1. peatükk Kirjanduse ülevaade

1. Ateroskleroosi patogeneesi hüpoteesid ja teooriad

1.1. Ateroskleroosi kolesterooliteooria

1.2. Oksüdatiivse modifikatsiooni hüpotees

1.3. Nakkuslik ja autoimmuunne põletik kui ateroskleroosi põhjus

1.4. Epikardi ja perivaskulaarne rasv ateroskleroosi põhjustajana

2. Ateroskleroosi eksperimentaalsed mudelid

2.1. Hüperkolesterooli dieet kui viis ateroskleroosi esilekutsumiseks katseloomadel

2.2. Ateroskleroosi geneetilised mudelid

2.3. Ateroskleroosi nakkuslikud mudelid

2.4. Ateroskleroosi autoimmuunsed mudelid

Peatükk 2. Uurimistöö korraldus ja meetodid

2.1. Uurimistöö korraldamine

2.2. Uurimistöö materjalid ja meetodid

3. peatükk Uurimistulemused

3.1. Skeemi väljatöötamine rottide immuniseerimiseks natiivse inimese LDL-ga, mis põhjustab hüperimmuunvastuse nLDL-i vastu

3.2. Inimese natiivse LDL-i vastaste antikehade kineetika, LDL-i vastaste autoantikehade kineetika inimese natiivse LDL-ga immuniseeritud rottidel

3.3. Seerumi kolesteroolifraktsioon ja lipiidide koostis

natiivse inimese LDL-ga immuniseeritud rottide neerupealised

3.3.1. Madala ja suure tihedusega lipoproteiinide kolesterool rottidel,

inimese immuniseeritud nLDL

3.3.2. NLDL-ga immuniseeritud rottide neerupealiste lipiidide koostis

inimene

3.4. Südame ja aordikaare morfoloogiline ja histoloogiline analüüs in

natiivse inimese LDL-ga immuniseeritud rotid

3.4.1. Muutused aordikaare seinas nLDL-immuniseeritud rottidel

inimene

3.4.2. Epikardi ja perivaskulaarne rasv rottidel,

immuniseeritud inimese natiivse LDL-ga

4. peatükk. Tulemuste arutelu

4.1. Inimese loodusliku LDL-ga immuniseerimisega indutseeritud rottide ateroskleroosi eksperimentaalse mudeli adekvaatsuse analüüs inimese ateroskleroosi suhtes

4.2. Loodusliku LDL-ga immuniseerimisest põhjustatud ateroskleroosi mudel, mis tõendab hüpoteesi, et autoimmuunne reaktsioon natiivse LDL-i vastu on düslipoproteineemia ja

ateroskleroos

Kirjandus

LÜHENDITE LOETELU

DHEA – dehüdroepiandrosteroon

IHD - isheemiline südamehaigus

NIDDM – insuliinsõltumatu suhkurtõbi

ELISA - ensüümi immuunanalüüs

HDL - suure tihedusega lipoproteiinid

LDL - madala tihedusega lipoproteiinid

NAF – mittetäielik Freundi adjuvant

nLDL – natiivsed madala tihedusega lipoproteiinid

PAF – täielik Freundi adjuvant

CVD - südame-veresoonkonna haigused

PVT – perivaskulaarne rasvkude

FR - soolalahus

CHS – kolesterool

SÖÖ – epikardi rasvkude

ApoE-/- hiired – apolipoproteiin E-puudulikud hiired

LAIK-/-hiired – madala tihedusega lipoproteiini retseptori puudulikkusega hiired

Soovitatav lõputööde loetelu

• Modifitseeritud inimese lipoproteiinide autoantikehad ja nende roll aterogeneesis 2005, bioloogiateaduste kandidaat Ždanova, Olga Jurievna

• Idiotüüp-antiiidiotüüpsed interaktsioonid kui autoimmuunreaktsioonide esilekutsumise ja arengu mehhanism 2009, bioloogiateaduste doktor Beduleva, Ljubov Viktorovna

• Glükoosaminüülmuramüüldipeptiidi ja laktuloosi kasutamise tunnused südame isheemiatõve kompleksravis eakatel patsientidel 2011, meditsiiniteaduste kandidaat Makarova, Marina Ivanovna

• Antikehad neurotransmitterite vastu stressi käitumuslike reaktsioonide mehhanismides 2013, meditsiiniteaduste doktor Umryukhin, Aleksei Jevgenievitš

• Madala tihedusega lipoproteiinide oksüdatsiooni-antioksüdantne potentsiaal ja oksüdeeritud kolesterooli derivaatide sisaldus koronaararterite ateroskleroosi arengu dünaamikas 2004, bioloogiateaduste kandidaat Kashtanova, Jelena Vladimirovna

Sissejuhatus lõputöösse (osa referaadist) teemal "Inimese looduslike madala tihedusega lipoproteiinidega immuniseerimisest põhjustatud ateroskleroosi eksperimentaalne mudel rottidel"

Sissejuhatus

Uurimistöö asjakohasus

Ateroskleroos on paljude südame-veresoonkonna haiguste aluseks. Vaatamata arvukatele uuringutele on selle haiguse etioloogia ja patogenees endiselt teadmata. Ateroskleroosi esilekutsumise ja arengu mehhanismide selgitamine inimestel on raske ateroskleroosi pikaajalise prekliinilise arengustaadiumi ja selle tuvastamise mitteinvasiivsete vormide puudumise tõttu. Seetõttu viiakse enamik inimuuringuid läbi pärast haiguse kliiniliste tunnuste ilmnemist, kui haigus on juba kaugele arenenud. Ateroskleroosi põhjuste uurimiseks võimaldavad selle varased prekliinilised staadiumid eksperimentaalseid mudeleid. Lisaks on ateroskleroosi esilekutsumise võimalus katseloomadel mingisuguse mõjutamise abil tõhus viis, kuidas testida teatud tegurite rolli ateroskleroosi tekke initsiatiivil.

Arutatakse paljusid väliseid ja sisemisi tegureid, mis põhjustavad ateroskleroosi. Nende hulgas - kolesterooli liigne tarbimine, autoimmuunreaktsioonid, põletikud, lipoproteiini retseptori geenide defektid. Eksperimentaalset ateroskleroosi põhjustavad peamiselt hüperkolesterooli dieet ja geneetilised manipulatsioonid, mis põhjustavad lipoproteiinide metabolismi häireid. Olemasolevad eksperimentaalsed mudelid ei taasta aga täielikult inimese tüüpilisi kliinilisi etappe ja ateroskleroosi arengu tunnuseid. Vaatamata arvukatele nende eksperimentaalsete mudelite kohta tehtud uuringutele ei ole veel suudetud kindlaks teha peamisi ateroskleroosi etioloogilisi tegureid ega tõestada, et need on tegurid, mis põhjustavad haigust katseloomadel. Üks tänapäeval atraktiivsemaid hüpoteese ateroskleroosi põhjuste kohta on hüpotees, et madala tihedusega lipoproteiinide (LDL) oksüdeerumine viib nende modifitseerumiseni ja nende suhtes autoimmuunreaktsiooni tekkeni.

Selle hüpoteesi raames peetakse autoimmuunreaktsiooni kas haiguse peamiseks etioloogiliseks teguriks või üheks peamiseks patogeneetiliseks seoseks. Praegu kättesaadavad andmed oksüdeeritud LDL-i autoantikehade taseme kohta ateroskleroosiga patsientidel ja tervetel inimestel on aga vastuolulised, ühemõttelist seost oksüdeerunud LDL-i vastaste autoantikehade taseme ja ateroskleroosi vahel ei ole leitud. Samal ajal on fakte, mis näitavad, et autoimmuunreaktsiooni sihtmärk ei pruugi olla oksüdeerunud, vaid natiivne LDL (nLDL). Eelkõige tõendab seda asjaolu, et nLDL-i vastaste autoantikehade tase ateroskleroosi korral on kõrgem kui tervetel inimestel. Hiljutised uurimistulemused näitavad, et autoimmuunsed T-rakud, mis tunnevad ära natiivse LDL-i apoproteiini B100 epitoope, soodustavad ateroskleroosi teket, samas kui T-raku vastuse pärssimine natiivse LDL-i vastu pärsib ateroskleroosi arengut. Seetõttu võib eeldada, et düslipoproteineemia ja aterogeneesi põhjus on autoimmuunse reaktsiooni tekkimine natiivsele LDL-le. Selle hüpoteesi kohaselt peaks nLDL-i vastase autoimmuunreaktsiooni tekkega katseloomadel kaasnema düslipoproteineemia, aterosklerootilised muutused veresoone seinas, mis on sarnased inimese ateroskleroosi korral täheldatuga.

Üks võimalus loomadel autoimmuunhaiguste esilekutsumiseks on nende immuniseerimine heteroloogse omaantigeenitaolise antigeeniga. Käesolevas töös püüdsime indutseerida rottidel autoimmuunset vastust nLDL-le, immuniseerides neid inimese natiivsete madala tihedusega lipoproteiinidega.

Eesmärk: testida hüpoteesi, et eksperimentaalselt indutseeritud autoimmuunreaktsiooniga natiivsete madala tihedusega lipoproteiinide vastu rottidel kaasnevad metaboolsed ja patofüsioloogilised muutused, mis on sarnased inimese ateroskleroosi muutustega.

1. Töötada välja skeem rottide immuniseerimiseks looduslike inimese madala tihedusega lipoproteiinidega, mis põhjustab nende vastu hüperimmuunvastuse.

2. Uurida inimese natiivsete madala tihedusega lipoproteiinide vastaste antikehade kineetikat, madala tihedusega lipoproteiinide natiivsete autoantikehade, madala ja kõrge tihedusega lipoproteiinide kolesterooli taset, üldkolesterooli taset inimese natiivsete madala tihedusega lipoproteiinidega immuniseeritud rottide seerumis.

3. Viia läbi natiivsete inimese madala tihedusega lipoproteiinidega immuniseeritud rottide südame ja aordikaare morfoloogiline ja histoloogiline analüüs.

Kaitsesätted:

1. Rottide immuniseerimine natiivsete inimese madala tihedusega lipoproteiinidega põhjustab autoimmuunreaktsiooni natiivsete madala tihedusega lipoproteiinide vastu, millega kaasneb düslipoproteineemia teke, perivaskulaarse, epikardi rasva mahu suurenemine ja aterosklerootilised muutused veresoonkonna seinas. aordi kaar.

2. Inimese looduslike madala tihedusega lipoproteiinidega immuniseerimisega indutseeritud ateroskleroos rottidel võib olla inimese ateroskleroosi piisav eksperimentaalne mudel.

Uurimistöö teaduslik uudsus

Töötati välja uus eksperimentaalne mudel rottide ateroskleroosi kohta, mis on indutseeritud natiivsete heteroloogsete madala tihedusega lipoproteiinidega immuniseerimisega. Roti ateroskleroosi eksperimentaalne mudel reprodutseerib inimese ateroskleroosile iseloomulikke metaboolseid ja patofüsioloogilisi muutusi, nagu düslipideemia, perivaskulaarse ja epikardiaalse rasva mahu suurenemine, leukotsüütide akumuleerumine ja lipiidide ladestumine veresoone seinas, keskkonna lagunemine ja veresoonkonna hävimine. intima ja seetõttu võib seda pidada inimese ateroskleroosi piisavaks mudeliks. Uuringu tulemused annavad uusi teadmisi arengumehhanismide kohta

ateroskleroos, on saadud veenvaid tõendeid hüpoteesi kasuks, mille kohaselt on nLDL-i vastase autoimmuunreaktsiooni juhtroll düslipoproteineemia ja ateroskleroosi tekkes. Eksperimentaalmudelil on heuristiline potentsiaal ja see avab väljavaated põhjuslike seoste uurimiseks ateroskleroosi patogeneesis osalevate protsesside vahel; nLDL-i loomuliku taluvuse katkemise mehhanismid, mis põhjustavad ateroskleroosi.

Uuringu praktiline tähtsus

Ateroskleroosi eksperimentaalne mudel avab väljavaateid ateroskleroosi varajase diagnoosimise markerite määramiseks, uute diagnostikavahendite, teraapia väljatöötamiseks ja nende tõhususe hindamiseks. Roti ateroskleroosi mudeli eeliseks on selle reprodutseeritavus, ökonoomsus ja rakendamise lihtsus. Ateroskleroosi eksperimentaalset mudelit saab kasutada nii teadusuuringutes kui ka õppeprotsessis. Uuringu tulemusi tutvustati õppeprotsessi Udmurdi Riikliku Ülikooli meditsiinilise biotehnoloogia teaduskonna magistriprogrammi "Immunobiotehnoloogia" erikursustel "Eksperimentaalne immunoloogia", "Kliiniline immunoloogia".

Uurimistulemuste kinnitamine

Doktoritöö põhisätteid kajastati ja arutati Uurali immunoloogide VIII, X konverentsil "Fundamentaalse ja kliinilise immunoloogia ja allergoloogia tegelikud probleemid" (Syktyvkar, 2010, Tjumen, 2012); XI rahvusvaheline kirjavahetusteaduslik ja praktiline konverents "Innovations in Science" (Novosibirsk, 2012); II ülevenemaaline noorte teadlaste teaduskonverents "Kolmanda aastatuhande biomeditsiiniteaduse probleemid", (Peterburi, 2012). Doktoritöö teemal on avaldatud 6 artiklit, millest 4 on artiklid juhtivates Venemaa eelretsenseeritavates teadusajakirjades, mis on kantud Venemaa Haridus- ja Teadusministeeriumi Kõrgema Atesteerimiskomisjoni soovitatud publikatsioonide nimekirja.

Lõputöö ülesehitus.

