajaloolises) uuringus uuritakse varasemate kliiniliste uuringute tulemusi, see tähendab, et tulemused ilmnevad enne uuringu algust.

Olenevalt uurimiskeskuste arvust, kus uuringud ühe protokolli alusel läbi viiakse, on uuringud ühtne keskus ja multikeskus. Kui uuring viiakse läbi mitmes riigis, nimetatakse seda rahvusvaheliseks.

AT paralleelselt Uuringus võrreldakse kahte või enamat katsealuste rühma, kellest üks või mitu saavad uuritavat ravimit ja üks rühm on kontroll. Mõned paralleeluuringud võrdlevad erinevaid ravimeetodeid kontrollrühma kaasamata. (Seda disaini nimetatakse sõltumatuks rühmakujunduseks.)

kohort uuring on vaatlusuuring, mille käigus vaadeldakse mõnda aega valitud inimeste rühma (kohordi). Võrreldakse selle kohordi erinevatesse alarühmadesse kuuluvate katsealuste tulemusi, neid, keda raviti või ei ravitud (või keda raviti erineval määral) uuritava ravimiga. AT tulevane kohort Uurimisrühmad moodustavad oleviku ja jälgivad neid tulevikus. Retrospektiivses (või ajaloolises) kohordiuuringus valitakse arhiividokumentide hulgast välja kohordirühm ja nende tulemusi jälgitakse sellest ajast kuni tänapäevani. Kohortuuringuid ei kasutata ravimite testimiseks, vaid pigem selliste kokkupuutetegurite riski määramiseks, mida ei saa või ei saa eetiliselt kontrollida (suitsetamine, ülekaalulisus jne).

Uuringus juhtumi kontroll(sünonüüm: juhtumiuuring) võrrelda inimesi, kellel on konkreetne haigus või tagajärg ("juhtum") samasse populatsiooni kuuluvate inimestega, kellel seda haigust ei ole või kes seda tulemust ei kogenud ("kontroll"), et tuvastada seos tulemuse ja eelneva kokkupuude teatud riskiteguritega.tegurid. Juhtumiseeria uuringus vaadeldakse mitut isikut, kes saavad tavaliselt sama ravi, ilma kontrollrühma kasutamata. Juhtumi aruanne (sünonüümid: haiguslugu, haiguslugu, üksikjuhtumi kirjeldus) on uuring ravi ja tulemuse kohta ühes isikus.

Topeltpime, randomiseeritud, platseebokontrolliga uuring- meditsiinitoote (või ravitehnika) testimise meetod, mis võtab arvesse ja jätab tulemuste hulgast välja nii tundmatute tegurite kui ka psühholoogiliste mõjutegurite mõju patsiendile. Katse eesmärk on testida ainult ravimi (või tehnika) toimet ja mitte midagi muud.

Ravimi või tehnika testimisel ei ole eksperimenteerijatel tavaliselt piisavalt aega ja võimalust usaldusväärselt kindlaks teha, kas testitud tehnika annab piisava efekti, mistõttu kasutatakse statistilisi meetodeid piiratud kliinilises uuringus. Paljusid haigusi on väga raske ravida ja arstid peavad võitlema iga sammu eest paranemise suunas. Seetõttu jälgitakse testis mitmesuguseid haiguse sümptomeid ja seda, kuidas need kokkupuutel muutuvad.

Julma nalja võib teha sellega, et paljud sümptomid ei ole haigusega rangelt seotud. Need ei ole erinevate inimeste jaoks üheselt mõistetavad ja alluvad isegi üksiku inimese psüühikale: arsti heade sõnade ja/või arsti enesekindluse mõjul võivad patsiendi optimismi aste, sümptomid ja enesetunne paraneda. , immuunsuse objektiivsed näitajad sageli suurenevad. Samuti on võimalik, et tegelikku paranemist ei toimu, kuid subjektiivne elukvaliteet tõuseb. Arvestamata tegurid, nagu patsiendi rass, vanus, sugu jne, võivad samuti mõjutada sümptomeid, mis viitavad ka millelegi muule peale uuritava ravimi toime.

Nende ja muude terapeutilise tehnika mõju määrivate efektide ärajätmiseks kasutatakse järgmisi tehnikaid:

• uurimistööd tehakse platseeboga kontrollitud. See tähendab, et patsiendid jagunevad kahte rühma, millest üks - peamine - saab uuritavat ravimit ja teine, kontrollrühm, saab platseebot - näit.

• uurimistööd tehakse pime(Inglise) üksik pime). See tähendab, et patsiendid ei tea, et mõned neist saavad pigem platseebot kui uut uuritavat ravimit. Selle tulemusena arvavad ka platseeborühma patsiendid, et neid ravitakse, kuigi tegelikult saavad nad mannekeeni. Seetõttu ilmneb platseeboefekti positiivne dünaamika mõlemas rühmas ja jääb võrdlusest välja.

AT topeltpime(topeltpimedas) uuringus, mitte ainult patsiendid, vaid ka arstid ja õed, kes annavad patsientidele ravimeid ja isegi kliiniku juhtkond, ei tea ise, mida nad neile annavad – kas uuritav ravim on tõesti või platseebo. See välistab usalduse positiivse mõju arstide, kliiniku juhtkonna ja meditsiinitöötajate poolt.

Eetilised küsimused ja kliinilised uuringud

Ravimite väljatöötamine ja kliinilised uuringud on väga kulukad protseduurid. Mõned ettevõtted, püüdes vähendada testimise kulusid, viivad need kõigepealt läbi riikides, kus testimisnõuded ja -kulud on oluliselt madalamad kui arendaja riigis.

Seega testiti paljusid vaktsiine algselt Indias, Hiinas ja teistes kolmanda maailma riikides. Kliiniliste uuringute teise või kolmanda etapina kasutati ka heategevuslikku vaktsiinide tarnimist Aafrika ja Kagu-Aasia riikidesse.

Randomiseeritud kontrollitud kliinilised uuringud (RCT), viiakse läbi haiglates, harvemini muudes tervishoiuasutustes, et hinnata ravi, diagnoosimise ja haiguste vahendite, meetodite ja režiimide võimalikku tõhusust.

Mis tahes haiguse raviks pakutava ravimi võimaliku efektiivsuse hindamisel on populatsiooniks patsiendid, kellel on selle haiguse sama kliiniline kulg, suhteliselt sama sugu ja vanus ning muud haigusnähud, mis võivad mõjutada haiguse tulemust.

Valim moodustatakse teatud piiranguid arvestades, samas kui populatsiooni esindavad patsiendid, ei kuulu valimisse peamiselt järgmistel põhjustel:

katselise ravi eeldatavat mõju mõjutada võivate tegurite valikukriteeriumide mittejärgimine;

katses osalemisest keeldumine;

tajutav võimalus, et üksikisikud ei järgi katse tingimusi (näiteks ettenähtud ravimi ebaregulaarne tarbimine, läbiräägitavuse reeglite rikkumine jne);

eksperimentaalse ravi vastunäidustused.

Sellise valiku tulemusena võib moodustatud valim osutuda väikeseks, mis mõjutab katse- ja kontrollrühmade tulemuste sageduse erinevuste usaldusväärsuse hindamise tulemusi. Lisaks võib moodustunud proov olla terav ümberasustatud ja isegi usaldusväärsetel andmetel on tulemuste laiendamisel kogu patsientide populatsioonile olulisi piiranguid.

Randomiseerimine RCT-s peaks tagama rühmade võrreldavuse erinevatel alustel ja mis kõige tähtsam, märgid, mis mõjutavad haiguse tulemust . Seda on aga võimalik saavutada vaid piisavalt suurte proovidega, mida ei ole alati võimalik moodustada. Väikese arvu patsientide puhul on rühmade võrreldavus reeglina rikutud, kuna osa inimesi langeb erinevatel põhjustel katsest välja, mis võib takistada usaldusväärsete järelduste tegemist.

Riis. 7. Randomiseeritud kontrollitud uuring müokardiinfarktiga patsientide varajase haiglast lahkumise tulemuste hindamiseks. Allikas. Epidemioloogia põhialused. R Beaglehole et al. WHO, Genf, 1994.

Toodud andmed (joonis 7) näitavad, kuidas erinevatel põhjustel on katses osalevate patsientide arv järsult vähenenud. Selle tulemusena osutusid statistilise töötluse tulemused ebausaldusväärseks ning antud uuringu andmetel võib vaid väga tinglikult oletada, et varajane (3 päeva pärast) lahkumine on müokardiinfarkti põdenud inimestele ohutu.

Töökindluse vähendamiseks RCT-des kasutatavad randomiseerimismeetodid on kõige sagedamini jaotatud järgmises järjekorras:

tsentraliseeritud randomiseerimine telefoni teel sõltumatu statistiku või ravimifirma esindaja poolt.

ravimifirma tarnitud kodeeritud (nummerdatud) identsete konteinerite meetod, kusjuures konteinerite kood ja sisu ei ole patsientidele ega uuringus osalevatele arstidele teada;

tsentraliseeritud arvutimeetod - arvutiprogramm genereerib patsientide rühmadesse jaotamise juhusliku jada, mis sarnaneb juhuslike arvude tabelis olevale järjestusele, samas patsientide võrdlusgruppidesse jagamist viib läbi spetsialist, kes osaleb ainult randomiseerimisprotsessis.

läbipaistmatute, pitseeritud ja nummerdatud ümbrike meetod. Juhised vajaliku sekkumise kohta pannakse ümbrikutesse, mis on nummerdatud vastavalt juhuslike numbrite tabelile. Äärmiselt oluline on, et ümbrikud avatakse alles pärast seda, kui vastuvõtuosakonnas on teadur neile patsiendi nime ja muud vajalikud andmed kirja pannud;

Olenemata meetodist võib randomiseerimine olla lihtne ja kihistunud (on ka teisi, harvemini kasutatavaid randomiseerimise tüüpe). Lihtsa randomiseerimise puhul ei võeta arvesse lisategureid ning igal patsiendil on 50/50 võimalus sattuda ühte või teise rühma. Stratifitseeritud randomiseerimist (alarühmade - kihtide valimine) kasutatakse juhtudel, kui ei ole võimalik luua rühmi, millel on katsealuste kogemuste tulemuste sama ennustus. Näiteks kui üks antud parameetritest (vanus, vererõhu tase, müokardiinfarkt jne) võib mõjutada uuringu tulemust, jagatakse patsiendid esmalt alarühmadesse. Lisaks randomiseeritakse igas alarühmas rühm. Mõned eksperdid peavad kihilist randomiseerimist ebapiisavalt õigeks.

