Paklitakseeli organismist väljumise periood. Paklitakseel: kasutusjuhised. Mõju sõidukite ja keerukate mehhanismide juhtimise võimele

Struktuurivalem

Vene nimi

Aine ladinakeelne nimetus Paclitaxel

Paklitakseel ( perekond. Paclitaxeli)

keemiline nimetus

]-beeta-(bensoüülamino)-alfa-hüdroksübenseenpropaanhape 6,12b-bis(atsetüüloksü)-12-(bensoüüloksü)-2a,3,4,4a,6,9,10,11,12,12a, 12b-dodekahüdro -4,11-dihüdroksü-4a,8,13,13-tetrametüül-5-okso-7,11-metano-1 H-tsüklodekabensokset-9-üüleeter

Brutovalem

C47H51NO14

Aine paklitakseeli farmakoloogiline rühm

Nosoloogiline klassifikatsioon (ICD-10)

CAS-kood

33069-62-4

Aine paklitakseeli omadused

Taimse päritoluga kasvajavastane aine. Jugapuu koorest eraldatud alkaloid (Taxus brevifolia), saadakse ka poolsünteetiliselt ja sünteetiliselt. Valge või peaaegu valge kristalne pulber. Vees lahustumatu. Väga lipofiilne. Sulab temperatuuril 216-217 °C. Molekulmass - 853,9.

Farmakoloogia

farmakoloogiline toime- kasvajavastane.

Sellel on tsütotoksiline antimitootiline toime. Aktiveerib mikrotuubulite moodustumise tubuliini dimeeridest ja stabiliseerib neid, vältides depolümerisatsiooni. Selle tulemusena pärsib see mikrotuubulite võrgu dünaamilist ümberkorraldamist interfaasis ja mitoosi ajal. See kutsub esile mikrotuubulite ebanormaalse paigutuse kimpudena kogu rakutsükli jooksul ja mitoosi ajal mitmete tähtkujude kondensatsioonide (astrite) moodustumist.

Paklitakseeli farmakokineetilised parameetrid määrati pärast ravimi infusiooni annustes 135 ja 175 mg/m 2 3 ja 24 tunni jooksul 3. faasi randomiseeritud uuringutes munasarjavähiga patsientidel. Intravenoosselt 3 tunni jooksul annuses 135 mg / m 2 C max oli 2170 ng / ml, AUC - 7952 ng / h / ml; sama annuse sisseviimisega 24 tunni jooksul - vastavalt 195 ng / ml ja 6300 ng / h / ml. C max ja AUC sõltuvad annusest. 3-tunnise infusiooni korral põhjustab annuse suurendamine 30% (135-lt 175 mg / m 2 -le) C max ja AUC tõusu vastavalt 68 ja 89%, 24-tunnise infusiooni korral suureneb C max. 87%, AUC - 26%.

Uurimistöös in vitro on näidatud, et paklitakseeli kontsentratsioonidel 0,1-50 μg / ml seondub 89-98% ainest seerumi valkudega.

Pärast paklitakseeli intravenoosset manustamist on plasmakontsentratsiooni languse dünaamika kahefaasiline: esialgne kiire langus peegeldab jaotumist koes ja selle olulist eritumist. Hilisem faas on osaliselt tingitud paklitakseeli suhteliselt aeglasest vabanemisest kudedest. Intravenoosse manustamise korral on pooljaotusaeg verest kudedesse keskmiselt 30 minutit. Näiv V ss 24-tunnise infusiooni ajal on 227-688 l/m2. Kergesti tungib ja imendub kudedesse, akumuleerub peamiselt maksas, põrnas, kõhunäärmes, maos, sooltes, südames, lihastes. Pärast IV infusiooni (1-24 tundi) on muutumatu aine kumulatiivne uriiniga eritumine keskmiselt 1,3-12,6% annusest (15-275 mg/m 2 ), mis näitab ulatuslikku ekstrarenaalset kliirensit. Pärast paklitakseeli (15-275 mg/m) IV infusiooni 1; 6 või 24 tundi 1,3...12,6% manustatud annusest eritus neerude kaudu muutumatul kujul. Pärast radioaktiivse paklitakseeli 3-tunnist infusiooni annustes 225-250 mg/m 2 120 tunni jooksul eritus 14% radiofarmatseutilisest preparaadist neerude kaudu, 71% soolte kaudu. 5% manustatud radiofarmatseutilisest preparaadist eritus soolestikku muutumatul kujul, ülejäänu moodustasid metaboliidid, peamiselt 6-alfa-hüdroksüpaklitakseel.

Uurimistöös in vitro inimese maksa mikrosoomidel leiti, et paklitakseel metaboliseerub maksas isoensüümi osalusel. CYP2C8 6-alfa-hüdroksüpaklitakseeliks ja CYP3A4 isoensüümi osalusel 3-para-hüdroksüpaklitakseeliks ja 6-alfa-3-para-dihüdroksüpaklitakseeliks. Neerufunktsiooni kahjustuse mõju metabolismile pärast 3-tunnist infusiooni ei ole uuritud. T 1/2 ja totaalne kliirens on varieeruvad (sõltuvalt annusest ja intravenoosse manustamise kestusest): annuste 135-175 mg / m 2 ja infusiooni kestusega 3 või 24 tundi, keskmised väärtused T 1/ 2 on vahemikus 13,1-52,7 h, kliirens - 12,2-23,8 l / h / m 2.

Kantserogeensus, mutageensus, mõju viljakusele

Paklitakseeli kantserogeensuse uuringuid laboriloomadel ei ole läbi viidud.

Paklitakseel oli testides mutageenne in vitro(kromosoomiaberratsioonid inimese lümfotsüütides) ja in vivo(mikrotuuma test hiirtel). Ei näidanud mutageenset aktiivsust Amesi testis, kui analüüsiti rakkude geenimutatsioone CHO/HGPRT(test Hiina hamstri munasarjarakkude hüpoksantiin-guaniinfosforibosüültransferaasiga).

Eksperimentaalsetes uuringutes on näidatud, et manustades rottidele intravenoosselt annuses 1 mg/kg (6 mg/m 2 ), põhjustab paklitakseel viljakuse langust ja avaldab toksilist toimet lootele. Küülikutele intravenoosselt annuses 3 mg / kg (33 mg / m 2) manustatuna organogeneesi ajal avaldas see toksilist toimet emasloomadele ja embrüole või lootele.

Paklitakseeli aine kasutamine

Munasarjavähk:

1. rea ravi kombinatsioonis plaatinaravimitega patsientidel, kellel on kaugelearenenud munasarjavähi või jääkkasvaja (üle 1 cm) pärast esialgset laparotoomiat;

2. rea ravi metastaatilise munasarjavähiga patsientidel pärast standardravi, mis ei andnud positiivset tulemust.

Epiteeli munasarjavähk, primaarne kõhukelme vähk või munajuhavähk kombinatsioonis karboplatiiniga.

Rinnavähk:

Adjuvantravi lümfisõlmede metastaasidega patsientidel pärast standardset kombineeritud ravi;

1. rea teraapia hilises staadiumis vähi või metastaatilise vähiga patsientidel pärast haiguse kordumist 6 kuu jooksul pärast adjuvantravi algust koos antratsükliinravimitega, kui nende kasutamisel ei ole vastunäidustusi;

1. rea teraapia kaugelearenenud vähi või metastaatilise rinnavähiga patsientidel kombinatsioonis antratsükliinravimitega nende kasutamise vastunäidustuste puudumisel või kombinatsioonis trastuzumabiga patsientidel, kellel on immunohistokeemiliselt kinnitatud HER-2 ekspressioonitase 2+ või 3+;

2. rea ravi kaugelearenenud või metastaatilise rinnavähiga patsientidel, kellel haigus progresseerub pärast kombineeritud keemiaravi. Eelnev ravi peaks sisaldama antratsükliinravimeid, kui nende kasutamisel pole vastunäidustusi.

Mitteväikerakk-kopsuvähk:

Esimese valiku ravi kombinatsioonis plaatinaravimiga või monoteraapiana patsientidel, kellele ei ole ette nähtud operatsiooni ja/või kiiritusravi.

AIDSist tingitud Kaposi sarkoom:

2. rea teraapia.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus; neutrofiilide esialgne sisaldus on soliidtuumoriga patsientidel alla 1,5 10 9 /l; algselt või ravi ajal registreeritud neutrofiilide sisaldus on AIDS-i põhjustatud Kaposi sarkoomiga patsientidel alla 1·10 9 /l; kaasnevad tõsised kontrollimatud infektsioonid Kaposi sarkoomiga patsientidel; raske maksafunktsiooni häire; rasedus ja imetamine; laste vanus (ohutus ja efektiivsus lastel ei ole kindlaks tehtud).

Rakenduspiirangud

Luuüdi hematopoeesi pärssimine (kaasa arvatud pärast eelnevat keemia- või kiiritusravi); trombotsütopeenia (alla 100 10 9 /l); kerge kuni mõõdukas maksapuudulikkus; ägedad nakkushaigused (sh vöötohatis, tuulerõuged, herpes), raske koronaararterite haigus; anamneesis müokardiinfarkt; arütmia.

Kasutamine raseduse ja imetamise ajal

Raseduse ajal vastunäidustatud (võimalik embrüo- ja fetotoksiline toime).

Ravi ajal tuleb rinnaga toitmine lõpetada (ei ole teada, kas paklitakseel eritub rinnapiima).

Paklitakseeli kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste ei erine üldiselt munasarjavähi, rinnavähi, mitteväikerakk-kopsuvähi või Kaposi sarkoomi ravis. Kuid AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel on infektsioonid (sh oportunistlikud), vereloome depressioon ja febriilne neutropeenia tavalisest tavalisemad ja raskemad.

Kliiniliste uuringute kogemus (monoteraapiaga)

Tuginedes 10 uuringu koondandmetele, milles osales 812 patsienti (493 munasarjavähki, 319 rinnavähki), täheldati paklitakseeli erinevate annuste ja erineva manustamisaja jooksul järgmisi kõrvaltoimeid.

Hematoloogiline: neutropeenia alla 2 10 9 /l (90%), neutropeenia alla 0,5 10 9 /l (52%), leukopeenia alla 4 10 9 /l (90%), leukopeenia alla 1 10 9 /l (17%) ), trombotsütopeenia alla 100 10 9 /l (20%), trombotsütopeenia alla 50 10 9 /l (7%), aneemia - Hb tase alla 110 g / l (78%), aneemia - Hb tase alla 80 g/l (16%).

Luuüdi supressioon (peamiselt neutropeenia) on peamine toksiline toime, mis piirab paklitakseeli annust.

Neutropeenia sõltub vähemal määral ravimi annusest ja suuremal määral manustamise kestusest (rohkem 24-tunnise infusiooni korral). Madalaimat neutrofiilide taset täheldatakse tavaliselt 8-11 ravipäeval, normaliseerumine toimub 22. päeval. Temperatuuri tõusu täheldati 12% patsientidest, nakkuslikke tüsistusi - 30% patsientidest. Surmav tulemus registreeriti 1% -l patsientidest, kellel oli diagnoositud sepsis, kopsupõletik ja peritoniit. Kõige tavalisemad neutropeeniaga seotud infektsioonid on kuseteede ja ülemiste hingamisteede infektsioonid.

Trombotsütopeenia tekkega täheldatakse trombotsüütide madalaimat taset tavaliselt 8.-9. ravipäeval. Verejooks (14% juhtudest) oli lokaalne, nende esinemissagedus ei olnud seotud annuse ja manustamisajaga.

Aneemia sagedus ja raskusaste ei sõltunud paklitakseeli annusest ja manustamisviisist. Erütrotsüütide ülekanne oli vajalik 25% patsientidest, trombotsüütide ülekanne - 2% patsientidest.