Töö on esitletud 93 leheküljel ja koosneb sissejuhatusest, kirjanduse ülevaatest, uurimismaterjalide ja -meetodite kirjeldusest, oma uurimistöö tulemustest, nende arutelust, järeldustest, rakendustest. Viidete loetelus on 153 allikat, sealhulgas 13 kodumaist ja 140 välismaist. Töö on illustreeritud 22 joonise, 3 tabeliga.

Sarnased teesid erialal "Kliiniline immunoloogia, allergoloogia", 14.03.09 VAK kood

• Vereseerumi lipoproteiinide fraktsionaalne ja subfraktsionaalne koostis hiirte eksperimentaalses lipeemias, mis on indutseeritud poloksameer 407 ja triton WR 1339 poolt 2013, bioloogiateaduste kandidaat Loginova, Victoria Mihhailovna

• Ökoloogiliste keskkonnategurite mõju hüperkolesteroleemia ja aterogeense düslipoproteineemia esinemissagedusele 2006, bioloogiateaduste kandidaat Šarapova, Natalia Vasilievna

• Madala tihedusega lipoproteiini retseptori geeni mutatsioonikahjustuste spekter perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientide populatsioonis Peterburis 1999 PhD Shakir Hamid

• Immunomodulaatorite kasutamise võimalusest alkoholi motivatsiooni korrigeerimiseks 2005, bioloogiateaduste kandidaat Kushnir, Ekaterina Aleksandrovna

• Loodusliku päritoluga ravimite ateroskleroosivastase toime tõhususe võrdlev hindamine 1998, bioloogiateaduste kandidaat Khristich, Marina Nikolaevna

Doktoritöö järeldus teemal "Kliiniline immunoloogia, allergoloogia", Fomina, Ksenia Vladimirovna

1. Vistari rottide ühekordne immuniseerimine natiivse inimese madala tihedusega lipoproteiiniga annuses 200 μg mittetäielikus Freundi adjuvandis kutsub rottidel esile autoantikehade tootmise natiivse roti madala tihedusega lipoproteiini vastu.

2. Autoimmuunreaktsiooniga natiivsete madala tihedusega lipoproteiinide vastu rottidel kaasneb düslipoproteineemia areng, düslipoproteineemia aste sõltub natiivsete madala tihedusega lipoproteiinide vastaste autoantikehade tootmise tasemest.

3. Inimese looduslike madala tihedusega lipoproteiinidega immuniseerimisest põhjustatud düslipoproteineemiaga rottidel kaasneb kolesterooli estrite taseme langus neerupealiste kudedes, perivaskulaarse ja epikardi valge rasvkoe mahu suurenemine, leukotsüütide kuhjumine. ja lipiidide ladestumine aordikaare seinas, intima hävimine, paksenemine ja meedia kokkupuude.

4. Rottidel natiivsete madala tihedusega lipoproteiinidega immuniseerimisega indutseeritud metaboolsed ja patofüsioloogilised muutused on sarnased ateroskleroosi varajaste tunnustega inimestel.

Doktoritöö uurimistöö viidete loetelu Bioloogiateaduste kandidaat Fomina, Ksenia Vladimirovna, 2013

Kirjandus

1. Bobrõšev Yu.V. Ateroskleroosi rakulised mehhanismid: kaasasündinud immuunsus ja põletik / Yu.V. Bobrõšev, V.P. Karagodin, Zh.I. Kovalevskaja, [et al.] // Fundamentaalteadused ja praktika. - 2010. - 1. kd, nr 4. - S. 140-148.

2. Vatutin N.T. Infektsioon kui ateroskleroosi ja selle tüsistuste arengu tegur / N.T. Vatutin, V.A. Chupina // Kardioloogia. - 2000. - nr 2. - S. 13-22.

3. Glanz S. Biomeditsiiniline statistika / S. Glanz. - M., 1999. - 459 lk.

4. Gribanov G.A. Lipiidide analüüsi meetodid. Labori töötuba keemia-bioloogiateaduskonna üliõpilastele / A.G. Gribanov; Kalinini Riiklik Ülikool. - Kalinin, 1980. - 51s.

5. Klimov A.N. Ateroskleroosi patogeneesi autoimmuunteooria ja selle ravi uued viisid / A.N. Klimov // Venemaa Meditsiiniteaduste Akadeemia bülletään. -2003. -#12. -lk 29-34.

6. Klimov A.N. Lipiidide ja lipoproteiinide metabolism ja selle häired // A.N. Klimov, N.G. Nikultšev. - Peterburi: Peter Kom, 1999. - 512 lk.

7. Korepanov A.S. Autoimmuunreaktsiooni arengu reguleerimise idiotüüpsed mehhanismid autoimmuunse hemolüütilise aneemia eksperimentaalses mudelis hiirtel / A.S. Korepanov, L.V. Beduleva, I.V. Menšikov, A.B. Knjazev // Udmurdi Ülikooli bülletään. - 2012. -6. seeria. Bioloogia. Maateadused. - nr 2. - S. 62-67.

8. Menšikov I.V. Autoimmuunreaktsioonid ateroskleroosi patogeneesis / M.I. Makarova, N.I. Bulatova, L.V. Beduleva, H.H. Abiševa, M.G. Pozdeeva, H.A. Sidneva, A.A. Sannikova, E.V. Obukhova // Immunoloogia. - 2010. - nr 5. -

9. Hljustov V.N. Autoimmuunmehhanismid ateroskleroosi patogeneesis // Kaasaegse loodusteaduse edusammud. - 2007. - nr 12. - S. 66.

10. Hljustov V.N. Madala tihedusega lipoproteiinide autoantikehade kvantitatiivne määramine / VN Khlyustov // Kliiniline laboridiagnostika. 1999. - nr 4. - S. 17-20.

11. Hljustov V.N. Meetod madala tihedusega lipoproteiinide autoantikehade kvantitatiivseks määramiseks vereseerumis / V.N. Hlyustov // Leiutise patent. - nr 2137134. - 1999. a.

12. Chelnokova N.O. Koronaararterite süsteemi hemodünaamika modelleerimise kliinilised ja morfoloogilised alused, võttes arvesse nende koostoimet müokardiga: (ülevaade) / N.O. Tšelnokova, A.A. Golyadkina, O.A. Shchuchkina // Saratovi teaduslik meditsiiniajakiri. - 2011. - V.7, nr 4. - S. 762-768.

13. Yarilin A.A. Immunoloogia alused / A.A. Yarilin. - M.: Meditsiin, 1999 - 607 lk.

14. Afek A. Madala tihedusega lipoproteiini retseptori puudulikkusega (LDL-RD) hiirte immuniseerimine kuumašokivalguga 65 (HSP-65) soodustab varajast ateroskleroosi / A. Afek, J. George, B. Gilburd, L. Rauova, I Goldberg, J. Kopolovic, D. Harats, Shoenfeld Y. //J Autoimmun. - 2000. - 14. - Lk 115-121.

15. Akishita M. Madal testosterooni tase südame-veresoonkonna sündmuste ennustajana koronaarsete riskifaktoritega Jaapani meestel / M. Akishita, M. Hashimoto, Y. Ohike, S. Ogawa, K. Iijima, M. Eto, Y. Ouchi / / Ateroskleroos. - 2010. - Vol. 210.-

16 Alagona P. Jr. Lisaks LDL-kolesteroolile: kõrgenenud triglütseriidide ja madala HDL-kolesterooli osatähtsus pärast statiinravi jäävat CVD riski / P. Alagona Jr. // Am J Manag Care. - 2009. - Vol. 15.-P.65-73.

17. Alviar C.L. Nakkuslik ateroskleroos: kas hüpotees on endiselt elus? Kliiniliselt põhinev lähenemine dilemmale / C.L. Alviar, J.G. Echeverri, N.I. Jaramillo, C.J. Figueroa, J.P. Cordova, A. Kornijenko, J. Suh, A. Paniz-Mondolfi // Med hüpoteesid. - 2011, kd. 76.-lk. 517-521.

18. Autoimmuun- ja põletikuliste haiguste loommudelid / Immunoloogia praegused protokollid. - 1996. - John Wiley & Sons, Inc.

19. Ayada K. Kroonilised infektsioonid ja ateroskleroos / K. Ayada, K. Yokota, K. Kobayashi, Y. Shoenfeld, E. Matsuura, K. Oguma // Ann N Y Acad Sci. - 2007. -Kd. 1108. - Lk 594-602.

20. Bachar G.N. Epikardi rasvkude kui koronaararterite haiguse ennustaja asümptomaatilisel subjektil / G.N. Bachar, D. Dicker, R. Kornowski, E. Atar // Am J Cardiol. - 2012. - Vol. 110. - Lk 534-538.

21. Barter P. HDL-C: roll riski modifikaatorina/ P. Barter //Atheroscler Suppl. - 2011. -Kd. 12.-P. 267-270.

22. Beduleva L. Idiotüübi-anti-idiotüübi interaktsioonide roll kollageenist põhjustatud artriidi esilekutsumisel rottidel / L. Beduleva, I. Menshikov // Immunobiology. -2010.-215. kd. - Lk 963-970.

23. Blessing E. Chlamydia pneumoniae kutsub esile põletikulisi muutusi normkolesteroleemiliste C57BL/6J hiirte südames ja aordis / E. Blessing, T.M. Lin, L.A. Campbell, M.E. Rosenfeld, D. Lloyd, C. Kuo // Infect Immun. - 2000. - Vol. 68.-lk. 4765^768.

24. Blouin K. Androgeeni metabolism rasvkoes: hiljutised edusammud / K. Blouin, A. Veilleux, V. Luu-The, A. Tchernof// My Cell Endocrinol. - 2009. - Vol. 301.-P. 97-103.

25. Borkowski A.J. Plasma ja neerupealiste kolesterooli tasakaalustamine inimesel / A.J. Borkowski, S. Levin, C. Delcroix, J. Klastersky // J Appl Physiol. - 1970. - Vol. 28.-lk. 42^9.

26. Boullier A. Autoantikehade tuvastamine oksüdeeritud madala tihedusega lipoproteiinide ja IgG-ga seotud madala tihedusega lipoproteiinide vastu koronaararterite haigusega patsientidel / A. Boullier, M. Hamon, E. Walters-Laporte, F. Martin-Nizart, R. Makreel, J.C. Fruchart, M. Bertrand, P. Duriez // Clin Chim Acta. - 1995. - Vol. 238.-P 1-10.

27 Buckley C.D. Miks leukotsüüdid kogunevad krooniliselt põletikulistesse liigestesse / C.D. Buckly // Reumatoloogia. - 2003. - Vol.42. - Lk 1433-1444.

28. Che J. Seerumi autoantikehad inimese oksüdeeritud madala tihedusega lipoproteiinide vastu on pöördvõrdeliselt seotud pärgarterite stenootiliste kahjustuste tõsidusega, mis on arvutatud Gensini skoori järgi / J. Che, G. Li, W. Wang, Q. Li, H. Liu, K. Chen, T. Liu // Cardiol J. - 2011. -Kd. 18. - Lk 364-370.

29. Chen X.H. Helicobacter pylori infektsioon suurendab ateroskleroosi kõrge kolesteroolisisaldusega dieedil C57BL/6 hiirtel / X.H. Chen, J.B. Wang, Y.S. Wang, Z. M. Liu, Y. Li // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. - 2010. - Vol. 38. - Lk 259-263.

30. Chisolm G.M. Aterogeneesi oksüdatiivse modifikatsiooni hüpotees: ülevaade / G.M. Chisolm, D. Steinberg // Free Radic Biol Med. - 2000. - Vol. 28.-lk. 1815-1826.

31. Corona G. Testosterone, kardiovaskulaarsed haigused ja metaboolne sündroom / G. Corona, G. Rastrelli, L. Vignozzi, E. Mannucci, M. Maggi // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. - 2011. - Vol. 25. - Lk 337-353.

32. Cziraky M.J. Madala HDL-kolesterooli määramine, et vähendada kardiovaskulaarset jääkriski juhitud hoolduskeskkonnas / M.J. Cziraky, K.E. Watson, R.L. Talbert // J Manag Care Pharm. - 2008. - Vol. 14. - Lk 3-28.

33. Daugherty A. Ateroskleroosi hiiremudelid / A. Daugherty // Am J Med Sci. -2002.-Kd. 323.-lk. 3-10.

34. De Pergola G. Rasvkoe metabolism: testosterooni ja dehüdroepiandrosterooni roll / G. De Pergola // Int J Obes Relat Metab Disord. - 2000. -24. kd. - Lk 59-63.

35. Dexter R.N. Neerupealiste kolesterooli omastamise stimuleerimine plasmast adrenokortikotropiini poolt / R.N. Dexter, L.M. Fishman, R.L. Ney // Endokrinoloogia. -1970.- Kd.87. - Lk.836-846.

36. Djaberi R. Epikardi rasvkoe seos koronaararterite ateroskleroosiga / R. Djaberi, J.D. Schuijf, J.M. van Werkhoven jt. // Am J Cardiol. - 2008. - Vol. 102.-lk. 1602-1607.

37. Drew A. Ateroskleroos. Katsemeetodid ja protokollid / A. Drew. - 243 lk.

38. Engelmann M.G. Krooniline perivaskulaarne inokulatsioon Chlamydophila pneumoniae'ga põhjustab naastude moodustumist in vivo / M.G. Engelmann, C.V. Redl, J. Pelisek, C. Barz, J. Heesemann, S. Nikol // Lab Invest. - 2006. - Vol. 86.-lk 467-476.

39. Fabricant C.G. Viirusest põhjustatud ateroskleroos/C.G. Fabricant, J. Fabricant, M.M. Lirenta, C.R. Minick // J Exp Med. - 1978. - Vol. 148. - Lk 335-340.

40. Fan J. Kolesterooliga toidetud ja transgeensete küülikute mudelid ateroskleroosi uurimiseks / J. Fan, T. Watanabe // J Atheroscler Thromb. - 2000. - Vol. 7-P. 26-32.