Vaatamata sellele, et randomiseerimismeetodit puudutav teave on kriitilise tähtsusega lugeja hinnangul uuringu tulemuste usaldusväärsusele, annavad erinevad autorid selle parameetri uuringutele peaaegu ühesuguseid hinnanguid. On kindlaks tehtud, et 80–90ndatel teatas ainult 25–35% erialaajakirjades avaldatud RCT aruannetest ja 40–50% üldmeditsiini ajakirjades avaldatud aruannetest õige meetodi kasutamisest juhusliku järjestuse loomiseks. osalejate kaasamine rühmadesse . Peaaegu kõigil neil juhtudel kasutati kas arvutigeneraatorit või juhuslike arvude tabelit. Ühes dermatoloogiaajakirjas 22 aasta jooksul avaldatud artiklite analüüsimisel leiti, et õige meetodi kasutamine juhusliku järjestuse loomiseks oli teatatud ainult ühes 68 RCT aruandest.

Ravide RCT-de korraldamise kõige olulisem element on pimestava (maskimise) meetodi kasutamine. Nagu eelmises jaotises märgitud, eelistatakse topelt- ja isegi kolmikpimedaid uuringuid, kuna uuringus osalevad patsiendid või meditsiinitöötajad võivad tahtmatult või tahtlikult andmeid moonutada ja seeläbi uuringu tulemust mõjutada.

Patsientide sekkumiste maskeerimine on oluline, kuna rakendatud sekkumise tulemus sõltub suurel määral patsiendi psühholoogilisest seisundist. Avatud teabe korral võivad katserühma patsiendid kas põhjendamatult loota soodsale ravitulemusele või, vastupidi, muretseda selle pärast, et nad nõustusid olema "katsejänesed". Ka kontrollrühma patsiendid võivad käituda erinevalt, näiteks tunda end kõrvalejäetuna, eriti kui nad usuvad, et raviprotsess on katserühmas edukam. Patsientide erinev psühholoogiline seisund võib viia sihikindlalt otsima oma tervise paranemise märke või vastupidi, halvendades, mis paratamatult mõjutab nende endi hinnangut seisundile, mille muutused osutuvad sageli väljamõeldud. Arst-teadlase maskeerimine on vajalik, kuna ta saab ilmselgelt veenduda testitava ravimi kasulikkuses ja subjektiivselt tõlgendada muutusi uuritavate tervislikus seisundis.

Topeltmaskimise vajadus kinnitab objektiivselt "platseeboefekti". Platseebo on ravimvorm, mis ei erine uuritavast ravimist välimuse, värvi, maitse ja lõhna poolest, kuid millel puudub spetsiifiline toime või muu ükskõikne sekkumine, mida kasutatakse meditsiinilistes uuringutes ravi simuleerimiseks, et kõrvaldada platseeboefektiga seotud eelarvamus. . Platseeboefekt - muutus patsiendi seisundis (märgib patsient ise või raviarst), mis on seotud ainult ravi faktiga, mitte ravimi bioloogilise toimega.

Paljud uuringud on näidanud, et mõned patsiendid (olenevalt haigusest kuni 1/3), kes võtavad ravimi jaoks platseebot, reageerivad sellele samamoodi või peaaegu samamoodi nagu katserühma patsiendid. Platseeboefekti uurimine paljastab spetsiifiline uue ravi komponendid. Lisaks, kui patsiendid ei tea, millisesse rühma nad kuuluvad, järgivad nad eksperimendi reegleid täpsemalt.

Nagu eelmises jaotises mainitud, tutvustame järelduste usaldusväärsuse parandamiseks kolmas pimedus statistiliste andmete töötlemise etapis, usaldades need toimingud sõltumatutele isikutele.

Pimedaid kliinilisi uuringuid ei kasutata kirurgiliste sekkumiste, füsioteraapia meetodite, dieetide, paljude diagnostiliste protseduuride jms võimaliku efektiivsuse hindamisel, s.o. juhtudel, kui toimet ei ole võimalik varjata või see ei sobi patsiendile ega arstile. Sellistel juhtudel kutsutakse läbi randomiseeritud uuringud avatud.

Pärast kindlaksmääratud vaatlusaega viiakse katse- ja kontrollrühmades läbi haiguse tuvastatud tulemuste (mõjude) statistiline töötlemine. Süstemaatilise vea vältimiseks peaksid katse- ja kontrollrühma patsientide haiguse tulemuse kriteeriumid olema konkreetsed ja ühesugused. Järelduste usaldusväärsuse suurendamiseks viiakse uuring sageli läbi mitte korraga, vaid teatud perioodi jooksul, sealhulgas äsja saabunud patsiendid.

Saadud andmete statistiliseks töötlemiseks kasutatakse sama kaks korda kahe tabelit.

Tabel 11. Eksperimentaaluuringute tulemuste hindamise kahekaupa tabeli paigutus.

Enamik näitajaid, mis hindavad eksperimentaalse kokkupuute efektiivsust kliinilistes ja väliuuringutes, kuigi neil on (ajalooliselt) ka muud nimetused, vastavad nii arvutusmeetodi kui ka tähenduse poolest kohortuuringutes arvutatud väärtustele.

Efektiivsuse kvantifitseerimiseks kasutatakse erinevaid statistilisi näitajaid, kusjuures nende nimetused ei ole rangelt ühendatud.

1. Suhtelise efektiivsuse näitaja ( jõudlusnäitaja ):

See väärtus vastab kohortuuringutes arvutatud suhtelisele riskile. . Toimivusnäitaja määrab kui mitu korda , on kokkupuute positiivsete tulemuste sagedus katserühmas kõrgem kui nende sagedus kontrollrühmas, s.o. kui mitu korda uus ravi-, diagnoosimis- jne meetod, mis on parem kui tavaliselt kasutatav.

Tulemusnäitaja tõlgendamisel kasutatakse hindamiskriteeriume suhteline risk (Vt kohortuuringu statistiline käsitlus). Samas muutub vastavalt ka sõnastuse tähendus, kuna ei hinnata mitte haiguse riskitegurit, vaid rakendatud eksperimentaalse mõju efektiivsust.

2. Atribuut (lisa)efekt , vastab kohortuuringutes määratud omistatavale (lisa)riskile.

Atributiivse efekti suurus näitab kui palju katselise kokkupuute mõju on suurem kui kontrollrühma kokkupuute mõju;

3 . Mõju mõju osa (efektiivsuse osa) vastab kohortuuringute andmete analüüsimisel arvutatud etioloogilisele osakaalule.

See väärtus näitab eksperimentaalsele kokkupuutele omistatud positiivsete tulemuste osakaalu positiivsete mõjude summas katserühmas.

4. lisaväärtus, mida kutsuti - patsientide arv, keda tuleb ravida (NNT), et vältida ühe kõrvalmõju.

Mida kõrgem see näitaja, seda väiksem on uuritava mõju potentsiaalne efektiivsus.

Nii nagu kohortuuringute andmete töötlemisel, hinnatakse ka katsetes saadud andmete usaldusväärsust hii-ruut testi või muude meetodite abil.

Kokkuvõtteks võib öelda, et hoolimata kõigist eelistest on randomiseeritud kliinilised uuringud täis erapoolikust, eriti proovivõtu viga. Seetõttu ei saa ühe uuringu tulemusi, isegi kui see on oma korralduselt laitmatu, pidada tingimusteta soovituseks uue ravimi kasutamiseks kliinilises praktikas. Seetõttu peetakse praegu usaldusväärseks ainult tulemusi. mitmekeskuselised uuringud sama sekkumise (ravi) tõhusus mitme kliiniku poolt, samas kui on soovitav, et uuringud viidaks läbi erinevate riikide kliinikutes.

Vähivastased ravimid on erinevad, igaüks neist viiakse läbi konkreetsetel eesmärkidel ja valitakse vastavalt ravimiuuringuteks vajalikele parameetritele. Praegu eristatakse järgmist tüüpi kliinilisi uuringuid:

Avatud ja pime kliiniline uuring

Kliiniline uuring võib olla avatud või pime. avatud uuring- see on siis, kui nii arst kui ka tema patsient teavad, millist ravimit uuritakse. pime uuring jagatud üksik-, topelt- ja täispimedaks.

• Lihtne pime uuring on see, kui üks osapool ei tea, millist ravimit uuritakse.
• Topeltpime uuring ja täielik pime uuring on siis, kui kahel või enamal osapoolel ei ole uuritava ravimi kohta teavet.

Kliiniline pilootuuring viiakse läbi uuringu edasiste etappide planeerimiseks oluliste esialgsete andmete saamiseks. Lihtsas keeles võiks seda nimetada "nägemiseks". Pilootuuringu abil selgitatakse välja võimalus uuringu läbiviimiseks suuremal hulgal teemadel, arvutatakse välja vajalikud võimsused ja rahalised kulud edaspidiseks uurimiseks.

Kontrollitud kliiniline uuring- see on võrdlev uuring, kus uut (uurimis)ravimit, mille efektiivsust ja ohutust pole veel täielikult uuritud, võrreldakse standardraviga ehk ravimiga, mis on juba uuringu läbinud ja turule tulnud.

Esimese rühma patsiendid saavad ravi uuritava ravimiga, teise rühma patsiendid - standardravi (seda rühma nimetatakse kontroll, sellest ka õppeliigi nimetus). Võrdluseks võib olla kas standardravi või platseebo.

Kontrollimatu kliiniline uuring- see on uuring, milles ei ole võrdlusravimit võtnud katsealuste rühm. Tavaliselt viiakse seda tüüpi kliinilised uuringud läbi tõestatud tõhususe ja ohutusega ravimitega.

randomiseeritud kliiniline uuring on uuring, kus patsiendid jaotatakse juhuslikult mitmesse rühma (ravitüübi või ravimirežiimi järgi) ja neil on sama võimalus saada uuritavat või kontrollravimit (võrdlusravim või platseebot). AT mitte-randomiseeritud uuring randomiseerimisprotseduuri ei teostata, patsiente ei jaotata eraldi rühmadesse.