AIDS-i taustal tekkinud Kaposi sarkoomiga patsientidel võib luuüdi vereloome supressioon, infektsioonid ja febriilne neutropeenia esineda sagedamini ja olla raskema kuluga.

Ülitundlikkusreaktsioonid. Ülitundlikkusreaktsioonide sagedus ja raskusaste ei sõltunud paklitakseeli annusest ega manustamisviisist. Kõigil kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel viidi enne paklitakseeli kasutuselevõttu läbi piisav premedikatsioon. Ülitundlikkusreaktsioone täheldati 41% patsientidest ja need väljendusid peamiselt näopunetusena (28%), lööbena (12%), arteriaalse hüpotensioonina (4%), õhupuudusena (2%), tahhükardiana (2%). ) ja arteriaalne hüpertensioon (üks%). Raskeid ülitundlikkusreaktsioone, mis nõudsid terapeutilist sekkumist (õhupuudus, mis nõudis bronhodilataatorite kasutamist, arteriaalne hüpotensioon, mis nõuab terapeutilist sekkumist, angioödeem, generaliseerunud urtikaaria), täheldati 2% juhtudest. On tõenäoline, et need reaktsioonid on histamiini vahendatud. Raskete ülitundlikkusreaktsioonide korral tuleb ravimi infusioon kohe katkestada ja alustada sümptomaatilist ravi ning ravimit ei tohi uuesti manustada.

Kardiovaskulaarne. Ravimi manustamise ajal täheldati arteriaalset hüpotensiooni (12%, n = 532) või hüpertensiooni ja bradükardiat (3%, n = 537). 1% juhtudest täheldati tõsiseid kõrvaltoimeid, mille hulka kuulusid minestus, südame rütmihäired (asümptomaatiline ventrikulaarne tahhükardia, bigeminia ja täielik AV-blokaad ja minestus), hüpertensioon ja venoosne tromboos. Ühel minestusega patsiendil, kes sai 24-tunnise 175 mg/m 2 paklitakseeli infusiooni, tekkis progresseeruv hüpotensioon, mis lõppes surmaga.

EKG kõrvalekaldeid täheldati ka kliiniliste uuringute käigus (23%). Enamikul juhtudel puudus selge seos paklitakseeli kasutamise ja EKG muutuste vahel, muutused ei olnud kliiniliselt olulised või neil oli minimaalne kliiniline tähtsus. 14% patsientidest, kellel olid enne uuringusse kaasamist normaalsed EKG parameetrid, täheldati ravi ajal EKG kõrvalekaldeid.

neuroloogiline. Neuroloogiliste ilmingute sagedus ja raskusaste sõltusid annusest, kuid infusiooni kestus neid ei mõjutanud. Perifeerset neuropaatiat, mis väljendub peamiselt paresteesia kujul, täheldati 60% patsientidest, raskes vormis - 3% patsientidest, 1% juhtudest oli ravimi kasutamise katkestamise põhjus. Perifeerse neuropaatia esinemissagedus suurenes paklitakseeli koguannuse suurenemisega. Sümptomid ilmnevad tavaliselt pärast korduvat kasutamist ja taanduvad või kaovad mõne kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Varasemast ravist tingitud varasem neuropaatia ei ole paklitakseelravi vastunäidustuseks.

Teised tõsised neuroloogilised häired, mida on täheldatud pärast paklitakseeli manustamist (vähem kui 1% juhtudest): grand mal, ataksia, entsefalopaatia. On teateid neuropaatiast autonoomse närvisüsteemi tasemel, mis viis paralüütilise iileuse tekkeni.

Artralgia/müalgia täheldati 60% patsientidest ja olid rasked 8% patsientidest. Tavaliselt olid sümptomid mööduvad, ilmnesid 2-3 päeva pärast paklitakseeli manustamist ja kadusid mõne päeva jooksul.

Hepatotoksilisus. ASAT, ALP ja bilirubiini taseme tõusu vereseerumis täheldati vastavalt 19% (n=591), 22% (n=575) ja 7% (n=765) patsientidest. Kirjeldatakse surmaga lõppenud maksanekroosi ja maksa päritolu entsefalopaatia juhtumeid.

Seedetrakti. Iiveldust/oksendamist, kõhulahtisust ja mukosiiti teatati 52-l; 38 ja 31% patsientidest olid kerged või mõõdukad. Limaskestapõletikku esines sagedamini 24-tunnise infusiooni korral kui 3-tunnise infusiooni korral. Lisaks esines soolesulguse või perforatsiooni nähtusi, neutropeenilist enterokoliiti (tüüfiiti), mesenteriaalarteri tromboosi (sh isheemiline koliit).

Reaktsioonid süstekohas(13%): lokaalne turse, valu, erüteem, induratsioon. Need reaktsioonid esinevad sagedamini pärast 24-tunnist infusiooni kui pärast 3-tunnist infusiooni. Praegu ei ole teada ravimi ekstravasatsiooniga seotud reaktsioonide spetsiifilist ravi. On teateid flebiidi ja tselluliidi tekkest paklitakseeli kasutuselevõtuga.

Muud toksilised ilmingud. Pöörduvat alopeetsiat täheldati 87% patsientidest. Täielik juuste väljalangemine toimub peaaegu kõigil patsientidel 14. ja 21. ravipäeva vahel. Esines küünealuse pigmentatsiooni või värvimuutuse rikkumine (2%). Mööduvaid nahamuutusi on täheldatud ka ülitundlikkuse tõttu paklitakseeli suhtes. Turse esines 21% patsientidest, sh. 1% -l - väljendunud kujul, kuid need juhtumid ei olnud ravimi kasutamise katkestamise põhjuseks. Enamasti oli turse fokaalne ja põhjustatud haigusest. On teateid kiirgusega seotud nahareaktsioonide kordumisest.

Heakskiitmise järgsed andmed paklitakseeli kõrvaltoimete kohta (monoteraapiaga)

Kõrvaltoimete esinemissagedus on esitatud vastavalt järgmisele skaalale: väga sageli (≥1/10); sageli (≥1/100-<1/10); нечасто (≥1/1000-<1/100); редко (≥1/10000-<1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена при помощи доступных данных).

Lisaks kliinilistes uuringutes tuvastatud reaktsioonidele on turustamisjärgsel perioodil teatatud järgmistest toimetest.

Hematopoeetiliste organite küljelt: väga harva - äge müeloidne leukeemia, müelodüsplastiline sündroom.

Immuunsüsteemist: harva - anafülaktilised reaktsioonid (sh surmaga lõppevad); väga harva - anafülaktiline šokk.

Närvisüsteemist: harva - motoorne neuropaatia (mis põhjustab jäsemete kerget nõrkust); väga harva - segasus, krambid, pearinglus, peavalu.

CCC-st: väga harva - kodade virvendusarütmia, supraventrikulaarne tahhükardia, šokk.

Hingamissüsteemist: harva - õhupuudus, pleuraefusioon, hingamispuudulikkus, interstitsiaalne kopsupõletik, kopsufibroos, kopsuemboolia; väga harva - köha.

Seedetraktist: harva - pankreatiit; väga harva - pseudomembranoosne koliit, ösofagiit, kõhukinnisus, astsiit, anoreksia.

Nägemisorgani küljelt: väga harva - nägemisnärvi pöörduv kahjustus ja/või nägemiskahjustus (kodade skotoom või silma migreen), fotopsia, silma klaaskeha hävimine; sagedus teadmata - maakula turse.

Kuulmisorganist: väga harva - kuulmislangus, tinnitus, vertiigo (vestibulaarne pearinglus), ototoksilisus.

Naha, nahaaluse koe ja nahalisandite küljelt: harva - sügelus, lööve, naha koorumine, naha nekroos ja fibroos, kiiritusravi mõjuga sarnased nahakahjustused; väga harva - Stevensi-Johnsoni sündroom, epidermaalne nekrolüüs, multiformne eksudatiivne erüteem, eksfoliatiivne dermatiit, urtikaaria, onühholüüs; sagedus teadmata - sklerodermia, naha erütematoosluupus.

Lihas-skeleti süsteemist: sagedus teadmata – süsteemne erütematoosluupus.

Laboratoorsete näitajate poolelt: harva - seerumi kreatiniini kontsentratsiooni tõus.

muud: harva - kopsupõletik, sepsis, asteenia, üldine halb enesetunne, palavik, dehüdratsioon, perifeerne turse; sagedus teadmata – kasvaja lüüsi sündroom.

Kombineeritud ravi kõrvaltoimed

Paklitakseel + tsisplatiin munasarjavähi esimeses reas

Neurotoksilisuse, artralgia/müalgia ja ülitundlikkuse sagedus ja raskusaste on suurem kui tsüklofosfamiid- ja tsisplatiinravi korral. Vastupidi, müelosupressiooni ilminguid täheldatakse harvemini ja need on vähem väljendunud kui tsüklofosfamiidi ja tsisplatiini kasutamisel. Raske neurotoksilisuse ilminguid, kui seda kasutatakse kombinatsioonis tsisplatiiniga annuses 75 mg/m 2, on paklitakseeli kasutamisel annuses 135 mg/m 2 24-tunnise infusioonina täheldatud harvemini kui selle manustamisel annus 175 mg / m 2 3-tunnise infusioonina.

Paklitakseel + trastuzumab rinnavähi ravis

Kasutades paklitakseeli kombinatsioonis trastuzumabiga metastaatilise rinnavähi ravi esimeses reas, täheldati järgmisi kõrvaltoimeid sagedamini kui paklitakseeli monoteraapia korral: südamepuudulikkus, infektsioonid, külmavärinad, palavik, köha, lööve, artralgia, tahhükardia, kõhulahtisus, vererõhu tõus, ninaverejooks, akne, herpeedilised lööbed, juhuslikud traumad, unetus, riniit, sinusiit, reaktsioonid süstekohas.

Paklitakseeli kasutamine kombinatsioonis trastuzumabiga 2. ravivalikus (pärast antratsükliinravimeid) suurendas südamega seotud sündmuste sagedust ja raskust (harvadel juhtudel lõppes surmaga) võrreldes paklitakseeli monoteraapiaga. Enamikul juhtudel olid kõrvaltoimed pärast sobiva ravi määramist pöörduvad.

Paklitakseel + doksorubitsiin rinnavähi ravis

Patsientidel, kes ei ole varem keemiaravi saanud, on esinenud südame paispuudulikkuse juhtumeid. Patsientidel, kes on saanud varasemaid keemiaravi, eriti antratsükliine kasutanud, kogesid sageli südame düsfunktsiooni, vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni vähenemist ja vatsakese puudulikkust. Harvadel juhtudel on täheldatud müokardiinfarkti.

Paklitakseel + kiiritusravi

Paklitakseeli ja kiiritusravi samaaegselt ravitud patsientidel on teatatud kiirituspneumoniidi juhtudest.

Interaktsioon

Tsisplatiin. Kliiniliste uuringute kohaselt täheldati paklitakseeli manustamisel pärast tsisplatiini infusiooni rohkem väljendunud müelosupressiooni ja paklitakseeli kliirensi vähenemist ligikaudu 33% võrra võrreldes vastupidise manustamisjärjekorraga (paklitakseel enne tsisplatiini).

Doksorubitsiin. Paklitakseeli kasutamine koos doksorubitsiiniga võib suurendada doksorubitsiini ja selle aktiivse metaboliidi doksorubitsinooli sisaldust vereseerumis. Kõrvaltoimed, nagu neutropeenia ja stomatiit, ilmnevad rohkem paklitakseeli kasutamisel enne doksorubitsiini manustamist, samuti soovitatust pikema infusiooni korral.