41. Fazio S. Hüperlipideemia ja ateroskleroosi hiiremudelid / S. Fazio, M.F. Linton // Front Biosci. - 2001. - Vol. 6. - Lk 515-525.

42. Franch A. IgG ja II tüüpi kollageeni vastaste antikehade ajaline kulg adjuvantse artriidi korral. Mükobakterite manustamise roll antikehade tootmisel / A. Franch, S. Cassany, C. Castellote, M. Castell // Immunobiology. - 1994. - Vol. 190. - lk 93104.

43. Fukui M. Endogeense androgeeni roll insuliiniresistentsuse ja ateroskleroosi vastu 2. tüüpi diabeediga meestel / M. Fukui, Y. Kitagawa, H. Ose, G. Hasegawa, T. Yoshikawa, N. Nakamura // Curr Diabetes Rev. - 2007. - Vol. 3. - Lk 25-31.

44. Fuster J.J. Ateroskleroosi loommudelid / J. J. Fuster, A.I. Castillo, C. Zaragoza, B. Ibanez, V. Andres // Prog Mol Biol Transi Sci. - 2012. - Vol. 105.-lk. 1-23.

45. Galkina E. Ateroskleroosi immuun- ja põletikumehhanismid / E.Galkina, K. Ley // Annu. Rev. Immunol. - 2009. - Vol. 27. - Lk 165-197.

46. ​​Galkina E. Lümfotsüütide värbamine aordi seina enne ateroskleroosi arengut ja selle ajal on osaliselt L-selektiinist sõltuv / E.Galkina, A. Kadi, J. Sanders, D. Varughese, I. J. Sarembock, K. Ley // Eksperimentaalmeditsiini ajakiri. - 2006. - Vol. 203.-Nr. 5. - Lk 1273-1282.

47. Gebbers J.O. Ateroskleroos, kolesterool, toitumine ja statiinid – kriitiline ülevaade / J.O. Gebbers // Saksa meditsiiniteadus. - 2007. - Vol. 5.-Dok 04.

48. George J. Autoimmunity in aterosclerosis: õppetunnid eksperimentaalsetest mudelitest / J. George, A. Afek, B. Gilburd, D. Harats, Y. Shoenfeld // Lupus. - 2000. - Vol. 9.-lk. 223-227.

49. George J. Varajase ateroskleroosi esilekutsumine LDL-retseptori puudulikkusega hiirtel, keda on immuniseeritud beeta2-glükoproteiiniga I / J. George, A. Afek, B. Gilburd, M. Blank, Y. Levy, A. Aron-Maor jt al. // Tiraaž. - 1998. - Vol. 98. - Lk 1108-1115.

50. Godfried S. Küülikute aterosklerootiliste kahjustuste võimendamine kõrge vitamiini E / S tasemega toidus. Godfried, G.F. Combs, J. Saroca, L.A. Dillingam // British Journal of Nutrition. - 1989. - Vol. 61.-lk 607-617.

51. Gounopoulos P. Antikehad oksüdeeritud madala tihedusega lipoproteiinide vastu: epidemioloogilised uuringud ja võimalikud kliinilised rakendused südame-veresoonkonna haiguste korral / P. Gounopoulos, E. Merki, L.F. Hansen, S.H. Choi, S. Tsimikas // Minerva Cardioangiol. - 2007. -Kd. 55.-lk. 821-837.

52. Grummer R.R. Lipoproteiinide kolesterooli metabolismi ülevaade: tähtsus munasarjade funktsioonile / R.R. Grummer, D.J. Carroll // J.Anim.Sci. - 1988. - Vol. 66.-P.3160-3176.

53. Gwynne J. T. Neerupealiste kolesterooli omastamine plasma lipoproteiinidest: Kortikotropiini reguleerimine / J. T. Gwynne, D. Mahaffee, H. B. Brewer, JR., R. L. Ney // Proc. Natl. Acad. sci. - 1976. - Vol. 73, nr. 12. - Lk 4329-4333.

54. Hadjiisky P. Ateroskleroosi eksperimentaalsed mudelid. Panus, piirid ja trendid / P. Hadjiisky, M.C. Bourdillon, Y. Grosgogeat // Arch Mai Coeur Vaiss. -1991.-Kd. 84.-P. 1593-1603.

55. Hansson G.K. Ateroskleroos ja immuunsüsteem / G.K. Hansson, G.P. Berne // Acta Paediatr Suppl. - 2004. - Vol. 93. - Lk 63-69.

56. Hansson G.K. Ateroskleroos – immuunhaigus: Anitschkovi loeng 2007 /G.K. Hansson // Ateroskleroos. - 2009. - Vol. 202.-P 2-10.

57. Hansson G.K. Põletik ja immuunvastus ateroskleroosi korral / G.K. Hansson // Curr Atheroscler Rep. - 1999.-Kd. 1. - Lk 150-155.

58. Henrichot E. Kemokiinide tootmine perivaskulaarse rasvkoe poolt: roll ateroskleroosi patogeneesis? / E. Henrichot, C.E. Juge-Aubry, A. Pernin, J.C. Pache, V. Velebit, J.M. Dayer, P. Meda, C. Chizzolini, C.A. Meier // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2005. - Vol. 25. - Lk 2594-2599.

59. Hermansson A. T-rakkude vastuse inhibeerimine natiivsele madala tihedusega lipoproteiinile vähendab ateroskleroosi / A. Hermansson, D. Ketelhuth, D. Strodthoff et al. // J Exp Med. - 2010. - Vol. 207. - Lk 1081-1093.

60. Holoshitz J. Rottidel indutseeritud artriit kloonitud T-lümfotsüütide poolt, mis reageerivad

mükobakterid, kuid mitte II tüüpi kollageeni suhtes / J. Holoshitz, A. Matitiau, I. R. Cohen // J Clin Invest. - 1984. - Vol. 73. - Lk 211-215.

61. Hulthe J. Antikehade tiitrid oksüdeeritud LDL-i vastu ei ole perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel kõrgenenud / J. Hulthe, J. Wikstrand, A. Lidell, I. Wendelhag, G.K. Hansson, O. Wiklund // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 1998. - Vol. 18.-lk. 1203-1211.

62. Iacobellis G. Epikardi rasvkude: anatoomilised, biomolekulaarsed ja kliinilised seosed südamega/ G. Iacobellis, D. Corradi, A.M. Sharma // Nat Clin Pract Cardiovasc Med. - 2005. - Vol. 2. - Lk.536-543.

63. Iacobellis G. Epikardi rasvkude: esilekerkivad füsioloogilised, patofüsioloogilised ja kliinilised tunnused / G. Iacobellis, A.C. Bianco // Trends Endocrinol Metab. - 2011. - Vol. 22.-P.450-457.

64. Imaizumi K. Dieet ja ateroskleroos apolipoproteiin E-defitsiidiga hiirtel / K. Imaizumi // Biosci Biotechnol Biochem. - 2011. - Vol. 75. - Lk 1023-1035.

65. Jawien J. Katselise ateroskleroosi hiiremudelid / J. Jawien, P. Nastalek, R. Korbut // J Physiol Pharmacol. - 2004. - Vol. 55.-lk 503-517.

66. Jiang X. Oksüdeerunud madala tihedusega lipoproteiinid ~ kas me teame neist piisavalt? / X. Jiang, Z. Yang, A.N. Chandrakala, D. Pressley, S. Parthasarathy // Cardiovasc Drugs Ther.-2011,- Vol. 25. - Lk 367-377.

67. Karabinos I. Oksüdeeritud LDL-kolesterooli vastaste autoantikehade seerumi tiitrite tõus tervetel noortel täiskasvanutel /1. Karabinos, S. Koulouris // Ateroskleroos. -2007. - Vol. 192. - Lk 448-450.

68. Kern J.M. Chlamydia pneumoniae põhjustatud patoloogiline signaalimine veresoontes / J.M. Kern, V. Maass, M. Maass // FEMS Immunol Med Microbiol. -2009.-Kd. 55.-P.131-139.

69. Kojic Z.Z. Loommudelid ateroskleroosi uurimisel / Z.Z. Kojic // Srp Arh Celok Lek. -2003. - Vol. 131. - Lk 266-270.

70. Kruif M.D. Chlamydia pneumoniae infektsioonid hiiremudelites: olulisus ateroskleroosi uurimisel / M.D. de Kruif, E.C. van Gorp, T.T. Keller, J.M. Ossewaarde, H. ten Cate // Cardiovasc Res. - 2005. - Vol. 65. - Lk 317-327.

71. Kruth H.S. Makropinotsütoos on endotsüütiline rada, mis vahendab makrofaagide vahtrakkude moodustumist natiivse madala tihedusega lipoproteiini / H.S. Kruth, N.L. Jones, W. Huang, B. Zhao, I. Ishii, J. Chang, C.A. Combs, D. Malide, W.Y. Zhang // J Biol Chem. - 2005. - Vol. 280. - Lk 2352-2360.

72. Kruth H.S. Retseptorist sõltumatud vedelikufaasi pinotsütoosi mehhanismid vahurakkude moodustumise indutseerimiseks natiivsete madala tihedusega lipoproteiini osakestega / H.S. Kruth // Curr Opin Lipidol. - 2011. - Vol. 22. - Lk 386-393.

73. Krysiak R. Praegused seisukohad dehüdroepiandrosterooni rollist füsioloogias, patoloogias ja teraapias / R. Krysiak, D. Frysz-Naglak, B. Okopien // Pol Merkur Lekarski. - 2008. - Vol. 24. - Lk 66-71.

74. Kurano M. Ateroskleroosi etioloogia – eriviide bakteriaalsele infektsioonile ja viirusinfektsioonile / M. Kurano, K. Tsukamoto // Nihon Rinsho. - 2011. - Vol. 69.-P. 25-29.

75. Leinonen J.S. Oksüdeeritud LDL-i vastaste autoantikehade taset ei seostata insuliinsõltumatu suhkurtõvega patsientidel südame isheemiatõve või diabeetilise neeruhaiguse esinemisega / J.S. Leinonen, V. Rantalaiho, P. Laippala, O. Wirta, A. Pasternack, H. Alho, O. Jaakkola, S. Yla-Herttuala, T. Koivula, T. Lehtimaki // Free Radic Res. - 1998. - Vol. 29. - Lk 137-141.

76. Li J.Z. Seerumi lipiidide taseme ja südame isheemiatõve pikaajaline järeluuring eakatel / J.Z. Li, M.L. Chen, S. Wang, J. Dong, P. Zeng, L.W. Hou // Chin Med J. - 2004. - Vol. 117. Lk 163-167.

77. Libby P. Ateroskleroosi põletik: üleminek teooriast praktikasse / P. Libby, Y. Okamoto, V.Z. Rocha et al. // Circ J. 2010. - Vol. 74. - Lk 213-220.

78. Liuba P. Acute Chlamydia pneumoniae infektsioon põhjustab sigadel koronaarsete endoteeli düsfunktsiooni / P. Liuba, E. Pesonen, I. Paakkari, S. Batra, A. Forslid, P. Kovanen et al. // Ateroskleroos. - 2003. - Vol. 167. - Lk 215-222.

79. Lopes-Virella M.F. Ateroskleroos ja autoimmuunsus / M.F. Lopes-Virella, G. Virella // Clin Immunol Immunopathol. - 1994. - Vol. 73. - Lk 155-167.

80. Maggio M. Madala testosterooni kui kardiovaskulaarse riskifaktori tervitamine / M. Maggio, S. Basaria // Int J Impot Res. - 2009. - Vol. 21. - Lk 261-264.

81. Mahabadi A.A. Perikoronaarse rasva mahu seos aterosklerootilise naastudega pärgarteri aluses: segmendianalüüs / A.A Mahabadi, N. Reinsch, N. Lehmann, J. Altenbernd, H. Kalsch, R.M. Seibel, R. Erbel, S. Mohlenkamp // Ateroskleroos. - 2010. - Vol. 211. - Lk 195-199.

82. Mammi C. Androgeenid ja rasvkude meestel: kompleksne ja vastastikune koosmõju / C. Mammi, M. Calanchini, A. Antelmi, F. Cinti, G. Rosano, A. Lenzi, M. Caprio, A. Fabbri / / International Journal of Endocrinology. - 2012. -doi:10.1155/2012/789653

83. Mandal K. Ateroskleroosi autoimmuunsed mehhanismid / K. Mandal, M. Jahangiri, Q.Xu // Handb Exp Pharmacol. - 2005. - Vol. 170. - Lk 723-743.

84. McNamara D. J. Toidu kolesterool ja ateroskleroos / D. J. McNamara // Biochim Biophys Acta. - 2000. - Vol. 1529. - Lk 310-320.

85. Medras M. Testosterooni ja dehüdroepiandrosterooni puudulikkus, üldine rasvumine ja vistseraalne rasvumine meeste normaalse vananemise ajal / M. Medras, E.A. Jankowska // Pol Merkur Lekarski. - 2001. - Vol. 11. - Lk 187-190.

86 Meier C.A. Valge rasvkude, põletik ja ateroskleroos / C.A. Meier, S. Thalmann // Bull Acad Natl Med. - 2007. -Kd. 191. - Lk 897-908.

87. Menšikov I. Tõendid idiotüüpse võrgustiku rolli kasuks autoimmuunse hemolüütilise aneemia esilekutsumisel: teoreetilised ja eksperimentaalsed uuringud / I. Menshikov, L. Beduleva // Int Immunol. - 2008. - Vol. 20. - Lk 193-198.

88. Mironova M. Inimese antioksüdeeritud LDL-i autoantikehade isoleerimine ja iseloomustamine./ M. Mironova, G. Virella, M.F. Lopes-Virella // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 1996. - Vol. 16. - Lk 222-229.