Paralleelsed ja ristuvad kliinilised uuringud

Paralleelsed kliinilised uuringud- need on uuringud, kus erinevatesse rühmadesse kuuluvad katsealused saavad kas ainult uuritavat ravimit või ainult võrdlusravimit. Paralleeluuringus võrreldakse mitut katsealuste rühma, millest üks saab uuritavat ravimit ja teine ​​rühm on kontroll. Mõned paralleeluuringud võrdlevad erinevaid ravimeetodeid kontrollrühma kaasamata.

Crossover kliinilised uuringud on uuringud, milles iga patsient saab mõlemat ravimit, mida võrreldakse, juhuslikus järjestuses.

Prospektiivne ja retrospektiivne kliiniline uuring

Tulevane kliiniline uuring- see on patsientide rühma jälgimine pikka aega, kuni tulemuse ilmnemiseni (kliiniliselt oluline sündmus, mis on teadlasele huvipakkuv objekt - remissioon, ravivastus, retsidiiv, surm). Selline uuring on kõige usaldusväärsem ja seetõttu tehakse seda kõige sagedamini ja erinevates riikides korraga, teisisõnu on see rahvusvaheline.

Erinevalt tulevasest uuringust retrospektiivne kliiniline uuring vastupidi, uuritakse varasemate kliiniliste uuringute tulemusi, s.t. tulemused ilmnevad enne uuringu algust.

Ühe- ja mitmekeskuseline kliiniline uuring

Kui kliiniline uuring toimub ühes uurimiskeskuses, nimetatakse seda ühtne keskus, ja kui põhineb mitmel, siis multikeskus. Kui aga uuring viiakse läbi mitmes riigis (keskused asuvad reeglina eri riikides), on nn. rahvusvaheline.

Kohordi kliiniline uuring on uuring, mille käigus vaadeldakse mõnda aega valitud osalejate rühma (kohordi). Selle aja lõpus võrreldakse uuringu tulemusi selle kohordi eri alarühmade katsealuste vahel. Nende tulemuste põhjal tehakse järeldus.

Prospektiivses kohortkliinilises uuringus moodustatakse subjektide rühmad olevikus ja neid jälgitakse tulevikus. Retrospektiivses kohortkliinilises uuringus valitakse katsealuste rühmad arhiiviandmete põhjal ja jälgitakse nende tulemusi tänapäevani.

Millist tüüpi kliiniline uuring oleks kõige usaldusväärsem?

Viimasel ajal on ravimifirmad kohustatud läbi viima kliinilisi uuringuid, mille käigus kõige usaldusväärsemad andmed. Enamasti vastab nendele nõuetele prospektiivne, topeltpime, randomiseeritud, mitmekeskuseline platseebokontrolliga uuring. See tähendab et:

• tulevane– jälgitakse pikka aega;
• Juhuslik- patsiendid jaotati juhuslikult rühmadesse (tavaliselt tehakse seda spetsiaalse arvutiprogrammiga, nii et lõpuks muutuvad rühmadevahelised erinevused tähtsusetuks ehk statistiliselt ebausaldusväärseks);
• topeltpime- arst ega patsient ei tea, millisesse gruppi patsient randomiseerimise käigus sattus, seega on selline uuring võimalikult objektiivne;
• Multikeskus- viiakse läbi mitmes asutuses korraga. Teatud tüüpi kasvajad on äärmiselt haruldased (näiteks ALK mutatsiooni esinemine mitteväikerakk-kopsuvähi korral), mistõttu on ühes keskuses keeruline leida vajalikku arvu patsiente, kes vastaksid protokolli kaasamise kriteeriumidele. Seetõttu tehakse selliseid kliinilisi uuringuid korraga mitmes uurimiskeskuses ja reeglina mitmes riigis korraga ning neid nimetatakse rahvusvahelisteks;
• platseeboga kontrollitud– osalejad jagunevad kahte rühma, üks saab uuritavat ravimit, teine ​​platseebot;

Viirusliku etioloogiaga ägedad hingamisteede infektsioonid (ARI), sealhulgas gripp, on laialt levinud kogu maailmas ja põhjustavad olulist majanduslikku kahju nii tervishoiusüsteemile kui ka majandusele tervikuna, sealhulgas töövõimetuspäevade arvu suurenemise tõttu. Uute meetodite väljatöötamine ARVI ja gripi ennetamiseks, tõrjeks ja raviks on kiireloomuline meditsiiniline probleem.

Uute viirusevastaste ainete otsimine toimub kahes suunas: esimesel juhul on "sihtmärgiks" patogeen, teisel juhul inimkeha, kuhu viirus sisestatakse. Otseste viirusevastaste ravimite toime on suunatud viiruse ensüümide blokeerimisele, mis mängivad võtmerolli viiruste replikatsiooni, transkriptsiooni ja vabanemise etappides. Teist ravimite rühma iseloomustab patogeneetiline toime, mille eesmärk on korrigeerida viiruse poolt põhjustatud põletikuga kaasnevaid protsesse hingamisteedes. Sellega seoses väärib märkimist, et praegune WHO gripistrateegia juhib tähelepanu vajadusele immunomodulaatorite üksikasjalikuma uuringu järele. Ilmselgelt on see huvi tingitud interferoonisüsteemiga seotud viirusevastase immuunvastuse iseärasustest. On teada, et interferooni geenide piisav esilekutsumine haiguse esimesel 4 päeval soodustab gripi kerget kulgu, samas kui interferoonide ebapiisava aktiveerimise korral täheldatakse tõsist infektsiooni kulgu.

Ergoferon on üks ravimeid, mis mõjutavad viirusevastaste reaktsioonide reguleerimist immuunvastusega seotud peamistele molekulidele suunatud sihipärase toime tõttu. Ravim sisaldab afiinsuspuhastatud antikehi gamma-interferooni, CD4+ retseptori ja histamiini vastu, mis on allutatud tehnoloogilisele töötlemisele (ülikõrged lahjendused), mille tulemusena omandavad aktiivsed komponendid võime muuta oma sihtmärkide aktiivsust, mõjutades nende konformatsioonilisi parameetreid. . Selle tulemusena muudab Ergoferon endogeensete molekulide interaktsiooni vastavate retseptoritega, pakkudes kompleksset viirusevastast, immunomoduleerivat, põletikuvastast ja antihistamiinilist toimet.

Viirusevastase kompleksravimi Ergoferon terapeutiline efektiivsus ja ohutus täiskasvanutel ja lastel, kellel on ARI ja gripp, on näidatud randomiseeritud kliinilistes uuringutes. Ravim vähendab oluliselt palaviku, joobeseisundi ja katarraalsete sümptomite kestust ning on efektiivne ka SARSi ja gripi olemasolevate tüsistuste kõrvaldamisel. Selle uuringu eesmärk oli uurida ravimi uue vedela ravimvormi ohutust ja efektiivsust ülemiste hingamisteede ARI-ga täiskasvanutel.

Materjal ja uurimismeetodid

Uuringu ülesehitus

Viidi läbi topeltpime platseebokontrolliga randomiseeritud kliiniline uuring paralleelrühmades suhtega 1:1 (III faas).

Abikõlblikkuse kriteeriumid

Uuringus osalesid mõlemast soost 18–60-aastased ambulatoorsed patsiendid, kellel esines ülemiste hingamisteede ARVI (kehatemperatuur> 37,8 °C, kahe või enama mõõduka raskusega sümptomi (2 punkti) või kolme või enama kerge sümptomi olemasolu. raskusaste (1 skoor) CCQ skaalal (Common Cold Questionnaire) ≤ 24 tunni jooksul alates haiguse algusest). Patsient kaasati uuringusse pärast osalemise teadliku nõusoleku vormi allkirjastamist vastavalt kaasamise / mittekaasamise kriteeriumidele, mis põhinevad sõeluuringu tulemustel (ajalugu, termomeetria ja füüsilise läbivaatuse andmed). Kehatemperatuuri hindamiseks kasutati trummikile termomeetriat, kasutades individuaalset elektroonilist infrapuna termomeetrit, mis on kehtiv meetod, mis on võrreldav teiste kehapiirkondade mõõtmisega. Uuring ei hõlmanud patsiente, kellel kahtlustatakse invasiivset bakteriaalset infektsiooni või antibiootikume (sh sulfoonamiide) vajavat rasket haigust; ARI-ga sarnaste sümptomitega haiguste esmaste ilmingute kahtlus. Lisaks olid välistamiskriteeriumid krooniliste haiguste ägenemised või dekompensatsioon; vaimuhaigused, glükoositaluvuse häired, 1. ja 2. tüüpi diabeet; onkoloogilised haigused; süvenenud allergia ajalugu, pärilik fruktoositalumatus (maltitooli esinemise tõttu uuritavas ravimis), samuti allergia/talumatus heakskiidetud ravimite mis tahes komponendi suhtes, rasedus, rinnaga toitmine, alkoholi kuritarvitamine, uimastite tarbimine; osalemine teistes kliinilistes uuringutes viimase 3 kuu jooksul. Kõik uuringus osalejad kasutasid rasestumisvastaseid meetodeid uuringu ajal ja 30 päeva jooksul pärast uuringu lõppu.

Randomiseerimine

Pärast skriiningprotseduuri randomiseeriti uuringus osalenud patsiendid spetsiaalse interaktiivse häälesüsteemi (IGS) abil, mis põhines juhuslike arvude generaatoril vahekorras 1:1, kahte rühma: rühm 1 (Ergoferon) ja rühm 2 (platseebo). Plokkide randomiseerimist kasutati ploki suurusega vähemalt 4 osalejat. Kasutatud HCI tagas erinevatest vanuserühmadest patsientide ühtse kaasamise uuringusse, nende jaotuse gruppidesse ning õige uuringuteraapia määramise.

