Lihasrelaksandid (MP) on ravimid, mis lõdvestavad vöötlihaseid (vabatahtlikke) ja mida kasutatakse kunstliku müopleegia tekitamiseks anestesioloogias-elustamisel. Nende kasutamise alguses nimetati lihasrelaksante curare-sarnasteks ravimiteks. See on tingitud asjaolust, et esimene lihasrelaksant, tubokurariinkloriid, on torukujulise kurare peamine alkaloid. Esimesed andmed curare kohta jõudsid Euroopasse enam kui 400 aastat tagasi pärast Kolumbuse ekspeditsiooni Ameerikast naasmist, kus Ameerika indiaanlased kasutasid curare’t vibulaskmise ajal nooleotside määrimiseks. 1935. aastal eraldas King selle peamise loodusliku alkaloidi, tubokurariini, kurarest. Tubokurariinkloriidi kasutasid esmakordselt kliiniliselt 23. jaanuaril 1942 Montreali homöopaatilises haiglas dr Harold Griffith ja tema resident Enid Johnson apendektoomia operatsioonil 20-aastasel torumehel. See hetk oli anestesioloogia jaoks revolutsiooniline. Just lihasrelaksantide tulekuga meditsiiniliste vahendite arsenali sai kirurgia kiire arengu, mis võimaldas sellel jõuda tänapäeva kõrgustesse ja teha kirurgilisi sekkumisi kõigis elundites igas vanuses patsientidel, alates vastsündinute perioodist. Just lihasrelaksantide kasutamine võimaldas luua mitmekomponentse anesteesia kontseptsiooni, mis võimaldas säilitada patsiendi kõrget ohutust operatsiooni ja anesteesia ajal. On üldtunnustatud, et just sellest hetkest hakkas anestesioloogia iseseisva erialana eksisteerima.

Lihasrelaksantide vahel on palju erinevusi, kuid põhimõtteliselt saab neid rühmitada toimemehhanismi, toime avaldumise kiiruse ja toime kestuse järgi.

Kõige sagedamini jagatakse lihasrelaksandid sõltuvalt nende toimemehhanismist kahte suurde rühma: depolariseerivad ja mittedepolariseerivad või konkureerivad.

Päritolu ja keemilise struktuuri järgi võib mittedepolariseerivad lõõgastajad jagada nelja kategooriasse:

• looduslik päritolu (tubokurariinkloriid, metokuriin, alkuroon - praegu Venemaal ei kasutata);
• steroidid (pankurooniumbromiid, vekurooniumbromiid, pipekurooniumbromiid, rokurooniumbromiid);
• bensüülisokinoliinid (atrakuuriumbessilaat, tsisatrakuuriumbessilaat, mivaakuuriumkloriid, doksakuuriumkloriid);
• teised (gallamiin - praegu ei kasutata).

Rohkem kui 20 aastat tagasi jagas John Savarese lihasrelaksandid sõltuvalt nende toime kestusest pikatoimelisteks ravimiteks (toime algab 4-6 minutit pärast manustamist, neuromuskulaarse blokaadi (NMB) taastumine 40-60 minuti pärast), keskmine toime kestus (toime algus - 2-3 minutit, taastumise algus - 20-30 minutit), lühitoimeline (toime algus - 1-2 minutit, taastumine 8-10 minuti pärast) ja ülilühiajaline toime (tegevuse algus - 40-50 sekundit, taastumine 4-6 minuti pärast) .

Lihasrelaksantide klassifikatsioon toimemehhanismi ja toime kestuse järgi:

• depolariseerivad lõõgastajad:
• ülilühiajaline toime (suksametooniumkloriid);
• mittedepolariseerivad lõõgastajad:
• lühitoimeline (mivaakuriumkloriid);
• keskmise kestusega toime (atrakuuriumbessilaat, vekurooniumbromiid, rokurooniumbromiid, tsisatrakuuriumbesilaat);
• pika toimeajaga (pipekurooniumbromiid, pankurooniumbromiid, tubokurariinkloriid).

Lihasrelaksandid: koht teraapias

Praegu on võimalik kindlaks teha peamised näidustused MP kasutamiseks anestesioloogias (me ei räägi nende kasutamise näidustustest intensiivravis):

• hõlbustada hingetoru intubatsiooni;
• vabatahtlike lihaste reflektoorse aktiivsuse vältimine operatsiooni ja anesteesia ajal;
• IVL-i hõlbustamine;
• võime teha adekvaatselt kirurgilisi operatsioone (ülakõhu ja rindkere), endoskoopilisi protseduure (bronhoskoopia, laparoskoopia jne), manipulatsioone luude ja sidemetega;
• täieliku immobilisatsiooni loomine mikrokirurgiliste operatsioonide ajal; värisemise vältimine kunstliku hüpotermia ajal;
• anesteetikumide vajaduse vähendamine. MP valik sõltub suuresti üldanesteesia perioodist: induktsioon, hooldus ja taastumine.

Induktsioon

Toime ilmnemise kiirus ja sellest tulenevad intubatsioonitingimused määravad peamiselt MP valiku induktsiooni ajal. Samuti on vaja arvesse võtta protseduuri kestust ja vajalikku müopleegia sügavust, samuti patsiendi seisundit - anatoomilisi tunnuseid, vereringe seisundit.

Induktsiooniks mõeldud lihasrelaksantide toime peaks olema kiire. Suksametooniumkloriid on selles osas ületamatu, kuid selle kasutamist piiravad arvukad kõrvalmõjud. Paljuski asendati ta rokurooniumbromiidiga – selle kasutamisega saab hingetoru intubatsiooni teha juba esimese minuti lõpus. Teised mittedepolariseerivad lihasrelaksandid (mivaakuuriumkloriid, vekurooniumbromiid, atrakuuriumbessilaat ja tsisatrakuuriumbesilaat) võimaldavad hingetoru intubatsiooni 2-3 minutit, mis vastava induktsioonitehnikaga loob ka optimaalsed tingimused ohutuks intubatsiooniks. Pikatoimelisi lihasrelaksante (pankurooniumbromiid ja pipekurooniumbromiid) ei ole intubatsiooniks mõistlik kasutada.

Anesteesia säilitamine

Ploki säilitamiseks MP valimisel on olulised sellised tegurid nagu operatsiooni eeldatav kestus ja NMB, selle prognoositavus ja lõõgastumiseks kasutatav tehnika.

Kaks viimast tegurit määravad suuresti NMB juhitavuse anesteesia ajal. MP toime ei sõltu manustamisviisist (infusioon või boolused), kuid infusiooni teel manustatuna tagab keskmise kestusega MP sujuva müopleegia ja toime prognoositavuse.

Mivakuuriumkloriidi lühiajalist toimeaega kasutatakse kirurgilistes protseduurides, mis nõuavad spontaanse hingamise lühiajalist väljalülitamist (näiteks endoskoopilised operatsioonid), eriti ambulatoorsetes asutustes ja ühepäevases haiglas või operatsioonides, mille puhul lõpp operatsiooni on raske ennustada.

Keskmise toimeajaga MP-de (vekurooniumbromiid, rokurooniumbromiid, atrakuuriumbesilaat ja tsisatrakuuriumbesilaat) kasutamine võimaldab saavutada tõhusat müopleegiat, eriti nende pideva infusiooniga erineva kestusega operatsioonide ajal. Pikatoimeliste MP-de (tubokurariinkloriid, pankurooniumbromiid ja pipekurooniumbromiid) kasutamine on õigustatud pikaajaliste operatsioonide ajal, samuti teadaoleva ülemineku korral pikaajalisele mehaanilisele ventilatsioonile varasel postoperatiivsel perioodil.

Maksa- ja neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel on ratsionaalsem kasutada elundist sõltumatu metabolismiga lihasrelaksante (atrakuuriumbessilaat ja tsisatrakuuriumbesilaat).

Taastumine

Taastumisperiood on kõige ohtlikum MP kasutuselevõtuga seotud tüsistuste tekkeks (jääkkurariseerimine ja rekurariseerimine). Enamasti tekivad need pärast pikatoimelise MP kasutamist. Seega oli operatsioonijärgsete kopsutüsistuste sagedus samades patsientide rühmades, kes kasutasid pikatoimelist MP-d, 16,9%, võrreldes keskmise toimeajaga MP-ga - 5,4%. Seetõttu kaasneb viimaste kasutamisega tavaliselt ka sujuvam taastumisperiood.

Neostigmiiniga dekurariseerimisega seotud rekurariseerimine on samuti kõige sagedamini vajalik pikaajalise MP kasutamisel. Lisaks tuleb märkida, et neostigmiini enda kasutamine võib põhjustada tõsiste kõrvaltoimete teket.

MP kasutamisel tuleb arvestada ka praeguste ravimite maksumusega. Laskumata MP farmakoökonoomika analüüsi üksikasjadesse ja teades hästi, et mitte ainult ja isegi mitte niivõrd hind ei määra patsientide ravi tegelikke kulusid, tuleb märkida, et ülilühikese ravimi suksametooniumkloriidi ja pikatoimelise MP hind. on oluliselt madalam kui lühikese ja keskmise toimeajaga lihasrelaksantidel.

• hingetoru intubatsioon:
  • suksametooniumkloriid;
  • rokurooniumbromiid;
• teadmata kestusega protseduurid:
  • mivaakuriumkloriid;
• väga lühikesed protseduurid (alla 30 min)
  • operatsioonid, mille puhul tuleks vältida antikoliinesteraasi ainete kasutamist:
  • mivaakuriumkloriid;
• keskmise kestusega operatsioonid (30-60 min):
  • mis tahes keskmise kestusega MP;
• pikad toimingud (üle 60 min):
  • tsisatrakuuriumbesilaat;
  • üks keskmise kestusega parlamendiliikmetest;
• südame-veresoonkonna haigustega patsiendid:
  • vekurooniumbromiid või tsisatrakuuriumbesilaat;
• maksa- ja/või neeruhaigusega patsiendid:
  • tsisatrakuuriumbesilaat;
  • atrakuuriumbesilaat;
• juhtudel, kui on vaja vältida histamiini vabanemist (näiteks allergia või bronhiaalastma korral):
  • tsisatrakuuriumbesilaat;
  • vekurooniumbromiid;
  • rokurooniumbromiid.

Toimemehhanism ja farmakoloogilised toimed

Lihasrelaksantide toimemehhanismi tutvustamiseks tuleb arvestada neuromuskulaarse juhtivuse (NMP) mehhanismiga, mida kirjeldas üksikasjalikult Bowman.

Tüüpiline motoorne neuron sisaldab rakukeha, millel on hästi nähtav tuum, palju dendriite ja üksainus müeliniseerunud akson. Iga aksoni haru lõpeb ühe lihaskiuga, moodustades neuromuskulaarse sünapsi. See on närvilõpme ja lihaskiu membraan (presünaptiline membraan ja motoorne otsaplaat nikotiinitundlike kolinergiliste retseptoritega), mida eraldab rakkudevahelise vedelikuga täidetud sünaptiline lõhe, mille koostis läheneb vereplasmale. Presünaptiline terminaalne membraan on neurosekretoorne aparaat, mille otsad sisaldavad umbes 50 nm läbimõõduga sarkoplasmaatilistes vakuoolides mediaatorit atsetüülkoliini (ACh). Postsünaptilise membraani nikotiinitundlikel kolinergilistel retseptoritel on omakorda kõrge afiinsus ACh suhtes.

