Genoom sisaldab geene, mis pärsivad rakkude proliferatsiooni ja millel on onkogeenne toime. Selliste geenide kadumine raku poolt võib viia vähi arenguni. Enim uuritud antionkogeenid on p53 ja Rb.

Rb geen kaob retinoblastoomi korral (retinoblastoomi esinemissagedus on üks juhtum 20 tuhande lapse kohta). 60% retinoblastoomidest arenevad sporaadiliselt ja 40% on pärilikud autosomaalse domineeriva pärandiga kasvajad. Päriliku Rb defekti korral on teine ​​alleel normaalne, seetõttu on kasvaja areng võimalik ainult teise (normaalse) Rb geeni samaaegse kahjustusega. Spontaanselt arenenud retinoblastoomi korral mõjutab Rb kadu mõlemat alleeli korraga.

P53 supressorgeen nimetati molekuliks 1995. On "metsikuid" (muutumatuid) ja muteerunud vorme p53 anti-onkogeenil. Paljude vähitüüpide kasvajarakkudes leitakse, et üks neist p53 vormidest akumuleerub liigselt, mis häirib rakutsükli regulatsiooni ja rakk omandab võime suurendada proliferatsiooni.

Rakkude proliferatiivse aktiivsuse reguleerimine lk 53 tekib selle poolt apoptoosi tugevnemise või nõrgenemise kaudu. Aktiveerimine lk 53 raku onkogeenide aktiveerimise taustal c-fos ja c-minu C põhjustab kasvajarakkude surma, mida täheldatakse, kui kasvaja puutub kokku keemiaravi ja kiiritusega. Mutatsioonid lk 53 või selle inaktiveerimine muul viisil suurenenud ekspressiooni taustal c-fos, c-minu C ja bcl 2, vastupidi, põhjustavad rakkude suurenenud proliferatsiooni ja pahaloomulist transformatsiooni.

KASVAJA MARKERID

Traditsioonilised morfoloogilised uuringud võimaldavad reeglina täpselt diagnoosida diferentseerunud kasvajaid ja nende metastaase. Halvasti diferentseerunud ja diferentseerumata pahaloomuliste kasvajate puhul kasutatakse uurimismeetodeid, mis võimaldavad diagnoosida muutusi ultrastruktuursel ja molekulaargeneetilisel tasandil. Sel eesmärgil kasutatakse erinevaid molekulaarbioloogilisi ja morfoloogilisi meetodeid (PCR, hübridisatsioon kohapeal, blot ja tsütogeneetiline analüüs, immunohistokeemilised meetodid, elektronmikroskoopia), mis võimaldavad tuvastada kasvajate biomolekulaarseid markereid.

Kasvajamarkerid on kromosomaalsed, geeni- ja epigenoomilised ümberkorraldused kasvajarakkudes, mis võimaldavad diagnoosida kasvajaid, määrata riskiastet, ennustada haiguse kulgu ja tulemusi. Kasvajate biomolekulaarsed markerid on kitsam mõiste, mis ühendab ainult valgu iseloomuga markereid.

Biomolekulaarsete markerite hulgas on rakkude diferentseerumise markerid (histo- ja tsütogeneetilised) ja kasvaja progresseerumise markerid (proliferatsioon, apoptoos, invasiivne kasv ja metastaasid).

Rakkude diferentseerumise markerid. Erinevat tüüpi rakkudel on erinev diferentseerumisantigeenide komplekt ehk immunoloogiline fenotüüp. Paljude diferentseerumisantigeenide ekspressioon sõltub kasvajaraku küpsusastmest (diferentseerumisest). Seega võimaldavad rakkude diferentseerumise markerid hinnata mitte ainult kasvaja histo- ja tsütogeneesi, vaid ka selle diferentseerumise taset, kasvajarakkude funktsionaalset aktiivsust. Enamus teadaolevatest diferentseerumismarkeritest kuuluvad struktuurvalkudele (tsütoskeleti valgud), ensüümidele, sekretsiooniproduktidele (hormoonid, immunoglobuliinid, mutsiinid), rakupinna antigeenidele, rakuvälise maatriksi komponentidele. Tuntud on ka valgulised kasvajamarkerid, mida sünteesivad ainult embrüonaalsed koed (α-fetoproteiin) ja spetsiifilised kasvajaantigeenid (näiteks melanoomi antigeenid).

Kasvaja progresseerumise markerid. Rakkude proliferatsiooni markereid kasutatakse laialdaselt kasvajate diagnoosimiseks, prognoosimiseks ja raviks. On palju morfoloogilisi meetodeid, mis võimaldavad tuvastada rakke mitootilise tsükli erinevates faasides.

◊ Mitooside arvu loendamine valgusmikroskoopiaga DNA tsüto- ja histofotomeetriaga, samuti voolufotomeetria - rakkude protsendi määramine mitoosifaasis (mitootiline indeks M).

◊ Radioaktiivse märgise (tümidiin, bromoksüuridiin) kasutamine - rakkude tuvastamine faasides S, G 2, M.

◊ Viimasel ajal on kasutatud mitootilise tsükli antigeenide immunohistokeemilist määramist: Ki-67 (OMIM *176 741, prolifereeruv rakuantigeen MKI67, määratud kaubanduslike monoklonaalsete antikehade KIA abil), PCNA (OMIM *176 740, prolifereeruv raku tuuma antigeen PCNA, aka täiendav. valgu d DNA polümeraas) lk 105, CDK-2, cdE. PCNA-l on suurim ulatus, mis võimaldab tuvastada rakke peaaegu kõigis mitootilise tsükli faasides. Seevastu selektiin (CD62) märgistab ainult mittejagunevaid rakke.

