Sihtmärk on ravimit siduva saidiga molekul. See molekul võib sisaldada membraanivalke, mis tunnevad ära hormoone või neurotransmittereid (retseptoreid), aga ka ioonkanaleid, nukleiinhappeid, kandjamolekule või ensüüme. Kuid mitte kõik ravimid ei mõjuta retseptoreid.

Enamik ravimeid peab mõju avaldamiseks seostuma molekulaarse sihtmärgiga, kuid on ka erandeid. Juba esimestes uuringutes ravimite toimest loomakudedele 19. sajandi lõpul. sai selgeks, et enamikul ravimitel on teatud kudedes spetsiifiline toime, st:

Ravim, mis toimib ühte tüüpi kudedele, ei pruugi mõjutada teist;
ravimil võib olla erinevatele kudedele väga erinev toime.

Näiteks alkaloid pilokarpiin, nagu neurotransmitter atsetüülkoliin, põhjustab soolestiku silelihaste kokkutõmbumist ja aeglustab südame löögisagedust. Neid nähtusi silmas pidades väitis Samuel Langley (1852–1925) 1878. aastal, tuginedes alkaloidide pilokarpiini ja atropiini mõju süljeeritusele, et "on mõned retseptorained ... millega mõlemad võivad moodustada ühendeid. "

Hiljem, sisse 1905., uurides nikotiini ja curare toimet skeletilihastele, leidis ta, et nikotiin põhjustab kokkutõmbeid, kui see toimib teatud väikestele lihaspiirkondadele. Langley jõudis järeldusele, et nikotiini "retseptoraine" asub nendes kohtades ja curare toimib, blokeerides nikotiini ja retseptori interaktsiooni.

Arvatakse, et Paul Erlich(1854-1915) töötasid iseseisvalt välja retseptorite teooria, jälgides, kui palju orgaanilisi värvaineid selektiivselt värvivad raku spetsiifilisi komponente. 1885. aastal tegi ta ettepaneku, et rakkudel on "külgahelad" või "retseptorid", millele ravimid või toksiinid võivad toimimiseks kinnituda. Seni on Ehrlich tuntud oma idee poolest "maagilisest kuulist" - keemilisest ühendist, mis on moodustatud selektiivse toksilisuse, näiteks nakkustekitaja tuvastamiseks.

Pealegi, Erlich sünteesitud arseeni orgaanilised derivaadid, mida varem ravis kasutati. Retseptorite teooriat arendades näitas Ehrlich esimesena, et alkaloidide toime kiire pöörduvus viitab rabedatele (mittekovalentsetele) keemilistele sidemetele ravimi ja retseptorite vahel.

Hiljutised edusammud molekulaarbioloogias paljastavad ravimi-retseptori sideme olemuse molekulaarsel tasemel. Tänapäeval mõistetakse retseptori all spetsiifilist molekulaarset struktuuri, mis toimib sarnaste ravimite rühma molekulaarse sihtmärgina (varem ei määratletud seondumiskohta molekulaarsest sihtmärgist eraldi ja retseptoriks peeti kogu kompleksi).

Sest ravimid toimides ensüümidele, on molekulaarne sihtmärk ensüüm. Retseptor on ensüümi osa, mis seondub ravimiga. Enamiku ravimite puhul on molekulaarseteks sihtmärkideks valgud, süsivesikud, lipiidid ja muud makromolekulid, mille sihtmärgiks on ravimid. Sellest positsioonist lähtudes on molekulaarsed sihtmärgid defineeritud täpsemalt kui teised retseptorid.

Tänapäeva retseptorid tuvastatud ja iseloomustatud molekulaarbioloogia meetoditega. Teatud tüüpi ravimite toimet on lihtne seletada ilma inimese molekulaarseid sihtmärke kaasamata. Seda tüüpi ravimid hõlmavad antatsiide (puhvreid), mis vähendavad mao happesust, moodustavaid lahtisteid ja kompleksi moodustavaid aineid. On aineid, mille toimemehhanismi iseloomustab selge keemilise spetsiifilisuse puudumine. Hea näide on gaasilised ja lenduvad üldanesteetikumid, sealhulgas inertgaas ksenoon.

Nende jaoks ravimid seondumistsentrit või üksikut molekulaarset sihtmärki on praktiliselt võimatu määrata. Siiski on tõenäoline, et nende farmakoloogiline toime on tingitud toimest membraanide komponendile (nt pinge- või ligandipõhised ioonikanalid). See komponent on anesteetikumide molekulaarne sihtmärk.

"Moskva apteegid", 2003, N 6

RAVIMI AINETE LOKALISEERIMINE JA TOIMEMEHHANISMID. RAVIMI AINETE "SIHTMÄRGID".

Raviainete mõju elunditele, kudedele, rakkudele tuleneb mõjust biokeemilistele substraatidele, millest sõltub see või teine ​​funktsioon. Kaasaegsed uurimismeetodid võimaldavad välja selgitada, kus asub sihtsubstraat, millega ravimaine interakteerub, s.t. kus selle tegevus asub. Tänu kaasaegsetele tehnilistele vahenditele ja täiustatud metoodilistele tehnikatele saab ainete toime lokaliseerimist kindlaks teha mitte ainult süsteemsel ja elunditasandil, vaid ka raku-, molekulaarsel ja muul tasandil.

Näiteks digipreparaadid toimivad

südame-veresoonkonna süsteem (süsteemne tase), südamel

(elundi tasandil), kardiomüotsüütide membraanidel (rakuline

+ +

tasemel), kuni Na, K - ATPaasi (molekulaarne tase).

Toimemehhanism on viis, kuidas ravim interakteerub organismi spetsiifiliste seondumiskohtadega.

Sama farmakoloogilise toime saavutamine on võimalik mitme erineva toimemehhanismiga ravimi abil.

Ravimite "sihtmärgid" on retseptorid, ioonikanalid, ensüümid, transpordisüsteemid ja geenid.

RETSEPTORID

Retseptorid (ladina keelest receptre – vastu võtma) on bioloogilised makromolekulid, mis on loodud endogeensete ligandidega (neurotransmitterid, hormoonid, kasvufaktorid) seonduma. Retseptorid võivad interakteeruda ka eksogeensete bioloogiliselt aktiivsete ainetega, sh. ja ravimitega.

Kui ravim interakteerub retseptoriga, tekib biokeemiliste transformatsioonide ahel, mille lõpptulemuseks on farmakoloogiline toime. Retseptoritel on lipoproteiinide, glükoproteiinide, nukleoproteiinide, metalloproteiinide struktuur. Retseptori funktsiooni võivad täita ensüümid, transpordi- ja struktuurvalgud. Igal retseptoril on aktiivsed keskused, mida esindavad aminohapete, fosfatiidide, nukleotiidide jne funktsionaalsed rühmad.

Interaktsioon "aine-retseptor" toimub molekulidevaheliste sidemete tõttu.