Isoensüümide substraadid, indutseerijad ja inhibiitorid CYP2C8 ja CYP3A4. Paklitakseel metaboliseerub isoensüümide osalusel CYP2C8 ja CYP3A4, seetõttu tuleb paklitakseeli kasutamisel substraatide (nt midasolaam, buspiroon, felodipiin, lovastatiin, eletriptaan, sildenafiil, simvastatiin, triasolaam, repagliniid ja rosiglitasoon), indutseerijatega (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoreen) ravi ajal olla ettevaatlik. nevirapiin) või nende isoensüümide inhibiitorid (nt erütromütsiin, fluoksetiin, gemfibrosiil, ketokonasool, ritonaviir, indinaviir, nelfinaviir).

Uurimistöös in vitro ketokonasool pärsib paklitakseeli biotransformatsiooni. Tsimetidiin, ranitidiin, deksametasoon, difenhüdramiin ei mõjuta paklitakseeli seondumist plasmavalkudega.

Üleannustamine

Sümptomid: müelosupressioon, perifeerne neurotoksilisus, mukosiit.

Ravi: sümptomaatiline. Spetsiifiline antidoot ei ole teada.

Manustamisviisid

I/V(infusioon).

Ettevaatusabinõud Aine Paklitakseel

Ravi peab läbi viima keemiaravi kogemusega arst ja tüsistuste leevendamiseks vajalikel tingimustel. Kohustuslik pidev perifeerse vere, vererõhu, südame löögisageduse ja muude elutähtsate funktsioonide parameetrite jälgimine (eriti esmase infusiooni ajal või esimesel manustamistunnil).

Kui paklitakseeli kasutatakse kombinatsioonis tsisplatiiniga, tuleb esmalt manustada paklitakseeli ja seejärel tsisplatiini.

Raskete ülitundlikkusreaktsioonide tekke vältimiseks (ja talutavuse parandamiseks) tuleb enne infusiooni manustada kõiki patsiente kortikosteroidide, antihistamiinikumide ja histamiini H 2 retseptori blokaatoritega.

Anafülaksia ja tõsised ülitundlikkusreaktsioonid

Vaatamata premedikatsioonile tekkisid paklitakseeli kasutamisel tõsised ülitundlikkusreaktsioonid vähem kui 1% patsientidest. Selliste reaktsioonide sagedus ja raskusaste ei sõltunud annusest ja ravimi manustamisrežiimist. Raskete reaktsioonide tekkimisel täheldati kõige sagedamini hingeldust, kuumahooge, valu rinnus, tahhükardiat, aga ka kõhuvalu, jäsemete valu, suurenenud higistamist ja vererõhu tõusu. Raskete ülitundlikkusreaktsioonide tekkimisel tuleb paklitakseeli manustamine kohe lõpetada ja vajadusel määrata sümptomaatiline ravi. Sellistel juhtudel ei tohi korduvaid paklitakseeli ravikuure määrata.

Reaktsioonid süstekohas

Paklitakseeli intravenoossel manustamisel täheldati süstekohas järgmisi reaktsioone (tavaliselt kergeid): turse, valu, erüteem, hellus, induratsioon, hemorraagia, mis võib viia tselluliidi tekkeni. Selliseid reaktsioone täheldati sagedamini 24-tunnise infusiooni kui 3-tunnise infusiooni korral. Mõnel juhul täheldati selliste reaktsioonide tekkimist nii infusiooni ajal kui ka 7-10 päeva pärast seda.

Müelosupressioon

Luuüdi supressioon (peamiselt neutropeenia) sõltub annusest ja annusest ning on peamine annust piirav toksiline reaktsioon. Anamneesis kiiritusravi saanud patsientidel tekkis neutropeenia harvemini ja leebemal määral ning see ei süvenenud, kuna ravim kogunes organismi.

Munasarjavähiga patsientidel on neerupuudulikkuse risk suurem paklitakseeli + tsisplatiini kombinatsiooni kasutamisel kui ainult tsisplatiini kasutamisel.

Infektsioonid, sealhulgas sepsis, kopsupõletik ja peritoniit, on olnud väga tavalised ja mõnikord lõppenud surmaga. Kõige sagedasemateks tüsistunud infektsioonideks märgiti kuseteede ja ülemiste hingamisteede infektsioone. Immuunsupressiooniga patsientidel (HIV-nakkusega patsiendid ja AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsiendid) on täheldatud vähemalt ühte oportunistlikku infektsiooni.

Raske neutropeeniaga patsientidel on soovitatav kasutada säilitusravi, sealhulgas granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit.

Paklitakseelravi ajal täheldati trombotsüütide arvu vähenemist alla 100,10 9 /l vähemalt üks kord, mõnikord oli trombotsüütide arv alla 50,10 9 /l. Samuti esines verejooksu juhtumeid, millest enamik olid lokaalsed ja nende esinemissagedust ei seostatud paklitakseeli annuse ja manustamisrežiimiga.

Paklitakseeli kasutamisel on vaja regulaarselt jälgida verepilti. Seda ei tohi määrata patsientidele, kelle neutrofiilide arv on alla 1,5 10 9 /l ja alla 1,0 10 9 /l ja kellel on AIDS-i põhjustatud Kaposi sarkoom ja trombotsüütide arv on alla 100 10 9 /l (75 10 9 /l). l AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel). Raske neutropeenia (neutrofiilide arv alla 0,5 10 9 /l) tekkimisel rohkem kui 7 päeva jooksul järgnevate ravikuuride ajal tuleb paklitakseeli annust vähendada 20% (AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel). 25% võrra).

Mõju CCC-le

Paklitakseeli manustamise ajal täheldatud vererõhu langus, tõus ja bradükardia on tavaliselt asümptomaatilised ega vaja enamikul juhtudel ravi. Tavaliselt täheldati vererõhu langust ja bradükardiat esimese 3 infusioonitunni jooksul.

Samuti on esinenud EKG häireid repolarisatsioonihäirete kujul, nagu siinustahhükardia, siinusbradükardia ja varajased ekstrasüstolid.

Rasketel juhtudel tuleb ravi paklitakseeliga peatada või katkestada. Soovitatav on jälgida elulisi näitajaid, eriti ravimi infusiooni esimesel tunnil. Kui paklitakseeli kasutatakse metastaatilise rinnavähi raviks kombinatsioonis trastuzumabi või doksorubitsiiniga, on soovitatav jälgida südamefunktsiooni.

Paklitakseeli ravis on esinenud raskeid südamejuhtehäireid. Kui avastatakse südamejuhtivuse häirete sümptomeid, tuleb patsientidele määrata sobiv ravi koos pideva kardiovaskulaarsüsteemi EKG jälgimisega.

Kui paklitakseelravi ajal tekivad olulised südamejuhtehäired, tuleb määrata sobiv ravi ja selle järgneval manustamisel tuleb pidevalt jälgida südamefunktsiooni.

Mõju närvisüsteemile

Närvisüsteemi häirete sagedus ja raskus sõltus peamiselt annusest. Paklitakseeli ravis täheldatakse sageli perifeerset neuropaatiat, mis on tavaliselt mõõdukalt raske. Perifeerse neuropaatia esinemissagedus suurenes koos ravimi kuhjumisega organismis. Sageli täheldati paresteesia juhtumeid hüperesteesia kujul. Raske neuropaatia korral on järgnevatel ravikuuridel soovitatav paklitakseeli annust vähendada 20% võrra (AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel 25%). Perifeerne neuropaatia võib olla paklitakseelravi katkestamise põhjuseks. Neuropaatia sümptomid vähenesid või kadusid täielikult mõne kuu jooksul pärast ravimravi katkestamist. Neuropaatia tekkimine ei ole paklitakseeli määramise vastunäidustuseks.

Pideva nägemisnärvi kahjustusega patsientidel on harva esinenud nägemisnärvi kahjustuse potentsiaali.

Arvestada tuleb paklitakseeli infusioonilahuse kontsentraadis sisalduva etanooli võimalike mõjudega.

Mõju seedetraktile

Iivelduse/oksendamise/kõhulahtisuse, kerge kuni mõõduka mukosiidi juhud olid väga sagedased kõigil patsientidel. Limaskestapõletiku esinemissagedus sõltus paklitakseeli raviskeemist ja oli sagedamini 24-tunnise infusiooni kui 3-tunnise infusiooni korral. Patsientidel, kes kasutasid paklitakseeli monoteraapiana ja kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega, on vaatamata granulotsüütide kolooniaid stimuleeriva faktori koosmanustamisele täheldatud harva neutropeenilise enterokoliidi (tüüfiidi) juhtumeid.

Maksapuudulikkus

Maksapuudulikkusega patsiendid moodustavad erilise riskirühma toksilisusega seotud kõrvaltoimete, eriti 3.–4. astme müelosupressiooni tekkeks. Patsiendi seisundit tuleb hoolikalt jälgida ja vajadusel kaaluda paklitakseeli annuse kohandamist.

Kiirguspneumoniit

Kiirituspneumoniit registreeriti koos samaaegse kiiritusraviga.

Rasestumisvastased vahendid. Patsiendid peavad paklitakseelravi ajal ja vähemalt 3 kuud pärast ravi lõppu kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Mõju võimele osaleda potentsiaalselt ohtlikes tegevustes. Raviperioodi jooksul on näidatud, et see hoidub potentsiaalselt ohtlikest tegevustest, mis nõuavad suuremat tähelepanu kontsentratsiooni ja psühhomotoorsete reaktsioonide kiirust.

erijuhised

Paklitakseeliga töötamisel, nagu ka teiste vähivastaste ravimitega, tuleb olla ettevaatlik. Lahuste valmistamine peaks toimuma koolitatud personali poolt spetsiaalselt selleks ettenähtud kohas, järgides kaitsemeetmeid (sh kindad, maskid). Kui ravim puutub kokku naha või limaskestadega, tuleb limaskestad põhjalikult pesta veega ning nahka seebi ja veega.

Paklitakseel on kasvajavastaste omadustega ravim, mis on toodetud poolsünteetilisel teel loodusliku tooraine baasil, mis on saadud jugapuu perekonnast Taxus baccata, jugapuu marjast - mahagonist jugapuu perekonnast.

Selle peamine rakendusala on nende ravimite tasand, mis on ette nähtud vähihaigete keemiaraviks. See kasvajavastane aine sisaldub kopsude, kõri, ninaneelu ja suuõõne limaskestade pahaloomuliste kahjustuste, rinnavähi, munasarjade onkoloogia jne raviskeemides.

Sellel ravimil, mis on võimas mitootiline inhibiitor, on stimuleeriv toime protsessidele, milles dimeersed tubuliini molekulid osalevad mikrotuubulite koostamises. Paklitakseeli kasutamine aitab kaasa ka nende struktuuri stabiliseerimisele ja viib dünaamilise ümberkorraldamise kiiruse vähenemiseni faasidevahelises etapis, mis põhjustab raku müootilise funktsiooni rikkumist. Selle rakendamise tulemusena indutseeritakse kogu rakkude elutsükli jooksul mikrotuubulite poolt tekitatud ebanormaalsete kuhjumiste teke ning lisaks moodustuvad mitoosi käigus mikrotuubulite mitmekordsed tähtkujulised kuhjumised.

Käimas on selle ravimi uute manustamisviiside ja kombinatoorsete tunnuste edasine väljatöötamine, mis on väga paljutõotav kasvajamoodustiste molekulaargeneetilisel tüpiseerimisel põhineva keemiaravi kõrge individualiseerimise tagamisel.

, , , , , , ,

ATX kood

L01CD01 Paklitakseel

Aktiivsed koostisosad

Paklitakseel

Farmakoloogiline rühm

Taimset päritolu vähivastased ained

farmakoloogiline toime

Tsütostaatilised ravimid

Vähivastased ravimid

Näidustused Paklitakseeli kasutamiseks

Paklitakseeli kasutamise näidustused on määratud selle kõrge efektiivsusega ravimitena, mida kasutatakse igasuguste onkoloogide raviks.