Koliin ja atsetaat on vajalikud ACh sünteesiks. Need sisenevad rakuvälisest vedelikust vakuoolidesse ja hoitakse seejärel mitokondrites atsetüülkoensüüm-A-na. Teised ACh sünteesiks ja säilitamiseks kasutatavad molekulid sünteesitakse raku kehas ja transporditakse närviterminali. Peamine ensüüm, mis katalüüsib ACh sünteesi närvilõpus, on koliin-O-atsetüültransferaas. Vakuoolid on paigutatud kolmnurkseteks massiivideks, mille tipp sisaldab membraani paksendatud osa, mida nimetatakse aktiivseks tsooniks. Vakuoolide mahalaadimiskohad asuvad mõlemal pool neid aktiivseid tsoone, mis on joondatud täpselt mööda vastassuunalisi õlgu - postsünaptilise membraani kumerused. Postsünaptilised retseptorid on koondunud just nendele õlgadele.

Tänapäevane arusaam LUT-i füsioloogiast kinnitab kvantteooriat. Vastuseks saabuvale närviimpulsile avanevad pingele reageerivad kaltsiumikanalid ja kaltsiumiioonid sisenevad kiiresti närvilõpmesse, ühendudes kalmoduliiniga. Kaltsiumi ja kalmoduliini kompleks põhjustab vesiikulite koostoimet närvilõpme membraaniga, mis omakorda viib ACh vabanemiseni sünaptilisse pilusse.

Ergastuse kiire muutumine nõuab, et närv suurendaks ACh kogust (protsess, mida nimetatakse mobilisatsiooniks). Mobiliseerimine hõlmab koliini transporti, atsetüülkoensüüm-A sünteesi ja vakuoolide liikumist vabanemiskohta. Tavalistes tingimustes suudavad närvid vahendaja (antud juhul ACh) piisavalt kiiresti mobiliseerida, et asendada see, mis realiseeriti eelmise ülekande tulemusena.

Vabanenud ACh läbib sünapsi ja seondub postsünaptilise membraani kolinergiliste retseptoritega. Need retseptorid koosnevad 5 subühikust, millest 2 (α-subühikud) on võimelised siduma ACh molekule ja sisaldavad saite selle sidumiseks. ACh ja retseptori kompleksi moodustumine põhjustab seotud spetsiifilises valgu konformatsioonilisi muutusi, mille tulemuseks on katioonikanalite avanemine. Nende kaudu liiguvad rakku naatriumi- ja kaltsiumioonid ning rakust kaaliumiioonid, tekib elektripotentsiaal, mis kandub edasi naaberlihasrakku. Kui see potentsiaal ületab külgneva lihase nõutava läve, tekib aktsioonipotentsiaal, mis läbib lihaskiu membraani ja käivitab kontraktsiooniprotsessi. Selle tulemuseks on sünapsi depolarisatsioon.

Motoorse plaadi aktsioonipotentsiaal levib mööda lihasraku membraani ja nn T-tuubulite süsteemi, mille tulemusena avanevad naatriumikanalid ja kaltsium vabaneb sarkoplasmaatilisest retikulumist. See vabanenud kaltsium põhjustab kontraktiilsete valkude aktiini ja müosiini koostoimet ja lihaskiudude kokkutõmbumist.

Lihaste kokkutõmbumise määr ei sõltu närvi ergutusest ja aktsioonipotentsiaali suurusest (protsess, mida nimetatakse "kõik või mitte midagi"), kuid sõltub kontraktsioonis osalevate lihaskiudude arvust. Normaalsetes tingimustes ületab vabanenud ACh ja postsünaptiliste retseptorite hulk oluliselt lihaskontraktsiooniks vajalikku läve.

ACh lakkab oma toime mõne millisekundi jooksul, kuna see laguneb atsetüülkoliinesteraasi (seda nimetatakse spetsiifiliseks ehk tõeliseks koliinesteraasiks) toimel koliiniks ja äädikhappeks. Atsetüülkoliinesteraas asub sünaptilises pilus postsünaptilise membraani voltides ja on sünapsis pidevalt olemas. Pärast retseptori kompleksi hävitamist ACh-ga ja viimase biolagunemist atsetüülkoliinesteraasi mõjul sulguvad ioonikanalid, toimub postsünaptilise membraani repolarisatsioon ja taastub selle võime reageerida järgmisele atsetüülkoliini boolusele. Lihaskius sulguvad aktsioonipotentsiaali levimise lõppedes lihaskius olevad naatriumikanalid, kaltsium voolab tagasi sarkoplasmaatilisesse retikulumi ja lihas lõdvestub.

Mittedepolariseerivate lihasrelaksantide toimemehhanism seisneb selles, et neil on afiinsus atsetüülkoliini retseptorite suhtes ja nad konkureerivad nende pärast ACh-ga (sellepärast nimetatakse neid ka konkurentsivõimeliseks), takistades selle juurdepääsu retseptoritele. Sellise kokkupuute tagajärjel kaotab motoorne otsaplaat ajutiselt võime depolariseerida ja lihaskiud kokku tõmbuda (seetõttu nimetatakse neid lihasrelaksante mittedepolariseerivateks). Seega on tubokurariinkloriidi juuresolekul saatja mobilisatsioon aeglane, ACh vabanemine ei suuda tagada sissetulevate käskude (stiimulite) kiirust - selle tulemusena lihaste reaktsioon langeb või peatub.

Mittedepolariseerivate lihasrelaksantide põhjustatud NMB lõppemist saab kiirendada antikoliinesteraasi ainete (neostigmiinmetüülsulfaadi) kasutamisega, mis blokeerides koliinesteraasi põhjustavad ACh akumuleerumist.

Depolariseerivate lihasrelaksantide müoparalüütiline toime tuleneb asjaolust, et nad toimivad sünapsile sarnaselt ACh oma struktuurilise sarnasuse tõttu sellega, põhjustades sünapsi depolarisatsiooni. Seetõttu nimetatakse neid depolariseerivaks. Siiski, kuna depolariseerivad lihasrelaksandid ei eemaldata koheselt retseptorist ja neid ei hüdrolüüsita atsetikoliiniesteraasi toimel, need blokeerivad ACh juurdepääsu retseptoritele ja vähendavad seeläbi otsaplaadi tundlikkust ACh suhtes. Selle suhteliselt stabiilse depolarisatsiooniga kaasneb lihaskiudude lõdvenemine. Sel juhul on otsaplaadi repolariseerimine võimatu seni, kuni depolariseeriv lihasrelaksant on seotud sünapsi kolinergiliste retseptoritega. Antikoliinesteraasi ainete kasutamine sellises plokis on ebaefektiivne, kuna. ACh kogunemine suurendab ainult depolarisatsiooni. Depolariseerivad lihasrelaksandid lõhustatakse seerumi pseudokoliinesteraasi toimel üsna kiiresti, seega pole neil muid antidoote peale värske vere või värskelt külmutatud plasma.

Sellist sünapsi depolarisatsioonil põhinevat NMB-d nimetatakse depolariseeriva ploki esimeseks faasiks. Kuid kõigil juhtudel leitakse isegi ühekordsel depolariseerivate lihasrelaksantide süstimisel, rääkimata korduvate annuste kasutuselevõtust, sellised esialgsest depolariseerivast blokaadist põhjustatud muutused otsaplaadil, mis viivad seejärel lihaste blokaadi tekkeni. mittedepolariseeriv tüüp. See on depolariseerivate lihasrelaksantide nn teine ​​​​faas (vana terminoloogia järgi - "topeltplokk"). Teise toimefaasi mehhanism jääb üheks farmakoloogia saladuseks. Toime teist faasi saab kõrvaldada antikoliinesteraasi ravimitega ja raskendada mittedepolariseerivate lihasrelaksantidega.

NMB iseloomustamiseks lihasrelaksantide kasutamisel, sellised näitajad nagu toime algus (aeg manustamise lõpust täieliku blokaadi alguseni), toime kestus (täieliku blokaadi kestus) ja taastumisperiood (95% taastumise aeg). neuromuskulaarse juhtivuse kohta). Ülaltoodud omaduste täpne hindamine toimub elektrilise stimulatsiooniga müograafilise uuringu põhjal ja see sõltub suuresti lihasrelaksandi annusest.

Kliiniliselt on toime algus aeg, mille möödudes saab mugavates tingimustes läbi viia hingetoru intubatsiooni; blokaadi kestus on aeg, mille möödudes on efektiivse müopleegia pikendamiseks vajalik järgmine lihasrelaksandi annus; taastumisperiood on aeg, mil saab teostada hingetoru ekstubatsiooni ja patsient suudab end piisavalt ventileerida.

Lihasrelaksandi tugevuse hindamiseks võeti kasutusele väärtus "efektiivne annus" - ED95, s.o. MP annus, mis on vajalik ulnaarnärvi ärritusele reageeriva röövija pöidlalihase kontraktiilse reaktsiooni 95% pärssimiseks. Hingetoru intubatsiooniks kasutatakse tavaliselt 2 või isegi 3 ED95.

Depolariseerivate lihasrelaksantide farmakoloogiline toime

Depolariseerivate lihasrelaksantide rühma ainus esindaja on suksametooniumkloriid. See on ka ainus ülilühiajaline JIC.

Tõhusad lihasrelaksantide annused

Skeletilihaste lõdvestamine on selle ravimi peamine farmakoloogiline toime. Suksametooniumkloriidi põhjustatud lihaslõõgastavat toimet iseloomustavad järgmised omadused: ja täielik NMB tekib 30-40 sekundi jooksul. Blokaadi kestus on üsna lühike, tavaliselt 4-6 minutit;

• depolariseeriva blokaadi esimese faasiga kaasnevad konvulsiivsed tõmblused ja lihaste kokkutõmbed, mis algavad nende sisseviimise hetkest ja taanduvad ligikaudu 40 sekundi pärast. See nähtus on tõenäoliselt seotud enamiku neuromuskulaarsete sünapside samaaegse depolarisatsiooniga. Lihaste virvendusarütmia võib põhjustada patsiendile mitmeid negatiivseid tagajärgi ja seetõttu kasutatakse nende ennetamiseks (enam-vähem eduga) erinevaid ennetusmeetodeid. Enamasti on see eelnev väikeste annuste mittedepolariseerivate lõõgastajate manustamine (nn prekurariseerimine). Lihasfibrillatsiooni peamised negatiivsed tagajärjed on selle rühma ravimite järgmised kaks omadust:
  • operatsioonijärgse lihasvalu ilmnemine patsientidel;
  • pärast depolariseerivate lihasrelaksantide kasutuselevõttu vabaneb kaalium, mis esialgse hüperkaleemiaga võib põhjustada tõsiseid tüsistusi kuni südameseiskumiseni;
  • toime teise faasi (mittedepolariseeriva ploki areng) areng võib väljenduda ploki ettearvamatus pikenemises;
  • ploki ülemäärast pikenemist täheldatakse ka pseudokoliinesteraasi – ensüümi, mis hävitab kehas suksametooniumkloriidi – kvalitatiivse või kvantitatiivse puudulikkuse korral. Seda patoloogiat esineb 1 patsiendil 3000-st. Pseudokoliinesteraasi kontsentratsioon võib langeda raseduse, maksahaiguste ja teatud ravimite (neostigmiinmetüülsulfaat, tsüklofosfamiid, mekloretamiin, trimetafaan) mõjul. Lisaks skeletilihaste kontraktiilsuse mõjutamisele põhjustab suksametooniumkloriid ka muid farmakoloogilisi toimeid.