Kovalentsed sidemed on molekulidevaheliste sidemete tugevaim tüüp. Need tekivad kahe aatomi vahel ühise elektronpaari tõttu. Kovalentsed sidemed tekivad peamiselt ravimainete või mürkide toksiliste annuste toimel ning paljudel juhtudel ei saa neid sidemeid katkeda – tekib pöördumatu mõju. Kovalentse sideme põhimõttest lähtudes lõi P. Ehrlich 1910. aastal esmakordselt arseeni orgaanilised preparaadid ja pakkus need välja süüfilise raviks. Need ühendid loovad tugeva kovalentse sideme mikroorganismide struktuurvalkude ja ensüümide SH-rühmadega, mille tagajärjel nende talitlus häirub ja mikroorganismid surevad.

Ioonsed sidemed tekivad vastandlaengutega ioonide vahel (elektrostaatiline interaktsioon). Seda tüüpi ühendus on tüüpiline ganglioblokaatorite, kuraare-sarnaste ravimite ja atsetüülkoliini jaoks.

Ioon-dipool ja dipool-dipool sidemed tekivad meditsiiniliste ainete elektriliselt neutraalsetes molekulides, millel on enamasti ebavõrdsed aatomid. Ühiste elektronide paar nihkub ühe aatomi poole ja tekitab seetõttu enda ümber elektronegatiivsuse ning teises aatomis tekib tänu sellele elektropositiivsus. Seega tekib molekulide polaarsus.

Raviainete molekulides, mis satuvad rakumembraanide elektrivälja või on ümbritsetud ioonidega, tekib indutseeritud dipool. Seetõttu on ravimite dipoolsidemed biomolekulidega väga levinud.

Vesiniksidemed on kovalentsete sidemetega võrreldes nõrgad, kuid nende roll raviainete toimel on väga oluline. Vesinikuaatom on võimeline siduma hapniku, lämmastiku, väävli, halogeenide aatomeid. Selle sideme tekkimiseks peab ravim asuma sihtmolekuli läheduses mitte kaugemal kui 0,3 nm ja ravimimolekulis peab reageeriv aatom asuma samal joonel sihtmolekulis oleva OH- või NH2-rühmaga.

Van der Waalsi sidemed tekivad mis tahes kahe aatomi vahel, mis on osa ravimainest ja kehamolekulidest, kui need ei ole kaugemal kui 0,2 nm. Vahemaa suurenedes nõrgenevad sidemed järsult.

Hüdrofoobsed sidemed tekivad siis, kui mittepolaarsed molekulid interakteeruvad vesikeskkonnas.

Raviained interakteeruvad reeglina rakkude ja kehavedelike molekulidega suhteliselt nõrkade sidemete abil, mistõttu on nende toime terapeutiliste annuste puhul pöörduv.

Retseptoreid on nelja tüüpi:

1. Retseptorid, mis kontrollivad otseselt efektorensüümi talitlust. Nad on seotud rakkude plasmamembraaniga, fosforüleerivad rakuvalke ja muudavad nende aktiivsust. Selle põhimõtte kohaselt on paigutatud insuliini, lümfokiinide, epidermise ja trombotsüütide kasvufaktorite retseptorid.

2. Retseptorid, mis kontrollivad ioonide funktsiooni

kanalid. Ioonkanali retseptorid tagavad läbilaskvuse

membraanid ioonide jaoks. N-koliinergilised retseptorid, glutamiin ja

asparagiinhapped suurendavad membraanide läbilaskvust ioonide jaoks

Na, K, Ca, põhjustades depolarisatsiooni ja raku funktsiooni ergastamist.

GABAA retseptorid, glütsiini retseptorid suurendavad läbilaskvust

membraane Cl jaoks, põhjustades hüperpolarisatsiooni ja funktsiooni pärssimist

rakud.

3. G-valkudega seotud retseptorid. Kui põnevil

need retseptorid mõjutavad rakusiseste ensüümide aktiivsust

vahendatud G-valkude kaudu. Muutes ioonikanalite kineetikat ja

sekundaarsete sõnumitoojate süntees (cAMP, cGMP, IP3, DAG, Ca),

G-valgud reguleerivad proteiinkinaaside aktiivsust, mis annavad

oluliste regulatoorsete valkude intratsellulaarne fosforüülimine ja

erinevate efektide arendamine. Nende retseptorite hulgas

hõlmavad polüpeptiidhormoonide ja vahendajate retseptoreid

(m-kolinergilised retseptorid, adrenoretseptorid, histamiini retseptorid).

1-3 tüüpi retseptorid paiknevad tsütoplasmaatilisel membraanil.

4. Retseptorid – DNA transkriptsiooni regulaatorid. Need retseptorid on intratsellulaarsed ja lahustuvad tsütosoolsed või tuumavalgud. Need retseptorid interakteeruvad steroid- ja kilpnäärmehormoonidega. Retseptorite ülesanne on geenide transkriptsiooni aktiveerimine või pärssimine.

Retseptoreid, mis tagavad teatud ainete toime avaldumise, nimetatakse spetsiifilisteks.

Seoses retseptoritega on ravimainetel afiinsus ja sisemine aktiivsus.

Afiinsus (ladina keelest affinis - seotud) - ravimaine afiinsus retseptori suhtes, mis viib "aine - retseptori" kompleksi moodustumiseni. Sisemine aktiivsus - aine võime retseptoriga interakteerudes seda stimuleerida ja põhjustada üht või teist efekti.

Sõltuvalt afiinsuse raskusastmest ja sisemise aktiivsuse olemasolust jagatakse ravimained kahte rühma.

1. Agonistid (kreeka keelest agonistes – rivaal, agon – võitlema) või mimeetikumid (kreeka keelest mimeomai – jäljendama) – afiinsuse ja kõrge sisemise aktiivsusega ained. Nad interakteeruvad spetsiifiliste retseptoritega ja põhjustavad neis muutusi, mille tulemuseks on teatud mõjude teke. Agonisti stimuleeriv toime retseptoritele võib viia raku funktsiooni aktiveerimiseni või pärssimiseni. Täielikud agonistid, interakteerudes retseptoritega, põhjustavad maksimaalse võimaliku efekti. Osalised agonistid põhjustavad retseptoritega suhtlemisel väiksemat toimet.

2. Antagonistid (kreekakeelsest antagonismist – rivaalitsemine, anti – vastu, agon – võitlus) või blokaatorid – kõrge afiinsusega, kuid sisemise aktiivsuseta ained. Nad seonduvad retseptoritega ja häirivad endogeensete agonistide (mediaatorid, hormoonid) toimet.

Kui antagonistid hõivavad samu retseptoreid kui agonistid, nimetatakse neid konkureerivateks antagonistideks.

Kui antagonistid hõivavad makromolekuli teisi piirkondi, mis ei ole seotud konkreetse retseptoriga, kuid on sellega omavahel seotud, nimetatakse neid mittekonkureerivateks antagonistideks.