Seetõttu on soovitatav seda kasutada munasarjavähi korral. Sel juhul sisaldub ravim selle pahaloomulise kahjustuse laialt levinud vormi või mitte üle 1 sentimeetri suuruse jääkkasvaja esmavaliku ravis. Lisaks kasutatakse pärast laparotoomiat paklitakseeli ja tsisplatiini kombinatsiooni. Teise valiku raviga munasarjavähk hõlmab ravimi kasutamist metastaaside olemasolul ja standardsete ravimeetmetega saavutatud terapeutilise toime ebapiisavalt saavutatud mõõtmise korral.

Paclitaxel Accord’i kasutamise näidustus võib olla rinnavähi esinemine. Peamiselt lümfisõlmede haaratuse korral pärast adjuvantravi, standardne kombineeritud ravi; kui haigus taastus kuue kuu jooksul alates adjuvantravi alustamise hetkest. Teise valiku ravina - rinnavähi metastaatiliste nähtuste korral, kui võetud standardsed ravimeetmed on näidanud nende ebaõnnestumist.

Paklitakseel on näidustatud kasutamiseks ka mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku ravis. Siin sisaldub tsüstoplatiin koos sellega. Kuid ravim on ette nähtud ainult neile patsientidele, keda ei eeldata kirurgilist ravi ja kellele ei anta röntgenravi.

Teised juhud, mil Paclitaxel Accord’i kasutamine võib olla õigustatud, on lisaks kaela- ja peavähi lamerakk-tüüpi vähk, põievähk siirderakkude vormis, pahaloomulised kasvajad söögitorus, leukeemia.

Seega on kõige eelneva põhjal ilmne, et Paclitaxel Accord’i kasutamise näidustused hõlmavad märkimisväärsel hulgal onkoloogiliste haiguste juhtumeid. Kõigis neist on ravimil üks või teine, kuid reeglina üsna kõrge efektiivsuse tase kompleksse vähiravi osana.

, , , , , ,

Vabastamise vorm

Paklitakseeli vabanev vorm on kontsentraadi kujul, mida kasutatakse lahuse valmistamiseks selle järgnevaks manustamiseks intravenoosse infusioonina.

1 milliliiter ravimit sisaldab 6 milligrammi paklitakseeli. Lisaks sellele peamisele aktiivsele komponendile sisaldab kompositsioon mitmesuguseid abiaineid: lämmastikku, veevaba etanooli, puhastatud makrogoolglütseroolritsinoleaati.

Kontsentraat on läbipaistvast I klassi hüdrolüütilisest klaasist valmistatud pudelis, mille maht võib olla erinev ja on vastavalt 5 või 16,7 milliliitrit. Pudelil olev kork on valmistatud bromobutüülist, selle peale on rullitud alumiiniumkest moodustades korgi, milles on polüpropüleenist kork.

Pudel pannakse pappkarpi, kuhu tootja paneb ka kokkuvolditud lehe, mis sisaldab Paclitaxeli kasutamise juhiseid. Mis puutub pudelite arvu sellises pakendis, siis sellega seoses tuleb märkida, et see erineb ka teatud sortidest. Nii et kui avate karbi, on seal ainult üks 30-milligrammine viaal, mis sisaldab 5 ml. ravimit või suuremas pakendis võib sarnase mahuga pudeleid olla 10. Pakutakse ka 1 pudel 100 mg kohta - vastavalt 16,7 milliliitrit. Ravirežiim, milles Paklitakseeli kasutatakse, ettenähtud annus, kasutamise sagedus võib iga patsiendi puhul olla erinev ja puhtalt individuaalne, mille tõttu võib üks või teine ravimi vabanemise vorm olla kõige mugavam.

, , , , , , ,

Farmakodünaamika

Farmakodünaamika Paklitakseel avaldub ravimi kasvajavastases farmakoloogilises toimes. Selle kasutamine pärsib mitoosiprotsesse ja omab ka tsütotoksilist toimet. Astudes spetsiifilistesse sidemetesse mikrotuubulite beeta-tubuliiniga, põhjustab see võtmetähtsusega valgu depolümerisatsiooni häireid.

Paklitakseeli toime seisneb selles, et mikrotuubulite moodustatud võrgustiku normaalne dünaamiline ümberkorraldamine pärsitakse. See on äärmiselt oluline, kui toimub faasidevaheline staadium ja ilma milleta rakud ei suuda mitoosi ajal funktsioone täita.

Ravimi farmakoloogia iseloomulik tunnus on ka see, et mitoosi faasis põhjustab see mitme tsentriooli moodustumist. Paklitakseel aitab kaasa asjaolule, et mikrotuubulid moodustavad kogu rakutsükli kestuse perioodi jooksul ebanormaalseid kimpe ja mitoosi ajal moodustavad nad kobaraid, mis näevad välja nagu tähed - astrid.

Farmakodünaamika Paklitakseeli iseloomustab ka hematopoeetiliste protsesside pärssimine luuüdis. Lisaks, nagu on ilmne eksperimentaalsete uuringute tulemustest, on ravimil embrüotoksilised omadused ja see võib põhjustada reproduktiivse funktsiooni vähenemist.

, , , , , , , , , ,

Farmakokineetika

Paklitakseeli farmakokineetikat iseloomustavate protsesside olemus on järgmine.

Ravimi intravenoosse manustamise tulemusena hakkab selle kontsentratsioon vereplasmas langema viisil, mis toimub vastavalt kahefaasilisele kineetikale.

Paklitakseeli spetsiifiliste farmakokineetiliste omaduste kindlaksmääramiseks viidi läbi uuringud protsesside kohta, mis toimuvad pärast 3 ja 24 tundi pärast selle kasutuselevõttu. Kasutatud doosid olid vastavalt 135 ja 175 milligrammi ruutmeetri kohta. Saadud tulemuste põhjal sai võimalikuks väita, et infusiooniannuse suurendamisel enam kui 3 tunni möödudes iseloomustas ravimi farmakokineetikat mittelineaarsus. Annuse suurendamine 30% võrra, st 135-lt 175 mg/m²-le, suurendas Cmax-i 75% ja AUC-d 81 võrra.

Mitme korduva ravikuuri läbiviimine, nagu ka leiti, ei põhjusta kalduvust kumulatiivsele toimele seoses ravimi võtmisega.

Lisaks leiti, et paklitakseel seondub valkudega 89-98 protsenti.

Paklitakseeli farmakokineetikat ei ole seni piisavalt uuritud. Olemasolev teave viitab ainult sellele, et see biotransformeerub maksas, mille tulemusena moodustuvad hüdroksüülitud metaboliidid. Ravim väljub kehast koos sapi eritumisega.

, , , , , , , , , , ,

Paklitakseeli kasutamine raseduse ajal

Paklitakseeli kasutamine raseduse ajal peaks olema murettekitav, vähemalt seetõttu, et hoolimata ravimi tõestatud efektiivsusest paljude vähivormide ravimisel, ei ole kõik selle mehhanismid inimkehas veel täielikult teada. . Ja naise jaoks, kes on asendis, kus tema keha on eriti haavatav, omandab igasugune välismõjude oht n-nda astmeni tõstetud väärtuse. Sama väide kehtib ka tulevase väikese mehe kohta, kelle eest ta vastutab.

See ravim, mis põhineb olemasolevatel kriteeriumidel, mille alusel hinnatakse võimalikku mõju lapsele sünnieelse arengu ajal (FDA), on määratud D-kategooriasse. See viitab sellele, et vaatamata kinnitatud ohu olemasolule lootele, on teatud kombinatsiooni korral tegurid ja asjaolud, võib paklitakseeli kasutamine olla õigustatud. Ravim määratakse ainult siis, kui küsimus puudutab last ootava naise elu ja surma või kui on suur tõenäosus, et tema jaoks eeldatavad positiivsed muutused võivad lootele negatiivselt mõjuda.

Kuna ravim on eksperimentaalselt kinnitanud fetotoksilisi ja embrüotoksilisi omadusi, on paklitakseeli kasutamine raseduse ajal ette nähtud ainult erandjuhtudel. Naine peaks selle kasutamise ajal kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid meetodeid ja imetamise ajal tuleb lapse imetamine kogu ravikuuri vältel lõpetada.

Vastunäidustused

Paklitakseeli kasutamise vastunäidustused võivad olla tingitud eelkõige individuaalsest ülitundlikkusest nii selle ravimi kui ka nende ravimite suhtes, mille ravimvormis on makrogoolglütseroolritsinoleaat.

Paklitakseel kuulub nende ravimite loetellu, mis kuuluvad AIDS-i korral tekkida võiva Kaposi sarkoomi raviskeemist väljajätmisele, kui ravikuuri ajal registreeritud neutrofiilide arvu iseloomustab väärtus, mis ei ületa 1000 / μl.

Seoses neutrofiilide esialgse kogusega tuleb veel märkida, et kui need ei ulatu 1500 / µl tahkete kasvajate moodustistesse, klassifitseerib see asjaolu ravimi ravis kasutamiseks vastuvõetamatuks.

Paklitakseeli tuleb kasutada kõigi võimalike ettevaatusabinõudega, kui trombotsütopeenia on alla 100 000/µl. Kui selle kvantitatiivne näitaja on alla alampiiri 1500 / μl, on ravim selgelt vastunäidustatud.

See on keelatud maksapuudulikkuse korral, mis on tingitud raskest südameisheemiast, arütmiast ja patsiendil vähem kui kuus kuud tagasi esinenud müokardiinfarktist.

Samuti on soovitatav keelduda Paclitaxel Accord’i kasutamisest raseduse ning imetamise ja imetamise ajal.

On ka juhtumeid, mis ei ole otsesed vastunäidustused, kuid nõuavad Paclitaxel Accord’i kasutamise ajal suuremat tähelepanu. Need on krooniline südamepuudulikkus, stenokardia, südame rütmihäired. See hõlmab ka mitmeid nakkushaigusi.

Nagu igal teisel ravimil, on ka paklitakseelil oma tugevad ja nõrgad küljed, millel on agressiivne radikaalne toime, mis on just see, mis eristab paljusid vähiravis kasutatavaid ravimeid. Kuid samal ajal muutuvad sellisel viisil saavutatud tõhususe hinnaks sageli kõikvõimalikud ebasoodsad kõrvalmõjud. Seetõttu on paklitakseeli kasutamisel vastunäidustused ja spetsiaalsed retseptid, mille eesmärk on ennetada ja vähendada igasuguste kaasnevate negatiivsete nähtuste võimalust.

Paklitakseeli kõrvaltoimed

Kui sageli ja millise raskusastmega Paclitaxel Accord’i kõrvaltoimed ilmnevad, on suuresti tingitud asjaolust, et need erinevad annusest sõltuval viisil.

Esimestel tundidel pärast ravimi manustamist võib tekkida allergiline reaktsioon, nagu bronhospasm, vererõhu langus, näo punetus, valu rinnaku piirkonnas, lööve nahal.

Need inimkeha organid, mis on seotud vereloome funktsiooni täitmisega seotud protsessidega, võivad avaldada spetsiifilist reaktsiooni ravimi kasutamisele aneemia, trombotsütopeenia ja neutropeenia kujul. Peamine tegur, mille puhul on vaja annuse suurendamist piirata, on see, et suuremate annuste kasutamine põhjustab luuüdi funktsiooni pärssimist, mis oma toksilise toimega mõjutab eriti granulotsüütilist idu. Neutrofiilide tase saavutab oma madalaima punkti ajavahemikus 8. kuni 11. päev, millele järgneb normaliseerumine pärast kolmenädalast perioodi.

Paclitaxel Accord’iga ravi ajal esinevad iseloomulikud sümptomid on omane kardiovaskulaarsüsteemile. Kõrvaltoimed ilmnevad vererõhu muutuste ebasoodsa dünaamika ilmnemisena, peamiselt kalduvusega seda langetada. Harvematel juhtudel täheldatakse vererõhu tõusu. Ravimi kasutuselevõtu tagajärjeks võib olla südamepekslemise, bradükardia, atrioventrikulaarse blokaadi nähtus, veresoonte tromboosi ja tromboflebiidi areng. Elektrokardiogrammil on muutusi südame löögisageduses.