89. Moghadasian M.H. Eksperimentaalne ateroskleroos: ajalooline ülevaade / M.H. Moghadaasia // Life Sci. - 2002. - Vol.70. - Lk 855-865.

90. Mussa F.F. Klamüüdia kopsupõletik ja vaskulaarne haigus: värskendus / F.F. Mussa, H. Chai, X. Wang, Q. Yao, A.B. Lumsden, C. Chen // J Vase Surg. - 2006. - Vol. 43.-lk. 1301-1307.

91. Nandakumar K.S. II tüüpi kollageen (Cll)-spetsiifilised antikehad kutsuvad esile artriiti T- või B-rakkude puudumisel, kuid artriidi progresseerumist soodustab Cll-reaktiivne

T-rakud / K.S. Nandakumar, J. Backlund, M. Vestberg // Arthritis Res Ther. - 2004. -Kd. 6. - Lk 544-550.

92. Nilsson J. Ateroskleroosi B-rakk: pahalastega ühinemine? / J. Nilsson, G.N. Fredrikson // Clin Chem. - 2010. - Vol. 56. - Lk 1789-1791.

93. Ohman M.K. Perivaskulaarne vistseraalne rasvkude kutsub apolipoproteiin E puudulikkusega hiirtel esile ateroskleroosi / M.K. Ohman, W. Luo, H. Wang, C. Guo, W. Abdallah, H. M. Russo, D.T. Eitzman // Ateroskleroos. - 2011. - Vol. 219.-P. 33-39.

94. Ouwens D.M. Epikardi ja perivaskulaarse rasvkoe roll südame-veresoonkonna haiguste patofüsioloogias / D.M. Ouwens, H. Sell, S. Greulich, J. Eckel // J Cell Mol Med.- 2010. - Vol.14. - Lk 2223-2234.

95. Palinski W. Antiseerumid ja monoklonaalsed antikehad, mis on spetsiifilised madala tihedusega lipoproteiini oksüdatiivse modifikatsiooni käigus tekkinud epitoopide suhtes // W. Palinski, S. Yla-Herttuala, M.E. Rosenfeld, S. Butler, S.A. Socher, S. Parthasarathy, L.K. Curtiss, J.L. Witztum // Arterioskleroos. - 1990. - Vol. 10. - Lk 325-335.

96. Parthasarathy S. Aterogenees / S. Parthasarathy. - C.507

97. Parthasarathy S. Oksüdeerunud madala tihedusega lipoproteiin, kahe näoga Janus pärgarteritõve korral? / S. Parthasarathy, N. Santanam, N. Auge // Biochem Pharmacol. -1998.-Kd. 56.-lk. 279-284.

98. Pasqui A.L. Ateroskleroosi immuunfaktorid / A.L. Pasqui, G. Bova, S. Maffei, A. Auteri//Ann Ital Med Int. -2005.-Kd. 20.-P.81-89.

99. Payne G.A. Epikardi perivaskulaarne rasvkude kui terapeutiline sihtmärk rasvumisega seotud koronaartõve korral / G.A. Payne, M.C. Kohr, J.D. Tune // Br J Pharmacol. - 2012. - Vol. 165. - Lk 659-669.

100. Rabkin S.W. Epikardi rasv: omadused, funktsioon ja seos rasvumisega / S.W. Rabkin // Obes Rev. - 2007. - Vol. 8. - Lk 253-261.

101. Ravnskov U. Aegunud hüpotees: Dieedi-südame idee / U. Ravnskov // Journal of Clinical Epidemiology. - 2002. - 55. - Lk 1057-1063.

102. Ravnskov U. Lipiidide hüpoteesi eksid / U. Ravnskov // Scand Cardiovasc J. - 2008. - Vol. 42. - Lk 236-239.

103. Ritskes-Hoitinga J. Ateroskleroos rotil / J. Ritskes-Hoitinga, A.C. Beynen //Arter. - 1988.-Kd. 16.-P. 25-50.

104. Rose N.R. Infektsioon, jäljendid ja autoimmuunhaigus / N.R. Rose // J Clin Invest. - 2001. - Vol. 107. - Lk 943-944.

105. Rossi G.P. Antikehad oksüdeeritud madala tihedusega lipoproteiinide ja angiograafiliselt hinnatud koronaararterite haiguse vastu valgenahalistel patsientidel / G.P. Rossi, M. Cesari, R. De Toni, M. Zanchetta, G. Maiolino, L. Pedon, C. Ganzaroli, P. Maiolino, A.C. Pessina // Tiraaž. - 2003. - Vol. 108. - Lk 2467-2472.

106. Sacks H.S. Inimese epikardi rasvkude: ülevaade / H.S. Sacks, J.N. Fain // Am Heart J. - 2007. - Vol. 153. - Lk 907-917.

107. Saikku P. Seroloogilised tõendid uudse klamüüdia, TWAR-i seose kohta koronaarhaiguse ja ägeda müokardiinfarktiga / P. Saikku, K. Mattila, M.S. Nieminen et al. // Lantsett. - 1988. - Vol.2. - Lk 983-986.

108. Sarin S. Epikardiaalse rasva kliiniline tähtsus, mõõdetuna südame multislice kompuutertomograafia abil / S. Sarin, C. Wenger, A. Marwaha, A. Qureshi, B.D. Mine, C.A. Woomert, K. Clark, L.A. Nassef, J. Shirani // Am J Cardiol. - 2008. - Vol. 102.-lk. 767-771.

109 Shah P.K. Jääkrisk ja kõrge tihedusega lipoproteiinide kolesterooli tase: kas on seos? /P.K. Shah // Rev Cardiovasc Med. - 2011. - Vol. 12. - Lk 55-59.

110. Shi G. P. Vaskulaarsete haiguste immunomodulatsioon: ateroskleroos ja autoimmuunsus/ G.P. Shi // Eur J Vase Endovasc Surg. - 2010. - Vol. 39. - Lk 485-494.

111. Singh V. Ateroskleroosi uurimise mudelid: mehaaniline ülevaade / V. Singh, R.L. Tiwari, M. Dikshit, M.K. Barthwal // Praegune veresoonte farmakoloogia. - 2009. -Kd. 7.-P. 75-109.

112. Spagnoli L.G. Põletiku roll ateroskleroosis / L.G. Spagnoli, E. Bonanno // The Journal of Nuclear Medicine. - Vol. 48, nr 11. - Lk 1800-1815.

113. Spence J.D. Infektsioon, põletik ja ateroskleroos / J. D. Spence, J. Norris // Insult. - 2003. - Vol. 34.-P.333-334.

114. Spiroglou S.G. Adipokiinid periaordilises ja epikardiaalses rasvkoes: erinev ekspressioon ja seos ateroskleroosiga / S.G. Spiroglou,

C. G. Kostopoulos, J. N. Varakis, H.H. Papadaki // J Aterosklerite tromb. - 2010. -Kd. 17.-P. 115-130.

115. Stassen F.R. infektsioon ja ateroskleroos. Alternatiivne vaade vananenud hüpoteesile / F.R. Stassen, T. Vainas, C.A. Bruggeman // Pharmacol Rep. - 2008. -Kd. 60.-lk 85-92.

116. Steinberg D. Aterogeneesi LDL-i modifitseerimise hüpotees: uuendus /

D. Steinberg // J. Lipid Res. - 2009. - Vol. 50.-lk 376-381.

117. Steinberg D. Kolesterooli poleemika tõlgenduslugu: I osa / D. Steinberg // Lipiidiuuringute ajakiri. - 2004. - Vol. 45. - Lk 1583-1593.

118. Steinberg D. Kolesterooli poleemika tõlgenduslugu: II osa: varased tõendid, mis seovad hüperkolesteroleemia ja koronaarhaiguse inimestel / D. Steinberg // Lipiidiuuringute ajakiri. - 2004. - Vol. 46. ​​- Lk 179-190.

119. Stocker R. Oksüdatiivsete modifikatsioonide roll ateroskleroosis / R. Stocker, J.F. Keaney Jr. // Physiol Rev. - 2004. - Vol. 84. - Lk 1381-1478.

120. Streblow D.N. Kas patogeenid kiirendavad ateroskleroosi? / D.N. Streblow, S.L. Orloff, J.A. Nelson // J Nutr. - 2001. - Vol. 131. - Lk 2798-2804.

121. Sulzer B., Central immune system, the self and autoimmunity / B. Sulzer, J. Van Hemmen, U. Behn // Bull. matemaatika. Biol. - 1994. - Vol. 56. - Lk 1009-1040.

122. Swanborg, R.H. inimeste haiguste loommudelid. Eksperimentaalne autoimmuunne entsefalomüeliit närilistel inimese demüeliniseeriva haiguse mudelina / R.H. Swanborg // Clin. Immunol. Immunopatool. - 1995. - Vol. 77.-P 4-13.

123. Szasz T. Perivaskulaarne rasvkude: rohkem kui lihtsalt struktuurne tugi / T. Szasz, R.C. Webb // Clin Sci (Lond). - 2012. - Vol. 122. - Lk 1-12.

124. Takahashi M. Põletikulised tsütokiinid ateroskleroosi patogeneesis / M. Takahashi / Nihon Rinsho. - 2011. - Vol. 69. - Lk 30-33.

125. Thalmann S. Kohalikud rasvkoe depood kui kardiovaskulaarsed riskifaktorid / S. Thalmann, C.A. Meier // Cardiovasc Res. - 2007. - Vol. 75.-P.690-701.

126. Thompson G.R. Kolesterooli poleemika ajalugu Suurbritannias / G.R. Thompson //QJM. - 2009. - Vol. 102.-P.81-86.

127. Traish A. M. Dehüdroepiandrosteroon (DHEA) – prekursorsteroid või aktiivne hormoon inimese füsioloogias / A.M. Traish, H.P. Kang, F. Saad, A.T. Guay // J Sex Med. - 2011. - Vol. 8. - Lk 2960-2982.

128. Traish A.M. Testosteroon ja südame-veresoonkonna haigused: vana idee, millel on kaasaegsed kliinilised tagajärjed / A.M. Traish, K.E. Kypreos // Ateroskleroos. - 2011. -Kd. 214(2).-P. 244-248.

129. Trentham D.E. Humoraalne ja rakuline tundlikkus kollageeni suhtes II tüüpi kollageenist põhjustatud artriidi korral rottidel / D.E. Trentham, A. Townes, H. Andrew, J. R. David // J Clin Invest. - 1978. - Vol. 61.-lk 89-96.

130. Tsai W.C. Oksüdeeritud madala tihedusega lipoproteiini vastaste antikehade ja koronaararterite ateroskleroosi ulatuse vaheline seos / W.C. Tsai, Y.H. Li, T.H. Chao, J.H. Chen // J Formos Med Assoc. - 2002. - Vol. 101. - Lk 681-684.

131. Türklane J.R. Füüsiline aktiivsus ja ateroskleroos: milline loomamudel? / J.R. Turk, M. H. Laughlin // Can J Appl Physiol. - 2004. - Vol. 29.-lk 657-683.

132. Tuttolomondo A. Ateroskleroos kui põletikuline haigus / A. Tuttolomondo, D. Di Raimondo, R. Pecoraro, V. Arnao, A. Pinto, G. Licata // Curr Pharm Des. - 2012. - Vol. 18. - Lk 4266-4288.

133. Uusitupa M.I. Oksüdeeritud LDL-i vastased autoantikehad ei ennusta aterosklerootilist vaskulaarset haigust insuliinsõltumatu suhkurtõve korral / M.I. Uusitupa, L. Niskanen, J. Luoma, P. Vilja, M. Mercuri, R. Rauramaa, S. Ylä-Herttuala // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 1996. - Vol. 16. - Lk 1236-1242.

134. Vanderlaan P.A. Temaatiline ülevaatesari: immuunsüsteem ja aterogenees. Ebatavalised kahtlusalused: ülevaade ateroskleroosi väikestest leukotsüütide populatsioonidest / P.A. Vanderlaan, C.A. Reardon // J Lipid Res. - 2005. - Vol. 46.-P. 829-838.

135. Veniant M.M. Lipoproteiinide suurus ja vastuvõtlikkus ateroskleroosile Apoe(-/-) ja Ldlr(-/-) hiirtel / M.M. Veniant, S. Withycombe, S.G. Young // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2001. - Vol. 21. - Lk 1567-1570.

136. Verhagen S.N. Perivaskulaarne rasvkude ateroskleroosi põhjustajana / S.N. Verhagen, F.L. Visseren // Ateroskleroos. - 2011. - Vol. 214.-P 3-10.

137. Virella G. Aterogenees ja humoraalne immuunvastus modifitseeritud lipoproteiinidele / G. Virella, M.F. Lopes-Virella // Ateroskleroos. - 2008. - Vol. 200.-lk. 239-246.

138. Wang J.-L. Põletikuliste rakkude korrelatsioon Adventitias ja aterosklerootiliste kahjustuste moodustumine ja laienemine apolipoproteiin E geeni knockout hiirte koronaararteris / J-L. Wang, S.-Q. Ma, L. Li, G-Q. Liu, Wei-C. Hu, R. Ma // Hiina füsioloogia ajakiri. - 2012. - Vol. 56. – doi: 10.4077/CJP.2013.BAA080.

139. Weverling-Rijnsburger A.W. Kõrge tihedusega võrreldes madala tihedusega lipoproteiinide kolesterool kui koronaararterite haiguse ja insuldi riskifaktor vanemas eas / A.W. Weverling-Rijnsburger, I.J. Jonkers, E. van Exel, J. Gussekloo, R.G. Westendorp // Arch Intern Med. - 2003. - Vol. 163. - Lk 1549-1554.