◊ Apoptoosi võimalikkusest kasvajarakkudes annab tunnistust paljude markerite ekspressioon: CD95, retseptorid TNF-α, TGF-β, kaspaas, Apaf-1, proapoptootilised pereliikmed bcl 2, tsütokroom C, lk 53. Siiski võib väita, et apoptoos toimus ainult iseloomuliku DNA fragmentatsiooni korral, mis tuvastati märgistusmeetodiga. kohapeal(TUNEL-test) DNA katkestuskohad, samuti killustumine PARP(poli-ADP-riboosi polümeraas, polü-ADP-riboosi polümeraas) või fosfatidüülseriini tuvastamine apoptootiliste kehade rakumembraani välispinnal (Anexin test).

Anti-onkogeenid (ehk kasvaja kasvu supressorgeenid) on geenid, mis kodeerivad peamisi regulatoorseid valke, mille kadumine viib rakkude proliferatsiooni kontrolli rikkumiseni. Enamik tuvastatud anti-onkogeene normaalsetes rakkudes on rakuliste geenide transkriptsiooniprotsessi regulaatorid (tegurid), mis eeldatavasti toimivad rakkude diferentseerumisprogrammide tõhustamise kasuks, mitte proliferatsiooniprogrammidele.

Supressorgeenide rühma (p53, KV, C-LR! (p21), p15, p16 jne) poolt kodeeritud valgud osalevad otseselt raku jagunemise protsessis, kontrollides nende sisenemist ühte või teise rakutsükli faasi. Selliste geenide aktiivsuse kadumine kutsub lõpuks esile rakkude reguleerimata proliferatsiooni.

Seega koos onkogeenide aktiveerumisega on tuumorigeensete protsesside käivitamisel määravad häired kasvaja supressorgeenide talitluses, mis mõjutavad rakutsükli läbimist, reguleerivad diferentseerumist ja programmeeritud rakusurma, s.t. nende loomulik surmaprotsess, nn apoptoos. Kui suurem osa muudetud protoonkogeene toimib geneetilisest seisukohast domineerivate teguritena, siis kasvaja kasvu supressorgeenid toimivad tavaliselt retsessiivselt.

Struktuurilised ja funktsionaalsed muutused onkosupressorites, aga ka onkogeenides võivad olla tingitud punktmutatsioonidest geeni kodeerivates ja regulatoorsetes piirkondades, insertsioonidest või deletsioonidest, mis põhjustavad häireid valgu lugemisprotsessis, muutustest nende konfiguratsioonis või geenide modulatsioonist. valgu ekspressioon (produktide moodustumine rakusünteesi käigus). Anti-N-nkogeenide funktsioonide kadu kasvajarakkudes toimub kui

reeglina mõlema alleeli inaktiveerimise tulemusena. Eeldatakse, et ühe alleeli kadumine deletsiooni tagajärjel loob ülejäänud alleeli fataalsete retsessiivsete mutatsioonide võimaluse (Knadseni teooria). Kuid sellest reeglist on erandeid: näiteks on näidatud domineerivate omadustega mutatsioonide olemasolu p53 puhul. Germinaalsed (pärilikud) retsessiivsed mutatsioonid ühes kahest onkogeenivastasest alleelist võivad olla vähi päriliku eelsoodumuse aluseks.

Eksperimentaalsetes uuringutes on kindlaks tehtud, et antionkogeeni inaktiveerumist, mis on tingitud samaaegsetest häiretest paariskromosoomide vastavates lookustes (ühes mutatsioonid ja teises deletsioonid), on võimalik elimineerida metsiktüüpi alleeli sisseviimisega (st struktuurselt). muutumatu, terve), mis on aluseks teaduslikule arengule geeni _terall_n kasvajate_ valdkonnas.

Lisaks geeni funktsiooni kadumisele mutatsiooni või deletsiooni tagajärjel võib α-supressorgeeni inaktiveerumine toimuda seda geeni kodeeriva DNA järjestuse hüpermetüleerimise tõttu. See on iseloomulik viis mõnede rakutsükli faaside järjestust ja kiirust reguleerivate kinaasi inhibiitorite rühma kuuluvate geenide inaktiveerimiseks, näiteks p/6 ja p15.

Praegu otsitakse kasvaja kasvu pärssivaid geene äärmiselt laialdaselt.

Erinevat tüüpi kasvajate puhul on tuvastatud mõnede kromosomaalsete piirkondade spetsiifilised deletsioonid. Selliste deletsioonide seost kasvaja arenguga nimetatakse sageli "kasvaja supressorgeeni funktsionaalseks kadumiseks".

Kromosomaalsete piirkondade tuvastamiseks, mis väidavad end olevat potentsiaalsed anti-onkogeenid, kasutatakse laialdaselt skrodeleetsia skriinimist.

cHat geasTmtn) või KET.P (gea ^ psIop Gra ^ tehn! 1engs pomytromPet) normaalse ja kasvaja DNA elektroforeetilise eraldamise käigus. Heterosügootsuse kadu (loss o! lego21205Yu - OH) loetakse ühe kahest alleelist tuumori DNA kadumiseks võrreldes normaalse somaatilise raku DNA-ga.