Ravimi aktiivse toime tõttu organismis ründab see kesknärvisüsteemi. See toimub valdavalt paresteesiate ilmnemisena. Mõnikord esineb grand mal krampe, täheldatakse ataksia, entsefalopaatia, nägemiskahjustuse ja autonoomse neuropaatia arengut. Viimane omakorda toimib sageli paralüütilise iileuse ja ortostaatilise hüpotensiooni põhjustajana.

Paklitakseel võib kahjustada maksafunktsiooni, põhjustades maksa transaminaaside (peamiselt ASAT), aluselise fosfatoosi ja bilirubiini aktiveerumist vereseerumis. Võimalikud on maksa entsefalopaatia ja hepatonekroos.

Hingamissüsteem reageerib ravimi toimele kopsufibroosi, interstitsiaalse kopsupõletiku ja kopsuemboolia ilmnemisega. Kui Paclitaxel Accord’i kasutatakse samaaegselt kiiritusraviga, on suurenenud risk kiirituspneumoniidi tekkeks.

Sellest tulenevad seedesüsteemi talitlushäired kajastuvad iivelduse, oksendamise, kõhulahtisuse, kõhukinnisuse ja anoreksia tekkes.

Lihas-skeleti süsteemi võib mõjutada ka kõrvaltoimete esinemine, sada avaldub müalgia ja artralgiaga.

Paklitakseeli kõrvaltoimed võivad mõjutada keha erinevaid organeid ja süsteeme ning neil on üsna tõsised tagajärjed. Seetõttu on väga oluline, et ravimit kasutataks arsti järelevalve all ja järgiks hoolikalt valitud annust, mis annab maksimaalse võimaliku positiivse tulemuse ja avaldab samal ajal vähimat negatiivset mõju patsiendi seisundile. .

Annustamine ja manustamine

Paklitakseeli manustamisviis ja annused on reguleeritud mitmete praktiliste juhistega, mida tuleb selle ravimiga käsitsemisel järgida.

Tuleb märkida, et ravi etapile, mil selle otsene manustamine algab, peab eelnema teatav ettevalmistav periood, mille jooksul peab iga patsient, kellele Paclitaxel Actavis on määratud, läbima premedikatsiooni. Selle olemus seisneb selles, et raske ülitundlikkusreaktsiooni ärahoidmiseks kasutatakse antihistamiinikume ja glükokortikosteroide, H2 histamiini retseptorite antagoniste. Selle näitena manustatakse deksametasooni annuses 20 milligrammi 12–6 tundi enne infusiooni. Deksametasooni alternatiiviks võib olla difenhüdramiin (50 mg) või mõni muu sarnase toimega ravim. Ja ka 30 minutist ühe tunnini - intravenoosne ranitidiin 50 mg. või tsimetidiin 300 mg.

Infusioonilahus valmistatakse enne Paclitaxel Accord’i tegelikku manustamise algust.

Selleks ühendatakse kontsentraat 0,9% naatriumkloriidi lahusega. See on lubatud ka kombinatsioonis 5% dekstroosilahusega, dekstroosiga naatriumkloriidi süstelahuses ja lisaks Ringeri lahusega 5% dekstroosi lahusega, mille lõppkontsentratsioon peaks olema 0,3–1,2 mg / ml.

Paklitakseeli manustamine viiakse läbi intravenoosse infusiooni teel, mille käigus peaks ravim ühekordse annusena 135–175 mg / m2 sisenema kehasse 3–24 tunni jooksul. Iga kursust eraldab eelmisest vähemalt 21-päevane paus. Ravimit kasutatakse seni, kuni neutrofiilide ja vere tase on vähemalt 1500 / μl ja trombotsüütide tase vastavalt 100 000 / μl.

AIDS-i Kaposi sarkoomi ravi selle ravimiga toimub selle manustamise teel annuses 100 mg / m2 3 tunni jooksul 14-päevaste pausidega.

Selle kasvajavastase aine manustamisviis ja annused võivad erineda sõltuvalt anamneesist, haiguse olemusest, staadiumist ja raskusastmest iga patsiendi puhul ning individuaalse taluvuse teguritest paklitakseeli komponentide suhtes.

, , , , ,

Üleannustamine

Paklitakseeli optimaalse raviskeemi ja vajalike annuste määramiseks iga patsiendi jaoks kasutatakse spetsiaalses meditsiinilises teatmekirjanduses sisalduvat teavet. Arsti ülesandeks on selles osas valida võimalikult väike annus, mis aitab kaasa ravi positiivsele edenemisele ja samal ajal väldib negatiivsete tagajärgede tekkimist, mis võivad tekkida nõutava optimaalse koguse manustamisel. ravim on ületatud.

Kasvajavastane aine. See on mitoosi inhibiitor. Paklitakseel seondub spetsiifiliselt mikrotuubulite beeta-tubuliiniga, häirides selle võtmevalgu depolümerisatsiooni, mis põhjustab mikrotuubulite võrgu normaalse dünaamilise ümberkorraldamise pärssimist, mis mängib interfaasi ajal üliolulist rolli ja ilma milleta ei saa raku funktsioone täita mitootiline faas. Lisaks indutseerib paklitakseel ebanormaalsete mikrotuubulikimpude moodustumist kogu rakutsükli jooksul ja mitmete tsentrioolide moodustumist mitoosi ajal.

Farmakokineetika

Seondumine plasmavalkudega 89-98%. Biotransformirovatsya peamiselt maksas. See eritub nii muutumatul kujul kui ka sapiga (nii muutumatul kujul kui ka metaboliitide kujul) neerude kaudu.

Vabastamise vorm

5 ml - pudelid (1) klaastorust - papppakendid.
5 ml - klaaspudelid (1) - papppakendid.
16,7 ml - klaaspudelid (1) - papppakendid.
25 ml - klaaspudelid (1) - papppakendid.
35 ml - klaaspudelid (1) - papppakendid.
41 ml - klaaspudelid (1) - papppakendid.
50 ml - klaaspudelid (1) - papppakendid.

Annustamine

Need määratakse individuaalselt, sõltuvalt näidustustest ja haiguse staadiumist, hematopoeetilise süsteemi seisundist ja kasvajavastase ravi skeemist.

Interaktsioon

Laboratoorsetes uuringutes patsientidel, kes said paklitakseeli ja tsisplatiini järjestikuseid infusioone, ilmnes tugevam müelotoksiline toime, kui paklitakseeli manustati pärast tsisplatiini; samas kui paklitakseeli kogukliirensi keskmised väärtused vähenesid umbes 20%.

Varasem tsimetidiini tarbimine ei mõjuta paklitakseeli kogukliirensi keskmisi väärtusi.

In vivo ja in vitro saadud andmete põhjal võib eeldada, et ketokonasooliga ravitud patsientidel esineb paklitakseeli metabolismi pärssimine.

Kõrvalmõjud

Hemopoeetilisest süsteemist: leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia.

Seedesüsteemist: iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, mukosiit, isutus, kõhukinnisus (harvem - soolesulgus), maksaensüümide ja bilirubiini taseme tõus veres.

Allergilised reaktsioonid: nahalööve, angioödeem, harva - bronhospasm.

Kardiovaskulaarsüsteemist: arteriaalne hüpotensioon, bradükardia, juhtivuse häired, perifeerne turse.

Muud: artralgia, müalgia, perifeerne neuropaatia.

Kohalikud reaktsioonid: tromboflebiit, ekstravasatsiooniga - nekroos.

Näidustused

Munasarjavähk (sealhulgas plaatinaravimite ebaefektiivsusega), rinnavähk, kopsuvähk, söögitoruvähk, pea- ja kaelavähk, põievähk.

Vastunäidustused

Raske neutropeenia (alla 1500/µl), rasedus, ülitundlikkus paklitakseeli suhtes.

Rakenduse funktsioonid

Kasutamine raseduse ja imetamise ajal

Paklitakseeli kasutamine raseduse ajal on vastunäidustatud. Vajadusel kasutada imetamise ajal, rinnaga toitmine tuleb katkestada.

Fertiilses eas naised peavad paklitakseeli kasutamise ajal kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Eksperimentaalsetes uuringutes leiti, et paklitakseelil on teratogeenne ja embrüotoksiline toime.

Taotlus maksafunktsiooni häirete korral

erijuhised

Paklitakseeli kasutatakse ettevaatusega patsientidel, kellel on stenokardia, arütmiad ja juhtivushäired, krooniline südamepuudulikkus, tuulerõuged (sh hiljuti või pärast kokkupuudet haigetega), vöötohatis ja muud ägedad nakkushaigused, samuti 6 kuu jooksul pärast müokardiinfarkti.

Paklitakseeli kasutamisel maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel võib osutuda vajalikuks annuse kohandamine.

Ülitundlikkusreaktsioonide tekke vältimiseks tuleb kõikidele patsientidele manustada premedikatsiooni (glükokortikosteroidid, histamiini H 1 ja H 2 retseptori blokaatorid).

Ravi käigus on vajalik perifeerse vere pildi süstemaatiline jälgimine, vererõhu kontroll, EKG. Paklitakseeli järgmist infusiooni ei tohi teha enne, kui neutrofiilide arv ületab 1500 / μl ja trombotsüütide arv - 100 000 / μl.

Paklitakseeli kasutamisel maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel võib osutuda vajalikuks annuse kohandamine.

Ärge kasutage paklitakseeli lahuse valmistamisel ja manustamisel PVC-infusioonikomplekte.

Eksperimentaalsetes uuringutes leiti, et paklitakseelil on mutageenne toime.

Ravimi paklitakseeli "Ebeve" farmakokineetika

Pärast ravimi manustamist täheldatakse paklitakseeli kontsentratsiooni kahefaasilist langust vereplasmas.

Paklitakseeli farmakokineetikat uuriti ravimi manustamisel 3 ja 24 tunni jooksul annustes 135 mg/m 2 ja 175 mg/m 2 . Poolväärtusaja keskmine kestus terminaalses faasis on 3-52,7 tundi ja keskmine kogukliirens organismist on 11,6-24,0 l/h m 2 . Tõenäoliselt väheneb paklitakseeli kogukliirens organismist koos selle kontsentratsiooni suurenemisega vereplasmas. Paklitakseeli keskmine püsiseisundi jaotusruumala oli 198...688 l/m 2 , mis viitab laialdasele ekstravaskulaarsele jaotumisele ja/või kudedega seondumisele. Infusiooni kestusega 3:00 oli paklitakseeli farmakokineetika mittelineaarne. Kui annused suurenesid 30% võrra (135 mg / m 2 -lt 175 mg / m 2 -le), suurenes maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas, maksimaalne kontsentratsioon ja farmakokineetilise kõvera alune pindala AUC → ∞ 75% ja 81%. .

Pärast paklitakseeli manustamist annuses 100 mg/m 2 3-tunnise infusioonina oli keskmine Cmax 19 Kaposi sarkoomiga patsiendil 1530 ng/ml (vahemik 761-2860 ng/ml), mis on keskmine farmakokineetika alune pindala. kõver - 5619 ng h / ml (vahemik 2609-9428 ng h / ml), kliirens - 20,6 l / h m 2 (vahemik 11-38 l / h m 2), jaotusruumala - 291 l / m 2 (vahemik 121-638) l / m 2) ja poolväärtusaeg terminaalses faasis on 23,7 tundi (vahemikus 12-33 tundi).

Paklitakseeli süsteemse ekspositsiooni isikusisene varieeruvus oli minimaalne. Paklitakseeli kuhjumise märke ei leitud mitme ravikuuri jooksul.