Depolariseerivad lõõgastajad võivad suurendada silmasisest rõhku. Seetõttu tuleb neid kasutada ettevaatusega glaukoomiga patsientidel ja läbitungivate silmavigastuste korral tuleks nende kasutamist võimalusel vältida.

Suksametooniumkloriidi kasutuselevõtt võib esile kutsuda pahaloomulise hüpertermia, ägeda hüpermetaboolse sündroomi, mida kirjeldati esmakordselt 1960. aastal. Arvatakse, et see areneb kaltsiumiioonide liigsest vabanemisest sarkoplasmaatilisest retikulumist, millega kaasneb lihaste jäikus ja suurenenud soojuse tootmine. . Pahaloomulise hüpertermia tekke aluseks on kaltsiumi vabastavate kanalite geneetilised defektid, mis on autosomaalselt domineerivad. Depolariseerivad lihasrelaksandid, nagu suksametooniumkloriid ja mõned inhaleeritavad anesteetikumid, võivad toimida otseste stiimulitena, mis provotseerivad patoloogilist protsessi.

Suksametooniumkloriid ei stimuleeri mitte ainult neuromuskulaarse sünapsi H-kolinergilisi retseptoreid, vaid ka teiste organite ja kudede kolinergilisi retseptoreid. See on eriti ilmne selle mõjus südame-veresoonkonna süsteemile vererõhu ja südame löögisageduse tõusu või languse näol. Suksametooniumkloriidi metaboliit suktsinüülmonokoliin stimuleerib sinoatriaalse sõlme M-koliinergilisi retseptoreid, mis põhjustab bradükardiat. Mõnikord põhjustab suksametooniumkloriid nodulaarset bradükardiat ja ventrikulaarseid ektoopseid rütme.

Suksametooniumkloriid on sagedamini kui teised lihasrelaksandid, mida kirjanduses on mainitud seoses anafülaksia juhtude esinemisega. Arvatakse, et see võib toimida tõelise allergeenina ja põhjustada antigeenide moodustumist inimkehas. Eelkõige on juba tõestatud IgE antikehade (IgE - klassi E immunoglobuliinid) olemasolu suksametooniumkloriidi molekuli kvaternaarsete ammooniumirühmade vastu.

Mittedepolariseerivate lihasrelaksantide farmakoloogiline toime

Mittedepolariseerivate lihasrelaksantide hulka kuuluvad lühitoimelised, keskmise toimeajaga ja pika toimeajaga lihasrelaksandid. Praegu kasutatakse kliinilises praktikas kõige sagedamini steroidide ja bensüülisokinoliini seeria ravimeid. Mittedepolariseerivate lihasrelaksantide lihaslõõgastavat toimet iseloomustavad järgmised omadused:

• NMB aeglasem algus võrreldes suksametooniumkloriidiga: 1-5 minuti jooksul, olenevalt ravimi tüübist ja selle annusest;
• NMB märkimisväärne kestus, mis ületab depolariseerivate ravimite toime kestust. Toime kestus on 12 kuni 60 minutit ja sõltub suuresti ravimi tüübist;
• erinevalt depolariseerivatest blokaatoritest ei kaasne mittedepolariseerivate ravimite kasutuselevõtuga lihaste virvendus ja sellest tulenevalt operatsioonijärgne lihasvalu ja kaaliumi vabanemine;
• NMB lõppu koos selle täieliku taastumisega saab kiirendada antikoliinesteraasi ravimite (neostigmiinmetüülsulfaat) kasutuselevõtuga. Seda protsessi nimetatakse dekurariseerimiseks – neuromuskulaarse funktsiooni taastamiseks koliinesteraasi inhibiitorite kasutuselevõtu kaudu;
• enamiku mittedepolariseerivate lihasrelaksantide üheks puuduseks on kõigi selle rühma ravimite suurem või väiksem kogunemine, mis viib blokaadi kestuse halvasti prognoositava pikenemiseni;
• Nende ravimite teine ​​oluline puudus on indutseeritud NMB omaduste sõltuvus maksa ja/või neerude funktsioonist seoses nende eliminatsioonimehhanismidega. Nende organite funktsioonihäiretega patsientidel võib blokaadi kestus ja eriti LUT taastumine oluliselt pikeneda;
• mittedepolariseerivate lihasrelaksantide kasutamisega võivad kaasneda jääkkurarisatsiooni nähtused, st. NMB pikendamine pärast NMP taastamist. See nähtus, mis oluliselt raskendab anesteesia kulgu, on seotud järgmise mehhanismiga.

Kui LUT on taastatud, ületab postsünaptiliste kolinergiliste retseptorite arv tunduvalt nende arvu, mis on vajalik lihaste aktiivsuse taastamiseks. Seega, isegi normaalsete hingamisjõu, kopsumahtuvuse, 5-sekundilise peatõstetesti ja muude klassikaliste testide korral, mis näitavad NMP täielikku lõpetamist, võivad kuni 70–80% retseptoritest siiski hõivata mittedepolariseerivad lihasrelaksandid, mille tulemusena säilib NMP ümberarendamise võimalus. . Seega ei ole LUT-de kliiniline ja molekulaarne taastumine sama. Kliiniliselt võib see olla 100%, kuid kuni 70% postsünaptilistest membraaniretseptoritest on MP-molekulide poolt hõivatud ja kuigi kliiniliselt on taastumine täielik, ei ole see veel molekulaarsel tasemel. Samal ajal vabastavad keskmise kestusega lihasrelaksandid retseptorid molekulaarsel tasemel palju kiiremini kui pika toimeajaga ravimid. Tolerantsuse kujunemist MP toime suhtes täheldatakse ainult siis, kui neid kasutatakse intensiivravis pikaajalise (mitu päeva) pideva manustamisega.

Mittedepolariseerivatel lihasrelaksantidel on organismis ka muid farmakoloogilisi toimeid.

Nii nagu suksametooniumkloriid, on need võimelised stimuleerima histamiini vabanemist. Seda efekti võib seostada kahe peamise mehhanismiga. Esimene, üsna haruldane, on tingitud immunoloogilise reaktsiooni (anafülaktilise) tekkest. Sel juhul seondub antigeen - MP spetsiifiliste immunoglobuliinidega (Ig), tavaliselt IgE, mis on fikseeritud nuumrakkude pinnal, ja stimuleerib endogeensete vasoaktiivsete ainete vabanemist. Komplemendi kaskaad ei osale. Endogeensete vasoaktiivsete ainete hulka kuuluvad lisaks histamiinile proteaasid, oksüdatiivsed ensüümid, adenosiin, trüptaas ja hepariin. Äärmusliku ilminguna areneb vastuseks sellele anafülaktiline šokk. Samal ajal põhjustavad nendest ainetest põhjustatud müokardi depressioon, perifeerne vasodilatatsioon, kapillaaride läbilaskvuse järsk tõus ja koronaararterite spasmid sügavat hüpotensiooni ja isegi südameseiskust. Immunoloogilist reaktsiooni täheldatakse tavaliselt siis, kui seda lihasrelaksanti on patsiendile eelnevalt manustatud ja seetõttu on antikehade tootmine juba stimuleeritud.

Histamiini vabanemine mittedepolariseerivate MP-de manustamise ajal on peamiselt seotud teise mehhanismiga – ravimite otsese keemilise toimega nuumrakkudele ilma pinna-Ig kaasamiseta (anafülaktoidne reaktsioon). See ei nõua eelnevat sensibiliseerimist.

Kõigi üldnarkoosis tekkivate allergiliste reaktsioonide põhjuste hulgas on MP 1. kohal: 70% kõigist anestesioloogia allergilistest reaktsioonidest on seotud MP-ga. Prantsusmaal anestesioloogias läbiviidud raskete allergiliste reaktsioonide ulatuslik mitmekeskuseline analüüs näitas, et eluohtlikud reaktsioonid esinevad ligikaudu 1:3500 kuni 1:10 000 anesteesia korral (tavaliselt 1:3500), kusjuures pooled neist on tingitud immunoloogilistest reaktsioonidest ja pooled anesteesiatest. keemilised.

Kui 72% immunoloogilistest reaktsioonidest täheldati naistel ja 28% meestel ning 70% neist reaktsioonidest oli seotud MP kasutuselevõtuga. Kõige sagedamini (43% juhtudest) oli immunoloogiliste reaktsioonide põhjuseks suksametooniumkloriid, 37% juhtudest seostati vekurooniumbromiidi, 6,8% atrakuuriumbeslaadi ja 0,13% pankuroonbromiidi manustamisega.

Peaaegu kõik lihasrelaksandid võivad vereringesüsteemile suuremat või väiksemat mõju avaldada. Hemodünaamilistel häiretel erinevate MP-de kasutamisel võivad olla järgmised põhjused:

• ganglioniline blokaad - impulsside leviku depressioon sümpaatilistes ganglionides ja arterioolide vasodilatatsioon koos vererõhu ja südame löögisageduse langusega (tubokurariinkloriid);
• muskariiniretseptorite blokeerimine - vagolüütiline toime koos südame löögisageduse langusega (pankurooniumbromiid, rokurooniumbromiid);
• vagomimeetiline toime - südame löögisageduse tõus ja rütmihäired (suksametooniumkloriid);
• norepinefriini resünteesi blokeerimine sümpaatilistes sünapsides ja müokardis koos südame löögisageduse suurenemisega (pankurooniumbromiid, vekurooniumbromiid);
• histamiini vabanemine (suksametooniumkloriid, tubokurariinkloriid, mivaakuriumkloriid, atrakuuriumbessilaat).

Farmakokineetika

Kõik kvaternaarsed ammooniumi derivaadid, mis sisaldavad mittedepolariseerivaid lihasrelaksante, imenduvad seedetraktist halvasti, kuid lihaskoest üsna hästi. Kiire toime saavutatakse intravenoosse manustamisviisiga, mis on anestesioloogia praktikas peamine. Väga harva kasutatakse suksametooniumkloriidi manustamist intramuskulaarselt või keele alla. Sel juhul on selle toime algus 3-4 korda pikem kui in/in. Süsteemsest vereringest peavad lihasrelaksandid läbima rakuvälised ruumid oma toimekohta. Sellega on seotud teatav viivitus nende müoparalüütilise toime arengu kiiruses, mis on kvaternaarsete ammooniumi derivaatide teatav piirang erakorralise intubatsiooni korral.

Lihasrelaksandid jaotuvad kiiresti kogu keha organites ja kudedes. Kuna lihasrelaksandid avaldavad oma toimet valdavalt neuromuskulaarsete sünapside piirkonnas, on nende annuse arvutamisel esmatähtis lihasmass, mitte kogu kehamass. Seetõttu on rasvunud patsientidel sagedamini ohtlik üleannustamine ja kõhnade puhul ebapiisav annus.

Suksametooniumkloriidi toime algab kõige kiiremini (1–1,5 minutit), kuna see lahustub rasvas vähe. Mittedepolariseerivate MP-de hulgas on rokurooniumbromiidil suurim toime arengu kiirus (1-2 min). Selle põhjuseks on kiire tasakaalu saavutamine ravimite plasmakontsentratsiooni ja postsünaptiliste retseptorite vahel, mis tagab NMP kiire arengu.