Praegu on teada veidi üle kümne anti-onkoseeni. Anti-onkogeenide rikkumisi leitakse ligikaudu 90% inimese kasvajatest. Iga konkreetse kasvaja puhul on geneetiliste muutuste spekter individuaalne, kuid sellegipoolest täheldatakse üksikute geenide või nende klastrite rikkumistes teatud mustreid, mis annavad põhjust seostada neid konkreetse patoloogia arengu või progresseerumisega. Üks kasvaja kasvu eeldusi on rakkude jagunemise reguleerimise protsessi rikkumine. Tuleb rõhutada, et muutused rakutsükli kontrolli keerulises ahelas, mida vahendab ühe või teise onkosupressori osavõtt, võivad toimuda tsükli erinevates etappides ja on seotud erinevat tüüpi kasvajate histoloogilise arenguga.

Selles peatükis käsitletakse praegu tuntumaid kasvaja supressorgeene, nende võimalikke toimemehhanisme ja osalemist proliferatiivsetes protsessides.

P53 geen on üks enim uuritud supressorgeenide rühma esindajaid, millel on praegu oluline roll kasvaja kasvu esilekutsumisel ja progresseerumisel. Multipotentne p53 geen osaleb mitmetes olulistes raku elutegevuse protsessides. See asub 17. kromosoomis (17p13) ja kodeerib transkriptsioonifaktorit, mis tagab rakkude jagunemist kontrollivate valkude tootmise ja toimimise. Valgus p53 saab eristada kolme piirkonda: I-terminaalne piirkond, mis sisaldab transkriptsiooni aktiveerimisdomeeni, keskne piirkond, mis sisaldab spetsiifilist DNA-d siduvat domeeni, ja C-terminaalne piirkond, mis sisaldab multifunktsionaalset domeeni |19].

Normaalsete rakkude kasvu ja jagunemise ajal kuhjuvad pidevalt DNA primaarstruktuuri häired, mis on tingitud loomulikust mutageneesist või vigadest selle kahekordistumise (DNA replikatsiooni) protsessis. Spetsiaalne süsteem nende kõrvaldamiseks, sealhulgas reparatiivsete valkude ahel, töötab rakutsükli teatud faasides. P53 indutseerimine põhjustab rakutsükli viivitust, millele järgneb kahjustuse paranemine või loomulik rakusurm, vältides seega genoomi terviklikkuse katkemist ja kasvaja fenotüübi omandamist.

Valk p53 kontrollib rakutsükli õiget läbimist paljudes kontrollpunktides (joonis 3.1). Rohkem on uuritud rada, mis viib rakutsükli peatamiseni faasis 01, kus üks kesksetest rollidest kuulub ILAP1 geenile (p21). Geen p53 aktiveerib p21 valgu transkriptsiooni, mis on üks rakutsükli regulaatori tsükliin-kabinaaskinaasi (COK) komplekside inhibiitoritest. Samal ajal ei osale p53 mitte ainult faasi 01 reguleerimises, vaid osaleb ka faasi 02 ja mitoosi enda reguleerimises. Vastuseks DNA dubleerimise protsessi häiretele 02-faasi sisenemise kontrollpunktis või vastusena mitootilise spindli moodustumise häiretele toimub mitootilises kontrollpunktis p53 induktsioon.

Lisaks reguleerib p53 ise DNA parandamist ja replikatsiooni, seondudes otseselt mitmete selles protsessis osalevate valkudega. Täpne rada, mis seob DNA kahjustuse ja p53 aktivatsiooni, ei ole teada. Eeldatakse, et see sisaldab BKCA1 supressorgeeni saadusi (breas! canxet azzoaaHes! gepe I), aga ka ATM-valku (a(axla leang]ec:a5]a &epe), mis “tunneb ära” DNA kahjustused ja aktiveerib p53 (riis, 3.2).

Teine p53 aktivatsiooni tagajärg on loomulik, programmeeritud rakusurm või apoptoos. Geen p53 võib põhjustada apoptoosi, mis on seotud või ei ole seotud sihtgeenide transkriptsiooni aktiveerimisega. Esimesel juhul aktiveerib p53 BAX geeni ja sarnaste geenide transkriptsiooni, mis inhibeerivad antiapoptootilise toimega valke (näiteks onkogeeni ALL-2). Lisaks aktiveerib p53 MVM2 geeni transkriptsiooni, mille produkt, seondudes p53 valguga, inhibeerib selle võimet aktiveerida teiste sihtgeenide transkriptsiooni, tagades seega negatiivse eneseregulatsiooni. On näidatud, et p53 induktsioon põhjustab rakutsükli seiskumist O1-s või apoptoosi sõltuvalt paljudest teguritest, millest olulisemad on rakutüüp, kasvufaktorite kontsentratsioon, CV supressorgeenide ekspressioonitase, AIR ja (või) E2P transkriptsioonifaktor, mitmete viirusvalkude ekspressioon jne. .

P53 inaktiveerimine annab rakkudele proliferatsioonis suure selektiivse eelise. P53 funktsiooni rikkumine punktmutatsioonide, deletsioonide, kompleksi moodustumise tõttu teise raku regulaatoriga või rakusisese lokalisatsiooni muutuste tagajärjel viib supressiivsete omaduste kadumiseni ja stimuleerib kasvajaprotsessi. Erineva histogeneesiga kasvajate uurimisel selgus, et suurel protsendil juhtudest on mõlemad p53 alleelid inaktiveeritud – üks punktmutatsioonide, teine ​​deletsioonide tagajärjel.

Mutatsioonid p53-s on kõige levinum erinevate kasvajate puhul registreeritud geneetiline häire.

Kui arengule aitavad kaasa onkogeenide poolt kodeeritud valgud, siis mutatsioonid kasvaja supressorgeenid aitavad kaasa pahaloomulisele kasvajale erineva mehhanismi kaudu ja geeni mõlema alleeli funktsiooni kadumisega.