Sekkumise kirjeldus

1. rühma patsiendid said uuringuravimit vastavalt järgmisele skeemile: esimesel ravipäeval 8 annust (esimese 2 tunni jooksul 1 lusikas iga 30 minuti järel, seejärel ülejäänud ajal veel 3 korda regulaarsete intervallidega ), alates 2. 5. päeval - 1 lusikas 3 korda päevas. 2. rühma patsiendid said platseebot vastavalt Ergoferoni režiimile. Kõik uuringus osalejad said vastavalt vajadusele sümptomaatilist ARI-ravi: köharavimeid, vasokonstriktiivseid ninatilku, võõrutusravi ja palavikualandajaid (paratsetamool 500 mg või Nurofen® 200 mg, sponsorilt). 1 kuu enne uuringut ja selle ajal oli keelatud võtta viirusevastaseid (v.a Ergoferon selle uuringu raames), antibakteriaalseid, antihistamiinikume, kasvajavastaseid ravimeid, immunotroopse toimega ravimeid, vaktsiine, immunoglobuliine, seerumeid jne.

Iga patsienti jälgiti kuni 7 päeva (sõeluuringud ja randomiseerimine - 1. päev, ravi - 1-5 päeva, järelkontroll ravi lõpus - kuni 2 päeva). Kokku tehti ravi ja vaatluse käigus 3 visiiti (visiit 1, visiit 2, visiit 3 vastavalt 1., 3. ja 7. vaatluspäeval). 1. ja 3. visiidil võeti proovid laboratoorseks uurimiseks. Visiitidel 2 ja 3 viis uurija läbi objektiivse uuringu, sealhulgas termomeetria ja ARI sümptomite raskuse hindamise CCQ skaala abil. Üldsümptomeid (palavik, külmavärinad, lihasvalu), ninaga seotud sümptomeid (eritis ninast, aevastamine, vesised silmad), kurku (kurguvalu) ja rindkere (köha, valu rinnus) hinnati punktidega 0 kuni 3 Samuti jälgiti ettenähtud ja kaasnevat ravi, hinnati ravi ohutust, kontrolliti patsiendi päevikut (millesse patsient märkis iga päev hommikul ja õhtul alates esimesest ravipäevast trummikile temperatuuri väärtused ja ARI sümptomid vastavalt WURSS-21 küsimustikule (The Wisconsin Upper Respiratory Symptom Survey - 21) See küsimustik võimaldab teil hinnata ARI kulgu raskust punktides 0 kuni 7 iga punkti kohta: patsiendi üldine heaolu, ARI sümptomite raskusaste (domeen "Sümptomid"), haiguse mõju patsiendi võimele toime tulla erinevate igapäevaste tegevustega (domeen "võime").

Pimedus

Uuringu topeltpime ülesehitus hõlmas uuritava ravimi ja platseebo identset välimust ja organoleptilisi omadusi, samuti teabe puudumist patsientide, uurijate, uurimiskeskuste töötajate ja sponsori ravi kohta (Ergoferon või platseebo). kuni uuringu lõpuleviimiseni ja andmebaasi sulgemiseni.

Uuringu lõpp-punktid

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli palaviku keskmine kestus (kehatemperatuur üle 37,0 °C), mõõdetuna patsiendi päevikust. Selle lõpuleviimiseks loeti temperatuuri > 37,0 °C puudumist 24 tundi või kauem. Lisaks hindasime ARI kliiniliste ilmingute dünaamikat vastavalt arsti objektiivse läbivaatuse andmetele (CCQ skooride summa 1., 3. ja 7. ravipäeval), ARI sümptomite dünaamikat vastavalt patsiendi igapäevasele subjektiivsele. hinnang (koguskoor ja WURSS-i domeeniskoorid).patsiendi päeviku järgi -21), palavikku alandavate ravimite arv (1., 2., 3., 4. ja 5. ravipäeval), haigete osakaal, kellel on haiguse kulg halvenenud. haigus (alumiste hingamisteede ARI sümptomite ilmnemine antibiootikume või haiglaravi vajavate tüsistuste tekkimine). Ravi ohutust hinnati, võttes arvesse kõrvalnähtude (AE) arvu ja olemust, nende seost ravimiga; laboratoorsete näitajate kõrvalekalded ravi käigus.

Proovi suuruse arvutamine

Valimi suurus põhines statistilisel võimsusel 80%, I tüüpi veamääral alla 5 ja uuritava ravimi eeldataval toimel palaviku keskmise kestuse vähendamisel võrreldes platseeboga. Arvestades uuringu väljalangevusprotsenti 1,1, oli minimaalne nõutav valimi suurus 342 inimest.

Statistilise analüüsi tunnused

Uuringu osana oli kavas teha vaheanalüüs (et kohandada valimi suurust või lõpetada uuring varakult) kahes etapis – igasse rühma vähemalt 60 ja vähemalt 105 ravi saanud patsienti kaasamine ning lõpetas kõik külastused täielikult vastavalt protokollile. Sellega seoses määrati lõppanalüüsi jaoks esimest tüüpi vea kriitiline väärtus, kasutades Pococki kriteeriumi reegleid (Pococki piir) tasemel α = 0,0221; kõiki tulemusi peeti oluliseks ainult siis, kui p-väärtus oli selle väärtusega võrdne või sellest väiksem. Andmete töötlemiseks kasutati χ 2 testi ja mitmekordseks võrdluseks kasutati Cochran-Mantel-Haenszeli (CMH) poolt modifitseeritud χ 2 testi. Pidevate muutujate analüüs viidi läbi mitteparameetrilise Kruskal-Wallise testi ja ühesuunalise mediaananalüüsi (χ 2 Median One-Way Analysis) abil. Pidevate ja polünoommuutujate mitmemõõtmeline analüüs viidi läbi, kasutades korduvate mõõtmiste dispersioonanalüüsi (Repeated Measures Analysis Of Variance, ANOVA, The MIXED Procedure). Numbrilised andmed on esitatud keskmiste, standardhälbete, samuti mediaan-, maksimum- ja miinimumväärtustena. Haiguse kulgemise raskusastme võrdlemiseks rühmades kasutati CCQ skaala ja WURSS-21 küsimustiku koondskoori jaoks kõvera mudeli pindala (Area Under Curve, AUC, suvalised ühikud, c.u.). See näitaja arvutati CCQ/WURSS-21 koguskoori korrutisena külastuste arvuga päevas (n = 3/7), mille jooksul sümptomid registreeriti.

Vene Föderatsiooni Tervishoiuministeeriumi luba nr 835 uuringu läbiviimiseks saadi 30. märtsil 2012, kinnitati 22 uurimiskeskust - Moskva, Peterburi, Jaroslavli, Kaasani, Tšeljabinski ja Voroneži meditsiiniasutuste ambulatoorsed baasid. . Uuring viidi läbi epidemioloogilistel hooaegadel 2012-2015. LLC NPF Materia Medica Holding toetusel. Uuringu ülesehitus on esitatud ülemaailmses kliiniliste uuringute andmebaasis – ClinicalTrials.gov, ST id: NCT01765920.

Uurimistulemused

Patsiendi omadused

Patsiendid randomiseeriti uurima ravimit (1. rühm; n = 169) ja platseebot (2. rühm; n = 173). Seda valimit kasutati ravi ohutuse hindamiseks (kõik hõlmasid patsiente, kes said vähemalt ühe annuse uuritavat ravimit/platseebot (ohutuspopulatsioon, n = 342). Kaheksa patsienti katkestas uuringu käigus (7 patsienti kaasati ekslikult, 1 patsiendil kood avalikustati ja andmed puudusid pärast kaasamist), täiendavad 12 osalejat jäeti andmetöötluse käigus välja protokolli suurte kõrvalekallete tõttu (joonis 1).

Seega hõlmas ravikavatsuse (ITT) analüüs 1. rühma 167 patsiendi ja 2. rühma 167 patsiendi andmeid; 160 patsienti 1. rühmast ja 162 patsienti 2. rühmast lõpetasid uuringus osalemise vastavalt Per protokolli protseduuridele (PP-analüüs).

Kõigi kaasatud ja randomiseeritud patsientide keskmine vanus (n = 342) oli 1. rühmas 36,3 ± 10,6 aastat ja 2. rühmas 35,1 ± 10,9 aastat (χ 2 = 0,867, p = 0, 35). Grupid ei erinenud sugude suhte poolest: 71 (42,0%) meest ja 98 (58,0%) naist versus 58 (33,5%) meest ja 115 (66,5%) naist vastavalt 1. ja 2. rühmas (p = 0,119) ( andmed esitatakse keskmise väärtuse ja selle standardhälbena).

Patsientide haiguse kliiniline pilt väljendus palavikus koos joobeseisundi ja katarraalsete ilmingutega. Keskmine kehatemperatuur 1. visiidi ajal oli 1. rühmas 38,1 ± 0,3 °C ja 2. rühmas 38,1 ± 0,3 °C, p = 0,40 (edaspidi on andmed esitatud vastavalt ITT [PP] proovide kujul). Arsti hinnangul oli ARI sümptomite raskuse esialgne koguskoor CCQ skaalal Ergoferoni rühmas 10,4 ± 3,6 punkti ja platseeborühmas 10,7 ± 3,9 punkti (p = 0,72 [p = 0,59]). Patsiendi hinnangul oli WURSS-21 esialgne koguskoor Ergoferoni rühmas 68,7 ± 25,3 punkti ja platseeborühmas 73,4 ± 27,4 punkti (p = 0,11 [p = 0,07]). Domeeni "Sümptomid" keskmised väärtused registreeriti tasemel 28,3 ± 11,2 ja 30,3 ± 11,4 punkti, domeeni "Võime" - vastavalt 30,0 ± 15,8 ja 32,7 ± 17,2 punkti kahes rühmas, kusjuures olulisi erinevusi ei olnud rühmad. Algtasemel olid analüüsist välja jäetud osalejate demograafilised, antropomeetrilised omadused ja ARI kliiniliste sümptomite raskusaste nende patsientide hulgas, kelle andmed kaasati ITT analüüsi [PP analüüs], ega erinenud rühmade vahel.