Organismis hüdrolüüsitakse suksametooniumkloriid seerumi pseudokoliinesteraasi toimel kiiresti koliiniks ja merevaikhappeks, mis on selle ravimi ülilühikese toimeaja (6-8 minutit) põhjuseks. Ainevahetus on häiritud hüpotermia ja pseudokoliinesteraasi puudulikkuse korral. Selle defitsiidi põhjuseks võivad olla pärilikud tegurid: 2% patsientidest võib pseudokoliinesteraasi geeni kahest alleelist üks olla patoloogiline, mis pikendab toime kestust 20-30 minutini ning ühel 3000-st on mõlemad alleelid. häiritud, mille tulemusena võib NMB kesta kuni 6 -8 tundi.Lisaks võib pseudokoliinesteraasi aktiivsuse langust täheldada maksahaiguste, raseduse, hüpotüreoidismi, neeruhaiguste ja kardiopulmonaalse bypassi korral. Nendel juhtudel pikeneb ka ravimi kestus.

Mivaakuuriumkloriidi, aga ka suksametooniumkloriidi metabolismi kiirus sõltub peamiselt plasma koliinesteraasi aktiivsusest. See võimaldab meil arvata, et lihasrelaksandid ei kogune kehasse. Metabolisatsiooni tulemusena moodustuvad kvaternaarne monoester, kvaternaarne alkohol ja dikarboksüülhape. Ainult väike kogus aktiivset ravimit eritub muutumatul kujul uriini ja sapiga. Mivaakuriumkloriid koosneb kolmest stereoisomeerist: trans-trans ja cis-trans, mis moodustavad umbes 94% selle tõhususest, ja cis-cis-isomeerist. Mivaakuriumkloriidi kahe peamise isomeeri (trans-trans ja cis-trans) farmakokineetika eripäraks on see, et neil on väga kõrge kliirens (53 ja 92 ml/min/kg) ja väike jaotusruumala (0,1 ja 0,3 l). / kg), mille tõttu on nende kahe isomeeri T1/2 umbes 2 minutit. Cis-cis-isomeeril, mille tugevus on alla 0,1 ülejäänud kahe isomeeri tugevusest, on madal jaotusruumala (0,3 l/kg) ja madal kliirens (ainult 4,2 ml/min/kg) ning seetõttu ka selle T1/2. on 55 minutit, kuid reeglina ei riku ploki omadusi.

Vecurooniumbromiid metaboliseerub suures osas maksas, moodustades aktiivse metaboliidi 5-hüdroksüvekurooniumi. Kuid isegi korduval manustamisel ei täheldatud ravimi kuhjumist. Vecurooniumbromiid on keskmise toimega MP.

Atrakuuriumbesülaadi farmakokineetika on ainulaadne tänu selle metabolismi iseärasustele: kehas füsioloogilistes tingimustes (normaalne kehatemperatuur ja pH) toimub atrakuuriumbesülaadi molekulis spontaanne biolagundamine enesehävitusmehhanismi abil ilma ensüümide osaluseta, nii et T1/2 on umbes 20 min. Seda ravimite spontaanse biolagunemise mehhanismi nimetatakse Hofmanni eliminatsiooniks. Atrakuuriumbesülaadi keemiline struktuur sisaldab estrirühma, seega ligikaudu 6% ravimist läbib estri hüdrolüüsi. Kuna atrakuuriumbesilaadi eliminatsioon on peamiselt organist sõltumatu protsess, erinevad selle farmakokineetilised parameetrid tervetel ja maksa- või neerupuudulikkusega patsientidel vähe. Seega on T1/2 tervetel ja maksa- või neerupuudulikkuse lõppstaadiumis patsientidel vastavalt 19,9, 22,3 ja 20,1 minutit.

Tuleb märkida, et atrakuuriumbesülaati tuleb hoida temperatuuril 2–8 ° C, sest. toatemperatuuril vähendab iga säilituskuu Hofmanni eliminatsiooni tõttu ravimi võimsust 5-10%.

Ühelgi tekkivatest metaboliitidest ei ole neuromuskulaarset blokeerivat toimet. Üks neist, laudanosiin, omab aga väga suurtes annustes manustamisel rottidele ja koertele kramplikku toimet. Kuid inimestel oli laudanosiini kontsentratsioon isegi pärast mitu kuud kestnud infusiooni 3 korda madalam kui krampide tekke lävi. Laudanosiini krambid võivad olla kliiniliselt olulised liiga suurte annuste kasutamisel või maksapuudulikkusega patsientidel. see metaboliseerub maksas.

Tsisatrakuuriumbesülaat on üks 10 atrakuuriumi isomeerist (11-cis-11 "-cis-isomeer) Seetõttu läbib tsisatrakuuriumbesülaat organismis ka Hofmanni organist sõltumatu eliminatsiooni. Farmakokineetilised parameetrid on põhimõtteliselt sarnased atrakuuriumbesülaadi omadega. Kuna see on atrakuuriumbesülaadist võimsam lihasrelaksant, manustatakse seda väiksemates annustes ja seetõttu toodetakse vähem laudanosiini.

Umbes 10% pankurooniumbromiidist ja pi-pekurooniumbromiidist metaboliseeritakse maksas. Pankurooniumbromiidi ja pipekurooniumbromiidi ühel metaboliidil (3-hüdroksüpankuroonium ja 3-hüdroksüpipekuroonium) on ligikaudu pool lähteravimi aktiivsusest. See võib olla nende ravimite kumulatiivse toime ja nende pikaajalise müoparalüütilise toime üheks põhjuseks.

Paljude MP-de eliminatsiooniprotsessid (ainevahetus ja eritumine) on seotud maksa ja neerude funktsionaalse seisundiga. Raske maksakahjustus võib aeglustada selliste ravimite nagu vekurooniumbromiidi ja rokurooniumbromiidi eliminatsiooni, suurendades nende T1/2. Pankurooniumbromiidi ja pipekurooniumbromiidi eritumise peamine tee on neerud. Suksametooniumkloriidi kasutamisel tuleb arvestada olemasolevate maksa- ja neeruhaigustega. Atrakuuriumbessilaat ja tsisatrakuuriumbessilaat on nende haiguste puhul eelistatud ravimid, kuna neil on iseloomulik organist sõltumatu eliminatsioon.

Vastunäidustused ja hoiatused

Ventilatsioonianesteesia ajal kasutatava MP kasutamisel puuduvad absoluutsed vastunäidustused, lisaks teadaolev ülitundlikkus ravimite suhtes. Täheldatud on suksametooniumkloriidi kasutamise suhtelisi vastunäidustusi. See on keelatud:

• silmavigastusega patsiendid;
• haigustega, mis põhjustavad intrakraniaalse rõhu tõusu;
• plasma koliinesteraasi puudulikkusega;
• raskete põletustega;
• traumaatilise parapleegia või seljaaju vigastusega;
• pahaloomulise hüpertermia riskiga seotud seisundites (kaasasündinud ja düstroofiline müotoonia, Duchenne'i lihasdüstroofia);
• kõrge plasma kaaliumisisaldusega patsiendid, kellel on südame rütmihäirete ja südameseiskuse oht;
• lapsed.

NMBde toimivust võivad mõjutada paljud tegurid. Lisaks võib paljude haiguste, eriti närvisüsteemi ja lihaste puhul reageerimine MP kasutuselevõtule samuti oluliselt erineda.

MP määramisel lastel on teatud erinevused, mis on seotud nii laste neuromuskulaarse sünapsi arengu tunnustega esimestel elukuudel kui ka MP farmakokineetika omadustega (jaotusmahu suurenemine ja aeglustumine). ravimite kõrvaldamine).

Raseduse ajal tuleb suksametooniumkloriidi kasutada ettevaatusega, sest. korduvad ravimite süstid, samuti ebatüüpilise pseudokoliinesteraasi võimalik esinemine loote plasmas võivad põhjustada NMP tõsist inhibeerimist.

Vastupidavus ja kõrvaltoimed

Üldiselt sõltub MP talutavus sellistest ravimi omadustest nagu kardiovaskulaarsete mõjude olemasolu, histamiini vabastamise või anafülaksia tekitamise võime, akumuleerumisvõime ja blokaadi katkestamise võime.

Histamiini vabanemine ja anafülaksia. Arvatakse, et keskmine anestesioloog võib kord aastas kogeda tõsist histamiini reaktsiooni, kuid vähem raskeid, keemiliselt vahendatud histamiini reaktsioone esineb väga sageli.

Reeglina piirdub reaktsioon histamiini vabanemisele pärast MP manustamist nahareaktsiooniga, kuigi need ilmingud võivad olla palju raskemad. Tavaliselt väljenduvad need reaktsioonid näo ja rindkere naha punetusena, harvemini urtikaaria lööbe näol. Sellised kohutavad tüsistused nagu raske arteriaalse hüpotensiooni ilmnemine, larüngo- ja bronhospasmi areng tekivad harva. Kõige sagedamini kirjeldatakse neid suksametooniumkloriidi ja tubokurariinkloriidi kasutamisega.

Vastavalt histamiiniefekti esinemissagedusele saab neuromuskulaarseid blokaatoreid järjestada järgmiselt: suksametooniumkloriid > tubokurariinkloriid > mivaakuuriumkloriid > atrakuuriumbesilaat. Sellele järgnevad vekurooniumbromiid, pankurooniumbromiid, pipekurooniumbromiid, tsisatrakuuriumbesilaat ja rokurooniumbromiid, millel on ligikaudu võrdne histamiini vabastamise võime. Sellele tuleb lisada, et see puudutab peamiselt anafülaktoidseid reaktsioone. Mis puudutab tõelisi anafülaktilisi reaktsioone, siis neid registreeritakse üsna harva ja kõige ohtlikumad on suksametooniumkloriid ja vekurooniumbromiid.

Anestesioloogi peamiseks küsimuseks on ehk see, kuidas MP kasutamisel histamiini efekti vältida või vähendada. Patsientidel, kellel on anamneesis allergiline reaktsioon, tuleb kasutada lihasrelaksante, mis ei põhjusta märkimisväärset histamiini vabanemist (vekurooniumbromiid, rokurooniumbromiid, tsisatrakuuriumbesilaat, pankurooniumbromiid ja pipekurooniumbromiid). Histamiini toime vältimiseks on soovitatav järgida järgmisi meetmeid:

• H1- ja H2-antagonistide ning vajadusel kortikosteroidide lisamine premedikatsiooni;
• MP sisseviimine võimaluse korral keskveeni;
• ravimite aeglane kasutuselevõtt;
• aretusravimid;
• süsteemi loputamine isotoonilise soolalahusega pärast iga MP süstimist;
• MP segunemise vältimine ühes süstlas teiste farmakoloogiliste ravimitega.

Nende lihtsate meetodite kasutamine mis tahes anesteesia korral võib kliinikus oluliselt vähendada histamiinireaktsioonide juhtude arvu isegi allergilise anamneesiga patsientidel.