140. Wick G. Kuumašokivalgu 65/60 roll ateroskleroosi patogeneesis / G. Wick, R. Kleindienst, G. Schett, A. Amberger, Q. Xu // Int Arch Allergy Immunol. - 1995.-Kd. 107. - Lk 130-131.

141. William R. Ware Peamine hüpotees, et LDL-kolesterool põhjustab ateroskleroosi, võis olla võltsitud koronaararterite naastude koormuse ja progresseerumise mitteinvasiivse kujutisega / R. William // Med Hypotheses. - 2009. - Vol. 73.-P. 596-600.

142. Wozniak S.E. Rasvkude: uus endokriinne organ? Ülevaateartikkel / S.E. Wozniak, L.L. Jah, M.S. Wachtel, E.E. Frezza // Dig Dis Sci. - 2009. -Kd. 54.-P.1847-1856.

143. Wucherpfennig K. W. Mehhanismid autoimmuunsuse esilekutsumiseks nakkusetekitajate poolt / K. W. Wucherpfennig // J Clin Invest. - 2001. - Vol. 108.-lk. 1097-1104.

144. Xu F. Adventitiaalsed fibroblastid aktiveeritakse ateroskleroosi varases staadiumis apolipoproteiin E knockout hiirel / F. Xu, J. Ji, L. Li, R. Chen, W.C. Hu // Biochem Biophys Res Commun. - 2007. - Vol. 352. - Lk 681-688.

145. Xu Q. Ateroskleroosi hiiremudelid: arteriaalsetest vigastustest vaskulaarsete siirikuteni / Q. Xu // Am J Pathol. - 2004. - Vol. 165 - lk 1-10.

146. Yanni A.E. Laboriküülik: ateroskleroosi uurimise loommudel / A.E. Yanni // Lab Anim. - 2004. - Vol. 38. - Lk 246-256.

147. Yerramasu A. Suurenenud epikardiaalse rasva maht on subkliinilise koronaararterite ateroskleroosi kiirendatud progresseerumise sõltumatu riskifaktor / A. Yerramasu, D. Dey, S. Venuraju, D.V. Anand, S. Atwal, R. Corder, D.S. Berman, A. Lahiri // Ateroskleroos. - 2012. - Vol. 220.-lk 223-230.

148. Yorgun H. Epikardi rasvkoe paksus ennustab laskuvat rindkere aordi ateroskleroosi, mida näitab multidetektori kompuutertomograafia / H. Yorgun, U. Canpolat, T. Hazirolan et al. // Int J Cardiovasc Imaging. - 2012. - Vol. 28.-lk. 911-919.

149. Yoshida H. Oksüdeeritud lipoproteiinide esijoon: oksüdeeritud lipoproteiinide roll aterogeneesis ja südame-veresoonkonna haiguste riskis/ H. Yoshida // Rinsho Byori. -2010. - Vol. 58.-lk 622-630.

150. Zaragoza C. Kardiovaskulaarsete haiguste loommudelid / C. Zaragoza, C. Gomez-Guerrero, J.L. Martin Ventura jt. // Biomeditsiini ja Biotehnoloogia ajakiri. -2011. -doi: 10.1155/2011/497841.

151. Zhao D. Oksüdeeritud madala tihedusega lipoproteiin ja autoimmuunsed antikehad tromboosi anamneesiga antifosfolipiidsündroomiga patsientidel / D. Zhao, H. Ogawa, X. Wang, G. S. Cameron, D. E. Baty, J. A. Am Triplett, D. // J Clin Pathol – 2001. – kd. 116. - Lk 760-767.

152. Zhao Q. Põletik, autoimmuunsus ja ateroskleroos / Q. Zhao // Discov Med. - 2009. - Vol. 8. - Lk 7-12.

153. URL: http://www.kalenbiomed.com/34product_oldl.html (vaadatud 01.10.12).

Uuringu läbiviimist toetas Vene Föderatsiooni Haridus- ja Teadusministeeriumi FTP, leping nr 14.V37.21.0211; Vene Föderatsiooni Haridus- ja Teadusministeeriumi AVCP "RNPSh (2009-2011)", nr 2.1.1/2157; Vene Föderatsiooni Haridus- ja Teadusministeeriumi riiklik tellimus uurimistööks teemal “Ateroskleroosi autoimmuunsed mehhanismid. Uus ateroskleroosi eksperimentaalne mudel rottidel” nr 4.5505.2011.

Pange tähele, et ülaltoodud teadustekstid postitatakse ülevaatamiseks ja saadakse algse väitekirja tekstituvastuse (OCR) kaudu. Sellega seoses võivad need sisaldada tuvastusalgoritmide ebatäiuslikkusega seotud vigu. Meie poolt edastatavate lõputööde ja kokkuvõtete PDF-failides selliseid vigu pole.

Mõiste algne tähendus "ateroskleroos", Marchandi poolt 1904. aastal välja pakutud, vähendati ainult kahte tüüpi muudatusteni: rasvainete kogunemine pudruse massi kujul arterite sisevoodrisse (kreeka keelest athere - puder) ja õige skleroos - arterite sidekoe paksenemine. arterisein (kreeka skleratest - kõva). Ateroskleroosi kaasaegne tõlgendus on palju laiem ja hõlmab ... "erinevaid kombinatsioone muutustest arterite intimas, mis avalduvad lipiidide, komplekssete süsivesikute ühendite, vereelementide ja selles ringlevate saaduste fokaalse ladestumise kujul, sidekoe ja kaltsiumi ladestumine" (WHO määratlus).

Sklerootiliselt muutunud veresooni (kõige levinum lokalisatsioon on aort, südamearterid, aju, alajäsemed) iseloomustab suurenenud tihedus ja haprus. Elastsete omaduste vähenemise tõttu ei suuda nad oma luumenit adekvaatselt muuta sõltuvalt organi või koe vajadusest verevarustuseks.

Esialgu tuvastatakse sklerootiliselt muutunud veresoonte ja sellest tulenevalt ka elundite ja kudede funktsionaalne alaväärtus alles siis, kui neile esitatakse suurenenud nõuded, see tähendab koormuse suurenemisega. Aterosklerootilise protsessi edasine progresseerumine võib viia töövõime languseni isegi puhkeolekus.

Aterosklerootilise protsessi tugeva astmega kaasneb reeglina arterite valendiku ahenemine ja isegi täielik sulgemine. Kahjustatud verevarustusega organite arterite aeglase skleroosi korral tekivad atroofilised muutused funktsionaalselt aktiivse parenhüümi järkjärgulise asendamisega sidekoega.

Arteri valendiku kiire ahenemine või täielik ummistus (tromboosi, trombemboolia või naastu hemorraagia korral) viib vereringe häirega elundiosa nekroosini, s.o südameinfarktini. Müokardiinfarkt on koronaararterite ateroskleroosi kõige levinum ja raskeim tüsistus.

Eksperimentaalsed mudelid. 1912. aastal pakkusid N. N. Anichkov ja S. S. Khalatov välja meetodi küülikute ateroskleroosi modelleerimiseks, süstides organismi kolesterooli (läbi sondi või segades seda tavalise toiduga). Ilmsed aterosklerootilised muutused tekkisid mõne kuu möödudes igapäevasel kasutamisel 0,5–0,1 g kolesterooli 1 kg kehakaalu kohta. Reeglina kaasnes nendega kolesterooli taseme tõus vereseerumis (3-5 korda võrreldes algtasemega), mis oli aluseks ateroskleroosi arengus juhtiva patogeneetilise rolli eeldamisele. hüperkolesteroleemia. See mudel on kergesti reprodutseeritav mitte ainult küülikutel, vaid ka kanadel, tuvidel, ahvidel ja sigadel.

Kolesterooliresistentsetel koertel ja rottidel taastoodetakse ateroskleroosi kolesterooli ja metüültiouratsiili koosmõjul, mis pärsib kilpnäärme talitlust. See kahe teguri (eksogeense ja endogeense) kombinatsioon põhjustab pikaajalist ja rasket hüperkolesteroleemiat (üle 26 mmol / l - 100 mg%). Ateroskleroosi tekkele aitab kaasa ka või ja sapisoolade lisamine toidule.

Kanadel (kukedel) areneb aordi eksperimentaalne ateroskleroos pärast pikaajalist (4–5 kuud) kokkupuudet dietüülstilbestrooliga. Sel juhul ilmnevad aterosklerootilised muutused endogeense hüperkolesteroleemia taustal, mis tekib ainevahetuse hormonaalse regulatsiooni rikkumise tagajärjel.

Etioloogia. Toodud eksperimentaalsed näited, aga ka inimese spontaanse ateroskleroosi ja selle epidemioloogia jälgimine näitavad, et see patoloogiline protsess areneb välja mitmete tegurite (keskkonna-, geneetilised, toitumisalased) koosmõjul. Igal üksikjuhul tuleb üks neist esile. On tegureid, mis põhjustavad ateroskleroosi, ja tegurid, mis aitavad kaasa selle arengule.

peal riis. 19.12 on toodud aterogeneesi peamiste etioloogiliste tegurite (riskitegurite) loetelu. Mõned neist (pärilikkus, sugu, vanus) on endogeensed. Need näitavad oma mõju sünnihetkest (sugu, pärilikkus) või teatud postnataalse ontogeneesi staadiumis (vanus). Muud tegurid on eksogeensed. Inimkeha puutub nende tegevusega kokku erinevatel vanuseperioodidel.

Päriliku teguri roll ateroskleroosi esinemises kinnitavad statistilised andmed südame isheemiatõve kõrge esinemissageduse kohta üksikutes peredes, samuti identsete kaksikute puhul. Me räägime hüperlipoproteineemia pärilikest vormidest, lipoproteiinide rakuretseptorite geneetilistest kõrvalekalletest.

Põrand. 40-80-aastaselt on ateroskleroos ja aterosklerootilise iseloomuga müokardiinfarkt meestel sagedamini kui naistel (keskmiselt 3-4 korda). 70 aasta pärast on ateroskleroosi esinemissagedus meeste ja naiste seas ligikaudu sama. See näitab, et ateroskleroosi esinemissagedus naistel esineb hilisemal perioodil. Need erinevused on ühelt poolt seotud madalama kolesterooli algtasemega ja selle sisaldusega peamiselt mitteaterogeensete a-lipoproteiinide fraktsioonis naiste vereseerumis ning teiselt poolt skleroosivastase toimega. naissuguhormoonidest. Sugunäärmete funktsiooni langus vanuse tõttu või muul põhjusel (munasarjade eemaldamine, nende kiiritamine) põhjustab seerumi kolesteroolitaseme tõusu ja ateroskleroosi järsu progresseerumise.

Eeldatakse, et östrogeenide kaitsev toime ei vähene mitte ainult kolesterooli reguleerimiseks vereseerumis, vaid ka muud tüüpi ainevahetusele arterite seinas, eriti oksüdatiivsele. See östrogeenide skleroosivastane toime avaldub peamiselt koronaarsete veresoonte suhtes.

Vanus. Vanusest tingitud aterosklerootiliste veresoonte kahjustuste esinemissageduse ja raskuse järsk tõus, eriti märgatav 30 aasta pärast (vt. riis. 19.12), andis mõnele teadlasele idee, et ateroskleroos on vanuse funktsioon ja eranditult bioloogiline probleem [Davydovsky IV, 1966]. See seletab pessimistlikku suhtumist probleemi praktilisse lahendusse tulevikus. Enamik teadlasi on aga seisukohal, et vanusega seotud ja aterosklerootilised muutused veresoontes on arterioskleroosi erinevad vormid, eriti nende arengu hilisemates staadiumides, kuid ealised muutused veresoontes aitavad selle arengule kaasa. Ateroskleroosi soodustav vanuse mõju avaldub arteriseina lokaalsete struktuursete, füüsikalis-keemiliste ja biokeemiliste muutuste ning üldiste ainevahetushäirete (hüperlipeemia, hüperlipoproteineemia, hüperkolesteroleemia) ja selle regulatsiooni näol.

Ületoitumine. N. N. Anichkovi ja S. S. Khalatovi eksperimentaalsed uuringud viitasid etioloogilise rolli tähtsusele liigse toitumise spontaanse ateroskleroosi, eriti toidurasvade liigse tarbimise korral. Kõrge elatustasemega riikide kogemused tõestavad veenvalt, et mida rohkem katavad energiavajaduse loomsed rasvad ja kolesterooli sisaldavad tooted, seda suurem on kolesteroolisisaldus veres ja haigestumus ateroskleroosi. Vastupidi, riikides, kus loomsete rasvade osakaal igapäevases toidus on energiaväärtusest tühine (umbes 10%), on ateroskleroosi esinemissagedus madal (Jaapan, Hiina).

Nendel faktidel põhineva USA programmi kohaselt peaks rasvade tarbimise vähendamine 2000. aastaks 40%-lt kogukaloritest 30%-le vähendama müokardiinfarkti suremust 20-25%.

Stress. Ateroskleroosi haigestumus on suurem "stressirohkete elukutsete" ehk pikaajalist ja tõsist närvipinget nõudvate elukutsete (arstid, õpetajad, õpetajad, administratiivpersonal, piloodid jne) inimeste seas.

Üldjuhul on ateroskleroosi esinemissagedus linnaelanike seas kõrgem võrreldes maaelanikega. Seda võib seletada sellega, et suurlinna tingimustes puutub inimene sagedamini kokku neurogeensete stressimõjutustega. Katsed kinnitavad neuropsüühilise stressi võimalikku rolli ateroskleroosi tekkes. Rasvarikka dieedi kombinatsiooni närvipingega tuleks pidada ebasoodsaks.