Mõned ravimained ühendavad endas võime ergutada ühte retseptori alatüüpi ja blokeerida teist. Neid nimetatakse agonistideks-antagonistideks. Seega on narkootiline valuvaigisti pentasotsiin m- antagonist ning d- ja k-opioidiretseptorite agonist.

ION KANALID

Ioonkanalid võivad toimida ravimite sidumiskohtadena. Need kanalid esindavad peamisi teid, mille kaudu ioonid läbivad rakumembraane.

Ioonikanalite looduslikud ligandid on vahendajad:

atsetüülkoliin, gamma-aminovõihape (GABA), stimulandid

aminohapped (asparagiin, glutamiin, glütsiin). Suurendama

teatud ioonide transmembraanne juhtivus

vastavad kanalid põhjustab elektrilise muutuse

membraanipotentsiaal. Seega soodustab atsetüülkoliin avanemist

N-kolinergilise retseptori ioonikanalisse, mille tulemusena Na siseneb

rakk, põhjustades membraani depolarisatsiooni ja potentsiaalset arengut

toimingud. GABA soodustab Cl ioonkanali avanemist, mis

põhjustab membraani hüperpolarisatsiooni ja sünapsi arengut

pidurdamine.

Meditsiiniliste ainete toimes mängib olulist rolli nende võime imiteerida või blokeerida endogeensete ligandide toimet, mis reguleerivad ioonide voolu läbi plasmamembraani kanalite.

Kahekümnenda sajandi keskel. leidis, et lokaalanesteetikumid

plokk pingega seotud Na-kanalid. Blokeerijate hulgas

Na-kanalite hulka kuuluvad ka paljud antiarütmikumid. välja arvatud

Lisaks on näidatud, et mitmed epilepsiavastased ravimid

(difeniin, karbamasepiin) blokeerivad ka pingest sõltuvat

Na-kanalid ja nende krambivastane toime on sellega seotud. ioonid

Ca osaleb paljudes füsioloogilistes protsessides: in

silelihaste kokkutõmbumine, ergastuse läbiviimisel mööda juhtivust

südamesüsteem, rakkude sekretoorses aktiivsuses, funktsioonis

vereliistakud jne Ca ioonide sisenemine rakku läbi

pingest sõltuvaid Ca-kanaleid häirib rühm meditsiinilisi

ravimid, mida nimetatakse "Ca-kanalite blokaatoriteks".

Neid ravimeid kasutatakse laialdaselt ravis

isheemiline südamehaigus, südame rütmihäired, hüpertensioon

haigus. Ca-kanalid on heterogeensed ja seetõttu pakub see huvi

otsida nende blokaatoreid, millel on valdav toime südame- ja

veresooned (eriti erinevad piirkonnad: perifeerne, aju, süda ja

jne.). Seega on verapamiil tugevam mõju välismaistele,

südame kronotroopne funktsioon ja atrioventrikulaarne juhtivus

ja vähemal määral veresoonte silelihastel; nifedipiinil on

suurem mõju veresoonte silelihastele ja vähem

südamefunktsioon; diltiaseem mõjutab võrdselt silelihaseid

anumad ja juhtsüsteem; nimodipiinil on selektiivne

tserebrovaskulaarne toime.

Viimastel aastatel on palju tähelepanu pööratud ainetele

K-kanalite funktsiooni reguleerimine. Raviainete hulgas

Seal on nii K-kanalite aktiveerijaid kui ka blokeerijaid.

K-kanali aktivaatorid on kaasatud nende avanemise mehhanismi ja

K ioonide vabanemine rakust. Kui see protsess toimub sujuvalt

veresoonte lihased, siis areneb membraani hüperpolarisatsioon, toon

lihased vähenevad ja vererõhk langeb. Selline mehhanism

Minoksidiilile iseloomulik hüpotensiivne toime.

+ +

K-kanalite blokeerijad takistavad nende avanemist ja K voolu

rakkudesse. Amiodarooni ja sotalooli antiarütmiline toime on tingitud

müokardi rakumembraanide K-kanalite blokeerimine.

ATP-st sõltuvate K-kanalite blokaad kõhunäärmes viib

suurenenud insuliini sekretsioon. See põhimõte toimib

sulfonüüluurea diabeedivastased ained

(kloorpropamiid, butamiid jne).

ENSÜÜMID

Ravimite toime oluline "sihtmärk" on ensüümid. Meditsiinis kasutatakse laialdaselt teatud ensüümide aktiivsust vähendavaid ravimite rühmi. Ensüümi monoamiini oksüdaasi blokeerimine viib katehhoolamiinide metabolismi vähenemiseni ja nende sisalduse suurenemiseni kesknärvisüsteemis. Sellel põhimõttel põhineb antidepressantide - MAO inhibiitorite (nialamiid, pürasidool) toime. Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite toimemehhanism on tingitud tsüklooksügenaasi ensüümi inhibeerimisest ja prostaglandiinide biosünteesi vähenemisest.

Antihüpertensiivsete ravimitena kasutatakse angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoreid (kaptopriil, enalapriil, perindopriil jt). Silelihasorganite (seedetrakt, põis) ja skeletilihaste toonuse tõstmiseks kasutatakse antikoliinesteraasi aineid, mis blokeerivad ensüümi atsetüülkoliinesteraasi ja stabiliseerivad atsetüülkoliini.

TRANSPORDISÜSTEEMID

Ravimid võivad mõjutada sõidukeid

molekulide, ioonide, vahendajate süsteemid. Transpordifunktsioon on täidetud

nn transportvalgud, mis kannavad ülalnimetatut

molekulid ja ioonid läbi rakumembraani. Nendel valkudel on

"tuvastuskohad" - endogeensete ainete sidumissaidid, koos

millega ravimid võivad interakteeruda. Blokaad

+ +

H, parietaalrakkude sekretoorse membraani K-ATPaas

("prootonpump") peatab vesinikioonide voolu sisse

maoõõnde, millega kaasneb HCl moodustumise pärssimine.

See toimemehhanism on tüüpiline omeprasoolile, pantoprasoolile,

kasutatakse maohaavandite raviks ja

kaksteistsõrmiksool.

GEENID

Paljutõotav "sihtmärk" ravimite toimel on geenid. Selektiivravimite abil on võimalik teatud geenide talitlust otseselt mõjutada. Arvestades geenide polümorfismi, on selline ülesanne üsna keeruline. Sellegipoolest arendatakse geenifarmakoloogia alast uurimistööd järjest enam.

Joonis 1. Ravimi toime molekulaarsete sihtmärkide tüübid.