Väga haruldane, ettearvamatu ja eluohtlik suksametooniumkloriidi tüsistus on pahaloomuline hüpertermia. Lastel esineb seda peaaegu 7 korda sagedamini kui täiskasvanutel. Sündroomile on iseloomulik kehatemperatuuri kiire tõus, hapnikutarbimise märkimisväärne suurenemine ja süsihappegaasi tootmine. Pahaloomulise hüpertermia tekkega on soovitatav keha kiiresti jahutada, hingata 100% hapnikku ja kontrollida atsidoosi. Otsustava tähtsusega pahaloomulise hüpertermia sündroomi ravis on dantroleeni kasutamine. Ravim blokeerib kaltsiumiioonide vabanemist sarkoplasmaatilisest retikulumist, vähendab lihaste toonust ja soojuse tootmist. Viimase kahe aastakümne jooksul on välismaal täheldatud pahaloomulise hüpertermia tekkega seotud surmajuhtumite märkimisväärset vähenemist, mis on seotud dantroleeni kasutamisega.

Soodsad kombinatsioonid

Kõik inhalatsioonianesteetikumid võimendavad teatud määral nii depolariseerivate kui ka mittedepolariseerivate ainete poolt põhjustatud NMB taset. See mõju on kõige vähem väljendunud dilämmastikoksiidi puhul. Halotaan põhjustab ploki pikenemist 20% ning enfluraan ja isofluraan 30%. Sellega seoses tuleb inhalatsioonianesteetikumide kasutamisel anesteesia komponendina vastavalt vähendada MP annust nii hingetoru intubatsiooni ajal (kui induktsiooniks kasutati inhaleeritavat anesteetikumit) kui ka säilitusbooluste manustamisel või manustamise kiiruse arvutamisel. MP pidev infusioon. Inhalatsioonianesteetikumide kasutamisel vähendatakse MP annuseid tavaliselt 20-40%.

Arvatakse, et ketamiini kasutamine anesteesiaks põhjustab ka mittedepolariseerivate MP-de toime tugevnemist.

Seega võimaldavad sellised kombinatsioonid vähendada kasutatavate MP-de annuseid ja sellest tulenevalt vähendada võimalike kõrvaltoimete riski ja nende ravimite tarbimist.

],

Erilist tähelepanu nõudvad kombinatsioonid

Koliinesteraasi inhibiitoreid (neostigmiinmetüülsulfaati) kasutatakse dekurariseerimiseks mittedepolariseerivate MP-dega, kuid need pikendavad oluliselt depolariseeriva ploki esimest faasi. Seetõttu on nende kasutamine õigustatud ainult depolariseeriva ploki teises faasis. Tuleb märkida, et seda on soovitatav teha erandjuhtudel seoses kordumise ohuga. Rekurariseerimine - skeletilihaste korduv halvatus, MP jääkefekti süvendamine ebasoodsate tegurite mõjul pärast piisava spontaanse hingamise ja skeletilihaste toonuse taastamist. Rekurariseerumise kõige levinum põhjus on antikoliinesteraasi ainete kasutamine.

Tuleb märkida, et neostigmiinmetüülsulfaadi kasutamisel dekurariseerimiseks võib lisaks rekurariseerumise riskile täheldada ka mitmeid tõsiseid kõrvaltoimeid, näiteks:

• bradükardia;
• suurenenud sekretsioon;
• silelihaste stimulatsioon:
  • soolestiku peristaltika;
  • bronhospasm;
• iiveldus ja oksendamine;
• kesksed efektid.

Paljud antibiootikumid võivad MP kasutamisel häirida NMP mehhanismi ja võimendada NMP-d. Kõige tugevama toimega on polümüksiin, mis blokeerib atsetüülkoliini retseptorite ioonkanaleid. Aminoglükosiidid vähendavad postsünaptilise membraani tundlikkust ACh suhtes. Tobramütsiinil võib olla otsene mõju lihastele. Sarnane toime on ka antibiootikumidel, nagu linkomütsiin ja klindamütsiin. Sellega seoses tuleks võimalusel vältida ülalnimetatud antibiootikumide väljakirjutamist vahetult enne operatsiooni või selle ajal, kasutades selle asemel teisi selle rühma ravimeid.

Tuleb meeles pidada, et NMB võimendab järgmisi ravimeid:

• antiarütmikumid (kaltsiumi antagonistid, kinidiin, prokaiinamiid, propranalool, lidokaiin);
], , , ,

Soovimatud kombinatsioonid

Kuna lihasrelaksandid on nõrgad happed, võib nende segunemisel leeliseliste lahustega tekkida keemiline koostoime. Selline koostoime tekib siis, kui samas süstlas manustatakse lihasrelaksanti ja hüpnootilist naatriumtiopentaali, mis sageli põhjustab tõsist vereringedepressiooni.

Sellega seoses ei tohi lihasrelaksante segada teiste ravimitega, välja arvatud soovitatavad lahjendid. Veelgi enam, enne ja pärast lihasrelaksandi kasutuselevõttu on vaja nõela või kanüüli loputada neutraalsete lahustega.

Selle rühma ained blokeerivad skeletilihaste otsaplaadil paiknevaid H-kolinergilisi retseptoreid ja takistavad nende koostoimet atsetüülkoliiniga, mille tulemusena ei põhjusta atsetüülkoliin lihaskiu membraani depolarisatsiooni – lihased ei tõmbu kokku. Seda seisundit nimetatakse neuromuskulaarseks blokaadiks.

Klassifikatsioon:

1 – Konkureerivad antidepolariseerivad lihasrelaksandid- ained, mis suurendavad ACh kontsentratsiooni sünaptilises pilus, mis tõrjub lihasrelaksandi konkureerivalt välja ühendusest HX retseptoritega ja põhjustab postsünaptilise membraani depolarisatsiooni, taastades seeläbi neuromuskulaarse ülekande. (alkaloid tubokurariin; ravimid - curariform)

a) bensüülisokinoliinid (tubokurariin, atrakuurium, mivakuurium)

b) aminosteroidid (pipekuroonium, vekuroonium, rokuroonium)

Kurare-laadseid aineid kasutatakse skeletilihaste lõdvestamiseks kirurgiliste operatsioonide ajal. Kurare-sarnaste ravimite toimel lõdvestuvad lihased järgmises järjestuses: esiteks näo-, kõri-, kaelalihased, seejärel jäsemete lihased, torso ja viimasena hingamislihased – tekib hingamisseiskus. Kui hingamine on välja lülitatud, viiakse patsient kopsu kunstlikule ventilatsioonile.

Lisaks kasutatakse neid tooniliste krampide kõrvaldamiseks teetanuse ja strühniinimürgistuse korral. Samal ajal aitab skeletilihaste lõdvestamine krampe kaotada.

Antidepolariseeriva toimega lihasrelaksantide antagonistid on antikoliinesteraasi ained. Inhibeerides atsetüülkoliinesteraasi aktiivsust, takistavad nad atsetüülkoliini hüdrolüüsi ja suurendavad seega selle kontsentratsiooni sünaptilises pilus. ACh tõrjub ravimi välja seostest H-kolinergiliste retseptoritega, mis viib neuromuskulaarse ülekande taastumiseni. Antikoliinesteraasi aineid (neostigmiini) kasutatakse neuromuskulaarse blokaadi katkestamiseks või antidepolariseerivate lihasrelaksantide manustamise järgsete jääknähtude kõrvaldamiseks.

2 - Depolariseerivad lihasrelaksandid- Suksametooniumjodiid (Ditilin, Listenon, Miorelaksin) Suksametooniumjodiid on oma keemiliselt struktuurilt atsetüülkoliini topeltmolekul.

Suksametoonium interakteerub H-kolinergiliste retseptoritega, mis paiknevad skeletilihaste otsaplaadil, nagu atsetüülkoliin, ja põhjustab postsünaptilise membraani depolarisatsiooni. Samal ajal tõmbuvad lihaskiud kokku, mis väljendub üksikute skeletilihaste tõmblustena – fascikulatsioonidena. Erinevalt atsetüülkoliinist on suksametoonium aga resistentne atsetüülkoliinesteraasi suhtes ja seetõttu praktiliselt ei lagune sünaptilises pilus. Selle tulemusena põhjustab suksametoonium otsaplaadi postsünaptilise membraani püsivat depolarisatsiooni.

Kõrvaltoimed: operatsioonijärgne lihasvalu (mis on seotud lihaste mikrotraumaga nende fastsikulatsioonide ajal), hingamisdepressioon (apnoe), hüperkaleemia ja südame rütmihäired, hüpertensioon, silmasisese rõhu tõus, rabdomüolüüs ja müoglobineemia, hüpertermia.

3 – ACh vabanemist vähendavad ravimid – Botox on A-tüüpi botuliintoksiini preparaat, mis takistab ACh vabanemist kolinergiliste närvikiudude lõppudest. Botuliintoksiini raskel ahelal on võime seostuda närvirakkude membraanide spetsiifiliste retseptoritega. Pärast seondumist närvilõpme presünaptilise membraaniga tungib botuliintoksiin endotsütoosi teel neuronisse.

Kuna Botox takistab ACh vabanemist sümpaatiliste kolinergiliste kiudude otste kaudu, mis innerveerivad higinäärmeid, kasutatakse ravimit liighigistamise korral ekriinsete higinäärmete (kaenlaalused, peopesad, jalad) sekretsiooni vähendamiseks. Sisestage intradermaalselt. Mõju kestab 6-8 kuud.

Ravim kontsentreerub mõnda aega süstekohas ja siseneb seejärel süsteemsesse vereringesse, ei tungi BBB-sse ja metaboliseerub kiiresti.

Kõrvaltoimetena on märgitud valu ja mikrohematoomid süstekohal, kerge üldine nõrkus 1 nädala jooksul.

Kõigil antidepolariseerivatel lihasrelaksantidel on struktuur, mis sarnaneb kahekordse atsetüülkoliini molekuliga, mis on ühendatud jäiga rõngastruktuuriga. Sellepärast antidepolariseerivad lihasrelaksandid 1951. aastal Bovet tegi ettepaneku nimetada pachykurare (kreeka keelest. pachys- paks). Antidepolariseerivate lihasrelaksantide molekulide katioonsete lämmastikutsentrite vaheline kaugus peaks olema 1,00,1 nm.

MD: antidepolariseerivad lihasrelaksandid tungivad läbi neuromuskulaarse sünapsi ja blokeerivad HH-kolinergiliste retseptorite aktiivsed keskused, takistades neil interakteeruda atsetüülkoliiniga. Selle tulemusena ei suuda aktsioonipotentsiaali läbimisel vabanev atsetüülkoliin retseptoreid aktiveerida ja lihaste kontraktsioone alustada. HH-kolinergiliste retseptorite blokaad on oma olemuselt konkurentsivõimeline, st. atsetüülkoliini taseme tõusuga võib see lihasrelaksanti ühendusest retseptoriga välja tõrjuda ja lihaste erutuvus taastub.

Skeem 7. Lihasrelaksantide toimemehhanism. Tavaliselt atsetüülkoliin, mis hõivab aktiivse keskuse H M -kolinergiline retseptor avab kanali naatriumioonidele ja loob aktsioonipotentsiaali.

Antidepolariseeriv lihasrelaksant tubokurariin võtab H M -kolinergiline retseptor ja blokeerib suletud olekus naatriumikanali värava. Atsetüülkoliin ei suuda retseptorit aktiveerida ja väravat avada. Aktsioonipotentsiaal ei arene.

Depolariseeriv lihasrelaksant suktsinüülkoliin seondub H M -kolinergiline retseptor, fikseerib selle avatud olekus ja põhjustab pikaajalise potentsiaali väljakujunemise, mille käigus lihas läheb refraktaarsesse olekusse ega reageeri enam närviimpulssidele kontraktsioonidega.