Füüsiline passiivsus. 20. sajandi teisel poolel inimesele omane istuv eluviis, kehalise aktiivsuse järsk vähenemine (füüsiline passiivsus) on teine ​​oluline aterogeneesi tegur. Selle seisukoha kasuks annab tunnistust väiksem ateroskleroosi esinemissagedus füüsilise töö tegijate seas ja suurem - vaimse tööga tegelevate inimeste seas; kolesteroolitaseme kiirem normaliseerumine vereseerumis pärast selle liigset tarbimist väljastpoolt kehalise aktiivsuse mõjul.

Katses leiti küülikute arterites pärast nende paigutamist spetsiaalsetesse puuridesse väljendunud aterosklerootilisi muutusi, mis vähendavad oluliselt nende motoorset aktiivsust. Eriline aterogeenne oht on istuva eluviisi ja liigse toitumise kombinatsioon.

Joobeseisund. Ateroskleroosi teket soodustavad tegurid on ka alkoholi, nikotiini, bakteriaalse päritoluga mürgistus ja erinevate kemikaalide (fluoriidid, CO, H 2 S, plii, benseen, elavhõbedaühendid) põhjustatud mürgistus. Enamiku vaadeldavate mürgistuste puhul ei täheldatud mitte ainult ateroskleroosile iseloomulikke üldisi rasvade ainevahetuse häireid, vaid ka tüüpilisi düstroofilisi ja infiltratiivseid-proliferatiivseid muutusi arterite seinas.

Arteriaalne hüpertensioon ei näi riskitegurina iseseisvat tähtsust. Seda tõendavad kogemused riikidest (Jaapan, Hiina), mille elanikkond kannatab sageli hüpertensiooni ja harva ateroskleroosi all. Kõrge vererõhk omandab aga ateroskleroosi arengule kaasaaitamise tähtsuse.

tegur koos teistega, eriti kui see ületab 160/90 mm Hg. Art. Seega on samal kolesteroolitasemel hüpertensiooniga müokardiinfarkti esinemissagedus viis korda suurem kui normaalse vererõhu korral. Katses küülikutega, kelle toitu täiendati kolesterooliga, arenevad aterosklerootilised muutused kiiremini ja saavutavad suurema taseme hüpertensiooni taustal.

Hormonaalsed häired, ainevahetushaigused. Mõnel juhul tekib ateroskleroos varasemate hormonaalsete häirete (suhkurtõbi, mükseem, sugunäärmete funktsiooni vähenemine) või ainevahetushaiguste (podagra, rasvumine, ksantomatoos, hüperlipoproteineemia ja hüperkolesteroleemia pärilikud vormid) taustal. Hormonaalsete häirete etioloogilist rolli ateroskleroosi tekkes tõendavad ka ülaltoodud katsed selle patoloogia eksperimentaalseks taastootmiseks loomadel sisesekretsiooninäärmete mõjutamise kaudu.

Patogenees. Olemasolevad ateroskleroosi patogeneesi teooriad võib taandada kaheks, mis on põhimõtteliselt erinevad vastuses küsimusele: mis on ateroskleroosi puhul esmane ja mis sekundaarne, teisisõnu, mis on põhjus ja mis on tagajärg - ateroskleroosi lipoidoos. arterite sisemine vooder või degeneratiivsed-proliferatiivsed muutused viimastes. Selle küsimuse tõstatas esmakordselt R. Virhov (1856). Esimesena vastas ta sellele, viidates, et "tõenäoliselt algab protsess kõikidel tingimustel sidekoe alusaine teatud lõdvenemisega, millest enamasti koosneb arterite sisekiht."

Sellest ajast on alguse saanud Saksa patoloogide koolkonna ja selle järgijate idee teistes riikides, mille kohaselt ateroskleroosi korral tekivad algselt düstroofsed muutused arteri seina sisemises limaskestas ning lipiidide ja kaltsiumisoolade ladestumine. on sekundaarne nähtus. Selle kontseptsiooni eeliseks on see, et see suudab selgitada spontaanse ja eksperimentaalse ateroskleroosi teket nii kolesterooli metabolismi väljendunud häirete korral kui ka nende puudumisel. Selle kontseptsiooni autorid omistavad esmase rolli arteriaalsele seinale, st substraadile, mis on otseselt seotud patoloogilise protsessiga. "Ateroskleroos ei ole mitte ainult ja isegi mitte niivõrd üldiste metaboolsete nihete peegeldus (laboris võivad need olla isegi raskesti mõistetavad), vaid tuletis tema enda struktuursetest, füüsikalistest ja keemilistest muutustest arteriseina substraadis ... Peamine ateroskleroosi põhjustav tegur peitub täpselt arteri seinas endas, selle struktuuris ja ensüümsüsteemis" [Davydovsky IV, 1966].

Erinevalt nendest seisukohtadest on alates N. N. Anichkovi ja S. S. Khalatovi katsetest, peamiselt kodumaiste ja Ameerika autorite uurimuste tõttu, mõiste rollist keha üldiste ainevahetushäirete ateroskleroosi tekkes, millega kaasneb hüperkolesteroleemia, hüperkolesteroleemia. - ja düslipoproteineemia, on edukalt välja töötatud. Nendest asenditest lähtudes on ateroskleroos lipiidide, eriti kolesterooli primaarse difuusse infiltratsiooni tagajärg arterite muutumatul kujul. Edasised muutused veresoone seinas (mukoidse turse nähtused, degeneratiivsed muutused kiulistes struktuurides ja subendoteliaalse kihi rakulistes elementides, produktiivsed muutused) arenevad selles sisalduvate lipiidide tõttu, st need on sekundaarsed.

Esialgu omistati juhtiv roll lipiidide, eriti kolesterooli, taseme tõstmisel veres toidufaktorile (liigne toitumine), mis andis nime vastavale ateroskleroosi esinemise teooriale - toitumisalane. Kuid üsna pea tuli seda täiendada, kuna sai selgeks, et mitte kõiki ateroskleroosi juhtumeid ei saa seostada seedetrakti hüperkolesteroleemiaga. Vastavalt kombinatsiooni teooria N. N. Anichkova, ateroskleroosi tekkes lisaks toidufaktorile lipiidide metabolismi ja selle regulatsiooni endogeensed häired, mehaaniline mõju veresoone seinale, vererõhu muutused, peamiselt selle tõus, samuti degeneratiivsed muutused arterites. sein ise on olulised. Selles aterogeneesi põhjuste ja mehhanismide kombinatsioonis mängib algteguri rolli ainult üks (alimitaarne ja/või endogeenne hüperkolesteroleemia). Teised kas suurendavad kolesterooli sisenemist veresoone seina või vähendavad selle eritumist sealt lümfisoonte kaudu.

Veres sisaldub kolesterool külomikronite (plasmas mittelahustunud peenosakesed) ja lipoproteiinide koostises - supramolekulaarsed heterogeensed triglütseriidide kompleksid, kolesterooli estrid (tuum), fosfolipiidid, kolesterool ja spetsiifilised valgud (apoproteiinid: APO A, B, C). , E), moodustades pinnakihi. Lipoproteiinide vahel on teatud erinevused suuruse, tuuma ja kesta suhte, kvalitatiivse koostise ja aterogeensuse osas.

Sõltuvalt tihedusest ja elektroforeetilisest liikuvusest on tuvastatud neli peamist vereplasma lipoproteiinide fraktsiooni.

Tähelepanu juhitakse kõrge tihedusega lipoproteiinide (HDL - α-lipoproteiinide) fraktsiooni kõrgele valgusisaldusele ja madalale lipiidisisaldusele ning vastupidi madalale valgu- ja kõrge lipiidisisaldusele külomikronite, väga madala tihedusega lipoproteiinide fraktsioonides. (VLDL - pre-β-lipoproteiinid ) ja madala tihedusega lipoproteiinid (LDL - β-lipoproteiinid).

Seega viivad vereplasma lipoproteiinid toiduga sünteesitud ja saadud kolesterooli ja triglütseriide nende kasutus- ja ladestamispaikadesse.

HDL-l on aterogeenne toime, kuna kolesterool transporditakse rakkudest, sealhulgas veresoontest, maksa, millele järgneb eritumine organismist sapphapete kujul. Ülejäänud lipoproteiinide (eriti LDL) fraktsioonid on aterogeensed, põhjustades kolesterooli liigset kogunemist veresoone seina.

AT sakk. 5 on toodud erineva aterogeense toimega primaarse (geneetiliselt määratud) ja sekundaarse (omandatud) hüperlipoproteineemia klassifikatsioon. Tabelist nähtub, et peamist rolli ateromatoossete vaskulaarsete muutuste tekkes mängivad LDL ja VLDL, nende suurenenud kontsentratsioon veres ja liigne sisenemine veresoonte sisemusse.

LDL-i ja VLDL-i liigne transport veresoone seina põhjustab endoteeli kahjustusi.

Vastavalt Ameerika teadlaste I. Goldsteini ja M. Browni kontseptsioonile sisenevad LDL ja VLDL rakkudesse interakteerudes spetsiifiliste retseptoritega (APO B, E-retseptorid-glükoproteiinid), misjärel need kinnistatakse endotsüütiliselt ja liidetakse lüsosoomidega. Samal ajal laguneb LDL valkudeks ja kolesterooli estriteks. Valgud lagunevad vabadeks aminohapeteks, mis lahkuvad rakust. Kolesterooli estrid hüdrolüüsivad koos vaba kolesterooli moodustumisega, mis siseneb lüsosoomidest tsütoplasmasse ja seejärel kasutatakse seda teatud eesmärkidel (membraanide moodustumine, steroidhormoonide süntees jne). On oluline, et see kolesterool pärsib selle sünteesi endogeensetest allikatest, liigselt moodustab see "reserve" kolesterooli estrite ja rasvhapete kujul, kuid mis kõige tähtsam, pärsib aterogeensete lipoproteiinide uute retseptorite sünteesi ja nende edasist sisenemist rakk tagasisidemehhanismi abil. Koos reguleeritud retseptori vahendatud LP transpordi mehhanismiga, mis tagab rakkude sisemised kolesteroolivajadused, on kirjeldatud interendoteliaalset transporti ning nn reguleerimata endotsütoosi, mis on transtsellulaarne, sealhulgas LDL ja VLDL transendoteliaalne vesikulaarne transport. , millele järgneb eksotsütoos (arterite intimasse endoteelist, makrofaagidest, silelihasrakkudest).

Võttes arvesse ülaltoodud ideid Ateroskleroosi algfaasi mehhanism, mida iseloomustab lipiidide liigne kogunemine arterite sisemusse, võib olla tingitud:

1. LDL retseptori vahendatud endotsütoosi geneetiline anomaalia (retseptorite puudumine - alla 2% normist, nende arvu vähenemine - 2 - 30% normist). Selliste defektide olemasolu leiti perekondliku hüperkolesteroleemia (II A tüüpi hüperbetalipoproteineemia) korral homo- ja heterosügootidel. Aretatud on küülikuliin (Watanabe), kellel on pärilik LDL-retseptorite defekt.

2. Retseptor-vahendatud endotsütoosi ülekoormus alimentaarse hüperkolesteroleemia korral. Mõlemal juhul suureneb järsult LP-osakeste reguleerimata endotsüütiline püüdmine endoteelirakkude, makrofaagide ja veresoonte seina silelihasrakkude poolt raske hüperkolesteroleemia tõttu.

3. Aterogeensete lipoproteiinide eemaldamise aeglustamine veresoone seinast lümfisüsteemi kaudu hüperplaasia, hüpertensiooni, põletikuliste muutuste tõttu.

Märkimisväärne lisapunkt on lipoproteiinide erinevad transformatsioonid (modifikatsioonid) veres ja veresoonte seinas. Me räägime hüperkolesteroleemia tingimustes LP-IgG autoimmuunkomplekside moodustumisest veres, LP lahustuvatest ja lahustumatutest kompleksidest koos glükoosaminoglükaanide, fibronektiini, kollageeni ja elastiiniga veresoonte seinas (A. N. Klimov, V. A. Nagornev).

Natiivsete ravimitega võrreldes suureneb järsult modifitseeritud ravimite omastamine intimarakkudes, peamiselt makrofaagides (kasutades kolesterooli reguleerimata retseptoreid). Arvatakse, et see on makrofaagide muutumise põhjuseks niinimetatud vahtrakkudeks, mis moodustavad morfoloogilise aluse. lipiidilaikude etapid ja edasise arenguga - atherom. Vere makrofaagide migratsioon intimasse toimub monotsüütilise kemotaktilise faktori abil, mis moodustub LP ja interleukiin-1 toimel, mis vabaneb monotsüütidest endist.

Viimases etapis moodustamine kiulised naastud silelihasrakkude, fibroblastide ja makrofaagide vastusena trombotsüütide, endoteliotsüütide ja silelihasrakkude kasvufaktorite poolt stimuleeritud kahjustustele, samuti keeruliste kahjustuste staadiumis - lupjumine, tromboos ja jne ( riis. 19.13).

Ülaltoodud ateroskleroosi patogeneesi kontseptsioonidel on oma tugevad ja nõrgad küljed. Keha üldiste ainevahetushäirete ja arteriseina primaarse lipoidoosi kontseptsiooni kõige väärtuslikum eelis on eksperimentaalse kolesterooli mudeli olemasolu. Arteri seina lokaalsete muutuste esmase tähtsuse kontseptsioonil, hoolimata sellest, et see väljendus rohkem kui 100 aastat tagasi, veel veenvat eksperimentaalset mudelit pole.

Nagu ülaltoodust näha, võivad need üldiselt üksteist täiendada.

Mõelge eriti ateroskleroosi modelleerimise probleemile. Viimase eksperimentaalne mudel on mitmes mõttes indikatiivne.

Küülikule, taimtoidulisele, süstitakse seedetrakti pikaks ajaks tohutul hulgal kolesterooli ehk toidukaupa, mis on talle tegelikult võõras. Kuid kogu inimkonna ajaloo jooksul on kolesterooli sisaldavad toidud olnud tavalised toidu koostisosad. Kolesterooli tohutu tähtsus organismi mitmekülgsete funktsioonide jaoks väljendub ka viimase võimes kolesterooli sünteesida, sõltumata toitumisest, sünteesikohaks on eelkõige arterite süsteem ehk arterite seinad.