Kasvaja supressorgeenid väga heterogeenne. Mõned neist suruvad kasvajaid tegelikult alla, reguleerides rakutsüklit või põhjustades rakkudevahelise kontakti tõttu kasvu pärssimist; seda tüüpi kasvaja kasvu supressorgeenid on CCC, kuna need reguleerivad otseselt rakkude kasvu.

muud kasvaja supressorgeenid, "puhasti" geenid, osalevad DNA rikete parandamises ja säilitavad genoomi terviklikkuse. DNA parandamises või kromosoomide lagunemises osalevate geenide mõlema alleeli kadumine põhjustab kaudselt vähki, võimaldades järgnevate sekundaarsete mutatsioonide akumuleerumist nii protoonkogeenides kui ka teistes kasvaja supressorgeenides.

Enamik tooteid kasvaja supressorgeenid tuvastatud ja kirjeldatud. Kuna kasvaja supressorgeenid ja nende tooted kaitsevad vähi eest, loodetakse, et nende mõistmine viib lõpuks paranenud vähiravini.

Kasvaja supressorgeenid:
1. Kasvaja supressorgeen RB1 Võtmesõnad: geenifunktsioonid: p110 süntees, rakutsükli reguleerimine. Kasvajad geeni patoloogias: retinoblastoom, väikerakk-kopsukartsinoom, rinnavähk.

2. : geenifunktsioonid: p53 süntees, rakutsükli reguleerimine. Geenipatoloogiast tingitud haigused: Li-Fraumeni sündroom, kopsuvähk, rinnavähk, paljud teised.

3. Kasvaja supressorgeen DCC: geenifunktsioonid: Dcc-retseptor, vähendab rakkude ellujäämist neutriinoligandi ellujäämissignaali puudumisel. Geenipatoloogiaga seotud haigused: kolorektaalne vähk.

4. Kasvaja supressorgeen VHL: geenifunktsioonid: Vhl süntees, osa APC-ga tsütoplasmaatilise hävitamise kompleksi vormidest, mis tavaliselt pärsib veresoonte kasvu esilekutsumist hapniku juuresolekul. Geenipatoloogiaga seotud haigused: Hippel-Lindau sündroom, selgerakuline neerukartsinoom.

5. Kasvaja supressorgeenid BRCA1, BRCA2: geenifunktsioonid: Brcal, Brca2 süntees, kromosoomide parandamine vastusena kahekordsele DNA katkestusele. Geeni patoloogias esinevad haigused: rinnavähk, munasarjavähk.

6. Kasvaja supressorgeenid MLH1, MSH2: geenifunktsioonid: Mlhl, Msh2 süntees, DNA ahelate vaheliste nukleotiidide mittevastavuse parandamine. Geenipatoloogiaga seotud haigused: kolorektaalne vähk.

Proto-onkogeenide biokeemiline funktsioon ja kasvaja kasvu supressorgeenide lühend

proto-onkogeenid

ja supressorgeenid

kasvaja kasv

Kasvutegurid int-2, hst-1, hst-2, bcl-1

kasvufaktori retseptorid

GTP-d siduvad valgud ros, met, komplekt, meri, ret, eph, eck, neu, erb B-2, erb A

Tsütoplasmaatiline seriini kinaas mos, raf-1, raf-2, pim-1, cdc

Tsütoplasmaatiline türosiinkinaas

membraanid srk, jah-1, jah-2, lck, fgr, hck, fyn, lyn, abl, fps

PKC-aine c-srk

Türosiinkinaasi modifikaator crk

Tsütoplasmaatilised saatjad

R-ras, H-ras, R-ras, N-ras, rho-1, rho-2, rho-3 signaalid,

ral-1, ral-2, ral-3, ral-4, räpp/rev-1

myb, ets-1, ets-2, rel, suusk, sno-N, erg, evi-1

Supressorgeenid rb-1, p53, WT-1, NF-1, APC-1, DCC

Pole installitud dbl, put-1, gli, fit, mel

Nagu on näha tabelist 3-6, võib kõik vastavate onkogeenide ja supressorgeenide poolt kodeeritud onkoproteiinid jagada 6 rühma:

kasvufaktorite onkoproteiinide homoloogid;

kasvufaktori retseptorid;

tsütoplasmaatilised signaalmolekulid, mis edastavad kasvu stimuleerivaid signaale;

tuuma reguleerivad onkoproteiinid, mis seonduvad DNA-ga;

kasvaja supressorgeenid;

6) identifitseerimata onkoproteiinid.

Kasvaja kasvu üldine patogenees

Kasvaja kasvu patogeneesis juhitakse tähelepanu asjaolule, et kõige erinevama iseloomuga (füüsikalised, keemilised, bioloogilised) kantserogeenid põhjustavad lõpuks normaalse raku ülemineku kasvajarakuks, mis viitab ühele lõplikule transformatsioonimehhanismile. Selliseks üksikmehhanismiks ehk kantserogeneesi lõplikuks lüliks on aktiivse c-onkogeeni (või onkogeenide) teke, mille mõjul terve rakk muundub vähirakuks.

Tabel 3-7

Teatud kasvajavormidega seotud geneetilised häired

Häired Kasvaja tüüp Muutused kromosoomis nr.