Molekulaarne sihtmärk on molekul või molekulaarne ansambel, millel on spetsiifiline bioloogiliselt aktiivse ühendi sidumissait. Molekulaarseks sihtmärgiks võivad olla membraanivalgud, mis tunnevad ära hormoonid või neurotransmitterid (retseptorid), aga ka ioonkanalid, nukleiinhapped, kandjamolekulid või ensüümid. Nagu on näha jooniselt 2, ei toimi kõik ravimühendid retseptoritele. Enamik ravimeid peab tõhusaks toimimiseks seonduma molekulaarse sihtmärgiga, kuid on ka erandeid. Juba esimestes uuringutes ravimite toimest loomakudedele 19. sajandi lõpul. sai selgeks, et enamik PAS-e realiseerib teatud kudedes spetsiifilise toime, s.t. ühend, millel on mõju ühte tüüpi koele, ei pruugi mõjutada teist tüüpi kudesid; samal ainel võib erinevatele kudedele olla täiesti erinev toime. Näiteks alkaloid pilokarpiin, nagu neurotransmitter atsetüülkoliin, põhjustab soolestiku silelihaste kokkutõmbumist ja aeglustab südame löögisagedust. Neid nähtusi silmas pidades väitis Samuel Langley (1852–1925) 1878. aastal, tuginedes alkaloidide pilokarpiini ja atropiini mõju süljeeritusele, et "on mõned retseptorained ... millega mõlemad võivad moodustada ühendeid. " Hiljem, 1905. aastal, uurides nikotiini ja curare mõju skeletilihastele, avastas ta, et nikotiin põhjustab kokkutõmbeid, kui see toimib teatud väikestele lihaspiirkondadele. Langley jõudis järeldusele, et nikotiini "retseptoraine" asub nendes kohtades ja curare toimib, blokeerides nikotiini ja retseptori interaktsiooni.

Joonis 2. Efektiivsus endogeense agonisti vastu.

Seega on ilmne, et mõnede ühendite toime võib olla tingitud mitte niivõrd bioloogilise vastuse kujunemisest molekulaarse sihtmärgiga seondumisel, kuivõrd endogeense ligandi seondumise takistusest. Tõepoolest, kui arvestada ligandi ja retseptori vahelist interaktsiooni, võib märkida, et praegu olemasolevad ravimühendid võivad mängida nii agonisti kui ka antagonisti rolli. Joonisel 3 näete ligandide üksikasjalikumat klassifikatsiooni seoses nende põhjustatud mõjudega. Agonistid erinevad esile kutsutud füsioloogilise reaktsiooni tugevuse ja suuna poolest. See klassifikatsioon ei ole seotud ligandide afiinsusega ja tugineb ainult retseptori vastuse suurusele. Seega saab eristada järgmisi agonistide klasse:

o Superagonist on ühend, mis on võimeline esile kutsuma tugevama füsioloogilise vastuse kui endogeenne agonist.

o Täisagonist – ühend, mis kutsub esile sama vastuse nagu endogeenne agonist (nt isoprenaliin, β-adrenergiline agonist).

o Kui reaktsioon on väiksem, nimetatakse ühendit osaliseks agonistiks (nt aripiprasool on osaline dopamiini ja serotoniini retseptori agonist).

o Kui retseptoril on basaalne (konstitutiivne) aktiivsus, võivad mõned ained – pöördagonistid – seda vähendada. Eelkõige on GABA A retseptori pöördagonistidel anksiogeenne või spasmiline toime, kuid need võivad parandada tunnetust.

Arvestades ligandi ja retseptori molekuli seondumismehhanismi, on näha, et seondumise spetsiifilisus ja tugevus on tingitud mõlema komponendi struktuurilistest iseärasustest. Eelkõige mängib olulist rolli valkude aktiivne keskus - valgumolekuli teatud piirkond, mis asub tavaliselt selle süvendis ("taskus"), mille moodustavad aminohapperadikaalid, mis kogunevad teatud ruumilises piirkonnas molekuli moodustumise ajal. tertsiaarne struktuur ja on võimeline ligandiga komplementaarselt seonduma. Polüpeptiidahela lineaarses järjestuses võivad aktiivse tsentri moodustavad radikaalid paikneda üksteisest märkimisväärsel kaugusel.

Valgu ligandiga seondumise kõrge spetsiifilisuse tagab valgu aktiivse saidi struktuuri komplementaarsus ligandi struktuuriga. Komplementaarsuse all mõistetakse interakteeruvate molekulide ruumilist ja keemilist vastavust. Ligand peab suutma siseneda ja ruumiliselt ühtima aktiivse saidi konformatsiooniga. See kokkusattumus ei pruugi olla täielik, kuid valgu konformatsioonilise labiilsuse tõttu on aktiivne keskus võimeline väikesteks muutusteks ja on ligandiga "kohandatud". Lisaks peaksid ligandi funktsionaalrühmade ja aktiivset tsentrit moodustavate aminohapperadikaalide vahel olema sidemed, mis hoiavad ligandit aktiivses keskuses. Sidemed ligandi ja valgu aktiivse tsentri vahel võivad olla kas mittekovalentsed (ioonsed, vesinikud, hüdrofoobsed) või kovalentsed. Valgu aktiivne keskus on valgu ümbritsevast keskkonnast suhteliselt eraldatud sait, mille moodustavad aminohappejäägid. Selles piirkonnas moodustab iga jääk oma individuaalse suuruse ja funktsionaalsete rühmade tõttu aktiivse keskuse "reljeefi".

Selliste aminohapete ühendamine üheks funktsionaalseks kompleksiks muudab nende radikaalide reaktsioonivõimet, nii nagu muusikainstrumendi heli muutub ansamblis. Seetõttu nimetatakse aktiivse saidi moodustavaid aminohappejääke sageli aminohapete "ansambliks".

Aktiivse keskuse ainulaadsed omadused ei sõltu ainult seda moodustavate aminohapete keemilistest omadustest, vaid ka nende täpsest vastastikusest orientatsioonist ruumis. Seetõttu võivad isegi väikesed häired valgu üldises konformatsioonis, mis on tingitud punktmuutustest selle primaarstruktuuris või keskkonnatingimustes, viia aktiivse tsentri moodustavate radikaalide keemiliste ja funktsionaalsete omaduste muutumiseni, häirida valgu seondumist. valku ligandile ja selle funktsioonile. Denatureerimise käigus hävib valkude aktiivne keskus ja nende bioloogiline aktiivsus kaob.

Aktiivne keskus on sageli moodustatud nii, et vee juurdepääs selle radikaalide funktsionaalrühmadele on piiratud; luuakse tingimused ligandi sidumiseks aminohapperadikaalidega.

Mõnel juhul on ligand seotud ainult ühe aatomiga, millel on teatud reaktsioonivõime, näiteks O 2 lisamine müoglobiini või hemoglobiini rauale. Antud aatomi omadused selektiivselt O 2-ga interakteeruda on aga määratud teema koostises olevate rauaaatomit ümbritsevate radikaalide omadustega. Heemi leidub ka teistes valkudes, näiteks tsütokroomides. Raua aatomi funktsioon tsütokroomides on aga erinev, see toimib vahendajana elektronide ülekandmisel ühelt ainelt teisele, samal ajal kui raud muutub kahe- või kolmevalentseks.