Kõrgematel kontsentratsioonidel võivad antidepolariseerivad lihasrelaksandid blokeerida naatriumikanali ise, luues van der Waalsi sidemed selle valkudega nende hüdrofoobsete radikaalidega. Seda tüüpi blokaad on mittekonkureeriv ja atsetüülkoliin ei suuda isegi suurtes kontsentratsioonides lihasrelaksanti välja tõrjuda ühendusest retseptorkanalitega.

Lõppkokkuvõttes põhjustab selle rühma lihasrelaksantide kasutuselevõtt "lõtva" (perifeerse) halvatuse. Skeletilihaste halvatus tekib ainult siis, kui vähemalt 80% retseptoritest on blokeeritud.

Atrakuurium (Atrakuuriumbesülaat, Tracrium) Nagu tubokurariin, on see bensoisokinoliini derivaat, mida mõnikord nimetatakse III põlvkonna lihasrelaksantideks 3 .

FC: Atrakuuriumi molekulis on 2 ammooniumi katioonset tsentrit, mis on eraldatud 11 süsinikuaatomist koosneva ahelaga. Suure polaarsuse tõttu atrakuurium ei imendu ja seda manustatakse ainult intravenoosselt. Atrakuuriumi eripäraks on selle ainulaadne eliminatsioonimehhanism. Atrakuurium hüdrolüüsib vereplasmas kahel viisil:

Eliminatsioon Hofmann- see on mitteensümaatiline hüdrolüüs, mis kulgeb spontaanselt ja selle kiirus sõltub ainult kehatemperatuurist ja koe pH-st. Kui kehatemperatuur langeb 37 °C-lt 23 °C-le, pikeneb atrakuuriumi eliminatsiooni poolväärtusaeg 2,5 korda (19 minutilt 49 minutile). See metaboolne rada toodab laudanosiini ja bensoisokinoliini monoakrülaati. Elektrofiilse monoakrülaadi molekuli saab taas elimineerida Hofmann, vabastades diakrülaadi. Nii mono- kui diakrülaat on tsütotoksilised mürgid, mis on võimelised alküülima rakumembraani valkude nukleofiilseid molekule. See toime ilmneb aga ainult siis, kui atrakuuriumi annus ületab tavalise müoparalüütilise annuse 1600 korda. Laudanosiin eritub organismist väga aeglaselt, peamiselt maksa kaudu (poolväärtusaeg 115-150 min). See on võimeline tungima BBB-sse ja suurtes kontsentratsioonides (vastavalt 6 ja 10 μg / ml) põhjustada vererõhu langust ja krampe. Tavaliselt on atrakuuriumi müoparalüütiliste annuste kasutamisel laudanosiini tase vaid 0,3–0,6 μg / ml, kuid pikaajalisel manustamisel võib see tõusta 5,5 μg / ml-ni.

ensümaatiline hüdrolüüs. Seda viib läbi pseudokoliinesteraas ja see on väike metaboolne rada. Patsientidel, kellel on pseudokoliinesteraasi geneetiline defekt, ei pikene atrakuuriumi toime.

FE: Pärast atrakuuriumi kasutuselevõttu tekib täielik lihaste halvatus 2-4 minuti pärast, kuid see kestab vaid 20-40 minutit. Atrakuuriumi annuse suurendamisel ei täheldata lihaste lõdvestumise pikenemist, toimub ainult paralüüsi astme süvenemine.

Halvatuse kujunemise järjekord on sarnane tubokurariini kasutamisega. Atrakuurium ei mõjuta autonoomseid ganglioneid, mistõttu ei põhjusta see olulisi muutusi vererõhus, südame löögisageduses, CVP-s ja südame väljundis. Suurte annuste kasutamisel alajäsemete lihasmassi lõdvestumise tõttu võib veenides ladestuda 1,0–1,5 liitrit verd, mis põhjustab vererõhu mõningast langust.

Rakenduse funktsioonid. Lihaslõõgastuse tekitamiseks kasutatakse intravenoosselt annuseid 0,3-0,5 mg/kg. Tavaliselt kasutatakse topeltmanustamise tehnikat: esmalt manustatakse atrakuuriumi prooviannuses 0,08 mg/kg ja seejärel 3 minuti pärast korratakse manustamist annuses 0,42 mg/kg. Lapsed on atrakuuriumi suhtes mõnevõrra vähem tundlikud ja nende müoparalüütiline annus on 0,6 mg/kg.

NE: suurtes annustes võib atrakuurium vabastada nuumrakkudest histamiini ja seetõttu ei soovitata seda kasutada patsientidel, kellel on anamneesis allergilisi reaktsioone.

Atrakuuriumil on mutageenne toime. Loomkatsetes on tõestatud selle embrüotoksiline ja teratogeenne toime (vistseraalsed ja skeleti anomaaliad). Arvatakse, et see toime on seotud ihokinoliinmonoakrülaadiga.

Kuna atrakuuriumi toime lõpp ei sõltu plasma-, maksa- ja neeruensüümide tööst, võib seda kasutada isikutel, kellel on nende organite eritusfunktsiooni kahjustus, samuti fermentopaatiate korral.

VW: 1% lahus 2,5 ja 5 ml ampullides. Tuleb meeles pidada, et lahus kaotab umbes 6% aktiivsusest aastas, kui seda hoitakse temperatuuril 5°C. Kui säilitustemperatuur tõuseb 25°C-ni, siis aktiivsuse kadu ulatub 5%-ni kuus. Kui atrakuuriumi lahuseid hoitakse toatemperatuuril, tuleb need ära kasutada 14 päeva jooksul.

Pipekuroonium (pipecuroniibromidi, Arduanum) See on aminosteroidühend. Viitab II põlvkonna lihasrelaksantidele.

FC: Pipekurooniumi molekulid sisaldavad ka 2 ioniseeritud lämmastikuaatomit, mistõttu see ei imendu seedetraktist ja seda tuleb manustada eranditult intravenoosselt.

Pipekuroonium metaboliseerub maksas, mille käigus moodustuvad 3-deatsetüül-, 17-hüdroksü- ja 1,17-dihüdroksümetaboliitid. 3-deatsetüülpipekurooniumil on lihaseid lõdvestav toime, mis on 40-50% pipekurooniumi enda toimest. Pipekuroonium eritub peamiselt neerude kaudu (60%). Seoses selle kahekordse eliminatsiooniga pipekurooniumi ühe süstiga ei ole annuse kohandamine vajalik, kuid korduvate süstide korral on kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel vaja ravimi annust vähendada.

PE: lihaseid lõdvestav toime areneb mõõduka kiirusega, kuid püsib äärmiselt kaua (60-120 minutit). Erinevalt bensoisokinoliini struktuuri lihasrelaksantidest aitab pipekuroonium histamiini vabanemisele väga vähe kaasa. Pipekuroonium ei mõjuta autonoomseid ganglioneid ja müokardi M-koliinergilisi retseptoreid, mistõttu ei põhjusta muutusi hemodünaamilistes parameetrites (BP, pulss, südame väljund).

Rakenduse funktsioonid. Pipekurooniumi määratakse annustes 70-80 mcg/kg, kui on vaja toime pikendada, võetakse pipekurooniumi uuesti kasutusele annustes, mis moodustavad ⅓ algsest.

NE: Pipekurooniumi suurtes annustes kasutamisel võib tekkida hüpotensioon, kuna alajäsemete lihaste lõdvestumise tõttu võib veresoontesse ladestuda 1,0–1,5 liitrit verd, mis võib viia veresoonkonna mahu vähenemiseni. ringlev veri.

Nagu kõik steroidid, suurendab pipekuroonium veidi vere hüübimist.

VW: pulber 4 mg ampullides.

Näidustused antidepolariseerivate lihasrelaksantide kasutamiseks:

Kõri ja neelu lihaste lõdvestamiseks intubatsiooni ajal mehaanilise ventilatsiooni või inhalatsioonianesteesia ajal. Sel eesmärgil kasutatakse kiireid, kuid lühitoimelisi lihasrelaksante (atrakuurium).

Rindkere ja kõhuõõne organite operatsioonide tegemisel võimaldab lihasrelaksantide määramine saavutada lihaste lõdvestamist anesteesia madalamal sügavusel (narkootilised ravimid on ise võimelised tekitama lihaste lõdvestamist, kuid see toimub anesteesia lähedasel tasemel mürgiseks; kui on ette nähtud lihasrelaksant, võib ravimi annust oluliselt vähendada).

Krambisündroomi leevendamine teetanuse, epileptilise seisundi, elektrokonvulsiivse ravi korral.

Kõigil depolariseerivatel lihasrelaksantidel on painduv lineaarne struktuur, millel on hästi moodustatud kaks atsetüülkoliini fragmenti. Nende katioonsete peade vaheline kaugus on 1,00,1 nm. Bovet nimetas neid ravimeid leptocurare'iks (kreeka keelest. leptos- õhuke, õrn).

suktsinüülkoliin (Suktsinüülkoliin, Dütüliin, kuulake, Suxamethoniijodiid) MD: kehasse manustamisel imendub suktsinüülkoliini lihaskiud kiiresti 20 korda suuremas koguses kui antidepolariseerivad lihasrelaksandid. See seondub HM-kolinergilise retseptori aktiivse keskusega ja põhjustab selle pikaajalise aktivatsiooni. Aktiveeritud kolinergiliste retseptorite mõjul avanevad lihaskiu Na + kanalid, areneb selle membraani depolariseerumine ja toimub lihase esialgne kokkutõmbumine.

Kuid suktsinüülkoliin ei ole võimeline retseptoritest kiiresti dissotsieeruma ja need jäävad pikaajaliselt aktiveeritud seisundisse, säilitades membraani depolarisatsiooni. Depolarisatsioon põhjustab Na + kanalite inaktiveerimisväravate järkjärgulist sulgemist ja need muutuvad passiivseks. Lihas lõdvestub ja lakkab reageerimast närviimpulssidele. Tekib lõtv halvatus.

Inimese lihastes, nagu ka kasside kiiretes skeletilihastes, täheldatakse tavaliselt ainult suktsinüülkoliini depolariseerivat toimet, mida nimetatakse I faasi depolarisatsiooniplokiks. Kasside ja inimeste aeglastes skeletilihastes aga manustades koos halogeenitud narkootiliste gaasidega nn. Depolariseeriva ploki II faas 4 .

Selle faasi areng on seotud järgmise mehhanismiga. Järk-järgult K + kanalite avanemise ja kaaliumiioonide vabanemise tõttu rakust selle membraan repolariseerub ja naatriumikanalite tundlikkus taastub. Atsetüülkoliin, mis vabaneb närviimpulsi läbimisel, ei suuda siiski retseptorite aktiveerumist esile kutsuda, kuna need jäävad seotuks suktsinüülkoliiniga, mis kaitseb nende aktiivset keskust. See. selles faasis käitub suktsinüülkoliin nagu tüüpiline depolarisatsioonivastane lihasrelaksant ja säilitab lõtvunud lihaste halvatuse.

Suktsinüülkoliini toime lõppemine on seotud selle hüdrolüüsiga koliinesteraasi mõjul (hüdrolüüsis mängib peamist rolli pseudokoliinesteraas).