In vitro uuringute tulemused näitavad, et 89...98% paklitakseelist seondub inimese plasmavalkudega. Tsimetidiini, ranitidiini, deksametasooni või difenhüdramiini olemasolu ei mõjuta paklitakseeli seondumist valkudega.

Paklitakseeli metabolismi inimestel ei ole uuritud. 1,3% kuni 12,6% manustatud annusest eritub muutumatul kujul uriiniga, mis näitab ulatuslikku mitterenaalset kliirensit. Tõenäoliselt metaboliseerub paklitakseel maksas tsütokroom P450 süsteemi isoensüümide osalusel ja eritub sapiga. Pärast radioaktiivselt märgistatud paklitakseeli manustamist eritus väljaheitega vastavalt keskmiselt 26%, 2% ja 6% radioaktiivsusest 6α-hüdroksüpaklitakseeli, 3'-p-hüdroksüpaklitakseeli ja 6α-3'p-dihüdroksüpaklitakseeli kujul. Nende hüdroksüülitud metaboliitide moodustumist katalüüsivad vastavalt CYP2C8 ja CYP3A4 isoensüümid ning koos CYP2C8 + CYP3A4. Neeru- ja maksafunktsiooni kahjustuse mõju paklitakseeli farmakokineetikale pärast 3-tunnist infusiooni ei ole ametlikult uuritud. Farmakokineetilised parameetrid ühel hemodialüüsi vajanud patsiendil, keda raviti paklitakseeliga annuses 135 mg/m 2 3-tunnise infusioonina, ei erinenud neerufunktsiooni kahjustuseta patsientide omadest.

Paklitakseeli ja doksorubitsiini kombineeritud kasutamisel täheldati doksorubitsiini ja selle metaboliitide jaotumise ja eliminatsiooni kestuse pikenemist. Kui paklitakseeli manustati vahetult pärast doksorubitsiini, oli doksorubitsiini plasmakontsentratsioon 30% kõrgem kui paklitakseeli manustamisel 24 tundi pärast doksorubitsiini.

Põhilised füüsikalised ja keemilised omadused

Selge värvitu või helekollane lahus.

Näidustused ravimi Paclitaxel kasutamiseks

Munasarjavähk (esimese valiku keemiaravi munasarjavähi raviks, samuti kombinatsioonis tsisplatiiniga kaugelearenenud haiguse või jääkkasvajate (suurusega > 1 cm) korral pärast laparotoomiat; teise valiku keemiaravi metastaatilise munasarjavähi korral standardse plaatinaravi korral on ebaefektiivne).
Rinnavähk (adjuvantne keemiaravi lümfisõlmedega patsientidel pärast standardset kombineeritud ravi antratsükliinide või tsüklofosfamiididega, paikse või metastaatilise rinnavähi esmane keemiaravi kombinatsioonis antratsükliinidega või kombinatsioonis trastuzumabiga HER-2 onkoproteiini ülerõhu korral (3+) immunohistokeemia) või antratsükliinravi vastunäidustuste olemasolul; metastaatilise rinnavähi monoteraapia patsientidel, kes ei ole kandidaadid standardsele antratsükliinravile, või juhul, kui eelnev antratsükliinravi on ebaõnnestunud).
Kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähk (NSCLC) (kombineeritud keemiaravi tsisplatiiniga, kui operatsiooni ja/või kiiritusravi ei saa kasutada).
Kaposi sarkoom AIDS-iga patsientidel (teise rea ravi kaugelearenenud Kaposi sarkoomi raviks juhul, kui eelnev ravi liposomaalsete antratsükliinidega on ebaõnnestunud).

Vastunäidustused ravimi Paclitaxel kasutamisel

Ülitundlikkus paklitakseeli või teiste ravimi komponentide, eriti polüetoksüülitud kastoorõlide suhtes. Paklitakseel on vastunäidustatud raseduse ja imetamise ajal. Neutropeenia enne ravi (esialgne neutrofiilide arv<1,5 × 109 / л, в случае саркомы Капоши у больных СПИДом количество нейтрофилов <1 × 109 / л), тромбоцитопения (<100 × 109 / л). Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши. Тяжелые нарушения функции печени.

Paklitakseeli annustamine ja manustamine

Enne ravimiga ravi alustamist peavad kõik patsiendid saama premedikatsiooni kortikosteroidide, antihistamiinikumide ja H2-retseptori antagonistidega, näiteks vastavalt järgmisele skeemile:

Narkootikum	Annus	Vastuvõtmise aeg
Deksametasoon	20 mg suu kaudu või (8-20 mg suu kaudu Kaposi sarkoomi korral)	Suukaudseks manustamiseks: ligikaudu 6 ja 12 tundi enne paklitakseeli manustamist. Intravenoosse manustamise korral: 30-60 minutit enne paklitakseeli manustamist.
Difenhüdramiin (või samaväärne antihistamiin)	50 mg IV	30-60 minutit enne paklitakseeli kasutuselevõttu
Tsimetidiin või ranitidiin	300 mg IV 50 mg IV	30-60 minutit enne paklitakseeli kasutuselevõttu

Paklitakseeli võib kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis teiste vähivastaste ravimitega. Ravimi annus ja režiim valitakse individuaalselt.

Raskete ülitundlikkusreaktsioonide vältimiseks tuleb kõiki patsiente premedikeerida kortikosteroidide, histamiini H1- ja H2-retseptorite blokaatoritega. Soovitatav premedikatsioonirežiim on 20 mg deksametasooni (või samaväärset) suukaudselt ligikaudu 12 tundi ja 6 tundi enne Paclitaxel Ebewe, 50 mg difenhüdramiini (või samaväärse) IV ja 300 mg tsimetidiini või 50 mg ranitidiini IV manustamist 30–60 minutit enne manustamist. ravimi Paclitaxel "Ebeve".

Munasarjavähi esmavaliku keemiaravi
Soovitatav on paklitakseeli ja tsisplatiini kombinatsioonravi. Paklitakseeli manustatakse annuses 175 mg/m 2 kehapinna kohta 3-tunnise IV infusiooni ajal või annuses 135 mg/m 2 24-tunnise IV infusiooni ajal, millele järgneb tsisplatiin annuses 75 mg/m2. m 2 . Kursuste vahelised intervallid - 3 nädalat.

Teise valiku keemiaravi munasarjavähi jaoks

Rinnavähi adjuvantne keemiaravi

Paklitakseel määratakse pärast keemiaravi antratsükliinide ja tsüklofosfamiidiga. Paklitakseeli soovitatakse manustada annuses 175 mg/m 2 IV 3 tunni jooksul 4 kuuri kuuride vahedega – 3 nädalat.

Rinnavähi esmavaliku keemiaravi

Doksorubitsiini kombineeritud kasutamise korral (annuses 50 mg / m 2 kehapinna kohta) tuleb paklitakseeli manustada 24 tundi pärast doksorubitsiini.

Trastuzumabiga kombineeritud kasutamise korral soovitatakse paklitakseeli manustada annuses 175 mg/m 2 kehapinna kohta 3-tunnise IV infusioonina 3-nädalaste kuuride vahelise intervalliga. Paklitakseeli võib manustada järgmisel päeval pärast trastuzumabi esimest annust või vahetult pärast järgnevaid annuseid, kui eelmised trastuzumabi annused on olnud hästi talutavad.

Teise valiku keemiaravi rinnavähi raviks

Kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi keemiaravi

Soovitatav on paklitakseeli ja tsisplatiini kombinatsioonravi. Paklitakseeli manustatakse annuses 175 mg/m 2 kehapinna kohta 3-tunnise IV infusioonina, millele järgneb tsisplatiini annuses 80 mg/m 2. Kursuste vaheline intervall on 3 nädalat.

Kaposi sarkoomi keemiaravi AIDSi taustal

Paklitakseeli soovitatakse manustada annuses 100 mg/m 2 3-tunnise IV infusioonina. Kursuste vahelised intervallid - 2 nädalat.
Järgmised paklitakseeli annused määratakse individuaalselt, sõltuvalt ravi talutavusest. Järgmise paklitakseeli annuse võib manustada alles pärast neutrofiilide arvu suurenemist tasemeni ≥1500 rakku/µl (≥1000 rakku/µl Kaposi sarkoomi korral) ja trombotsüütide arvu suurenemist tasemeni > 100 000 rakku. /mm3 (Kaposi sarkoomi korral > 75 000 rakku/mm3) . Patsientidel, kellel on esinenud rasket neutropeeniat (neutrofiilide arv alla 500 raku/μl 7 päeva või kauem) või rasket perifeerset neuropaatiat, vähendatakse järgmisi annuseid 20% (Kaposi sarkoomi korral 25%).

Praegu ei ole piisavalt andmeid, et anda soovitusi annuse kohandamiseks kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel.

Raske maksakahjustusega patsientidele ei tohi paklitakseeli manustada.

Infusioonilahuse valmistamise reeglid

Paclitaxel Ebeve'i valmistamisel, säilitamisel ja manustamisel tuleb kasutada varustust, mis ei sisalda PVC-d, nagu klaas, polüpropüleen või polüolefiin.

Ravimlahus valmistatakse kontsentraadi lahjendamisel paklitakseeli lõppkontsentratsioonini 0,3 kuni 1,2 mg/ml. Lahjenduslahusena võib kasutada: 0,9% naatriumkloriidi lahust, 5% dekstroosi lahust, 5% dekstroosi lahust 0,9% naatriumkloriidi lahuses, 5% dekstroosi lahust Ringeri lahuses. Valmistatud lahused võivad muutuda opalestseeruvaks tänu ravimvormis sisalduvale kandjale. Ravimi manustamisel tuleb kasutada membraanfiltriga süsteemi (pooride suurus mitte üle 0,22 µm).

Infusioonilahused, mis on valmistatud Paclitaxel Ebeve, 0,9% naatriumkloriidi lahuse või 5% dekstroosilahuse lahjendamisel, on füüsikaliselt ja keemiliselt stabiilsed 51 tundi temperatuuril 25 °C ja 14 päeva temperatuuril 5 °C koos säilitamisel. Mikrobioloogilisest seisukohast lähtudes tuleb infusioonilahus manustada kohe pärast valmistamist. Kui lahust ei kasutata kohe pärast valmistamist, ei tohi säilitusaeg 2°...8°C juures ületada 24 tundi, välja arvatud juhul, kui lahus on valmistatud kontrollitud aseptilistes tingimustes.

Sadestumise ohu vähendamiseks tuleb infusioonilahus manustada kohe pärast lahjendamist ning vältida liigset loksutamist, vibratsiooni ja raputamist.
Enne kasutamist tuleb infusioonikomplekt põhjalikult loputada. Sissejuhatuse ajal on vaja regulaarselt jälgida lahuse välimust ja sademe tuvastamisel peatada infusioon.

Paklitakseeli kõrvaltoimed

Ravimi Paclitaxel "Ebeve" kasutamine, võib põhjustada kõrvaltoimeid:

Hematopoeetilisest süsteemist: väga sageli - müelosupressioon, neutropeenia, trombotsütopeenia, aneemia, leukopeenia, verejooks; harva - febriilne neutropeenia; väga harva - äge müeloidne leukeemia, müelodüsplastiline sündroom.

Närvisüsteemist: väga sageli - neurotoksiline toime (peamiselt perifeerne neuropaatia), paresteesia; harva - motoorne neuropaatia (distaalsete lihaste mõõdukas nõrkus, raskused täpsete liigutuste tegemisel); väga harva - autonoomne neuropaatia (viib paralüütilise iileuse ja ortostaatilise hüpotensioonini), grand mal krambid (grand mal), krambid, entsefalopaatia, pearinglus, peavalu, segasus, ataksia.