Valgu ligandiga seondumise koht asub sageli domeenide vahel. Näiteks proteolüütilisel ensüümil trüpsiin, mis osaleb toiduvalkude peptiidsidemete hüdrolüüsis soolestikus, on 2 domeeni, mis on eraldatud soonega. Vao sisepinna moodustavad nende domeenide aminohapperadikaalid, mis asuvad polüpeptiidahelas üksteisest kaugel (Ser 177, His 40, Asp 85).

Valgus olevad erinevad domeenid võivad ligandiga suhtlemisel üksteise suhtes liikuda, mis hõlbustab valgu edasist funktsioneerimist. Näitena võime vaadelda heksokinaasi tööd, ensüümi, mis katalüüsib fosforijäägi ülekandumist ATP-lt glükoosimolekulile (selle fosforüülimise käigus). Heksokinaasi aktiivne sait asub kahe domeeni vahelises pilus. Kui heksokinaas seondub glükoosiga, lähenevad ümbritsevad domeenid üksteisele ja substraat jääb lõksu, mis hõlbustab selle edasist fosforüülimist.

Nende funktsioonide aluseks olevate valkude peamine omadus on spetsiifiliste ligandide selektiivsus valgu molekuli teatud osadele.

Ligandide klassifikatsioon

Ligandid võivad olla anorgaanilised (sageli metalliioonid) ja orgaanilised ained, madala molekulmassiga ja suure molekulmassiga ained;

· on ligandid, mis muudavad oma keemilist struktuuri valgu aktiivtsentri külge kinnitumisel (substraadi muutused ensüümi aktiivtsentris);

On ligande, mis kinnituvad valgu külge ainult funktsioneerimise ajal (näiteks hemoglobiiniga transporditav O 2), ja ligande, mis on pidevalt valguga seotud ja mängivad valkude funktsioneerimisel abistavat rolli (näiteks raud, mis on osa hemoglobiinist).

Juhtudel, kui aktiivse keskuse moodustavad aminohappejäägid ei suuda tagada selle valgu funktsioneerimist, võivad mittevalgulised molekulid kinnituda aktiivse tsentri teatud osadele. Niisiis on paljude ensüümide aktiivses keskuses metalliioon (kofaktor) või orgaaniline mittevalgu molekul (koensüüm). Mittevalgulist osa, mis on tugevalt seotud valgu aktiivse saidiga ja vajalik selle toimimiseks, nimetatakse "eesnäärme rühmaks". Müoglobiinil, hemoglobiinil ja tsütokroomidel on aktiivses keskuses proteesrühm – rauda sisaldav heem.

Protomeeride ühendamine oligomeerses valguses on näide suure molekulmassiga ligandide interaktsioonist. Iga protomeer, mis on ühendatud teiste protomeeridega, toimib nende jaoks ligandina, nagu nad on selle jaoks.

Mõnikord muudab ligandi lisamine valgu konformatsiooni, mille tulemusena moodustub sidumissait teiste ligandidega. Näiteks kalmoduliini valk omandab pärast seondumist nelja Ca 2+ iooniga spetsiifilistes piirkondades võime suhelda teatud ensüümidega, muutes nende aktiivsust.

Oluline mõiste ligandi ja bioloogilise sihtmärgi aktiivse tsentri vahelise interaktsiooni teoorias on "komplementaarsus". Ensüümi aktiivne kese peab teatud viisil vastama ligandile, mis kajastub teatud nõuetes substraadile.

Joonis 3. Ligandi ja molekulaarse sihtmärgi interaktsiooni skeem.

Näiteks eeldatakse, et edukaks interaktsiooniks peavad aktiivse tsentri ja ligandi suurused ühtima (vt positsiooni 2 joonisel 3), mis võimaldab suurendada interaktsiooni spetsiifilisust ja kaitsta aktiivset tsentrit ilmse mõju eest. sobimatud substraadid. Samal ajal on "aktiivse kesk-ligandi" kompleksi tekkimisel võimalikud järgmist tüüpi interaktsioonid:

· van der Waalsi sidemed (positsioon 1, joonis 3), mis on põhjustatud elektronpilvede fluktuatsioonidest vastupidiselt polariseeritud naaberaatomite ümber;

elektrostaatilised vastasmõjud (positsioon 3, joonis 3), mis tekivad vastandliku laenguga rühmade vahel;

· hüdrofoobsed vastasmõjud (positsioon 4, joonis 3), mis on tingitud mittepolaarsete pindade vastastikusest külgetõmbest;

· vesiniksidemed (positsioon 5, joonis 3), mis tekivad liikuva vesinikuaatomi ja elektronegatiivsete fluori-, lämmastiku- või hapnikuaatomite vahel.

Vaatamata kirjeldatud interaktsioonide suhteliselt madalale tugevusele (võrreldes kovalentsete sidemetega), ei tohiks alahinnata nende tähtsust, mis kajastub seondumisafiinsuse suurenemises.

Eelnevat kokku võttes võib märkida, et ligandi sidumise protsess molekulaarse sihtmärgiga on väga spetsiifiline protsess, mida juhib nii ligandi suurus kui ka struktuur, mis võimaldab tagada interaktsiooni selektiivsuse. Siiski on võimalik interaktsioon valgu ja substraadi vahel, mis ei ole talle iseloomulik (nn konkureeriv inhibeerimine), mis väljendub seondumises aktiivse tsentriga sarnase, kuid mitte sihtligandiga. Tuleb märkida, et konkureeriv inhibeerimine on võimalik nii looduslikes tingimustes (ensüümi suktsinaatdehüdrogenaasi inhibeerimine malonaadiga, fumaraathüdrataasi inhibeerimine püromelliithappega) kui ka kunstlikult ravimite manustamise ajal (monoamiini oksüdaasi inhibeerimine iproniasiidi, nialamiidi, dihüdropteroaadi süntetaasi inhibeerimine sulfoonamiididega - para-aminobensoehappe struktuursed analoogid, angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibeerimine kaptopriili, enalapriiliga).

Seega on võimalik sihipäraselt muuta paljude molekulaarsüsteemide aktiivsust, kasutades sünteetilisi ühendeid, mille struktuur on sarnane looduslikele substraatidele.

Ligandide ja molekulaarsete sihtmärkide vastastikmõju mehhanismide pealiskaudne mõistmine võib aga olla äärmiselt ohtlik ja viia sageli traagiliste tagajärgedeni. Tuntuimaks juhtumiks võib pidada nn. "talidomiidi tragöödia", mis tõi kaasa tuhandete laste sünni kaasasündinud väärarenguga, kuna rasedad naised võtsid ebapiisavalt uuritud ravimühendit talidomiidi.