Võõrsööt küülikule- kolesterool – ujutab verd üle ja kui jänese kehas puuduvad piisavad kolesterooli lagundavad ensüümsüsteemid ehk kolesterooli väliskeskkonda viima võimelised organid, ladestub ohtralt retikuloendoteliaalsüsteemi ja arteriaalne süsteem, läbides selle endoteeli barjääri. Selline on üldiselt makromolekulaarsete ühendite (nagu metüültselluloos, pektiin, polüvinüülalkohol) saatus, mis keha abil ei lagune ega välju organismist.

Järelikult on üldistest teoreetilistest seisukohtadest, mis määravad mis tahes mudeli olemuse, küülikutel saadud nähtusel vaid väline sarnasus inimese arterioskleroosiga. See sarnasus on morfoloogiline, keemiline, kuid mitte etioloogiline (ökoloogiline) ega patogeneetiline.

Ateroskleroosi küüliku mudel on peamiselt ebapiisava toitumise tagajärg. Seetõttu ei saa seda pidada inimese ateroskleroosi mudeliks ja kolesterooli metabolismi metaboolsete häirete mudeliks juba ainuüksi seetõttu, et võõrainete ladestused ei saa olla samade ainete ainevahetushäirete dokumentatsiooniks, nagu näiteks plii ladestumine veres. luud ei dokumenteeri pliivahetuse häireid.

Ja viimane: inimese ateroskleroosi korral laheneb kolesterooli metabolismi häire probleem pigem negatiivselt.

Eelnev ei välista sama mudeli suurt kognitiivset väärtust.

Viimane õpetab, et veresoonte barjäärid- väga tinglik kontseptsioon ja et suured molekulaarsed ühendid võivad neid vabalt läbida ka väljaspool spetsiaalset düssoriat, st selliseid veresoonte seinte läbilaskvuse vorme, mis esinevad turse ja põletikuga. Mudel rõhutab ka arteriaalse süsteemi tähtsust kõigi ringlevate keemiliste ühendite kinnipüüdmisel, mis on organismile üldiselt võõrad või muutuvad sellisteks näiteks valgukehade denatureerumise käigus (amüloidoos, hüalinoos).

Sama mudeli metodoloogiliselt oluline pool seisneb selles, et see paljastab ühekülgsete, antud juhul puhtalt morfoloogilisel dokumentatsioonil põhinevate hinnangute ohu.

"Kausaalsuse probleem meditsiinis", I. V. Davydovsky

Haiguste eksperimentaalse modelleerimise ajalugu on õpetlik mitmes mõttes ja eelkõige etioloogiaga seotud fundamentaalsete küsimuste lahendamisel. See on õpetlik ka bioloogilise katse üldise metoodika, selle teoreetiliste aluste ja sellest tulenevate praktiliste järelduste osas. Tuleb teadvustada, et iga mudel on tuntud lihtsustus, ainult originaali enam-vähem visuaalne koopia, mingi ...

Iga kogemus on "looduse vägivaldne proovikivi" (I. Muller, Muller), selle seaduspärasused. "Loodus ise ei riku oma seadusi" (Leonardo Da Vinci). Iga eksperiment, igasugune simulatsioon (infektsioon, vähk, hüpertensioon jne) on aga paratamatult seotud mingisuguse seaduste rikkumisega ja sageli ka viimaste moonutamisega, kuna seadus pole eksperimenteerijale veel teada ja mõnikord vastavad otsingud põhinevad ...

Tundub, et absoluutselt otsustavat eksperimenti ei ole, eriti bioloogias, kus on nii palju tundmatuid koguseid, mis raskendavad usaldusväärselt juhitud katset. Kui me räägime teooriast, siis eksperiment "ei saa seda täielikult ja lõplikult kinnitada", sest "eri teooriatest võib järelduda sama tulemus". Suurima ja samas mitteabsoluutse täpsusega saab katse ...

Katse peaks algama vaatluspraktikast ja nendest teoreetilistest konstruktsioonidest, mida see praktika tekitab. Ehk siis kõigepealt vaatlus, seejärel vaatlustest tulenevate mõtete ja ideede üldistamine ning lõpuks modelleerimine. Järelikult tuleneb "katse vajalikkus" praktilisest kogemusest, kui tekivad nii ideed kui ka küsimused, kogemuse lähtepunktiks (S. P. Botkin). Eksperimentaalne meetod ise...

Pneumokokkide kunstlik toomine küülikule ja temalt kopsupõletiku saamine räägib ametlikult pneumokokist kui nakkuse põhjustajast. Siiski on hästi teada, et kopsupõletik tekib tavaliselt spontaanselt, st autoinfektsioonina, ilma eksogeense infektsioonita. On ilmne, et järeldus pneumokoki kui kopsupõletiku põhjuse või "peapõhjuse" kohta sobib ainult eksperimendi määratud seadistusse, st selleks ...

Mõiste algne tähendus "ateroskleroos", Marchandi poolt 1904. aastal välja pakutud, vähendati ainult kahte tüüpi muudatusteni: rasvainete kogunemine pudruse massi kujul arterite sisevoodrisse (kreeka keelest athere - puder) ja õige skleroos - arterite sidekoe paksenemine. arterisein (kreeka skleratest - kõva). Ateroskleroosi kaasaegne tõlgendus on palju laiem ja hõlmab ... "erinevaid kombinatsioone muutustest arterite intimas, mis avalduvad lipiidide, komplekssete süsivesikute ühendite, vereelementide ja selles ringlevate saaduste fokaalse ladestumise kujul, sidekoe ja kaltsiumi ladestumine" (WHO määratlus).

Sklerootiliselt muutunud veresooni (kõige levinum lokalisatsioon on aort, südamearterid, aju, alajäsemed) iseloomustab suurenenud tihedus ja haprus. Elastsete omaduste vähenemise tõttu ei suuda nad oma luumenit adekvaatselt muuta sõltuvalt organi või koe vajadusest verevarustuseks.

Esialgu tuvastatakse sklerootiliselt muutunud veresoonte ja sellest tulenevalt ka elundite ja kudede funktsionaalne alaväärtus alles siis, kui neile esitatakse suurenenud nõuded, see tähendab koormuse suurenemisega. Aterosklerootilise protsessi edasine progresseerumine võib viia töövõime languseni isegi puhkeolekus.

Aterosklerootilise protsessi tugeva astmega kaasneb reeglina arterite valendiku ahenemine ja isegi täielik sulgemine. Kahjustatud verevarustusega organite arterite aeglase skleroosi korral tekivad atroofilised muutused funktsionaalselt aktiivse parenhüümi järkjärgulise asendamisega sidekoega.

Arteri valendiku kiire ahenemine või täielik ummistus (tromboosi, trombemboolia või naastu hemorraagia korral) viib vereringe häirega elundiosa nekroosini, s.o südameinfarktini. Müokardiinfarkt on koronaararterite ateroskleroosi kõige levinum ja raskeim tüsistus.

Eksperimentaalsed mudelid. 1912. aastal pakkusid N. N. Anichkov ja S. S. Khalatov välja meetodi küülikute ateroskleroosi modelleerimiseks, süstides organismi kolesterooli (läbi sondi või segades seda tavalise toiduga). Ilmsed aterosklerootilised muutused tekkisid mõne kuu möödudes igapäevasel kasutamisel 0,5–0,1 g kolesterooli 1 kg kehakaalu kohta. Reeglina kaasnes nendega kolesterooli taseme tõus vereseerumis (3-5 korda võrreldes algtasemega), mis oli aluseks ateroskleroosi arengus juhtiva patogeneetilise rolli eeldamisele. hüperkolesteroleemia. See mudel on kergesti reprodutseeritav mitte ainult küülikutel, vaid ka kanadel, tuvidel, ahvidel ja sigadel.

Kolesterooliresistentsetel koertel ja rottidel taastoodetakse ateroskleroosi kolesterooli ja metüültiouratsiili koosmõjul, mis pärsib kilpnäärme talitlust. See kahe teguri (eksogeense ja endogeense) kombinatsioon põhjustab pikaajalist ja rasket hüperkolesteroleemiat (üle 26 mmol / l - 100 mg%). Ateroskleroosi tekkele aitab kaasa ka või ja sapisoolade lisamine toidule.

Kanadel (kukedel) areneb aordi eksperimentaalne ateroskleroos pärast pikaajalist (4–5 kuud) kokkupuudet dietüülstilbestrooliga. Sel juhul ilmnevad aterosklerootilised muutused endogeense hüperkolesteroleemia taustal, mis tekib ainevahetuse hormonaalse regulatsiooni rikkumise tagajärjel.

Etioloogia. Toodud eksperimentaalsed näited, aga ka inimese spontaanse ateroskleroosi ja selle epidemioloogia jälgimine näitavad, et see patoloogiline protsess areneb välja mitmete tegurite (keskkonna-, geneetilised, toitumisalased) koosmõjul. Igal üksikjuhul tuleb üks neist esile. On tegureid, mis põhjustavad ateroskleroosi, ja tegurid, mis aitavad kaasa selle arengule.

peal riis. 19.12 on toodud aterogeneesi peamiste etioloogiliste tegurite (riskitegurite) loetelu. Mõned neist (pärilikkus, sugu, vanus) on endogeensed. Need näitavad oma mõju sünnihetkest (sugu, pärilikkus) või teatud postnataalse ontogeneesi staadiumis (vanus). Muud tegurid on eksogeensed. Inimkeha puutub nende tegevusega kokku erinevatel vanuseperioodidel.

Päriliku teguri roll ateroskleroosi esinemises kinnitavad statistilised andmed südame isheemiatõve kõrge esinemissageduse kohta üksikutes peredes, samuti identsete kaksikute puhul. Me räägime hüperlipoproteineemia pärilikest vormidest, lipoproteiinide rakuretseptorite geneetilistest kõrvalekalletest.

Põrand. 40-80-aastaselt on ateroskleroos ja aterosklerootilise iseloomuga müokardiinfarkt meestel sagedamini kui naistel (keskmiselt 3-4 korda). 70 aasta pärast on ateroskleroosi esinemissagedus meeste ja naiste seas ligikaudu sama. See näitab, et ateroskleroosi esinemissagedus naistel esineb hilisemal perioodil. Need erinevused on ühelt poolt seotud madalama kolesterooli algtasemega ja selle sisaldusega peamiselt mitteaterogeensete a-lipoproteiinide fraktsioonis naiste vereseerumis ning teiselt poolt skleroosivastase toimega. naissuguhormoonidest. Sugunäärmete funktsiooni langus vanuse tõttu või muul põhjusel (munasarjade eemaldamine, nende kiiritamine) põhjustab seerumi kolesteroolitaseme tõusu ja ateroskleroosi järsu progresseerumise.

Eeldatakse, et östrogeenide kaitsev toime ei vähene mitte ainult kolesterooli reguleerimiseks vereseerumis, vaid ka muud tüüpi ainevahetusele arterite seinas, eriti oksüdatiivsele. See östrogeenide skleroosivastane toime avaldub peamiselt koronaarsete veresoonte suhtes.

Vanus. Vanusest tingitud aterosklerootiliste veresoonte kahjustuste esinemissageduse ja raskuse järsk tõus, eriti märgatav 30 aasta pärast (vt. riis. 19.12), andis mõnele teadlasele idee, et ateroskleroos on vanuse funktsioon ja eranditult bioloogiline probleem [Davydovsky IV, 1966]. See seletab pessimistlikku suhtumist probleemi praktilisse lahendusse tulevikus. Enamik teadlasi on aga seisukohal, et vanusega seotud ja aterosklerootilised muutused veresoontes on arterioskleroosi erinevad vormid, eriti nende arengu hilisemates staadiumides, kuid ealised muutused veresoontes aitavad selle arengule kaasa. Ateroskleroosi soodustav vanuse mõju avaldub arteriseina lokaalsete struktuursete, füüsikalis-keemiliste ja biokeemiliste muutuste ning üldiste ainevahetushäirete (hüperlipeemia, hüperlipoproteineemia, hüperkolesteroleemia) ja selle regulatsiooni näol.

Ületoitumine. N. N. Anichkovi ja S. S. Khalatovi eksperimentaalsed uuringud viitasid etioloogilise rolli tähtsusele liigse toitumise spontaanse ateroskleroosi, eriti toidurasvade liigse tarbimise korral. Kõrge elatustasemega riikide kogemused tõestavad veenvalt, et mida rohkem katavad energiavajaduse loomsed rasvad ja kolesterooli sisaldavad tooted, seda suurem on kolesteroolisisaldus veres ja haigestumus ateroskleroosi. Vastupidi, riikides, kus loomsete rasvade osakaal igapäevases toidus on energiaväärtusest tühine (umbes 10%), on ateroskleroosi esinemissagedus madal (Jaapan, Hiina).

Nendel faktidel põhineva USA programmi kohaselt peaks rasvade tarbimise vähendamine 2000. aastaks 40%-lt kogukaloritest 30%-le vähendama müokardiinfarkti suremust 20-25%.

Stress. Ateroskleroosi haigestumus on suurem "stressirohkete elukutsete" ehk pikaajalist ja tõsist närvipinget nõudvate elukutsete (arstid, õpetajad, õpetajad, administratiivpersonal, piloodid jne) inimeste seas.

Üldjuhul on ateroskleroosi esinemissagedus linnaelanike seas kõrgem võrreldes maaelanikega. Seda võib seletada sellega, et suurlinna tingimustes puutub inimene sagedamini kokku neurogeensete stressimõjutustega. Katsed kinnitavad neuropsüühilise stressi võimalikku rolli ateroskleroosi tekkes. Rasvarikka dieedi kombinatsiooni närvipingega tuleks pidada ebasoodsaks.