FC: suktsinüülkoliini molekul sisaldab 2 kvaternaarset lämmastikuaatomit, mistõttu see tungib äärmiselt halvasti läbi histohemaatiliste barjääride, ei sisene kesknärvisüsteemi ja seda kasutatakse ainult intravenoosse infusiooni või süstina lihaste lõdvestamiseks.

Suktsinüülkoliini metabolism toimub vereplasmas pseudokoliinesteraasi hüdrolüüsi tõttu kaheks koliini, atsetaadi ja suktsinaadi molekuliks. Hüdrolüüsi kiirus ei sõltu maksa ja neerude funktsioonist, seega võib suktsinüülkoliini kasutada krooniliste maksa- ja neeruhaigustega patsientidel.

PE: suktsinüülkoliini müoparalüütiline toime tekib 30-60 sekundi jooksul pärast manustamist ja kestab vaid 10-15 minutit. Vahetult pärast manustamist võib täheldada lihaste lühiajalisi tõmblusi (fastsikulatsioone), mis asenduvad halvatusega. Kuid samal ajal erineb paralüüsi olemus antidepolariseerivate lihasrelaksantide kasutuselevõtust. Esmalt lülitatakse välja kaela ja jäsemete lihased, seejärel haarab halvatus näolihased, närimis- ja silmalihased (need lihasrühmad pole aga kunagi täielikult halvatud) ning neelulihased. Lõpuks lülitatakse keha lihased välja.

Hingamislihased on suktsinüülkoliini toime suhtes äärmiselt vastupidavad (selle müoparalüütilise toime ulatus on 1:1000) ja blokeeritakse ainult ravimi toksiliste annuste kasutamisel.

Tabel 7. Depolariseerivate ja antidepolariseerivate plokkide võrdlusomadused.

Parameeter	Depolarisatsioonivastane plokk (tubokurariin)	Depolariseeriv plokk (suktsinüülkoliin)
Halvatuse tüüp		Võlgutused, mis põhjustavad lõtvunud halvatust
Liigitundlikkus	Rotid > küülikud > kassid	Kassid > küülikud > rotid
Mõju lihaskiudude membraanile	Suurenenud depolarisatsioonilävi	Depolarisatsioon
Mõju isoleeritud skeletilihastele	Puudub	Lihase kontraktuur
Neostigmiini sissejuhatus	Kõrvaldab blokaadi	Ei mõjuta plokki
Temperatuuri langus	Vähendab plokki	Tugevdab plokki
Katoodvoolu mõju lihasele	Vähendab plokki	Tugevdab plokki
Halvatuse arengu järjekord	Sõrmed, silmad → jäsemed → kael, nägu → torso → hingamislihased	Kael, jäsemed → nägu, lõuad, silmad, neel → torso → → → hingamislihased

Rakenduse funktsioonid. Suktsinüülkoliini kasutatakse kõige sagedamini hingetoru intubatsiooniks, nihestatud puusa või õla vähendamiseks (kuna nende piirkondade suur lihasmass takistab luude tõmbejõudu). Siiski tuleb meeles pidada, et sada suktsinüülkoliini ei sobi ümberpositsioneerimiseks peenestatud luumurdude korral, sest sel juhul võib lihaste esialgne tõmblemine põhjustada fragmentide nihkumist ja neurovaskulaarsete kimpude traumasid.

Tavaliselt manustatakse suktsinüülkoliini annuses 1,5-2,0 mg/kg.

NE: suktsinüülkoliin on histamiini vabastaja ja selle manustamine võib esile kutsuda histamiini vabanemise, mis põhjustab bronhospasmi. Seda toimet saab vältida, kui süstite esmalt H1-blokaatorit (antihistamiin) – difenhüdramiini (difenhüdramiini).

Suktsinüülkoliinist põhjustatud lihaste fascikulatsioonid põhjustavad skeleti kiudude mikrotrauma, millega pärast ravimi kasutamise lõppu kaasnevad 10-12 tunni pärast tekkivad lihaste tõmbamisvalud. Seda efekti saab ära hoida, kui eelnevalt manustada 5-10 mg lihastoonust alandavat diasepaami.

Skeletilihaste pikaajaline depolarisatsioon viib kaaliumikanalite avanemiseni ja kaaliumiioonide vabanemiseni lihaskiust, püüdes seda repolariseerida. Kaaliumikadu on nii märkimisväärne, et võib põhjustada kliiniliselt olulist hüperkaleemiat koos lihasnõrkuse, blokaadi tüüpi südame rütmihäiretega (eriti südameglükosiide võtvatel inimestel).

Suktsinüülkoliin on võimeline stimuleerima autonoomseid ganglioneid. See võib põhjustada vererõhu tõusu. Lisaks tõstab see silma väliste lihaste toonust ja surub silmamuna mõnevõrra kokku, mistõttu seda ei kasutata oftalmoloogias, samuti silmamuna traumaatiliste vigastustega patsientidel.

Mõnikord tekib suktsinüülkoliini kasutamisel idiosünkraatia, mis võib avalduda kahe tingimusena:

Suktsinüülkoliini müoparalüütilise toime ebanormaalne pikenemine kuni 3-5 tunnini. Seda efekti seostatakse päriliku pseudokoliinesteraasi puudulikkusega (esineb sagedusega 1:8 000-9 000). Suktsinüülkoliini toime kõrvaldamiseks sellistel patsientidel tuleb süstida pseudokoliinesteraasi või üle kanda 500 ml doonoriverd (mis sisaldab ka pseudokoliinesteraasi).

Pahaloomuline hüpertermia. Seda esineb sagedusega 1:15 000 lastel ja 1:100 000 täiskasvanutel. Arengu tõenäosus suureneb suktsinüülkoliini kombineeritud kasutamisel halogeenitud anesteetiliste gaasidega. Arvatakse, et selle sündroomi tekkimine on seotud päriliku defektiga lihaskiudude T-tuubulite struktuuris. Suktsinüülkoliini mõjul toimub kaltsiumiioonide massiline vabanemine sarkoplasmaatilise retikulumi T-tuubulitest ja see põhjustab lihaste bioenergeetika protsesside stimuleerimist, kontraktiilse termogeneesi suurenemist. Pahaloomulise hüpertermia sümptomeid iseloomustavad:

Hüpertermia (temperatuur tõuseb 0,5 ° C iga 15 minuti kohta);

Skeletilihaste jäikus eeldatava lõdvestuse asemel;

Tahhükardia üle 140 löögi minutis koos üleminekuga arütmiale ja ägedale südamepuudulikkusele;

Metaboolne ja respiratoorne atsidoos (laktaadi ja CO 2 moodustumine suureneb);

Hüperkaleemia;

DIC sündroom.

Abi pahaloomulise hüpertermia tekkeks seisneb dantroleeni (ravim, mis takistab kaltsiumi vabanemist sarkoplasmaatilisest retikulumist) intravenoossest manustamisest, 100% hapniku sissehingamisest, hüpertermia kõrvaldamisest (patsient kaetakse jääga, mao loputamine ja põis viiakse läbi jääkülma soolalahusega, soolalahuse intravenoosse infusiooniga, jahutatuna kuni 4С mahus 500-1000 ml). Tegevust jätkatakse seni, kuni kehatemperatuur langeb alla 38°C. Hüperkaleemia kõrvaldamiseks manustatakse intravenoosselt 20-40 ühikut insuliini 40-60 ml 40% glükoosiga.

VW: pulber 100, 250 ja 500 mg ampullides, 2% lahus 5 ja 10 ml ampullides.

Lihasrelaksandid antagonistid

Antidepolariseerivate lihasrelaksantide üleannustamise või nende müoparalüütilise toime kiire peatamise vajaduse korral kasutatakse antikoliinesteraasi aineid. Nad blokeerivad koliinesteraasi, mille tagajärjel atsetüülkoliini hüdrolüüs peatub ja selle kontsentratsioon sünapsis suureneb. Atsetüülkoliini liig on võimeline lihasrelaksanti retseptoriga ühendusest välja tõrjuma ja juhtivuse taastama. Tavaliselt kasutavad nad intravenoosset 0,5-2,0 ml 0,05% neostigmiini lahust. Kuna neostigmiin suurendab atsetüülkoliini taset nii neuromuskulaarsetes sünapsides kui ka siseorganite M-kolinergilistes sünapsides, manustatakse neostigmiini soovimatu M-kolinomimeetilise toime vältimiseks patsiendile enne selle kasutamist 0,5-1,0 mg atropiini.

Depolariseerivate lihasrelaksantide üleannustamise korral ei vaja nende toime pseudokoliinesteraasi kiire hüdrolüüsi tõttu erilist ravimi eliminatsiooni. Pseudokoliinesteraasi puudulikkusega patsientidel saab selle toime peatada 500 ml seda ensüümi sisaldava annetatud vere intravenoosse manustamisega.

Lihasrelaksandid või lihasrelaksandid on ravimid, mis põhjustavad vöötlihaste lõdvestamist.

Lihasrelaksantide klassifikatsioon.

Klassifikatsioon on üldtunnustatud, milles lihasrelaksandid jagunevad kesk- ja perifeerseteks. Nende kahe rühma toimemehhanism erineb sünapsidele avalduva mõju taseme poolest. Tsentraalsed lihasrelaksandid mõjutavad seljaaju ja pikliku medulla sünapsi. Ja perifeerne - otse sünapsidesse, mis edastavad ergastuse lihasele. Lisaks ülaltoodud rühmadele on olemas klassifikatsioon, mis eraldab lihasrelaksandid sõltuvalt löögi olemusest.

Tsentraalseid lihasrelaksante anesteesiapraktikas laialdaselt ei kasutata. Kuid skeletilihaste lõdvestamiseks kasutatakse aktiivselt perifeerse toimega ravimeid.

Eraldage:

• depolariseerivad lihasrelaksandid;
• antidepolariseerivad lihasrelaksandid.

Samuti on olemas klassifikatsioon toime kestuse järgi:

• ultrashort - toimige 5-7 minutit;
• lühike - vähem kui 20 minutit;
• keskmine - vähem kui 40 minutit;
• pika toimeajaga - rohkem kui 40 minutit.

Ultrashortid on depolariseerivad lihasrelaksandid: listenone, suktsinüülkoliin, ditüliin. Lühikese, keskmise ja pika toimeajaga ravimid on peamiselt mittedepolariseerivad lihasrelaksandid. Lühitoimeline: mivakuurium. Keskmise toimega: atrakuurium, rokuroonium, tsisatrakuurium. Pika toimeajaga: tubokuroriin, orfenadriin, pipekuroonium, baklofeen.

Lihasrelaksantide toimemehhanism.

Mittedepolariseerivaid lihasrelaksante nimetatakse ka mittedepolariseerivateks või konkureerivateks. See nimi iseloomustab täielikult nende toimemehhanismi. Mittedepolariseerivat tüüpi lihasrelaksandid konkureerivad sünaptilises ruumis atsetüülkoliiniga. Nad on samade retseptorite suhtes troopilised. Kuid atsetüülkoliin hävib koliinesteraasi mõjul mõne millisekundi jooksul. Seetõttu ei suuda see lihasrelaksantidega konkureerida. Selle toime tulemusena ei suuda atsetüülkoliin toimida postsünaptilisele membraanile ja põhjustada depolarisatsiooni protsessi. Neuromuskulaarse impulsi juhtivuse ahel katkeb. Lihas ei ole põnevil. Blokaadi peatamiseks ja juhtivuse taastamiseks tuleb manustada antikoliinesteraasi ravimeid, nagu neostigmiin või neostigmiin. Need ained hävitavad koliinesteraasi, atsetüülkoliin ei lagune ja suudab konkureerida lihasrelaksantidega. Eelistatakse looduslikke ligande.