Sissejuhatus

Farmakoloogilise aktiivsuse määrab täielikult raviaine struktuur. Samal ajal ei tähenda keemiline struktuur mitte ainult teadaolevat aatomite järjestust molekulis, vaid ka nende spetsiifilist ruumilist paigutust. Farmakoloogilise toime kujunemine on sageli tingitud konformatsioonilistest muutustest, mis on põhjustatud ravimimolekuli mõjust molekulaarsele sihtmärgile. Retseptorite, transmembraansete kanalite ja ensüümide funktsiooni aktiveerimine või pärssimine on ligandide - spetsiifiliste ühendite - kontrolli all, millel on teatud afiinsus vastavate bioloogiliste struktuuride suhtes. Ilmselt on farmakoloogilise toime intensiivsus tingitud interaktsiooni komplementaarsusest, mille täielikkus ei eelda mitte ainult radikaalide vajalikku paigutust, vaid ka molekuli kuju, mis on seletatav vajadusega tungida aktiivsesse keskmesse. molekulaarne sihtmärk.

Molekuli kuju, laetud ja mittepolaarsete radikaalide asukoht määravad tungimise läbi rakumembraanide, BBB ja BBB, toime tugevuse ja kestuse, samuti süsteemsest vereringest eliminatsiooni kiiruse.

Arvestades ruumilise struktuuri tähtsust farmatseutilises keemias, võib märkida, et ravimühendi struktuuri sihipärane kujundamine võib parandada selle terapeutilist profiili, pikendades toime kestust või tasandades kõrvalmõjusid. Hüdrofoobsete fragmentide, näiteks lineaarsete alküül"ankrute" viimine molekuli võib suurendada ühendi afiinsust membraanide suhtes ja ühendi võimet tungida rakku, mida demonstreeris näitel nn. Sukachevi ioonid.

"Ankrute" kasutuselevõtt võib aidata pikendada ka ravimi toimet, mis on tingitud rasvkoes ladestumise suurenemisest ja metabolismi vähenemisest maksas ja neerudes. Asatiopriin on 6-merkaptopuriini eelravim, mittespetsiifiline tsütostaatikum. Organismis metaboliseerub asatiopriin aeglaselt, moodustades 6-merkaptopuriini, mis viib lõpuks pikaajalise toimeni.

Molekuli muutmist saab kasutada ka organoleptiliste näitajate korrigeerimiseks, näiteks klooramfenikoolstearaadil, mis hüdrolüüsitakse seedetraktis klooramfenikooliks, puudub kõrvetav-mõrkjas maitse, mis võimaldab säilitada originaalset farmakoloogilist aktiivsust, parandades samal ajal maitset. omadused.

Paljud praegu turul olevad ravimid on esialgsest ideest lõpliku teostuseni jõudnud kaugele, mille käigus oli eesmärgiks seatud sihtaktiivsuse suurendamine ning kõrvaltoimete sageduse ja raskuse vähendamine, toime stabiilsuse ja kestuse suurendamine. Ruumiline struktuur määrab täielikult ja täielikult ravimi saatuse organismis - võime siduda seda molekulaarsete sihtmärkidega, võime "vältida" soovimatuid biotransformatsioone ja, vastupidi, osaleda vajalikes transformatsioonides.

1. Bioloogiliselt aktiivsete ainete molekulaarsed sihtmärgid organismis

Joonis 1. Ravimi toime molekulaarsete sihtmärkide tüübid.

Molekulaarne sihtmärk on molekul või molekulaarne ansambel, millel on spetsiifiline bioloogiliselt aktiivse ühendi sidumissait. Molekulaarseks sihtmärgiks võivad olla membraanivalgud, mis tunnevad ära hormoonid või neurotransmitterid (retseptorid), aga ka ioonkanalid, nukleiinhapped, kandjamolekulid või ensüümid. Nagu on näha jooniselt 2, ei toimi kõik ravimühendid retseptoritele. Enamik ravimeid peab tõhusaks toimimiseks seonduma molekulaarse sihtmärgiga, kuid on ka erandeid. Juba esimestes uuringutes ravimite toimest loomakudedele 19. sajandi lõpul. sai selgeks, et enamik PAS-e realiseerib teatud kudedes spetsiifilise toime, s.t. ühend, millel on mõju ühte tüüpi koele, ei pruugi mõjutada teist tüüpi kudesid; samal ainel võib erinevatele kudedele olla täiesti erinev toime. Näiteks alkaloid pilokarpiin, nagu neurotransmitter atsetüülkoliin, põhjustab soolestiku silelihaste kokkutõmbumist ja aeglustab südame löögisagedust. Neid nähtusi silmas pidades väitis Samuel Langley (1852–1925) 1878. aastal, tuginedes alkaloidide pilokarpiini ja atropiini mõju süljeeritusele, et "on mõned retseptorained ... millega mõlemad võivad moodustada ühendeid. " Hiljem, 1905. aastal, uurides nikotiini ja curare mõju skeletilihastele, avastas ta, et nikotiin põhjustab kokkutõmbeid, kui see toimib teatud väikestele lihaspiirkondadele. Langley jõudis järeldusele, et nikotiini "retseptoraine" asub nendes kohtades ja curare toimib, blokeerides nikotiini ja retseptori interaktsiooni.

Joonis 2. Efektiivsus endogeense agonisti vastu.

Seega on ilmne, et mõnede ühendite toime võib olla tingitud mitte niivõrd bioloogilise vastuse kujunemisest molekulaarse sihtmärgiga seondumisel, kuivõrd endogeense ligandi seondumise takistusest. Tõepoolest, kui arvestada ligandi ja retseptori vahelist interaktsiooni, võib märkida, et praegu olemasolevad ravimühendid võivad mängida nii agonisti kui ka antagonisti rolli. Joonisel 3 näete ligandide üksikasjalikumat klassifikatsiooni seoses nende põhjustatud mõjudega. Agonistid erinevad esile kutsutud füsioloogilise reaktsiooni tugevuse ja suuna poolest. See klassifikatsioon ei ole seotud ligandide afiinsusega ja tugineb ainult retseptori vastuse suurusele. Seega saab eristada järgmisi agonistide klasse:

o Superagonist on ühend, mis on võimeline esile kutsuma tugevama füsioloogilise vastuse kui endogeenne agonist.

o Täisagonist – ühend, mis kutsub esile sama vastuse nagu endogeenne agonist (nt isoprenaliin, β-adrenergiline agonist).

o Kui reaktsioon on väiksem, nimetatakse ühendit osaliseks agonistiks (nt aripiprasool on osaline dopamiini ja serotoniini retseptori agonist).

o Kui retseptoril on basaalne (konstitutiivne) aktiivsus, võivad mõned ained – pöördagonistid – seda vähendada. Eelkõige on GABA A retseptori pöördagonistidel anksiogeenne või spasmiline toime, kuid need võivad parandada tunnetust.

Arvestades ligandi ja retseptori molekuli seondumismehhanismi, on näha, et seondumise spetsiifilisus ja tugevus on tingitud mõlema komponendi struktuurilistest iseärasustest. Eelkõige mängib olulist rolli valkude aktiivne keskus - valgumolekuli teatud piirkond, mis asub tavaliselt selle süvendis ("taskus"), mille moodustavad aminohapperadikaalid, mis kogunevad teatud ruumilises piirkonnas molekuli moodustumise ajal. tertsiaarne struktuur ja on võimeline ligandiga komplementaarselt seonduma. Polüpeptiidahela lineaarses järjestuses võivad aktiivse tsentri moodustavad radikaalid paikneda üksteisest märkimisväärsel kaugusel.