Enamik 1. rühma (92,3%) ja 2. rühma (94,1%) osalejaid said samaaegselt ravimeid (p = 0,502 [p = 0,798]). Kõige sagedamini kasutati mõlemas rühmas vasokonstriktoreid ja -spreid, köhavastaseid ravimeid, vitamiinide ja mineraalide komplekse, hambaraviravimeid, mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid, kurguhaiguste raviks mõeldud ravimeid, antiseptikume ja desinfektsioonivahendeid, valuvaigisteid. Üksikud patsiendid võtsid teiste farmakoloogiliste rühmade ravimeid, sealhulgas angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoreid, angiotensiin II retseptori antagoniste, beetablokaatoreid, kaltsiumikanali antagoniste, diureetikume, hemostaatilisi ravimeid, kombineeritud suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid. Rühmade ja ka efektiivsuse analüüsist välja jäetud patsientide vahel ei esinenud statistiliselt olulisi erinevusi kaasuvate haiguste esinemissageduse ja samaaegse ravi ravimite kasutamise osas.

Ravi ohutuse hindamine

Ohutuse hindamine hõlmas patsientide kaebuste analüüsi, füüsilise läbivaatuse andmeid ja laboratoorseid andmeid kõigilt patsientidelt, kes said vähemalt ühe annuse uuritavat ravimit/platseebot (n = 342).

Uuritav ravim ei mõjutanud negatiivselt elutähtsaid näitajaid, sealhulgas südame löögisagedust (HR), süstoolset (SBP) ja diastoolset (DBP) vererõhku. Hingamis- ja vereringeelundite peamised näitajad jäid kõigil uuringus osalejatel normi piiresse.

Kokku tuvastati 15 kõrvaltoimet 13 patsiendil, sealhulgas 8 kõrvaltoimet 1. rühma 7 patsiendil ja 7 kõrvaltoimet 2. rühma 6 patsiendil, ilma et võrreldavates rühmades esines olulisi erinevusi kõrvaltoimetega patsientide arvus (Fisheri täpne test). ; p = 0,784) ja AE-de sagedus, mis on seotud konkreetse meditsiinilise regulatiivsete tegevuste sõnastiku (MedDRA) koodiga. 1. rühmas täheldati 3 mõõduka raskusega kõrvaltoimet ägeda bronhiidi (n = 1), sinusiidi (n = 1) ja ägeda mädase rinosinusiidi (n = 1) vormis, mis nõudsid süsteemse antibiootikumiravi määramist; 5 kerge raskusega kõrvaltoimet mitmesuguste laboratoorsete kõrvalekallete kujul (uratuuria (n = 1), neutropeenia (n = 1) ja lümfotsütoos (n = 1), alaniinaminotransferaasi (ALAT) ja aspartaataminotransferaasi (AST) taseme tõus (n = 1)) ja äge pärakulõhe (n = 1). Kõik kõrvaltoimed ei olnud seotud või ei olnud tõenäoliselt seotud uuringuraviga. Kahel II rühma patsiendil tuvastati uuringus osalemise ajal ARI käigu halvenemine nakkuse generaliseerumisena koos kogukonnas omandatud alumise sagara parempoolse kopsupõletiku (n = 1) ja ägeda kopsupõletiku tekkega. bronhiit (n = 1), mis vajas antibiootikumravi. Ülejäänud 5 kõrvaltoimet platseeborühmas esindasid kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides - erütrotsüütide arvu suurenemine uriinis (n = 1) ja lima olemasolu selles (n = 1), veresuhkru taseme tõus. ALT ja AST (n = 1), äge allergiline reaktsioon urtikaaria kujul (n = 1), näo punetus (n = 1).

Laboratoorsete parameetrite keskmised väärtused nii algtasemel kui ka ravikuuri lõpus ei ületanud kontrollväärtusi. Statistilise analüüsi kohaselt ei erinenud kliiniliselt oluliste kõrvalekallete arv vere- ja uriinianalüüsides 1. ja 2. rühmas (p = 1,000).

Uuringu käigus puudusid andmed uuritava ravimi koostoime kohta samaaegse ravina kasutatavate ravimitega, uuringus osalejatel ei registreeritud krooniliste ega allergiliste haiguste ägenemisi. Patsiendid talusid ravi hästi, mis aitas kaasa nende kõrgele ravisoostumusele.

Ravi efektiivsuse hindamine

ARI palavikuperioodi kestus 1. rühmas oli 3,1 ± 1,2 päeva, mis oli oluliselt vähem kui 2. rühmas — 3,6 ± 1,4 päeva (p = 0,0174 [p = 0, 0136]) (tabel). Ravi Ergoferoniga aitas kaasa palavikuperioodi vähenemisele keskmiselt 0,43 ± 1,30 päeva võrra, 95% CI 0,15-0,71 (ehk 10,3 tundi).

Uuritavate ravimite rühmas domineerisid patsiendid, kelle palavik peatus esimestel ravipäevadel. Selle kestust mitte rohkem kui 1 päev täheldati 11 (6,6%) 1. rühma patsiendil ja 3 (1,8%) 2. rühma patsiendil. Palavikuperioodi kestus kuni 2 päeva (kaasa arvatud) täheldati 42 (25,1%) 1. rühma patsiendil, võrreldes 36 (21,7%) 2. rühma patsiendiga. Lisaks ei olnud Ergoferoni rühmas patsiente, kellel oli palavik üle 6 päeva. 1. rühmas oli 6. uuringupäeval palavik vaid 3 (0,9%) patsiendil, samas kui 2. rühmas oli 20 (12,0%) patsiendil palavik 6 päeva või kauem.

Arsti objektiivse läbivaatuse kohaselt Ergoferon-ravi 3. päeval vähenes CCQ koguskoori keskmine väärtus esialgselt 10,4 ± 3,6 punktilt enam kui 50%, moodustades 4,7 ± 2,9 punkti võrreldes 5,3 ± 3 punktiga. 1 punkt platseeborühmas (p = 0,06 [p = 0,03]). 3. visiidiks olid ARI kliinilised ilmingud mõlema rühma patsientidel praktiliselt puudunud ja ulatusid 1. rühmas 0,6 ± 1,1 punktini ja teises rühmas 1,0 ± 1,6 punktini. Kui võrrelda haiguse kulgu raskust rühmades, kus kasutati CCQ koguskoori AUC-d, ilmnes 1. rühma puhul kalduvus leebemale kulgemisele - 25,7 ± 12,0 u. e vs 28,5 ± 13,9 cu. e. 2. rühmas (p = 0,0719).

Patsiendi igapäevase subjektiivse hinnangu kohaselt oli ARI kulgemise raskusaste (AUC kogu WURSS-21 skoori jaoks) uuritava ravimi rühmas madalam - 201,6 ± 106,1 cu. e. vastu 236,2 ± 127,9 c.u. e) platseeborühmas; p = 0,02 [p = 0,015] (joonis 2).

WURSS-21 küsimustiku domeeni "Sümptomid" punktide kõveraaluse pindala analüüsi tulemused näitasid uuritava ravimi rühmas ARI sümptomite väiksemat raskust - 85,2 ± 47,6 cu. e. vs. 100,4 ± 54,0 c.u. nt platseebo, p = 0,0099 [p = 0,0063] (joonis 3).

"Võime" valdkonna näitajate langus ravi lõpuks peegeldas patsiendi igapäevaste tegevuste võime taastumist. Kõveraaluse pindala analüüsi tulemused selle näitaja puhul illustreerisid 1. grupi rohkem väljendunud dünaamika trendi (p = 0,037 [p = 0,029]). WURSS-21 küsimustiku ja selle üksikute domeenide koguskoori keskmiste väärtuste paaripõhine võrdlus näitas uuritava ravimi rühmas ARI sümptomite väiksemat raskust, peamiselt ravipäevadel 2–5.

Palavikuvastaste ravimite kasutamise vajaduse hindamisel märgiti, et valdaval enamusel patsientidest ei ületanud palavikualandajate annuste arv 1 kord päevas (peamiselt 1.-2. haiguspäevadel). Sellega seoses viidi selle kriteeriumi kohane analüüs läbi, võrreldes palavikualandajaid kasutavate patsientide osakaalu. Esimesel vaatluspäeval kasutas palavikualandajaid 36,5% 1. rühma patsientidest ja 43,4% 2. rühma patsientidest. 2. päeval vähenes patsientide osakaal mõlemas rühmas 16,2%-ni ja 20,5%-ni (vastavalt 1. ja 2.). Hoolimata asjaolust, et palavikuvastaste ravimite kasutamisel ei esinenud rühmadevahelisi erinevusi, toimus 1. rühma patsientide kehatemperatuuri normaliseerumine kiiremini, nagu eespool kirjeldatud. Saadud tulemused kinnitavad uuritava ravimi efektiivset toimet hingamisteede nakkusliku ja põletikulise protsessi kulgemisele ARI korral.

Kui võrrelda haiguse süveneva kuluga patsientide osakaalu, siis rühmade vahel erinevusi ei ilmnenud (p = 0,68 [p = 1,00]). Antibiootikumravi vajanud alumiste hingamisteede ja ninakõrvalkoobaste ARI sümptomite ilmnemist, mida märkisid 5 uuringus osalejat (n = 3 rühmas 1 ja n = 2 rühmas 2), on eespool kirjeldatud kui AE. Patsientidel, kes lõpetasid kogu ravikuuri uuritava ravimiga, ei esinenud ravi ega jälgimise ajal haiguse süvenemist, tüsistusi ega haiglaravi.

Arutelu

Topeltpime platseebokontrolliga uuring näitas kompleksse viirusevastase ravimi vedela ravimvormi efektiivsust ülemiste hingamisteede ARI ravis täiskasvanutel.

On teada, et hingamisteede nakkus-põletikulise protsessi lahendamise peamine kriteerium on temperatuuri normaliseerumine. On kindlaks tehtud, et Ergoferoni kasutamine vähendab palaviku kestust keskmiselt 10 tunni võrra. Keskmine palavikusündroomi kestus selle võtmisel oli 3 päeva. Võrreldes platseeboga esines rohkem juhtumeid, kus palavikuga katkes periood (1–2 päeva). Platseeborühmas oli enam kui 10% patsientidest palavik 6–8 päeva. Ja Ergoferoni rühmas ei esinenud üle 6 päeva kestnud palaviku juhtumeid.