Translokatsioonid Neeruvähk 3; kaheksa

rinnavähk 1

munasarjavähk 6

melanoom 1; 6; 7

Kustutused Neeruvähk 3

Rinnavähk 1; 3; üksteist; kolmteist; 17; kaheksateist

Retinoblastoom 13

põievähk 1; monosoomia 9

Williamsi kasvaja 11

käärsoolevähk 17; kaheksateist

adenomatoosne polüpoos

sooled 6

Permutatsioonid

(A) Burkitti lümfoom 8; 14

(B) äge T-lümfotsütaarne leukeemia 8; 14

(C) krooniline B-lümfileukeemia 8; 12

Krooniline müeloidne leukeemia 9; 22

Mõned lümfoomid 11

Korrutamine

Rinnavähk 8; üksteist; 17

Söögitoruvähk 11; 17

Äge leukeemia 6

Väikerakuline kopsuvähk 8

Aktiivse c-onkogeeni ilmnemisele eelneb ühe või teise kantserogeeni (sagedamini mitme, harvemini üksiku) toime. Näiteks, mis puudutab eksogeensete keemiliste kantserogeenide toimet, kaheastmeline kantserogeneesi skeem. Esimesel etapil, nimega algatus, toimub genotoksilise kantserogeeni interaktsioon raku genoomiga, mille tulemusena toimub osaline transformatsioon. Teises etapis - tutvustusi, toimub osaliselt transformeerunud raku transformatsioon kasvajarakuks või täielikult transformeerunud raku proliferatsioon koos kasvaja tekkega. Teatud initsiatsiooni-edendamise seaduspärasused on teada: initsiaatori-promootori kombinatsioon toimib ainult määratud, mitte vastupidises järjekorras; initsiatsioon on pöördumatu, kuid edutamine on pöörduv (ehkki teatud hetkel); algataja võib tegutseda üks kord, samas kui algataja peab tegutsema kaua.

Geneetilise teooria kohaselt on lõplikud keemilised kantserogeenid, mis tekivad interaktsioonil raku monooksügenaasi ensüümsüsteemiga, võimelised pöördumatult seonduma raku nukleiinhapetega. Ioniseeriv kiirgus mõjutab nukleiinhappeid kahjustavalt otse või kaudselt aktiivsete radikaalide, peroksiidide, sekundaarsete radiotoksiinide kaudu. Viiruse kantserogenees põhineb somaatilise raku genoomi katkemisel, mis on tingitud viiruse ja raku nukleiinhapete integreerumisest koos raku ja viiruse geneetilisest materjalist koosneva kompleksi moodustumisega. Rakuga kokku puutudes viiakse rakutuuma DNA-d ja RNA-d sisaldavad onkoviirused; viiruse nukleotiidid integreeruvad raku genoomiga, muutes selle geneetilist programmi, misjärel algab kasvaja transformatsiooni protsess.

Võtame mõned tulemused kokku. Ülaltoodud andmed võimaldavad meil eristada järgmisi kõige levinumaid kantserogeneesi etappe:

ma. Transformatsioonid;II.Levinud levik; III. progressioonid.

Lava muutumine. Selle etapi algperioodil toimub protoonkogeenide transformatsioon aktiivseteks rakulisteks onkogeenideks ühe ülaltoodud mehhanismi toimel (promootori kaasamine, amplifikatsioon, translokatsioon, sisestamine, transduktsioon ja punktmutatsioon). Transformatsiooni järgmine etapp on aktiivsete raku onkogeenide ekspressioon, mis kodeerivad tõeliste onkoproteiinide või ebanormaalselt kõrgetes kontsentratsioonides onkoproteiinide sünteesi. Kuna onkoproteiinid on kasvufaktorid või kasvufaktorite retseptorid või kasvusignaalide edastajad või nad suruvad alla rakuretseptorite tundlikkust kasvu supressorgeenide saaduste suhtes, saab algselt transformeeritud üksikrakk signaali pidevaks proliferatsiooniprotsessiks ja muutub kasvajaks. allikas. Seega kasvab kasvaja endast välja. Varajases staadiumis toimub immortaliseerumine ehk rakuline surematus ja viimases etapis rakkude võime siirdada.

II. Lava levik või paljunemine. Selle etapi olemus seisneb vähirakkude, mis on algse transformeeritud raku suhtes tütarrakud, arvu suurenemine. Kuna transformeeritud raku genoom muudetakse kontrollimatu hüperplaasia suunas, moodustab kasvajarakkude mass algselt primaarse kasvaja sõlme, mis seejärel muundub kasvajaks ja kasvajahaiguseks. Lisaks on kasvajarakkude kontakti inhibeerimise omaduste kadumise tõttu nende edasine proliferatsioon normaalsete muutumatute rakkude inhibeerivate signaalide kontrolli alt väljas. Sellise olukorra tekkimist soodustab teatud kriitilise kasvajarakkude arvu saavutamine, mille järel proliferatsiooniprotsess muutub pöördumatuks. Sellist "kriitilist massi" peetakse kasvajaks, mis sisaldab ligikaudu 10 miljardit kasvajarakku.

III. Kasvaja edasine kasv ja progresseerumine. - see on kasvaja erinevate pahaloomuliste kasvajate nähtude suurenemine, mis ilmnevad kasvaja kasvades. Teatud arengufaasis hakkavad suurenema kasvaja pahaloomulisuse tunnused, mida võib seostada vähiraku genoomi häirete ja ebastabiilsusega kasvajakoes ning uute kloonide tekkega, mille omadused erinevad emarakkudest. Uute pahaloomulisemate kloonide teket seostatakse mitte ainult võimaliku jätkuva kokkupuutega kantserogeenidega, vaid ka organismi immuunsüsteemi reaktsiooniga kasvajaspetsiifilistele antigeenidele, mille tulemusena tekivad organismis spetsiifilised antikehad ja T-tsütotoksilised lümfotsüüdid. (vt allpool). Kasvaja vastandumisel immuunsüsteemile hävivad loodusliku valiku tulemusena vähem elujõulised vähirakud ning need, kellel õnnestus organismi kaitsemehhanismide mõjust "põgeneda", omandavad üha iseseisvama autonoomia ja samal ajal. agressiivsus. Seega ei ole progresseerumine ainult ja mitte niivõrd kasvaja kvantitatiivne kasv, kuivõrd selle pahaloomulisuse suurenemine, areng halvast halvemaks.