Valgu ligandiga seondumise kõrge spetsiifilisuse tagab valgu aktiivse saidi struktuuri komplementaarsus ligandi struktuuriga. Komplementaarsuse all mõistetakse interakteeruvate molekulide ruumilist ja keemilist vastavust. Ligand peab suutma siseneda ja ruumiliselt ühtima aktiivse saidi konformatsiooniga. See kokkusattumus ei pruugi olla täielik, kuid valgu konformatsioonilise labiilsuse tõttu on aktiivne keskus võimeline väikesteks muutusteks ja on ligandiga "kohandatud". Lisaks peaksid ligandi funktsionaalrühmade ja aktiivset tsentrit moodustavate aminohapperadikaalide vahel olema sidemed, mis hoiavad ligandit aktiivses keskuses. Sidemed ligandi ja valgu aktiivse tsentri vahel võivad olla kas mittekovalentsed (ioonsed, vesinikud, hüdrofoobsed) või kovalentsed. Valgu aktiivne keskus on valgu ümbritsevast keskkonnast suhteliselt eraldatud sait, mille moodustavad aminohappejäägid. Selles piirkonnas moodustab iga jääk oma individuaalse suuruse ja funktsionaalsete rühmade tõttu aktiivse keskuse "reljeefi".

Selliste aminohapete ühendamine üheks funktsionaalseks kompleksiks muudab nende radikaalide reaktsioonivõimet, nii nagu muusikainstrumendi heli muutub ansamblis. Seetõttu nimetatakse aktiivse saidi moodustavaid aminohappejääke sageli aminohapete "ansambliks".

Aktiivse keskuse ainulaadsed omadused ei sõltu ainult seda moodustavate aminohapete keemilistest omadustest, vaid ka nende täpsest vastastikusest orientatsioonist ruumis. Seetõttu võivad isegi väikesed häired valgu üldises konformatsioonis, mis on tingitud punktmuutustest selle primaarstruktuuris või keskkonnatingimustes, viia aktiivse tsentri moodustavate radikaalide keemiliste ja funktsionaalsete omaduste muutumiseni, häirida valgu seondumist. valku ligandile ja selle funktsioonile. Denatureerimise käigus hävib valkude aktiivne keskus ja nende bioloogiline aktiivsus kaob.

Aktiivne keskus on sageli moodustatud nii, et vee juurdepääs selle radikaalide funktsionaalrühmadele on piiratud; luuakse tingimused ligandi sidumiseks aminohapperadikaalidega.

Mõnel juhul on ligand seotud ainult ühe aatomiga, millel on teatud reaktsioonivõime, näiteks O 2 lisamine müoglobiini või hemoglobiini rauale. Antud aatomi omadused selektiivselt O 2-ga interakteeruda on aga määratud teema koostises olevate rauaaatomit ümbritsevate radikaalide omadustega. Heemi leidub ka teistes valkudes, näiteks tsütokroomides. Raua aatomi funktsioon tsütokroomides on aga erinev, see toimib vahendajana elektronide ülekandmisel ühelt ainelt teisele, samal ajal kui raud muutub kahe- või kolmevalentseks.

Valgu ligandiga seondumise koht asub sageli domeenide vahel. Näiteks proteolüütilisel ensüümil trüpsiin, mis osaleb toiduvalkude peptiidsidemete hüdrolüüsis soolestikus, on 2 domeeni, mis on eraldatud soonega. Vao sisepinna moodustavad nende domeenide aminohapperadikaalid, mis asuvad polüpeptiidahelas üksteisest kaugel (Ser 177, His 40, Asp 85).

Valgus olevad erinevad domeenid võivad ligandiga suhtlemisel üksteise suhtes liikuda, mis hõlbustab valgu edasist funktsioneerimist. Näitena võime vaadelda heksokinaasi tööd, ensüümi, mis katalüüsib fosforijäägi ülekandumist ATP-lt glükoosimolekulile (selle fosforüülimise käigus). Heksokinaasi aktiivne sait asub kahe domeeni vahelises pilus. Kui heksokinaas seondub glükoosiga, lähenevad ümbritsevad domeenid üksteisele ja substraat jääb lõksu, mis hõlbustab selle edasist fosforüülimist.

Nende funktsioonide aluseks olevate valkude peamine omadus on spetsiifiliste ligandide selektiivsus valgu molekuli teatud osadele.

Ligandide klassifikatsioon

Ligandid võivad olla anorgaanilised (sageli metalliioonid) ja orgaanilised ained, madala molekulmassiga ja suure molekulmassiga ained;

· on ligandid, mis muudavad oma keemilist struktuuri valgu aktiivtsentri külge kinnitumisel (substraadi muutused ensüümi aktiivtsentris);

On ligande, mis kinnituvad valgu külge ainult funktsioneerimise ajal (näiteks hemoglobiiniga transporditav O 2), ja ligande, mis on pidevalt valguga seotud ja mängivad valkude funktsioneerimisel abistavat rolli (näiteks raud, mis on osa hemoglobiinist).

Juhtudel, kui aktiivse keskuse moodustavad aminohappejäägid ei suuda tagada selle valgu funktsioneerimist, võivad mittevalgulised molekulid kinnituda aktiivse tsentri teatud osadele. Niisiis on paljude ensüümide aktiivses keskuses metalliioon (kofaktor) või orgaaniline mittevalgu molekul (koensüüm). Mittevalgulist osa, mis on tugevalt seotud valgu aktiivse saidiga ja vajalik selle toimimiseks, nimetatakse "eesnäärme rühmaks". Müoglobiinil, hemoglobiinil ja tsütokroomidel on aktiivses keskuses proteesrühm – rauda sisaldav heem.

Protomeeride ühendamine oligomeerses valguses on näide suure molekulmassiga ligandide interaktsioonist. Iga protomeer, mis on ühendatud teiste protomeeridega, toimib nende jaoks ligandina, nagu nad on selle jaoks.

Mõnikord muudab ligandi lisamine valgu konformatsiooni, mille tulemusena moodustub sidumissait teiste ligandidega. Näiteks kalmoduliini valk omandab pärast seondumist nelja Ca 2+ iooniga spetsiifilistes piirkondades võime suhelda teatud ensüümidega, muutes nende aktiivsust.

Oluline mõiste ligandi ja bioloogilise sihtmärgi aktiivse tsentri vahelise interaktsiooni teoorias on "komplementaarsus". Ensüümi aktiivne kese peab teatud viisil vastama ligandile, mis kajastub teatud nõuetes substraadile.

Joonis 3. Ligandi ja molekulaarse sihtmärgi interaktsiooni skeem.