Uuring näitas, et Ergoferoni kasutamine aitas kaasa ägeda nakkus- ja põletikulise protsessi raskuse vähenemisele ning viis ARI-st kiiremale ja tõhusamale taastumisele. Uuritava ravimi efektiivne toime haiguse kulgemisele väljendus positiivses mõjus mitte ainult palavikule, vaid ka teistele nina/kurgu/rinnast pärineva ARI sümptomitele. Arstliku läbivaatuse kohaselt koos hinnanguga CCQ skaalal vähenes ARI sümptomite raskus 3. ravipäeval Ergoferoni rühma patsientidel enam kui 50%. Saadud objektiivsed andmed langesid kokku patsientide subjektiivse hinnanguga WURSS-21 küsimustikus. Viirusevastast ravi saanud patsiendid märkisid heaolu olulist paranemist, ARI sümptomite vähenemist ja igapäevase aktiivsuse taastumist haiguse alguses ja kõrgusel (2-5 päeva jooksul). Saadud tulemused pakuvad erilist huvi, kuna sellel perioodil on piisava ravi puudumisel reeglina haiguse maksimaalne raskusaste. Tuleb märkida, et sümptomaatilise ravi, sealhulgas palavikuvastaste ravimite kasutamine kahe patsiendirühma vahel ei erinenud. Osalejad, kes lõpetasid Ergoferoniga kogu ravikuuri ja osalesid uuringus kõigi protokolliprotseduuride kohaselt, ei täheldanud haiguse käigu halvenemist ega antibiootikumravi vajavate tüsistuste ilmnemist.

Ravimi efektiivsust seletatakse selle keerulise koostisega, millel on sihipärane toime sihtmolekulidele: gamma-interferoon, CD4+ retseptor ja histamiini retseptorid. Ravimi ühe komponendi moduleeriv toime gamma-interferoonile seisneb molekuli konformatsiooni muutmises ja selle funktsionaalse aktiivsuse suurendamises, mis aitab parandada gamma-interferooni ligandi ja retseptori interaktsiooni retseptoriga, suurendada gamma-interferooni ekspressiooni. / alfa / beeta ja nendega seotud interleukiinid, taastavad tsütokiini staatuse; gamma-interferooni vastaste looduslike antikehade kontsentratsiooni ja funktsionaalse aktiivsuse normaliseerimine; interferoonist sõltuvate bioloogiliste protsesside stimuleerimine. Teine ravimi komponent, mis toimib CD4+ retseptori tsütoplasmaatilisele domeenile, põhjustab T-lümfotsüütide aktivatsiooni, suurendades lümfotsütkinaasi aktiivsust ja soodustab antigeenide äratundmist T-abistajate poolt koos MHC molekulidega. klass II, mis omakorda käivitab rakulise ja humoraalse immuunvastuse. Ravimi kolmas komponent muudab histamiinist sõltuvat perifeersete ja tsentraalsete histamiini retseptorite aktivatsiooni, mis viib kapillaaride läbilaskvuse vähenemiseni, hingamisteede limaskesta turse vähenemiseni ja histamiini vabanemise pärssimiseni nuumrakkudest ja basofiilidest.

Võttes arvesse immunotroopsete ravimite efektiivsust ägedate hingamisteede viirusnakkuste ja gripi ravis, tuleb märkida, et Ergoferoni positiivne mõju ARI peamistele kliinilistele ilmingutele - palavik, mürgistus ja hingamisteede sümptomid - on tingitud kombinatsioonist: mittespetsiifiline viirusevastane toime ja põletikuvastane, antihistamiinne toime.

leiud

Uuringus leiti, et Ergoferoni vedela ravimvormi võtmine aitab patsiendil ARI-st kiiremini taastuda ja hõlbustab haiguse kulgu alates ravi esimestest päevadest. Uuringu tulemuste põhjal saab teha järgmised järeldused:

1. Ergoferoni terapeutiline efektiivsus ARI ravis täiskasvanutel väljendub palavikuperioodi kestuse olulises vähenemises; kehatemperatuuri täieliku normaliseerumise aeg (≤ 37,0 °C) on keskmiselt umbes 3 päeva.
2. Ergoferon-ravi 3. päeval väheneb ägeda hingamisteede infektsiooni sümptomite raskus patsientidel enam kui 50%.
3. Ergoferoni kasutamine võimaldab tõhusamalt peatada ägeda respiratoorse infektsiooni sümptomite raskusastet (domeeni "Sümptomid" analüüsi tulemused) ja aitab kaasa ka patsientide igapäevase aktiivsuse kiiremale taastumisele ( WURSS-21 küsimustiku valdkonna „Võime” analüüsi tulemused).
4. Ravimi ohutust kinnitab registreeritud kõrvaltoimete puudumine, millel on oluline seos uuringuraviga, vere ja uriini biokeemiliste ja üldiste kliiniliste parameetrite normaalsetest väärtustest kõrvalekallete puudumine.
5. Ravimi Ergoferon negatiivset koostoimet erinevate klasside ravimitega, sealhulgas palavikuvastased, dekongestandid, köhavastased ained, AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid, beetablokaatorid, kaltsiumikanali antagonistid, diureetikumid, hemostaatikumid, kombineeritud hormonaalsed rasestumisvastased vahendid, vitamiinid, ei tuvastatud. mineraalide kompleksid, kohalikud antiseptikumid.
6. Ergoferoni märkimisväärset efektiivsust ägedate hingamisteede infektsioonide ravis võrreldes platseeboraviga täheldatakse sümptomaatilise ravi ravimite, sealhulgas palavikuvastaste ravimite kasutamise erinevuste puudumisel.
7. Patsiendid taluvad ravimit vedelas ravimvormis hästi ja järgivad ravi kõrget taset.

Seega on Ergoferoni vedel ravimvorm täiskasvanutel ägedate hingamisteede infektsioonide ravis ohutu ja efektiivne.