Depolariseerivate lihasrelaksantide toimemehhanism on püsiva depolariseeriva efekti tekitamine, mis kestab umbes 6 tundi. Depolariseeritud postsünaptiline membraan ei ole võimeline vastu võtma ja juhtima närviimpulsse, signaali edastamise ahel lihasesse katkeb. Sellises olukorras on antikoliinesteraasi ravimite kasutamine antidoodina ekslik, kuna kogunenud atsetüülkoliin põhjustab täiendavat depolarisatsiooni ja suurendab neuromuskulaarset blokaadi. Depolariseerivad lõõgastajad on peamiselt ülilühiajalise toimega.

Mõnikord ühendavad lihasrelaksandid depolariseerivate ja konkureerivate rühmade toimet. Selle nähtuse mehhanism pole teada. Eeldatakse, et antidepolariseerivatel lihasrelaksantidel on järelmõju, mille käigus lihasmembraan omandab stabiilse depolarisatsiooni ja muutub mõneks ajaks tundetuks. Reeglina on need pikema toimeajaga ravimid.

Lihasrelaksantide kasutamine.

Esimesed lihasrelaksandid olid teatud taimede alkaloidid ehk curare. Siis ilmusid nende sünteetilised kolleegid. Kõiki lihasrelaksante ei ole päris õige nimetada kuraare-sarnasteks aineteks, kuna mõnede sünteetiliste ravimite toimemehhanism erineb alkaloidide omast.

Lihasrelaksantide peamiseks kasutusvaldkonnaks on saanud anestesioloogia. Praegu ei saa kliiniline praktika ilma nendeta hakkama. Nende ainete leiutamine tegi anestesioloogia vallas tohutu hüppe. Lihasrelaksandid võimaldasid vähendada anesteesia sügavust, paremini kontrollida kehasüsteemide toimimist ja lõid tingimused endotrahheaalse anesteesia kasutuselevõtuks. Enamiku operatsioonide puhul on peamine tingimus vöötlihaste hea lõdvestamine.

Lihasrelaksantide mõju kehasüsteemide talitlusele sõltub retseptoritele avalduva toime selektiivsusest. mida selektiivsem ravim, seda vähem kõrvalmõjusid elunditest see põhjustab.

Anestesioloogias kasutatakse järgmisi lihasrelaksante: suktsinüülkoliin, ditüliin, listenone, mivakuurium, tsisatrakuurium, rokukuurium, atrakuurium, tubokurariin, mivakuurium, pipekuroonium jt.

Lisaks anestesioloogiale on lihasrelaksandid leidnud rakendust traumatoloogias ja ortopeedias lihaste lõdvestamiseks nihestuse, luumurdude vähendamisel, samuti selja- ja sideaparaadi haiguste ravis.

Lõõgastavate ainete kõrvaltoimed.

Kardiovaskulaarsüsteemi küljelt võivad lihasrelaksandid põhjustada südame löögisageduse tõusu ja rõhu tõusu. Suktsinüülkoliinil on kahekordne toime. Kui annus on väike, põhjustab see bradükardiat ja hüpotensiooni, kui see on suur - vastupidine mõju.

Depolariseerivat tüüpi lõõgastajad võivad põhjustada hüperkaleemiat, kui patsiendi kaaliumitase on algselt kõrgenenud. See nähtus esineb patsientidel, kellel on põletused, suured vigastused, soolesulgus, teetanus.

Operatsioonijärgsel perioodil on kõrvaltoimeteks pikaajaline lihasnõrkus ja valu. See on tingitud pidevast depolarisatsioonist. Hingamisfunktsiooni pikaajaline taastumine võib olla seotud nii lihasrelaksantide toimega kui ka hüperventilatsiooniga, hingamisteede obstruktsiooniga või dekurariseerivate ravimite (neostigmiin) üleannustamisega.

Suktsinüülkoliin on võimeline suurendama rõhku ajuvatsakestes, silma sees, koljuosas. Seetõttu on selle kasutamine vastavates toimingutes piiratud.

Depolariseerivat tüüpi lihasrelaksandid koos üldanesteesia ravimitega võivad põhjustada kehatemperatuuri pahaloomulist tõusu. See on eluohtlik seisund, mida on raske peatada.

Ravimite peamised nimetused ja nende annused.

Tubokurariin. Tubokurariini annus anesteesiaks on 0,5-0,6 mg/kg. Ravimit tuleb manustada aeglaselt, 3 minuti jooksul. Operatsiooni ajal manustatakse säilitusannuseid 0,05 mg/kg osade kaupa. See aine on kurare looduslik alkaloid. See kipub rõhku alandama, suurtes annustes põhjustab märkimisväärset hüpotensiooni. Tubokurariini vastumürk on Prozerin.

Ditilin. See ravim kuulub depolariseerivate lõõgastajate tüüpi. Sellel on lühike, kuid tugev mõju. Loob hästi kontrollitud lihaste lõdvestuse. Peamised kõrvaltoimed: pikaajaline apnoe, vererõhu tõus. Spetsiifilist antidooti pole. Narkootikumidel on sarnane toime kuulake, suktsinüülkoliin, lihasrelaksan.

Diplatz sisse. Mittepolariseeriv lihasrelaksant. Kestab umbes 30 minutit. Üheks operatsiooniks piisav annus on 450-700 mg. Selle kasutamisel ei täheldatud olulisi kõrvaltoimeid.

Pipekuroonium. Anesteesia annus on 0,02 mg/kg. Töötab kaua, 1,5 tundi. Erinevalt teistest ravimitest on see selektiivsem ja ei mõjuta kardiovaskulaarsüsteemi.

Esmeron(rocuronium). Intubatsiooni annus 0,45-0,6 mg/kg. Kehtib kuni 70 minutit. Boolusannused operatsiooni ajal 0,15 mg/kg.

pankuroonium. Tuntud kui Pavulon. Anesteesiaks piisav annus on 0,08-0,1 mg/kg. Säilitusannus 0,01-0,02 mg/kg manustatakse iga 40 minuti järel. Sellel on mitmeid kardiovaskulaarsüsteemi kõrvaltoimeid, kuna see on mitteselektiivne ravim. Võib põhjustada arütmiat, hüpertensiooni, tahhükardiat. Mõjutab märkimisväärselt silmasisest rõhku. Seda saab kasutada keisrilõike operatsioonidel, kuna see ei läbi platsentat hästi.

Kõiki neid ravimeid kasutavad ainult anestesioloogid-reanimatoloogid spetsiaalse hingamisaparatuuri juuresolekul!

Lihasrelaksandid - ravimid, mida anestesioloogias kasutatakse skeletilihaste lõdvestamiseks, katkestades erutuse ülekandumise närvist lihasesse. See ülekanne toimub atsetüülkoliini mõjul, mis vabaneb närvi erutumisel. Seal on keerulised bioelektrilised protsessid, mida nimetatakse polarisatsiooniks, depolarisatsiooniks, repolarisatsiooniks. Kuna toimemehhanismi järgi mõjutavad lihasrelaksandid neid protsesse, jagatakse need tinglikult mittedepolariseerivateks ja depolariseerivateks.

Mittedepolariseerivad (antidepolariseerivad) lihasrelaksandid - ravimid, mis halvavad neuromuskulaarset ülekannet, kuna need vähendavad kolinergiliste retseptorite tundlikkust atsetüülkoliini suhtes ja takistavad otsaplaadi depolarisatsiooni. Kõik mittedepolariseerivad lõõgastajad tuleb manustada pärast hingetoru intubatsiooni. ja.

Tubokurariinkloriid (tubariin) - Kvaternaarne ammooniumiühend. Seda kasutatakse intravenoosselt, algannus on 0,3-0,5 mg / kg. Toime toimub 3-5 minutiga ilma lihaste virvenduseta. Lihaste lõdvestus algab näost – silmad, silmalaud, mälumislihased, seejärel neelus, kõri, rind, kõht ja jäsemed; diafragma lülitub viimasena välja. Taastamine toimub vastupidises järjekorras. Tubokurariinil on ganglioblokeeriv ja histamiinilaadne toime, mistõttu selle kasutamisel on võimalik vererõhu langus ja allergilised reaktsioonid. See eritub uriiniga ja inaktiveerub väga aeglaselt. Esimese annuse kestus on 20-40 minutit, teine ​​annus (1/2 algsest) annab pikema toime.

Ravimit kasutatakse anesteesia säilitamise ajal pärast hingetoru intubatsiooni. Ettevaatlikult kasutatakse seda eakatel inimestel, kellel on neeru-, maksakahjustus. Tubokurariin on vastunäidustatud myasthenia gravis'e korral.

Pankurooniumbromiid (pavulon) - sünteetiline steroidne lihasrelaksant, kuid hormonaalselt mitteaktiivne. Põhjustab mittedepolariseeriva blokaadi. Algannus on 0,08-0,09 mg / kg kehamassi kohta, toime kestus on 60-80 minutit; korduv annus - 0,02-0,03 mg / kg. Ravim ei põhjusta muutusi hemodünaamikas ja histamiini toimes.

tema lähedal arduaan (pipekuuriumbromiid) - steroid, sünteetiline lihasrelaksant, millel puuduvad hemodünaamikale kõrvaltoimed. Seda kasutatakse laialdaselt nii operatsioonide ajal kui ka operatsioonijärgsel perioodil koos kunstliku kopsuventilatsiooniga lastel, täiskasvanutel ja eakatel. Keskmine annus on 0,07-0,08 mg / kg, toime kestus on 60-90 minutit; korduv annus teeb 1/2-1/3 esialgseks.

Arduani kasutatakse hingetoru intubatsiooniks annuses 0,07 mg / kg, ditiliini kasutuselevõtt on vastunäidustatud. Ravim on vastunäidustatud myasthenia gravis'e ja raseduse alguses. Pavulon ja arduan on näidustatud suurenenud operatsiooniriskiga patsientidele.

Anatruxonius - antidepolariseeriv lõõgastav aine. Algannus - 0,07 mg / kg, põhjustab kõhulihaste lõdvestamist, hingamine säilib, kuid muutub ebapiisavaks, mis nõuab mehaanilist ventilatsiooni. Annusel 0,15-0,2 mg/kg kehakaalu kohta areneb lihaste täielik lõdvestus 60-120 minutiks. Tavaliselt tuleb korduvaid annuseid vähendada 3 korda. Ravim ei ole leidnud laialdast rakendust pikaajalise toime, operatsiooniaegse tahhükardia ja ganglioblokeeriva toime tõttu.

Diplacin - kodumaise tootmise sünteetiline ravim, mida manustatakse pärast hingetoru intubatsiooni annuses 3-4 mg/kg. Toime kestus on 30-40 minutit, korduvad annused on 1/2-1/4 esialgsest ja põhjustavad pikaajalist apnoed, mis piiras oluliselt selle kasutamist.

Kõigi mittedepolariseerivate lõõgastajate antidoodid on proseriin, galantamiin, mida kasutatakse dekurariseerimiseks.