Füüsiline passiivsus. 20. sajandi teisel poolel inimesele omane istuv eluviis, kehalise aktiivsuse järsk vähenemine (füüsiline passiivsus) on teine ​​oluline aterogeneesi tegur. Selle seisukoha kasuks annab tunnistust väiksem ateroskleroosi esinemissagedus füüsilise töö tegijate seas ja suurem - vaimse tööga tegelevate inimeste seas; kolesteroolitaseme kiirem normaliseerumine vereseerumis pärast selle liigset tarbimist väljastpoolt kehalise aktiivsuse mõjul.

Katses leiti küülikute arterites pärast nende paigutamist spetsiaalsetesse puuridesse väljendunud aterosklerootilisi muutusi, mis vähendavad oluliselt nende motoorset aktiivsust. Eriline aterogeenne oht on istuva eluviisi ja liigse toitumise kombinatsioon.

Joobeseisund. Ateroskleroosi teket soodustavad tegurid on ka alkoholi, nikotiini, bakteriaalse päritoluga mürgistus ja erinevate kemikaalide (fluoriidid, CO, H 2 S, plii, benseen, elavhõbedaühendid) põhjustatud mürgistus. Enamiku vaadeldavate mürgistuste puhul ei täheldatud mitte ainult ateroskleroosile iseloomulikke üldisi rasvade ainevahetuse häireid, vaid ka tüüpilisi düstroofilisi ja infiltratiivseid-proliferatiivseid muutusi arterite seinas.

Arteriaalne hüpertensioon ei näi riskitegurina iseseisvat tähtsust. Seda tõendavad kogemused riikidest (Jaapan, Hiina), mille elanikkond kannatab sageli hüpertensiooni ja harva ateroskleroosi all. Kõrge vererõhk omandab aga ateroskleroosi arengule kaasaaitamise tähtsuse.

tegur koos teistega, eriti kui see ületab 160/90 mm Hg. Art. Seega on samal kolesteroolitasemel hüpertensiooniga müokardiinfarkti esinemissagedus viis korda suurem kui normaalse vererõhu korral. Katses küülikutega, kelle toitu täiendati kolesterooliga, arenevad aterosklerootilised muutused kiiremini ja saavutavad suurema taseme hüpertensiooni taustal.

Hormonaalsed häired, ainevahetushaigused. Mõnel juhul tekib ateroskleroos varasemate hormonaalsete häirete (suhkurtõbi, mükseem, sugunäärmete funktsiooni vähenemine) või ainevahetushaiguste (podagra, rasvumine, ksantomatoos, hüperlipoproteineemia ja hüperkolesteroleemia pärilikud vormid) taustal. Hormonaalsete häirete etioloogilist rolli ateroskleroosi tekkes tõendavad ka ülaltoodud katsed selle patoloogia eksperimentaalseks taastootmiseks loomadel sisesekretsiooninäärmete mõjutamise kaudu.

Patogenees. Olemasolevad ateroskleroosi patogeneesi teooriad võib taandada kaheks, mis on põhimõtteliselt erinevad vastuses küsimusele: mis on ateroskleroosi puhul esmane ja mis sekundaarne, teisisõnu, mis on põhjus ja mis on tagajärg - ateroskleroosi lipoidoos. arterite sisemine vooder või degeneratiivsed-proliferatiivsed muutused viimastes. Selle küsimuse tõstatas esmakordselt R. Virhov (1856). Esimesena vastas ta sellele, viidates, et "tõenäoliselt algab protsess kõikidel tingimustel sidekoe alusaine teatud lõdvenemisega, millest enamasti koosneb arterite sisekiht."

Sellest ajast on alguse saanud Saksa patoloogide koolkonna ja selle järgijate idee teistes riikides, mille kohaselt ateroskleroosi korral tekivad algselt düstroofsed muutused arteri seina sisemises limaskestas ning lipiidide ja kaltsiumisoolade ladestumine. on sekundaarne nähtus. Selle kontseptsiooni eeliseks on see, et see suudab selgitada spontaanse ja eksperimentaalse ateroskleroosi teket nii kolesterooli metabolismi väljendunud häirete korral kui ka nende puudumisel. Selle kontseptsiooni autorid omistavad esmase rolli arteriaalsele seinale, st substraadile, mis on otseselt seotud patoloogilise protsessiga. "Ateroskleroos ei ole mitte ainult ja isegi mitte niivõrd üldiste metaboolsete nihete peegeldus (laboris võivad need olla isegi raskesti mõistetavad), vaid tuletis tema enda struktuursetest, füüsikalistest ja keemilistest muutustest arteriseina substraadis ... Peamine ateroskleroosi põhjustav tegur peitub täpselt arteri seinas endas, selle struktuuris ja ensüümsüsteemis" [Davydovsky IV, 1966].

Erinevalt nendest seisukohtadest on alates N. N. Anichkovi ja S. S. Khalatovi katsetest, peamiselt kodumaiste ja Ameerika autorite uurimuste tõttu, mõiste rollist keha üldiste ainevahetushäirete ateroskleroosi tekkes, millega kaasneb hüperkolesteroleemia, hüperkolesteroleemia. - ja düslipoproteineemia, on edukalt välja töötatud. Nendest asenditest lähtudes on ateroskleroos lipiidide, eriti kolesterooli primaarse difuusse infiltratsiooni tagajärg arterite muutumatul kujul. Edasised muutused veresoone seinas (mukoidse turse nähtused, degeneratiivsed muutused kiulistes struktuurides ja subendoteliaalse kihi rakulistes elementides, produktiivsed muutused) arenevad selles sisalduvate lipiidide tõttu, st need on sekundaarsed.

Esialgu omistati juhtiv roll lipiidide, eriti kolesterooli, taseme tõstmisel veres toidufaktorile (liigne toitumine), mis andis nime vastavale ateroskleroosi esinemise teooriale - toitumisalane. Kuid üsna pea tuli seda täiendada, kuna sai selgeks, et mitte kõiki ateroskleroosi juhtumeid ei saa seostada seedetrakti hüperkolesteroleemiaga. Vastavalt kombinatsiooni teooria N. N. Anichkova, ateroskleroosi tekkes lisaks toidufaktorile lipiidide metabolismi ja selle regulatsiooni endogeensed häired, mehaaniline mõju veresoone seinale, vererõhu muutused, peamiselt selle tõus, samuti degeneratiivsed muutused arterites. sein ise on olulised. Selles aterogeneesi põhjuste ja mehhanismide kombinatsioonis mängib algteguri rolli ainult üks (alimitaarne ja/või endogeenne hüperkolesteroleemia). Teised kas suurendavad kolesterooli sisenemist veresoone seina või vähendavad selle eritumist sealt lümfisoonte kaudu.

Veres sisaldub kolesterool külomikronite (plasmas mittelahustunud peenosakesed) ja lipoproteiinide koostises - supramolekulaarsed heterogeensed triglütseriidide kompleksid, kolesterooli estrid (tuum), fosfolipiidid, kolesterool ja spetsiifilised valgud (apoproteiinid: APO A, B, C). , E), moodustades pinnakihi. Lipoproteiinide vahel on teatud erinevused suuruse, tuuma ja kesta suhte, kvalitatiivse koostise ja aterogeensuse osas.

Sõltuvalt tihedusest ja elektroforeetilisest liikuvusest on tuvastatud neli peamist vereplasma lipoproteiinide fraktsiooni.

Tähelepanu juhitakse kõrge tihedusega lipoproteiinide (HDL - α-lipoproteiinide) fraktsiooni kõrgele valgusisaldusele ja madalale lipiidisisaldusele ning vastupidi madalale valgu- ja kõrge lipiidisisaldusele külomikronite, väga madala tihedusega lipoproteiinide fraktsioonides. (VLDL - pre-β-lipoproteiinid ) ja madala tihedusega lipoproteiinid (LDL - β-lipoproteiinid).

Seega viivad vereplasma lipoproteiinid toiduga sünteesitud ja saadud kolesterooli ja triglütseriide nende kasutus- ja ladestamispaikadesse.

HDL-l on aterogeenne toime, kuna kolesterool transporditakse rakkudest, sealhulgas veresoontest, maksa, millele järgneb eritumine organismist sapphapete kujul. Ülejäänud lipoproteiinide (eriti LDL) fraktsioonid on aterogeensed, põhjustades kolesterooli liigset kogunemist veresoone seina.

AT sakk. 5 on toodud erineva aterogeense toimega primaarse (geneetiliselt määratud) ja sekundaarse (omandatud) hüperlipoproteineemia klassifikatsioon. Tabelist nähtub, et peamist rolli ateromatoossete vaskulaarsete muutuste tekkes mängivad LDL ja VLDL, nende suurenenud kontsentratsioon veres ja liigne sisenemine veresoonte sisemusse.

LDL-i ja VLDL-i liigne transport veresoone seina põhjustab endoteeli kahjustusi.

Vastavalt Ameerika teadlaste I. Goldsteini ja M. Browni kontseptsioonile sisenevad LDL ja VLDL rakkudesse interakteerudes spetsiifiliste retseptoritega (APO B, E-retseptorid-glükoproteiinid), misjärel need kinnistatakse endotsüütiliselt ja liidetakse lüsosoomidega. Samal ajal laguneb LDL valkudeks ja kolesterooli estriteks. Valgud lagunevad vabadeks aminohapeteks, mis lahkuvad rakust. Kolesterooli estrid hüdrolüüsivad koos vaba kolesterooli moodustumisega, mis siseneb lüsosoomidest tsütoplasmasse ja seejärel kasutatakse seda teatud eesmärkidel (membraanide moodustumine, steroidhormoonide süntees jne). On oluline, et see kolesterool pärsib selle sünteesi endogeensetest allikatest, liigselt moodustab see "reserve" kolesterooli estrite ja rasvhapete kujul, kuid mis kõige tähtsam, pärsib aterogeensete lipoproteiinide uute retseptorite sünteesi ja nende edasist sisenemist rakk tagasisidemehhanismi abil. Koos reguleeritud retseptori vahendatud LP transpordi mehhanismiga, mis tagab rakkude sisemised kolesteroolivajadused, on kirjeldatud interendoteliaalset transporti ning nn reguleerimata endotsütoosi, mis on transtsellulaarne, sealhulgas LDL ja VLDL transendoteliaalne vesikulaarne transport. , millele järgneb eksotsütoos (arterite intimasse endoteelist, makrofaagidest, silelihasrakkudest).

Võttes arvesse ülaltoodud ideid Ateroskleroosi algfaasi mehhanism, mida iseloomustab lipiidide liigne kogunemine arterite sisemusse, võib olla tingitud:

1. LDL retseptori vahendatud endotsütoosi geneetiline anomaalia (retseptorite puudumine - alla 2% normist, nende arvu vähenemine - 2 - 30% normist). Selliste defektide olemasolu leiti perekondliku hüperkolesteroleemia (II A tüüpi hüperbetalipoproteineemia) korral homo- ja heterosügootidel. Aretatud on küülikuliin (Watanabe), kellel on pärilik LDL-retseptorite defekt.

2. Retseptor-vahendatud endotsütoosi ülekoormus alimentaarse hüperkolesteroleemia korral. Mõlemal juhul suureneb järsult LP-osakeste reguleerimata endotsüütiline püüdmine endoteelirakkude, makrofaagide ja veresoonte seina silelihasrakkude poolt raske hüperkolesteroleemia tõttu.

3. Aterogeensete lipoproteiinide eemaldamise aeglustamine veresoone seinast lümfisüsteemi kaudu hüperplaasia, hüpertensiooni, põletikuliste muutuste tõttu.

Märkimisväärne lisapunkt on lipoproteiinide erinevad transformatsioonid (modifikatsioonid) veres ja veresoonte seinas. Me räägime hüperkolesteroleemia tingimustes LP-IgG autoimmuunkomplekside moodustumisest veres, LP lahustuvatest ja lahustumatutest kompleksidest koos glükoosaminoglükaanide, fibronektiini, kollageeni ja elastiiniga veresoonte seinas (A. N. Klimov, V. A. Nagornev).

Natiivsete ravimitega võrreldes suureneb järsult modifitseeritud ravimite omastamine intimarakkudes, peamiselt makrofaagides (kasutades kolesterooli reguleerimata retseptoreid). Arvatakse, et see on makrofaagide muutumise põhjuseks niinimetatud vahtrakkudeks, mis moodustavad morfoloogilise aluse. lipiidilaikude etapid ja edasise arenguga - atherom. Vere makrofaagide migratsioon intimasse toimub monotsüütilise kemotaktilise faktori abil, mis moodustub LP ja interleukiin-1 toimel, mis vabaneb monotsüütidest endist.

Viimases etapis moodustamine kiulised naastud silelihasrakkude, fibroblastide ja makrofaagide vastusena trombotsüütide, endoteliotsüütide ja silelihasrakkude kasvufaktorite poolt stimuleeritud kahjustustele, samuti keeruliste kahjustuste staadiumis - lupjumine, tromboos ja jne ( riis. 19.13).

Ülaltoodud ateroskleroosi patogeneesi kontseptsioonidel on oma tugevad ja nõrgad küljed. Keha üldiste ainevahetushäirete ja arteriseina primaarse lipoidoosi kontseptsiooni kõige väärtuslikum eelis on eksperimentaalse kolesterooli mudeli olemasolu. Arteri seina lokaalsete muutuste esmase tähtsuse kontseptsioonil, hoolimata sellest, et see väljendus rohkem kui 100 aastat tagasi, veel veenvat eksperimentaalset mudelit pole.

Nagu ülaltoodust näha, võivad need üldiselt üksteist täiendada.