Kirjandus

1. Ferkol T., Schraufnagel D. Hingamisteede haiguste ülemaailmne koormus // Ann. Olen. Torak. soc. 2014, 11, 404-406. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201311-405PS.
2. Maailma Tervise Organisatsioon. Gripp (hooajaline). Veebis saadaval aadressil: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/influenza-(seasonal) (vaadatud 25. jaanuaril 2019).
3. Behzadi M. A., Leyva-Grado V. H. Ülevaade praegustest ravimeetoditest ja uutest kandidaatidest gripi, respiratoorse süntsüütilise viiruse ja Lähis-Ida respiratoorse sündroomi koroonaviiruse infektsioonide vastu // Front Microbiol. 2019; 10:1327. DOI: 10.3389/fmicb.2019.01327.
4. Nikiforov V.V. et al. Gripp ja ägedad hingamisteede viirusinfektsioonid: kaasaegne etiotroopne ja patogeneetiline ravi. Patsientidele arstiabi osutamise algoritmid. Juhised. Moskva: Speckniga; 2019. 32 lk.
5. Kotey E., Lukosaityte D., Quaye O., Ampofo W., Awandare G., Iqbal M. Praegused ja uudsed lähenemisviisid gripi juhtimisel // Vaktsiinid (Basel). 2019; 18. juuni; 7 lõige 2. DOI: 10.3390/vaktsiinid7020053.
6. Jin Y., Lei C., Hu D., Dimitrov D. S., Ying T. Inimese monoklonaalsed antikehad kui kandidaatravimid esilekerkivate viiruste vastu // Front. Med. 2017, 11, 462-470. DOI: 10.1007/s11684-017-0596-6.
7. Nicholson E. G., Munoz F. M. Ülevaade respiratoorse süntsüütilise viiruse ja laste gripi kliinilises arengus kasutatavatest ravimitest // Clin Ther. 2018, august; 40(8): 1268-1281. DOI: 10.1016/j.clinthera.2018.06.014. Epub 2018, 2. august.
8. Shaw M. L. Gripiravimite järgmine laine // ACS Infect. Dis. 2017, 3, 691-694.
9. Ashraf U., Tengo L., Le Corre L. jt. Inimese RED-SMU1 splaissimiskompleksi destabiliseerimine peremeesorganismi suunatud gripivastase strateegia aluseks // Proc Natl Acad Sci USA. 28. mai 2019; 116 (22): 10968-10977. DOI: 10.1073/pnas.1901214116.
10. Ülemaailmne gripistrateegia 2019-2030. Genf: Maailma Terviseorganisatsioon; 2019. Saadaval aadressil: https://apps.who.int/iris/handle/10665/311184.
11. Dunning J., Blankley S., Hoang L. T. et. Al. Täisvere progresseerumine transkriptsioonisignatuurid interferoonist indutseeritud neutrofiilidega seotud mustriteni raske gripi põdevatel patsientidel // Nat Immunol. juuni 2018; 19(6): 625-635. DOI: 10.1038/s41590-018-0111-5.
12. Epstein O. Ruumilise homöostaasi hüpotees // Sümmeetria. 2018 Vol. 10 lõige 4. 103. DOI: 10,3390/sym10040103.
13. Ravimi Ergoferon meditsiinilise kasutamise juhised.
14. Rafalskiy V. V., Averyanov A. V., Bart B. Ya. et al. Ergoferoni efektiivsus ja ohutus võrreldes oseltamiviiriga hooajalise gripiviiruse infektsiooni ambulatoorses ravis täiskasvanud patsientidel: mitmekeskuseline avatud randomiseeritud kliiniline uuring // Spravochnik poliklinicheskogo vracha. 2016; (6): 24-36.
15. Verevštšikov V.K., Borzunov V.M., Shemyakina E.K. Gripi ja SARS-i etiopatogeneetilise ravi optimeerimine täiskasvanutel ergoferooni kasutamisega // Antibiootikumid ja keemiaravi. 2011; 56(9-10): 23-26.
16. Selkova E. P., Kostinov M. P., Bart B. Ya., Averyanov A. V., Petrov D. V. Ägedate hingamisteede viirusnakkuste ravi täiskasvanutel: randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrollitud kliinilise uuringu tulemused // Pulmonoloogia. 2019; 29(3):302-310. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2019-29-3-302-310 .
17. Geppe N. A., Kondyurina E. G., Melnikova I. M. jt. Release-aktiivne viirusevastane ravim Ergoferon laste ägedate hingamisteede infektsioonide ravis. Ergoferoni vedela ravimvormi efektiivsus: randomiseeritud topeltpime platseebokontrollitud kliinilise uuringu tulemused Pediaatria. 2019; 98(1): 87-94.
18. Averyanov A. V., Babkin A. P., Bart B. Ya. jt Ergoferon ja oseltamiviir gripi ravis - mitmekeskuselise võrdleva randomiseeritud kliinilise uuringu tulemused // Antibiootikumid ja keemiaravi. 2012; 57(7-8): 23-30.
19. Spassky A. A., Popova E. N., Ploskireva A. A. Ergoferoni kasutamine ägedate hingamisteede viirusnakkuste ja gripi ravis erinevate kaasuvate haigustega täiskasvanud patsientidel // Ravi. 2018; 6 (24): 157-161.
20. Shestakova N.V., Zagoskina N.V., Samoilenko E.V. jt Ergoferoni efektiivsus ja ohutus kogukonnas omandatud kopsupõletiku kompleksravis // Doktor.ru. 2012; 8(76):44-47.
21. Radtsig E. Yu., Ermilova N. V., Malygina L. V. jt. Ülemiste hingamisteede põletikuliste haiguste etiotroopne ravi — ägedate hingamisteede infektsioonide tüsistused // Kaasaegse pediaatria küsimused. 2014; 13(6):113-116.
22. Powell H., Smart J., Wood L. G. et al. Nohu küsimustiku (CCQ) kehtivus astma ägenemiste korral // PLOS ONE. 2008, 3(3): e1802. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0001802.
23. Chue A. L., Moore R. L. jt. Trummi ja suukaudsete elavhõbedatermomeetrite võrreldavus kõrgel ümbritseval temperatuuril // BMC Research Notes. 2012, 5:356-361.
24. Gasim G. I., Musa I. R., Abdien M. T., Adam I. Trummi temperatuuri mõõtmise täpsus infrapuna trummelmembraani termomeetri abil // BMC Research Notes 2013, 6: 194-198.
25. Barrett B., Brown R. L., Mundt M. P., Safdar N., Dye L., Maberry R., Alt J. Wisconsini ülemiste hingamisteede sümptomite uuring on reageeriv, usaldusväärne ja kehtiv // Journal of Clinical Epidemiology. 2005; 58(6): 609-617.
26. Sherstoboev E. Yu., Masnaya N. V., Dugina Yu. L. jt Gamma-interferooni vastaste antikehade ülimadalad annused mõjutavad Th1/Th2 tasakaalu. M.: V kongress "Allergoloogia, immunoloogia ja immunofarmakoloogia kaasaegsed probleemid", 2002. 281 lk.
27. Epstein OI, Belsky Yu. P., Sherstoboev E. Yu., Agafonov VI, Martyushev AV Inimese interferoon-γ vastaste võimendatud antikehade immunotroopsete omaduste mehhanismid // Bull. ekspert biol. 2001; 1:34-36.
28. Epshtein O. I., Dugina Yu. L., Kachanova M. V., Tarasov S. A., Kheifets I. A., Belopolskaja M. V. Gamma-interferooni vastaste antikehade üliväikeste annuste viirusevastane toime // Rahvusvahelise Teaduste Akadeemia bülletään (Vene osakond). 2008; 2:20-23.
29. Emelyanova A. G., Grechenko V. V., Petrova N. V., Shilovsky I. P., Gorbunov E. A., Tarasov S. A., Khaitov M. R., Morozov S. G., Epstein O I. CD4 retseptori vabastavate antikehade mõju inimese lck-kinaasi kultuuri tasemele perifeerse vere mononukleaarsed rakud // Eksperimentaalse bioloogia ja meditsiini bülletään. 2016; 162(9): 304-307.
30. Zhavbert E. S., Dugina Yu. L., Epshtein O. I. Histamiini vastaste antikehade põletikuvastased ja allergiavastased omadused vabanemisaktiivses vormis: eksperimentaalsete ja kliiniliste uuringute ülevaade // Laste infektsioonid. 2014, 1:40-43.
31. Kostinov M. P. http://orcid.org/0000-0002-1382-9403
32. Kostinov MP Uus ravim gripi ja ägedate hingamisteede viirusnakkuste raviks // Nakkushaigused. 2011. 9 (4): 29-34.
33. Kostinov MP Immunokorrektsioon pediaatrias / praktiline juhend arstidele. M.: "Ravim kõigile", 1997. 111 lk.
34. Afinogenova V. P., Lukachev I. V., Kostinov M. P. Immunoteraapia: immunokorrektsiooni ravimite toimemehhanism ja kliiniline kasutamine // Raviarst. 2010. 4:9.
35. Föderaalsed ravimite kasutamise juhised (vormelisüsteem, teatmeteos). XVI number. Ed. A. G. Chuchalina (peatoimetaja), V. V. Jasnetsova. M.: "Kaja", 2015. 1016 lk.
36. Respiratoorse meditsiini kliinilise immunoloogia juhised / Toim. M. P. Kostinova, A. G. Chuchalina. 1. väljaanne M.: ATMO, 2016. 128 lk.
37. Hingamisteede ravim. Juhtimine. / Toim. A. G. Chuchalina, (2. väljaanne, muudetud ja täiendatud). Moskva: Litterra, 2017; T. 2. 544 lk.

M. P. Kostinov*, 1,
R. F. Khamitov**,arstiteaduste doktor, professor
A. P. Babkin***, arstiteaduste doktor, professor
E. S. Minina****, Meditsiiniteaduste kandidaat
B. Ya. Bart#, arstiteaduste doktor, professor
M. P. Mihhailusova#, arstiteaduste doktor, professor
M. E. Yanovskaja ##,Meditsiiniteaduste kandidaat
A. O. Šerenkov###,Meditsiiniteaduste kandidaat
D.V. Petrov####, Meditsiiniteaduste kandidaat
D. N. Alpenidze, Meditsiiniteaduste kandidaat
Yu. S. Shapovalova&&, Meditsiiniteaduste kandidaat
M. V. Tšernogorova&&&,arstiteaduste doktor, professor
E. F. Pavlysh@, Meditsiiniteaduste kandidaat
R. T. Sardinov@@, Meditsiiniteaduste kandidaat

* FGBNU NIIVS neid. I. I. Mechnikov RAS, Moskva
** Venemaa Tervishoiuministeeriumi Kaasani Riiklik Meditsiiniülikool, Kaasan
*** BUZ VO VGKP nr 4, Voronež
**** FGBU PK nr 3 UDP RF, Moskva
# FGBOU VO RNIMU neid. N. I. Pirogov Venemaa tervishoiuministeeriumist, Moskva
## GBUZ YaO disainibüroo, Jaroslavl
### Peterburi GBUZ VFD Krasnogvardeiski piirkond, Peterburi
#### Venemaa tervishoiuministeeriumi FGBOU VO YAGMU, Jaroslavl
ja Peterburi GBUZ GP nr 117, Peterburi
&& NUZ DKB jaamas Tšeljabinsk JSC Russian Railways, Tšeljabinsk
&&& BUZ MO Podolskaja linnahaigla nr 3, Podolsk
@ St. Petersburg GBUZ GP Nevski piirkond, Peterburi
@@ FGBUZ PC nr 1 RAS, Moskva

DOI: 10.26295/OS.2019.29.30.015

Ägeda hingamisteede infektsiooni ravi täiskasvanutel: mitmekeskuselise, randomiseeritud, topeltpimeda, platseebokontrolliga kliinilise uuringu tulemused / M. P. Kostinov, R. F. Khamitov, A. P. Babkin, E. S. Minina, B. Ya. Bart, M. P. Mihhailusova, M. E. Janovskaja, A. O. Šerenkov, D. V. Petrov, D. N. Alpenidze, Yu. S. Šapovalova, M. V. Tšernogorova, E. F. Pavlõš, R. T. sardiinid
Viitamiseks: raviarst nr 10/2019; Leheküljenumbrid väljaandes: 72-79
Sildid: gripp, viirusnakkus, viirusevastane ravi, immuunvastus.

UDC 614 (072).

OLEN. Raushanova

nime saanud Kasahstani riiklik meditsiiniülikool. S.D. Asfendiyarova

Hästi kavandatud eksperimentaalse uuringu eeltingimus on randomiseerimine. Sõnasõnaline tõlge inglise keelest "random" tähendab "juhuslikult valmistatud või valitud, juhuslikult, juhuslikult". Kliiniliste uuringute võrdluskava on randomiseeritud kontrollitud uuring.

Märksõnad: randomiseeritudkontrollitud uuring, randomiseerimine, "kuldstandard".

Juhuslik kontrollitud Uuring- kõige täpsem viis põhjuslike seoste tuvastamiseks ravi ja haiguse tulemuse vahel, samuti ravi tasuvuse määramiseks. Mõnede aruannete kohaselt sisaldab tänapäeval umbes 20% maailma juhtivates meditsiiniajakirjades avaldatud artiklitest randomiseeritud uuringute tulemusi. Randomiseerimise all mõistetakse protseduuri, mis tagab patsientide juhusliku jaotuse katse- ja kontrollrühmadesse. Tuleb rõhutada, et randomiseerimine viiakse läbi pärast patsiendi kaasamist uuringusse vastavalt kliinilise uuringu protokollile. Selle probleemiga tegelevad spetsialistid rõhutavad, et juhuslik ehk randomiseeritud eraldamine ei ole juhuslikkuse sünonüüm, mille puhul eraldusprotsessi pole võimalik matemaatiliselt kirjeldada. Juhuslikkust peetakse halvasti korraldatuks, kui jagatakse patsiendid rühmadesse haigusloo, kindlustuspoliisi numbri või sünnikuupäeva järgi. Parim on kasutada juhuslike arvude tabelit, ümbrikumeetodit või ravivõimaluste tsentraliseeritud arvutijaotust. Kahjuks ei tähenda randomiseerimisprotsessi mainimine, et see viidi läbi õigesti. Väga sageli ei mainita artiklites randomiseerimismeetodit, mis seab kahtluse alla uuringu hea ülesehituse.

Mõned teadlased eelistavad enne uuringu alustamist jaotada patsiendid sama prognoosiga alarühmadesse ja alles seejärel randomiseerida nad igasse alarühma eraldi (kihiline randomiseerimine). Kihistumise randomiseerimise õigsust ei tunnista kõik.