Kasvajate tekkeks inimestel ei piisa ainult onkogeenide aktiveerimisest, kuna kontrollimatut rakkude jagunemist takistavad supressorgeenid (Rb, p-53, APC geenid), mis peatavad rakkude mitoosi kontrollpunktides. Esimeses kontrollpunktis toimub DNA kahjustuste parandamine, kuna G1/S kontrollmehhanism blokeerib DNA replikatsiooni. Kui paranemisprotsessid on häiritud, indutseeritakse apoptoos. Teises kontrollpunktis inhibeerib G2/M kontrollmehhanism mitoosi, kuni replikatsioon on lõppenud.

See tagab genoomi stabiilsuse. Mutatsioonide korral omandavad supressorgeenid mõlema alleeli jaoks retsessiivse tunnuse, nende valkude aktiivsus väheneb järsult, geneetiliste riketega rakk realiseerib kontrollimatu paljunemise omaduse ja loob oma sarnastest järglastest klooni. Retsessiivsete supressorgeenide moodustumise seletuse annab Knudson, kes pakkus välja kantserogeneesi hüpoteesi, mida tuntakse "kahe tabamuse" teooriana. Selle olemus on järgmine - retsessiivse supressorgeeni üks alleel on päritud vanematelt ("esimene löök") ja teine ​​​​on mutatsiooni tulemus ("teine ​​löök"). Knudsoni hüpoteesi on kinnitanud mõnede kasvajate tsütogeneetilised või molekulaarsed uuringud.

7. Roll DNA parandamist ja apoptoosi reguleerivate geenide kantserogeneesis.

Kantserogeneesi ajal soodustavad DNA parandamise ja apoptoosi eest vastutavate geenide mutatsioonid, mis põhjustavad vastavate ensüümide aktiivsuse vähenemist, kasvajaraku genoomi ebastabiilsuse suurenemist. Lisaks, koos kontrollimatu proliferatsiooniga, mis on tingitud geenide madalast aktiivsusest või kadumisest,

reguleerides apoptoosi (bcl-2, bac), toimub kasvajarakkude arvu järsk tõus.

8. Kasvaja ja keha seos. paraneoplastiline sündroom. Organismi kasvajavastase resistentsuse mehhanismid.

Kasvaja ja keha suhe on väga mitmekesine ja vastuoluline. Ühelt poolt loob kasvajale väliskeskkonnaks olev organism selle eksisteerimiseks ja kasvuks vajalikud tingimused (tagades näiteks selle verevarustuse), teisalt aga töötab selle arengu vastu suurema või väiksem edu.

Kasvaja areng on interaktiivne protsess (kasvaja "agressiooniaktid" vahelduvad keha vastusega "vastumeetmetega". Selle võitluse tulemuse määravad ühelt poolt kasvaja "agressiivsuse" tohutu potentsiaal ja teiselt poolt keha piiratud kaitseressursid.

Immuunkaitse. Mitte iga organismis tekkinud kasvajarakkude kloon ei muutu pahaloomuliseks kasvajaks. Organismil on teatud, kuigi piiratud vastutegevuse vahendid. Esimestel etappidel toimib nn loodusliku mittespetsiifilise resistentsuse süsteem, mis on võimeline eemaldama väikese arvu (1 kuni 1000) kasvajarakke. See hõlmab looduslikke tapjaid - suuri granuleeritud lümfotsüüte, mis moodustavad 1–2,5% kogu perifeersete lümfotsüütide populatsioonist, ja makrofaage. Spetsiifiline kasvajavastane immuunsus tekib tavaliselt liiga hilja ja ei ole eriti aktiivne. Loomade ja inimeste spontaansed kasvajad on nõrgalt antigeensed ja ületavad selle barjääri kergesti. Mõnel juhul näib see siiski olevat võimeline mängima olulist rolli.

Paraneoplastiline sündroom on kasvaja üldise mõju ilming kehale. Selle vormid on mitmekesised - immuunsupressiooni seisund (suurenenud vastuvõtlikkus nakkushaigustele), kalduvus vere hüübivuse suurenemisele, kardiovaskulaarne puudulikkus, lihasdüstroofia, mõned haruldased dermatoosid, glükoositaluvuse vähenemine, äge hüpoglükeemia suurte kasvajate korral ja teised. Paraneoplastilise sündroomi üheks ilminguks on nn

vähi kahheksia (keha üldine ammendumine), mis esineb terminaalsele lähedasel perioodil ja mida sageli täheldatakse mao-, kõhunäärme- ja maksavähi korral

Seda iseloomustab kehakaalu langus, mis on peamiselt tingitud skeletilihaste valkude suurenenud lagunemisest (osaliselt müokardi, aga ka rasvavarude ammendumine, millega kaasneb vastumeelsus toidu vastu (anoreksia) ja maitsetundlikkuse muutus. Kahheksia põhjuste tõttu suureneb energiakulu (mõnikord 20-50%), ilmselt hormonaalse tasakaalutuse tõttu.