Kardiovaskulaarsüsteemi poolelt: sageli - bradükardia, vererõhu langus; harva - kardiomüopaatia, asümptomaatiline ventrikulaarne tahhükardia, AV blokaad, minestus, vererõhu tõus, müokardiinfarkt, veresoonte tromboos, tromboflebiit; väga harv - kodade virvendusarütmia, supraventrikulaarne tahhükardia, šokk.

Meeleelunditest: väga harva - nägemisnärvi kahjustus ja/või nägemiskahjustus (kodade skotoom), kuulmislangus, tinnitus, pearinglus.

Hingamissüsteemist: harva - õhupuudus, pleuraefusioon, interstitsiaalne kopsupõletik, kopsufibroos, kopsuemboolia, hingamispuudulikkus, kiirituspneumoniit patsientidel, kes saavad samaaegselt kiiritusravi; väga harva - köha.

Seedesüsteemist: väga sage - iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, limaskestade põletik; harva - pankreatiit, soole perforatsioon, isheemiline koliit; väga harva - anoreksia, kõhukinnisus, mesenteriaalne tromboos, pseudomembranoosne koliit, ösofagiit, astsiit, neutropeeniline koliit, maksanekroos, hepaatiline entsefalopaatia (surmajuhtumite kohta on üksikuid teateid).

Nahast ja nahalisanditest: väga sageli - alopeetsia; sageli - mööduvad väikesed muutused küüntes ja nahas (pigmentatsioonihäired, küünealuse värvuse muutus); harva - nahasügelus, lööbed, erüteem; väga harva - Stevensi-Johnsoni sündroom (suu, kõri, silmade, suguelundite, muude nahapiirkondade ja limaskestade haavandid), epidermaalne nekrolüüs, multiformne erüteem, eksfoliatiivne dermatiit, urtikaaria, onühholüüs.

Lihas-skeleti süsteemist: väga sageli - artralgia, müalgia.

Immuunsüsteemist: väga sagedased - infektsioonid (peamiselt kuseteede ja ülemiste hingamisteede); harva - tõsised ülitundlikkusreaktsioonid, mis nõuavad ravimeetmeid (nimelt vererõhu langus, angioödeem, respiratoorse distressi sündroom, generaliseerunud urtikaaria, külmavärinad, seljavalu, valu rinnus, tahhükardia, kõhuvalu, valu jäsemetes, tugev higistamine, vererõhu tõus) harva - anafüloidsed reaktsioonid.

Laboratoorsete näitajate poolelt: sageli - maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemine, leeliselise fosfataasi, bilirubiini, kreatiniini kontsentratsiooni suurenemine vereseerumis.

Kohalikud reaktsioonid: sageli - valu, lokaalne turse, erüteem, naha induratsioon ja pigmentatsioon süstekohas; ekstravasatsioon võib põhjustada nahaaluse koe põletikku ja nekroosi.

muud: harva - asteenia, palavik, dehüdratsioon, üldine nõrkus.

Paklitakseeli kasutamise vastunäidustused

Ravimi Paclitaxel "Ebeve" kasutamise vastunäidustused on:

ülitundlikkus ravimi komponentide suhtes;
ülitundlikkus teiste ravimite suhtes, mille ravimvorm sisaldab polüoksüülkastoorõli;
neutrofiilide esialgne sisaldus on soliidtuumoriga patsientidel alla 1500/µl;
algne (või ravi ajal registreeritud) neutrofiilide sisaldus alla 1000/µl Kaposi sarkoomi korral AIDS-i patsientidel; Rasedus;
imetamine (imetamine);
laste vanus (ohutus ja efektiivsus ei ole kindlaks tehtud).

Kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on luuüdi vereloome pärssimine (sealhulgas pärast keemia- või kiiritusravi), maksapuudulikkus, ägedad nakkushaigused (sh vöötohatis, tuulerõuged, herpes), raske pärgarteritõbi, anamneesis südameatakk müokardiga, arütmiad.

Kasutamine raseduse või imetamise ajal

Teave rasedate naiste ravi kohta paklitakseeliga ei ole kättesaadav. Nagu ka teised tsütotoksilised ravimid, võib paklitakseel kahjustada loodet ja seetõttu ei tohi seda raseduse ajal kasutada.

Naised ja mehed peavad raseduse vältimiseks kasutama rasestumisvastaseid vahendeid paklitakseelravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast paklitakseelravi lõppu ning teavitama viivitamatult arsti, kui rasedus tekib.

Paklitakseel-ravi ajal tuleb rinnaga toitmine katkestada.

Vajadusel tehke meestel enne paklitakseelravi alustamist sperma külmsäilitamist võimaliku viljatuse tekke tõttu.

Lapsed ja narkootikumid

Paklitakseeli ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud, seetõttu ei soovitata paklitakseeli selle kategooria patsientide jaoks kasutada.

Ravimi Paclitaxel kasutamise tunnused

Ravi paklitakseeliga peab toimuma kvalifitseeritud onkoloogi järelevalve all, kellel on kogemusi vähivastaste kemoterapeutikumide kasutamises. Kuna võimalikud on tõsised ülitundlikkusreaktsioonid, peavad käepärast olema sobivad elustamisvahendid.

Kuna ravimi manustamise ajal on võimalik ekstravasatsioon, on soovitatav hoolikalt jälgida infusioonipiirkonda võimaliku infiltratsiooni nähtude suhtes.

Enne paklitakseeli manustamist peavad patsiendid saama premedikatsiooni kortikosteroidide, antihistamiinikumide ja H2-retseptori antagonistidega.

Tsisplatiiniga kombineerimisel tuleb paklitakseeli manustada lisaks tsisplatiinile.

Raskeid ülitundlikkusreaktsioone, mida iseloomustasid düspnoe, arteriaalne hüpotensioon (mis vajab sobivaid ravimeetmeid), angioödeem ja generaliseerunud urtikaaria, täheldati vähem kui 1%-l paklitakseeli saanud patsientidest pärast piisavat premedikatsiooni. Need sümptomid on tõenäoliselt histamiini poolt vahendatud reaktsioonid. Raskete ülitundlikkusreaktsioonide korral tuleb ravimi kasutamine kohe lõpetada ja alustada sümptomaatilist ravi ning ravimit ei tohi uuesti manustada.

Luuüdi supressioon (peamiselt neutropeenia) on peamine toksiline toime, mis piirab ravimi annust. Paklitakseelravi ajal on vaja kontrollida vererakkude sisaldust vähemalt 2 korda nädalas. Ravimi uuesti manustamine on lubatud alles pärast neutrofiilide arvu suurenemist tasemeni ≥ 1,5 × 109 / l (Kaposi sarkoomi korral ≥ 1,0 × 109 / l) ja trombotsüütide arvu suurenemist tasemeni ≥ 100 × 109 / l (≥ 75 × 109 / l Kaposi sarkoomi korral). Kliiniliste uuringute käigus said enamik Kaposi sarkoomiga patsiente granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (GCSF).

Toksiliste mõjude (eriti III-IV müelosupressiooni raskusastme) risk on suurem maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel. Paklitakseeli manustamisel 3-tunnise infusioonina ei suurene toksilised toimed kerge maksakahjustusega patsientidel. Paklitakseeli pikemaajalisel manustamisel mõõduka maksakahjustusega patsientidele võib siiski täheldada tugevamat müelosupressiooni. Raske maksakahjustusega patsientidele ei tohi paklitakseeli manustada. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida sügava müelosupressiooni nähtude suhtes. Praeguseks ei ole piisavalt andmeid, et koostada soovitusi annuse kohandamiseks kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidele. Teave raske kolestaasiga patsientide ravi kohta paklitakseeliga ei ole kättesaadav. Raske neerupuudulikkusega patsiente ei tohi paklitakseeliga ravida.

Paklitakseelravi ajal on harva teatatud tõsistest südamejuhtehäiretest. Nende ilmnemisel on vaja määrata sobiv ravi ja ravimi edasise manustamise korral tuleb pidevalt jälgida südamefunktsiooni. Paklitakseeli manustamise esimesel tunnil on soovitatav jälgida elutähtsaid näitajaid. Paklitakseeli kasutuselevõtuga on võimalik arteriaalse hüpotensiooni, arteriaalse hüpertensiooni ja bradükardia areng.

Rasked kardiovaskulaarsed sündmused esinevad sagedamini mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel kui rinna- või munasarjavähiga patsientidel. Kliiniliste uuringute käigus täheldati AIDS-iga patsiendil Kaposi sarkoomiga patsiendil üks südamepuudulikkuse juhtum pärast ravi paklitakseeliga.

Kui paklitakseeli kasutatakse metastaatilise rinnavähi esmaseks kemoteraapiaks kombinatsioonis doksorubitsiini või trastuzumabiga, tuleb kaaluda südamefunktsiooni jälgimist. Patsiendid, kes on sellise kombineeritud ravi kandidaadid, peavad enne ravi alustamist läbima põhjaliku südameuuringu, sealhulgas EKG ja ehhokardiograafia uuringud, samuti MUGA skaneerimise. Ravi ajal on vaja regulaarselt jälgida südame tööd (näiteks iga 3 kuu järel). Selline jälgimine võimaldab õigeaegselt avastada südame düsfunktsiooni arengut. Ventrikulaarse funktsiooni jälgimise sageduse üle otsustamisel tuleb arvestada antratsükliinide kumulatiivset annust (mg/m2). Kui testitulemused viitavad südame düsfunktsioonile, isegi kui see on asümptomaatiline, tuleb hoolikalt kaaluda ravi jätkamise võimalikku kasu ja võimalikku südamekahjustuse riski, mis mõnikord on pöördumatu. Kombineeritud keemiaravi jätkamise korral on vaja südame tööd sagedamini jälgida (iga 1-2 kuuri järel).

Kuigi perifeerne neuropaatia on paklitakseelravi sagedane kõrvalnäht, esineb rasket neuropaatiat harva. Rasketel juhtudel on soovitatav kõiki järgnevaid paklitakseeli annuseid vähendada 20% (Kaposi sarkoomi korral 25%). Perifeerne neuropaatia võib tekkida pärast esimest ravikuuri ja muutuda raskemaks paklitakseelravi jätkamisel. Rasket neurotoksilisust esines sagedamini mitteväikerakk-kopsuvähi ja munasarjavähiga patsientidel, kes said esmavaliku keemiaravi paklitakseeliga 3-tunnise infusioonina kombinatsioonis tsisplatiiniga, kui patsientidel, kes said paklitakseeli või tsüklofosfamiidi ainult ja seejärel tsisplatiini. Sensoorsed häired tavaliselt paranevad või kaovad mõne kuu jooksul pärast paklitakseelravi katkestamist. Eelnevast keemiaravist tingitud neuropaatia ei ole paklitakseelravi vastunäidustuseks.

Kuna Paclitaxel "Ebeve" sisaldab etanooli, on vaja arvestada selle võimaliku mõjuga kesknärvisüsteemile, aga ka muude mõjudega.

Preparaat sisaldab polüoksüülkastoorõli, mis võib põhjustada tõsiseid allergilisi reaktsioone.

Tuleb võtta kõik meetmed, et vältida paklitakseeli intraarteriaalset manustamist, kuna loomkatsed on näidanud raskeid koereaktsioone pärast ravimi intraarteriaalset manustamist.

On esinenud üksikuid pseudomembranoosse koliidi juhtumeid, eriti patsientidel, kes ei saanud samaaegset antibiootikumravi. Seda tuleb diferentsiaaldiagnostikas arvesse võtta, kui paklitakseelravi ajal või vahetult pärast seda tekib raske või püsiv kõhulahtisus.

Keemiaravi ajal paklitakseeliga kombinatsioonis kopsupiirkonna kiiritusraviga, olenemata nende järjestusest, on täheldatud interstitsiaalse pneumoniidi juhtumeid.

Kaposi sarkoomiga patsientidel on raske limaskestade põletik harvaesinev. Raskete reaktsioonide korral vähendatakse paklitakseeli annust 25%.