Randomiseeritud kontrollitud uuringutes (RCT) jagatakse osalejad juhuslikult rühmadesse, kasutades mündiviskamisele sarnast protsessi. Mõned patsiendid kuuluvad katserühma (näiteks ravi) ja teised - kontrollrühma (näiteks platseebot saanud rühma). Mõlemat rühma jälgitakse teatud aja jooksul ja analüüsitakse uuringu alguses sõnastatud tulemusi (näiteks surm, müokardiinfarkt, seerumi kolesteroolisisaldus jne). Kuna rühmad on keskmiselt identsed (välja arvatud antud sekkumine), peaks teoreetiliselt kõik tulemuste muutused olema tingitud uuritavast sekkumisest. Praktikas aga asjad nii sujuvalt ei lähe.

Uuringud võivad olla ühekeskuselised või mitmekeskuselised. Ühes raviasutuses on väga keeruline lühikese ajaga moodustada kõigi prognostiliste näitajate jaoks homogeenset valimit (üks keskus), seetõttu on uuringutes sageli mitme asutuse (mitmekeskuselised uuringud) mitmekeskuselised RCTd, kui uuritakse sama protokolli järgi. viiakse läbi mitmes meditsiinikeskuses korraga. Kuid suured mitmekeskuselised kliinilised uuringud on vajalikud järgmistes olukordades:

1. Kui ravist saadav kasu on väike või seda on raske eristada haiguse arengu spontaansest loomulikust varieeruvusest.
2. Kui farmakoteraapiale allutatud patsientide rühmad on heterogeensed ja vaid suhteliselt väikesele osale neist, on farmakoteraapia efektiivne.

Randomiseeritud katsed võivad olla avatud või pimedad (maskeeritud). Randomiseeritud uuring loetakse avatuks, kui nii patsient kui ka arst saavad kohe pärast randomiseerimist teada, millist ravi sellel patsiendil kasutatakse. Pimeuuringus ei teavitata patsienti kasutatavast raviviisist ning see hetk arutatakse patsiendiga eelnevalt läbi uuringuks teadliku nõusoleku saamisel. Arst teab, millise ravivõimaluse patsient saab pärast randomiseerimisprotseduuri. Topeltpimedas uuringus ei tea ei arst ega patsient, millist sekkumist konkreetse patsiendi puhul kasutatakse. Kolmikpimedas uuringus ei ole sekkumise tüüp patsiendile, arstile ega uuringu tulemusi töötlevale teadlasele (statistikule) teada.

Randomiseeritud uuringutega tegelevad eksperdid märgivad oma raskusi. Üks tõsiseid probleeme on patsientide valiku keerukus (tavaliselt võivad uuringud, olenemata nende mahust, hõlmata ainult 4–8% selle haigusega patsientidest kogu elanikkonnast). See toob kaasa tulemuste üldistustatavuse vähenemise üldkogumile, s.o. uuringus tõestatud tulemusi saab laiendada ainult patsientidele, kelle omadused on identsed randomiseeritud uuringutes osalenutega. Seetõttu ei saa ühe kliinilise praktika tulemusi alati soovitada kasutada teistes tingimustes ilma uue pilootuuringuga kontrollimiseta. Tuleb märkida, et randomiseeritud uuringute põhimõte ei välista analüüsis ekslike tulemuste võimalust ega statistiliste manipulatsioonide võimalust.

Konkreetset küsimust käsitleva mitme randomiseeritud uuringu tulemused võib koondada. Mitme sama sekkumise kliinilise uuringu kombineeritud tulemuste kvantitatiivset analüüsi nimetatakse metaanalüüsiks. Valimi suurust suurendades annab metaanalüüs rohkem statistilist võimsust kui ükski katse. Siiski on oluline meeles pidada, et valesti tehtud metaanalüüs võib olla eksitav, kuna erinevates uuringutes ei ole patsiendirühmade ja ravitingimuste võrreldavus.

RCT-d on meditsiiniuuringute "kuldstandard". See säte kehtib siiski ainult teatud tüüpi kliiniliste küsimuste puhul. Tavaliselt on kõik need küsimused seotud sekkumiste, tavaliselt terapeutiliste või ennetavate meetmetega. Siiski tuleb meeles pidada, et isegi kui tehakse meditsiinilisi sekkumisi (ja eriti kui neid ei tehta), on RCT-del mitmeid olulisi puudusi.

RCT läbiviimine on kallis ja aeganõudev, mistõttu praktikas:
paljusid uuringuid kas ei tehta üldse või tehakse liiga väikesele patsientide rühmale või liiga lühikese aja jooksul;
enamiku katsete eest maksavad kinni suured uurimisinstituudid, ülikoolid, valitsus- või ravimifirmad, mis lõpuks dikteerivad teadustöö suuna;
Kliiniliste tulemuste asemel kasutatakse sageli asendustulemusi (hindamise kaudseid meetmeid).

Varjatud süstemaatilised vead, mis esinevad RCT läbiviimisel, võivad tekkida järgmistel põhjustel:
ebatäiuslik randomiseerimine
kõigi uuringusse sobivate patsientide randomiseerimise puudumine (uurija kaasab uuringusse ainult need patsiendid, kes tema arvates reageerivad sellele sekkumisele hästi);
uurijad (plaanivastaselt) on teadlikud, millisesse rühma konkreetne patsient kuulub (st pimestamist ei tehta).

Ühe muutuja (nt ravimi toime versus platseebo) selge hinnang täpselt määratletud patsientide rühmas (nt menopausis naised vanuses 50–60 aastat)
Tulevane disain (st andmed kogutakse pärast seda, kui olete otsustanud uuringu läbi viia)
Hüpoteetiline-deduktiivne lähenemine (st katse võltsida, mitte kinnitada oma hüpoteesi;)
Võimalik vigade kõrvaldamine, võrreldes kahte muidu identset rühma
Edasise metaanalüüsi võimalus (mitme sarnase uuringu kvantitatiivsete tulemuste kombineerimine).

Ülaltoodut kokku võttes tuleb märkida, et praegu peetakse maailma praktikas "kuldstandardiks" randomiseeritud kontrollitud (prospektiivseid) uuringuid topelt- või kolmikpimekontrolliga. Need uuringud kuuluvad nn I klassi õppesse. Nende uuringute materjale ja nendel põhinevat metaanalüüsi tuleks kasutada meditsiinipraktikas kõige usaldusväärsema teabe allikana.

Tõenduspõhiste uuringute tulemuste praktikas rakendamiseks tuleks selgelt kirjeldada patsientide kategooriaid, kelle ravi on uuritud. Lugejad peaksid neid võrdlema patsientidega, keda nad peavad ravima. Selle probleemi lahendamiseks on kohustuslik üksikasjalik kirjeldus ja patsientide uuringusse kaasamise ja sellest väljajätmise kriteeriumide range järgimine. Soovitav on, et neid kriteeriume hinnataks igapäevases praktikas kättesaadavate vahenditega.

BIBLIOGRAAFIA

1 Brazzi L., Bertolini G., Minelli C. Metaanalüüs versus randomiseeritud kontrollitud uuringud intensiivravi meditsiinis// Intens. Care Med. – 2000 – Kd. 26. – Lk 239-241.

2 Epstein A.E., Bigger J.T., Wyse B.J. et al. Esialgne aruanne: Enkainiidi ja flekainiidi mõju suremusele randomiseeritud supressioonis pärast müokardiinfarkti // N. Engl. J. Med.– 1989.– Kd. 321.– Lk 406-412.

3 Graf J., Doig G.S., Cook D.J., Vincent J.-L., Sibbald W.J. Juhuslikud, kontrollitud kliinilised uuringud sepsise korral: kas metoodiline kvaliteet on aja jooksul paranenud? // Kriit. Care Med.– 2002.–Kd. 30, nr 2.– Lk 461-472.

4 Healy D.P. Uued ja esilekerkivad sepsise ravimeetodid // Ann. Pharmacother.– 2002.– Kd. 36, nr 4.– Lk 648-654.

5 Hübert P.C., Cook D.J., Wells G., Marshall J. Randomiseeritud kliiniliste uuringute kavandamine kriitiliselt haigetel patsientidel // Rindkere – 2002. – Vol. 121.– Lk 1290-1300.

6 Kanji S., Devlin J.W., Piekos K.A., Racine E. Rekombinantne inimese aktiveeritud proteiin C, drotrekogiini alfa (aktiveeritud): uudne teraapia raske sepsise jaoks // Farmakoteraapia.–2001.– Vol. 21, nr 11.– Lk 1389-1402.

7 Samorodskaja I.V. Kliinilised uuringud: kontrollitud ja randomiseeritud // Teaduse ja tehnoloogia uudised. Ser. Ravim. Probleem. Elustamine. Intensiivne teraapia. Anestesioloogia.– 2002.– Nr 2.– Lk 19-22.

8 Stupakov I.N., Samorodskaja I.V. Juhuslikud katsed – probleemid ja väljavaated // Bull. NTSSSH neid. A.N. Bakuleva RAMS - 2001. - 2. köide, nr 5. - S. 12-15.

9 Bolyakina G.K., Zaks I.O. Näiteid randomiseeritud uuringute kohta intensiivravis (ajakirja "Critical Care Medicine" materjalide põhjal // News of Science and Technology. Ser. Medicine. Issue. Resuscitation. Intensive care. Anesthesiology. - 2002. - No. 2. - Lk 22-28.

OLEN.Raushanova

RKZ – meditsiiniline zertteuler kezinde "altyn standard"

Tү yin: Zhosparlangan eksperimentaalne sertteu mõtteviisi diagrammid ol randomiseerimine zhүrgizu. Agylshyn tilinen "random" sozbe-soz audarylymy ol "Istelgen nemese tauekeldep saylauly, kezdeysok, retsiz" degen magynana bіldіredi. Kliiniline zertteu standardprojekteerib randomiseeritud bakylanbaly zertteu.

Tү tagused päritө zder: randomiseerimine bakylanbaly zertteu, randomiseerimine, "Altyni standard".

OLEN. Raushanova

RCT – "kuldstandard" meditsiiniuuringutes.

Kokkuvõte: Hästi kavandatud eksperimentaalse uuringu kohustuslik tingimus on randomiseerimine. Ingliskeelse "random" sõnasõnaline tõlge tähendab "juhuslikult valmistatud või valitud, juhuslik, räpane". Kliiniliste uuringute võrdluskava on randomiseeritud kontrollitud uuring.

märksõnad: randomiseeritud kontrollitud uuring, randomiseerimine, "kuldstandard".