Kasvajavastase resistentsuse mehhanismid võib kantserogeneesi staadiumi ja teguri järgi tinglikult jagada kolmeks peamiseks üldistatud tüübiks:

1. Antikantserogeenne, mis on suunatud kantserogeense (põhjusliku) faktori interaktsiooni staadiumile rakkude, organellide, makromolekulidega.

2. Transformatsioonivastane toime, mis on suunatud normaalse raku kasvajarakuks transformatsiooni ja selle inhibeerimise staadiumile.

3. Rakuvastane, adresseeritud üksikute kasvajarakkude moodustumise staadiumile rakukolooniaks – kasvajaks.

Kantserogeensed mehhanismid on esindatud kolme rühmaga. 1. rühma kuuluvad kantserogeensed mehhanismid, mis toimivad keemiliste kantserogeensete tegurite vastu:

1. Kantserogeenide inaktiveerimise reaktsioonid: a) oksüdatsioon mikrosoomide mittespetsiifiliste oksüdaaside, näiteks polütsükliliste süsivesinike abil; b) taastamine mikrosoomi reduktaaside abil, näiteks aminoasovärvid - dimetüülaminoasobenseen, o-aminoasotolueen; c) dimetüülimine – ensümaatiline või mitteensümaatiline; d) konjugeerimine glükuroon- või väävelhappega, kasutades ensüüme (glükuronidaasi sulfataas);

2. Eso- ja endogeensete kantserogeensete ainete elimineerimine organismist sapi, väljaheidete, uriini koostises;

3. kantserogeensete ainete pinotsütoos ja fagotsütoos, millega kaasneb nende neutraliseerimine;

4. Kantserogeenide kui hapteenide vastaste antikehade teke;

5. Vabade radikaalide pärssimine antioksüdantidega.

2. rühma kuuluvad kantserogeensed mehhanismid, mis toimivad bioloogiliste etioloogiliste tegurite - onkogeensete viiruste - vastu:

1. Onkogeensete viiruste inhibeerimine interferoonide poolt;

2. Onkogeensete viiruste neutraliseerimine spetsiifiliste antikehadega. Kolmandat kantserogeensete mehhanismide rühma esindavad mehhanismid, mis toimivad füüsiliste kantserogeensete tegurite – ioniseeriva kiirguse – vastu. Peamised neist on vabade radikaalide (radikaalidevastased reaktsioonid) ja peroksiidide - lipiidide ja vesiniku (antiperoksiidireaktsioonid) - moodustumise ja inaktiveerimise pärssimise reaktsioonid, mis ilmselt on "vahendajad", mille kaudu ioniseeriv kiirgus vähemalt osaliselt mõjub. mõistab oma tuumorigeenset mõju. Antiradikaalseid ja peroksiidivastaseid reaktsioone tagavad E-vitamiin, seleen, glutatioon-disulfiidsüsteem (koosneb redutseeritud ja oksüdeeritud glutatioonist), glutatioonperoksidaas (mis lagundab lipiide ja vesinikperoksiidi), superoksiiddismutaas, mis inaktiveerib superoksiidi aniooni radikaali, ja katalaas, mis lagundab vesinikperoksiidi.

Transformatsioonivastased mehhanismid

Nende mehhanismide tõttu on normaalse raku muundumine kasvajarakuks pärsitud.

Need sisaldavad:

1. mutatsioonivastased mehhanismid, mis toimivad rakuliste ensüümsüsteemide funktsioonina DNA parandamiseks, DNA (geenide) kahjustuste ja "vigade" kõrvaldamiseks ja seeläbi geeni homöostaasi säilitamiseks; 2. Anti-onkogeensed mehhanismid, mis toimivad spetsiaalsete rakuliste geenide – onkogeeni antagonistide – funktsioonina ja mida seetõttu nimetatakse anti-onkogeenideks. Nende toime taandub rakkude paljunemise pärssimisele ja nende diferentseerumise stimuleerimisele. Anti-onkogeenide olemasolu normaalsetes rakkudes tõendavad E. Stanbridge'i ja kolleegide rühma katsed. Nad sisestasid Williamsi kasvajarakku normaalse kromosoomi (paar 11 inimese rakust). Selle tulemusena muudeti kasvajarakud normaalseteks rakkudeks. Kaudseks argumendiks antionkogeenide kasuks on sellise geeni (nn Rb-geeni) puudumine retinoblastoomirakkude 13. kromosoomipaaris ja nende normaalsetes prekursorites - võrkkesta rakkudes.

Rakuvastased mehhanismid

Need mehhanismid aktiveeritakse esimeste blastoomirakkude moodustumise hetkest. Need on suunatud üksikute kasvajarakkude ja üldiselt kasvajate pärssimisele ja hävitamisele. Tegurid, mis hõlmavad rakuvastaseid kasvajavastaseid mehhanisme, on kasvajate antigeensed ja "rakulised" võõrpärasused. Rakuvastaseid mehhanisme on kaks rühma: immunogeensed ja mitteimmunogeensed.

1. Immunogeensed rakuvastased mehhanismid on immuunsüsteemi funktsioonid, mis teostavad organismi kudede ja organite antigeense koostise püsivuse nn immuunseiret. Need jagunevad spetsiifilisteks ja mittespetsiifilisteks.