Paklitakseeli kasutamisel koos teiste kasvajavastaste ravimitega (tsisplatiin, doksorubitsiin, trastuzumab) tuleb arvestada nende ravimite kasutamise soovitustega.

Võimalus mõjutada reaktsioonikiirust sõidukite juhtimisel või muude mehhanismidega töötamisel

Paklitakseel-ravi ajal tuleb hoiduda potentsiaalselt ohtlikest tegevustest, mis nõuavad suuremat tähelepanu kontsentratsiooni ja psühhomotoorsete reaktsioonide kiirust. Tuleb meeles pidada, et Paclitaxel "Ebeve" sisaldab etanooli ja mõned kõrvaltoimed võivad kahjustada võimet juhtida sõidukeid või töötada mehhanismidega.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Premedikatsioon tsimetidiiniga ei mõjuta paklitakseeli kliirensit.

Munasarjavähi esmavaliku kombineeritud keemiaravi korral tuleb paklitakseeli manustada koos tsisplatiiniga. Sel juhul ei erine paklitakseeli ohutusprofiil monoteraapia omast. Kui paklitakseeli manustatakse pärast tsisplatiini, täheldatakse raskemat müelosupressiooni ja paklitakseeli kliirens väheneb ligikaudu 20%. Neerupuudulikkuse tekkerisk munasarjavähiga patsientidel, kes saavad kombineeritud ravi paklitakseeli ja tsisplatiiniga, on suurem kui tsisplatiini monoteraapia korral.

Kuna doksorubitsiini ja selle aktiivsete metaboliitide eliminatsioon võib väheneda, lühendades paklitakseeli ja doksorubitsiini annuste vahelist aega, tuleb metastaatilise rinnavähi esmases keemiaravis paklitakseeli manustada 24 tundi pärast doksorubitsiini.

Paklitakseeli metabolismi katalüüsivad osaliselt tsütokroom P450 süsteemi CYP2C8 ja CYP3A4 isoensüümid. Kliinilised uuringud on näidanud, et peamine metaboolne transformatsioon inimestel on paklitakseeli CYP2C8-vahendatud muundumine 6α-hüdroksüpaklitakseeliks. CYP3A4 tugeva inhibiitori ketokonasooli samaaegne manustamine ei aeglusta paklitakseeli eliminatsiooni organismist, mistõttu võib mõlemat ravimit kasutada samaaegselt ilma annust kohandamata. Teave paklitakseeli võimaliku koostoime kohta CYP3A4 indutseerijate ja inhibiitoritega on piiratud, mistõttu tuleb olla ettevaatlik inhibiitorite (nt ketokonasool ja teised seenevastased imidasooli derivaadid, erütromütsiin, fluoksetiin, gemfibrosiil, klopidogreel, tsimetidiin, ritonaviir, sakviviriiriin) väljakirjutamisel. ) või indutseerijad (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal, efavirens, nevirapiin) CYP2C8 ja CYP3A4 isoensüüme.

Paklitakseeli farmakokineetilised uuringud Kaposi sarkoomiga patsientidel, kes said samaaegset ravi mitme ravimiga, näitavad paklitakseeli süsteemse kliirensi olulist vähenemist nelfinaviiri ja ritonaviiri, kuid mitte indinaviiri samaaegsel kasutamisel. Paklitakseeli koostoimete kohta teiste proteaasi inhibiitoritega ei ole piisavalt teavet. Seetõttu tuleb paklitakseeli kasutada ettevaatusega patsientidel, kes saavad samaaegset ravi proteaasi inhibiitoritega.

Sobimatus paklitakseeliga

Polüoksüülkastoorõli, mis on osa Paclitaxel Ebewest, võib põhjustada dietüülheksüülftalaadi (DEHP) leostumist plastifitseeritud PVC-st. Selle protsessi intensiivsus sõltub toime kestusest ja kastoorõli kontsentratsioonist. Seetõttu on vaja valmistada, säilitada ja manustada infusioonilahuseid, kasutades konteinereid ja süsteeme, mis ei sisalda PVC-d.

Mitte kasutada koos teiste lahustitega, välja arvatud nendega, mis on märgitud lõigus "Kasutamisviis ja annustamine".

Säilitustingimused

Ei vaja erilisi säilitustingimusi.

Hoida lastele kättesaamatus kohas.

pakett

Läbipaistev klaaspudel, mis on suletud fluoropolümeeriga kaetud halobutüülkummist korgi ja alumiiniumist pressitud korgiga; 5 ml (30 mg) või 16,7 ml (100 mg) või 25 ml (150 mg) või 35 ml (210 mg) või 50 ml (300 mg) viaalis; 1 pudel pappkarbis.

Selles artiklis saate lugeda ravimi kasutamise juhiseid Paklitakseel. Esitatakse saidi külastajate - selle ravimi tarbijate - ülevaated, samuti spetsialistide arstide arvamused paklitakseeli kasutamise kohta nende praktikas. Suur soov lisada aktiivselt oma arvustusi ravimi kohta: kas ravim aitas või ei aidanud haigusest lahti saada, milliseid tüsistusi ja kõrvaltoimeid täheldati, mida tootja võib-olla annotatsioonis ei deklareerinud. Paklitakseeli analoogid olemasolevate struktuurianaloogide olemasolul. Kasutamine rinna-, munasarja-, kopsuvähi raviks täiskasvanutel, lastel, samuti raseduse ja imetamise ajal. Ravimi koostis.

Paklitakseel- kasvajavastane aine. See on mitoosi inhibiitor. Paklitakseel seondub spetsiifiliselt mikrotuubulite beeta-tubuliiniga, häirides selle võtmevalgu depolümerisatsiooni, mis põhjustab mikrotuubulite võrgu normaalse dünaamilise ümberkorraldamise pärssimist, mis mängib interfaasi ajal üliolulist rolli ja ilma milleta ei saa raku funktsioone täita mitootiline faas. Lisaks indutseerib paklitakseel ebanormaalsete mikrotuubulikimpude moodustumist kogu rakutsükli jooksul ja mitmete tsentrioolide moodustumist mitoosi ajal.

Ühend

Paklitakseel + abiained.

Farmakokineetika

Seondumine plasmavalkudega 89-98%. Biotransformirovatsya peamiselt maksas. See eritub nii muutumatul kujul kui ka sapiga (nii muutumatul kujul kui ka metaboliitide kujul) neerude kaudu.

Näidustused

munasarjavähk (sealhulgas plaatinaravimite ebaefektiivsusega);
rinnanäärmevähk;
kopsude ja bronhide vähk;
söögitoru kartsinoom;
pea- ja kaelavähk;
põievähk.

Vabastamise vorm

Infusioonilahuse kontsentraat (süstid süsteampullides või tilgutites) 300 mg 50 ml viaalis.

Muid ravimvorme, kas kapsleid või tablette, ei ole.

Kasutusjuhend ja annustamisskeem

Intravenoosselt 3- või 24-tunnise infusioonina (tilgutitena) annuses 135-175 mg / m2 3-nädalase kuuri vahelise intervalliga.

Raskete ülitundlikkusreaktsioonide vältimiseks tuleb kõiki patsiente premedikeerida glükokortikosteroidide (GCS), antihistamiinikumide ja histamiini H2 retseptori antagonistidega. Näiteks deksametasoon 20 mg (või samaväärne) suukaudselt ligikaudu 12 ja 6 tundi enne paklitakseeli manustamist; 50 mg difenhüdramiini (või samaväärset) IV ja 300 mg tsimetidiini või 50 mg ranitidiini IV 30 kuni 60 minutit enne paklitakseeli manustamist.

Režiimi ja annuste valimisel tuleb igal üksikjuhul juhinduda erialakirjanduse andmetest.

Paklitakseeli kasutatakse üksi või kombinatsioonis tsisplatiiniga (munasarja- ja mitteväikerakk-kopsuvähk) või doksorubitsiiniga (rinnavähk).

Paklitakseeli manustamist ei tohi korrata enne, kui neutrofiilide arv on vähemalt 1500/µl veres ja trombotsüütide arv on vähemalt 100 000/µl veres. Patsientidel, kellel tekib pärast Paclitaxel Accord’i manustamist raske neutropeenia (neutrofiilide arv alla 500/mm3 veres 7 päeva või kauem) või raske perifeerne neuropaatia, tuleb järgnevate ravikuurite jooksul paklitakseeli annust vähendada 20%.

Ravimlahus valmistatakse vahetult enne manustamist, lahjendades kontsentraati 0,9% naatriumkloriidi lahusega või 5% dekstroosi lahusega või 5% dekstroosi lahusega 0,9% naatriumkloriidi süstelahuses või 5% dekstroosi lahusega Ringeri lahuses. kontsentratsioon 0,3 kuni 1,2 mg/ml. Valmistatud lahused võivad muutuda opalestseeruvaks tänu ravimvormi koostises olevale kandealusele ja pärast filtreerimist säilib lahuse opalestsents.

Paklitakseeli valmistamisel, säilitamisel ja manustamisel kasutage varustust, mis ei sisalda PVC-osi.

Paklitakseeli tuleb manustada läbi integreeritud membraanfiltriga süsteemi (poori suurus ei ületa 0,22 mikronit).

Kõrvalmõju

leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia;
iiveldus, oksendamine;
kõhulahtisus, kõhukinnisus;
mukosiit;
isutus;
soolesulguse nähtused;
maksaensüümide ja bilirubiini taseme tõus veres;
nahalööve;
angioödeem;
bronhospasm;
arteriaalne hüpotensioon;
bradükardia;
juhtivuse häired;
perifeerne turse;
artralgia;
müalgia;
perifeerne neuropaatia;
tromboflebiit;
nekroos (koos ekstravasatsiooniga).

Vastunäidustused

raske neutropeenia (alla 1500/µl);
Rasedus;
ülitundlikkus paklitakseeli suhtes.

Kasutamine raseduse ja imetamise ajal

Paklitakseeli kasutamine raseduse ajal on vastunäidustatud. Vajadusel kasutada imetamise ajal, rinnaga toitmine tuleb katkestada.

Fertiilses eas naised peavad paklitakseeli kasutamise ajal kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Eksperimentaalsetes uuringutes leiti, et paklitakseelil on teratogeenne ja embrüotoksiline toime.

erijuhised

Ülitundlikkusreaktsioonide vältimiseks tuleb kõikidele patsientidele manustada premedikatsiooni (glükokortikosteroidid (GCS), histamiini H1- ja H2-retseptori blokaatorid).

Paklitakseeli kasutamisel maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel võib osutuda vajalikuks annuse kohandamine.

Ärge kasutage paklitakseeli lahuse valmistamisel ja manustamisel PVC-infusioonikomplekte.

Eksperimentaalsetes uuringutes leiti, et paklitakseelil on mutageenne toime.

Patsiendid peavad paklitakseel-ravi ajal ja vähemalt 3 kuud pärast ravi lõppu kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid.

ravimite koostoime

Varasem tsimetidiini tarbimine ei mõjuta paklitakseeli kogukliirensi keskmisi väärtusi.

In vivo ja in vitro saadud andmete põhjal võib eeldada, et ketokonasooliga ravitud patsientidel esineb paklitakseeli metabolismi pärssimine.

Ravimi Paklitakseeli analoogid

Toimeaine struktuursed analoogid:

abitakseel;
Intaxel;
kanatakseen;
Mitotax;
Paklikal;
Paklitakseel poolsünteetiline;
Paclitaxel LENS;
Paclitaxel Teva;
paklitakseeli fülaktika;
Paclitaxel Ebewe;
Paklitera;
Paxen;
Paktalek;
Syndaxel;
Taxacad;
Taksool;
Yutaxan.

Toimeaine ravimi analoogide puudumisel saate jälgida allolevaid linke haigustele, mille puhul vastav ravim aitab, ja näha saadaolevaid analooge ravitoime kohta.