Spetsiifilised immunogeensed mehhanismid hõlmavad tsütotoksilist toimet, kasvu pärssimist ja kasvajarakkude hävitamist: a) immuuntapja T-lümfotsüütide poolt; b) immuunmakrofaagid nende poolt sekreteeritavate tegurite abil: makrofaag-lüsiin, lüsosomaalsed ensüümid, komplementfaktorid, interferooni kasvu inhibeeriv komponent, tuumori nekroosifaktor; c) K-lümfotsüüdid, millel on immunoglobuliinide Fc-retseptorid ja mis on seetõttu afiinsed ja tsütotoksilised kasvajarakkude suhtes, mis on kaetud IgG-ga. Mittespetsiifilised immunogeensed mehhanismid. Nende hulka kuuluvad mittespetsiifiline tsütotoksiline toime, kasvajarakkude inhibeerimine ja lüüs: a) looduslikud tapjarakud (NK-rakud), mis, nagu K-lümfotsüüdid, on teatud tüüpi lümfotsüüdid, millel puuduvad T- ja B-lümfotsüütide iseloomulikud markerid; b) mittespetsiifiliselt aktiveeritud (näiteks mitogeenide, PHA jne mõju all); c) mittespetsiifiliselt aktiveeritud makrofaagid (näiteks BCG või bakterite, endotoksiinide, eriti gam-negatiivsete mikroorganismide lipopolüsahhariidide mõjul) tuumori nekroosifaktori (TNF), interleukiin-1, interferooni jne abil, mida sekreteerib. neid; e) "rist"antikehad.

2. Mitteimmunogeensed rakuvastased tegurid ja mehhanismid.

Nende hulka kuuluvad: 1) tuumori nekroosifaktor, 2) allogeenne inhibeerimine, 3) interleukiin-1, 4) klaviatuuri inhibeerimine, 5) lipoproteiinist põhjustatud kartsinolüüs, 6) kontakti inhibeerimine, 7) labtsütoos, 8) hormoonide reguleeriv toime.

Kasvaja nekroosi faktor. Toodetakse monotsüütide, kudede makrofaagide, T- ja B-lümfotsüütide, granulotsüütide, nuumrakkude poolt. Põhjustab kasvajarakkude hävimist ja surma. Interlekiin-1 (IL-1). IL-1 blastoomivastase toime mehhanism on seotud K-lümfotsüütide, T-tapja-lümfotsüütide stimuleerimisega, IL-2 sünteesiga, mis omakorda stimuleerib T-lümfotsüütide (sealhulgas T-tapjate) paljunemist ja kasvu. , makrofaagide aktiveerimine, y-interferooni moodustumine ja võib-olla osaliselt pürogeense toime kaudu. allogeenne inhibeerimine. Seoses kasvajarakkudega on see elutähtsa aktiivsuse pärssimine ja neid ümbritsevate normaalsete rakkude hävitamine. Eeldatakse, et allogeenne inhibeerimine on tingitud histooniga kokkusobimatute metaboliitide antigeenide tsütotoksilisest toimest ja membraanipinna erinevusest Keyloni inhibeerimine. Keylonid on rakkude, sealhulgas kasvajarakkude paljunemise koespetsiifilised inhibiitorid. Lipoproteiinide poolt indutseeritud kartsinolüüs. Kartsinolüüs on kasvajarakkude lahustumine. U-lipoproteiinide fraktsioonil on spetsiifiline onkolüütiline toime. Sellel fraktsioonil puudub lüütiline toime auto-, homo- ja heteroloogsetele normaalsetele rakkudele.

kontaktpidurdus. Arvatakse, et tsüklilised nukleotiidid, tsükliline adenosiin-3,5-monofosfaat (cAMP) ja tsükliline guanosiin-3,5-monofosfaat (cGMP) osalevad kontakti inhibeerimise nähtuse realiseerimises.

cAMP kontsentratsiooni tõus aktiveerib kontakti pärssimise. vastu,

cGMP pärsib kontakti pärssimist ja stimuleerib rakkude jagunemist. Labotsütoos. Kantserogeneesiga kaasneb hepariini tootvate nuumrakkude (nuumrakkude) arvu suurenemine, mis pärsib fibriini moodustumist kasvajarakkude pinnal (fikseerunud ja ringleva veres). See hoiab ära metastaaside tekke, kuna see pärsib vähiraku emboolia rakuliseks - trombembooliks - transformatsiooni. Hormoonide regulatiivne mõju. Hormoonidel on organismi antiblastoomiresistentsust reguleeriv toime. Selle toime iseloomulik tunnus on selle mitmekesisus, sõltuvalt hormooni annusest ja kasvaja tüübist. Tekib küsimus: miks vaatamata nii võimsatele kasvajarakkude vastu suunatud rakuvastastele mehhanismidele viimane sageli püsib ja muutub blastoomiks? See juhtub seetõttu, et põhjused, mis põhjustavad kasvajaid samaaegselt (kaua enne kasvaja arengut), põhjustavad immunosupressiooni. Saadud kasvaja omakorda võimendab ise immunosupressiooni. Tuleb märkida, et immuunsupressioon, mis on tekkinud seoses kantserogeenide toimega, näiteks pärilik T-immuunpuudulikkus (koos Wiskott-Aldrichi sündroomiga jne), samuti omandatud (kasutatakse elundisiirdamise või elundi arengu käigus). siirdamine või arenemine tsütostaatikumidega ravi ajal) suurendab järsult kasvaja tekkeriski. Seega suurendab immuunsupressioon elundisiirdamise ajal kasvaja tekkeriski 50-100 korda. Hoiab ära hävimise ja, vastupidi, soodustab kasvajarakkude säilimist ja mitmeid muid nähtusi: antigeenne lihtsustamine; antigeenide reversioon - embrüonaalsete antigeenivalkude ilmumine, mille suhtes kehal on kaasasündinud taluvus; spetsiaalsete antikehade tekkimine, mis kaitsevad kasvajarakke T-lümfotsüütide eest ja mida nimetatakse "blokeerivateks" antikehadeks.