Näiteks eeldatakse, et edukaks interaktsiooniks peavad aktiivse tsentri ja ligandi suurused ühtima (vt positsiooni 2 joonisel 3), mis võimaldab suurendada interaktsiooni spetsiifilisust ja kaitsta aktiivset tsentrit ilmse mõju eest. sobimatud substraadid. Samal ajal on "aktiivse kesk-ligandi" kompleksi tekkimisel võimalikud järgmist tüüpi interaktsioonid:

· van der Waalsi sidemed (positsioon 1, joonis 3), mis on põhjustatud elektronpilvede fluktuatsioonidest vastupidiselt polariseeritud naaberaatomite ümber;

elektrostaatilised vastasmõjud (positsioon 3, joonis 3), mis tekivad vastandliku laenguga rühmade vahel;

· hüdrofoobsed vastasmõjud (positsioon 4, joonis 3), mis on tingitud mittepolaarsete pindade vastastikusest külgetõmbest;

· vesiniksidemed (positsioon 5, joonis 3), mis tekivad liikuva vesinikuaatomi ja elektronegatiivsete fluori-, lämmastiku- või hapnikuaatomite vahel.

Vaatamata kirjeldatud interaktsioonide suhteliselt madalale tugevusele (võrreldes kovalentsete sidemetega), ei tohiks alahinnata nende tähtsust, mis kajastub seondumisafiinsuse suurenemises.

Eelnevat kokku võttes võib märkida, et ligandi sidumise protsess molekulaarse sihtmärgiga on väga spetsiifiline protsess, mida juhib nii ligandi suurus kui ka struktuur, mis võimaldab tagada interaktsiooni selektiivsuse. Siiski on võimalik interaktsioon valgu ja substraadi vahel, mis ei ole talle iseloomulik (nn konkureeriv inhibeerimine), mis väljendub seondumises aktiivse tsentriga sarnase, kuid mitte sihtligandiga. Tuleb märkida, et konkureeriv inhibeerimine on võimalik nii looduslikes tingimustes (ensüümi suktsinaatdehüdrogenaasi inhibeerimine malonaadiga, fumaraathüdrataasi inhibeerimine püromelliithappega) kui ka kunstlikult ravimite manustamise ajal (monoamiini oksüdaasi inhibeerimine iproniasiidi, nialamiidi, dihüdropteroaadi süntetaasi inhibeerimine sulfoonamiididega - para-aminobensoehappe struktuursed analoogid, angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibeerimine kaptopriili, enalapriiliga).

Seega on võimalik sihipäraselt muuta paljude molekulaarsüsteemide aktiivsust, kasutades sünteetilisi ühendeid, mille struktuur on sarnane looduslikele substraatidele.

Ligandide ja molekulaarsete sihtmärkide vastastikmõju mehhanismide pealiskaudne mõistmine võib aga olla äärmiselt ohtlik ja viia sageli traagiliste tagajärgedeni. Tuntuimaks juhtumiks võib pidada nn. "talidomiidi tragöödia", mis tõi kaasa tuhandete laste sünni kaasasündinud väärarenguga, kuna rasedad naised võtsid ebapiisavalt uuritud ravimühendit talidomiidi.

2. Optiline isomeeria

2.1 Üldised omadused

Optilist isomeeriat täheldatakse ainetes, millel on optiline aktiivsus, see tähendab, et need on võimelised pöörama tasapinnalist polariseeritud valguskiirt. Ained, mis suunavad kiire polarisatsioonitasapinna paremale, nimetatakse paremale, vasakule - vasakule pööravateks. Selleks, et aine oleks optiliselt aktiivne, on ainus nõutav tingimus, et molekulil ei tohi olla keskpunkti ega sümmeetriatasapinda. Lihtsamal juhul määrab selle nn asümmeetrilise (kiraalse) aatomi olemasolu molekulis. On optiliselt aktiivseid molekule ilma asümmeetrilise süsinikuaatomita, kuid me ei võta neid arvesse. Mõiste "kiraalsus" pärineb ingliskeelsest sõnast "chirality" (kreeka keelest ceir - käsi), mille pakkus välja Kelvin 19. sajandi lõpus.

Joonis 4. Talidomiidi enantiomeerid.

Talidomiid (joonis 4) on kurikuulus unetusevastane ravim, mida kasutati Euroopas rasedate naiste rahustamiseks aastatel 1956–1962, mille tulemusena sündis 8000–12 000 väärarenguga last. Hoolimata asjaolust, et hüpnootilise toime eest vastutava R-isomeeri toimemehhanism on teadmata, on S-isomeeri teratogeensuse põhjus mõnevõrra selge – S-talidomiidi molekuli sisestamine GC DNA sidemete vahele viib replikatsiooniprotsessi katkemine ja sellele järgnev loote ebanormaalne areng. Esmapilgul ei pruugi olla ilmne, miks molekulidel, mille koostises on sama aatomite järjestus, on erinev bioloogiline toime, seega illustreerime edasist arutlust.

Joonis 5. Enantiomeeria kui peegelsümmeetria

Vaatamata asjaolule, et joonisel 5 näidatud aminohapete molekulidel on identne aatomite järjestus, on need siiski erinevad ained, mis väljendub nende ruumimudelite võrdlemise võimatuses, mis on tingitud tetraeedri olemasolust. asümmeetriakeskus – süsinikuaatom, millel on neli erinevat asendajat.

Ilmselgelt saab sel juhul ainult üks enantiomeeri molekulidest olla molekulaarse sihtmärgi aktiivse tsentri ligand (joonis 6), kuna teine ​​enantiomeeri molekul ei interakteeru vastavate seondumiskohtadega.

Joonis 6. Enantiomeeride tasapinnaline projektsioon.

Tõepoolest, tohutul hulgal inimkeha molekulaarstruktuuridel on afiinsus teatud kiraalsusega molekulide suhtes. Seega on looduses ülekaalus ainult ühe konfiguratsiooniga aminohapped ja sahhariidid ning nende antipoodide moodustumine on alla surutud. L-aminohapped esinevad inimkehas looduslikult, samas kui D-aminohapped metaboliseeritakse kiiresti D-oksüdaaside poolt.

Mõnel juhul saab erinevaid enantiomeere eristada ilma igasuguste instrumentideta – kui need meie kehas asümmeetriliste retseptoritega erinevalt interakteeruvad.

Ilmekas näide on aminohape leutsiin: selle paremale pöörav isomeer on magus ja vasakule pöörav isomeer on kibe. Kursusetöö teemast veidi eemale võib veel lisada, et nootkatooni (+)-enantiomeeril on 2200 korda intensiivsem mõrkjas greibimaitse ja iseloomulik lõhn kui (-)-enantiomeeril ning looduslik (3S, Veinlaktooni 3aS, 7aR)-isomeeril on 25 000 000 võrra intensiivsem kookoselise varjundiga magus lõhn kui vastav (3R, 3aR, 7aS) isomeeril.

3.1 Optilise isomeeria mõju bioloogilisele aktiivsusele

Kiraalsuse nähtus (stereoisomeeria) on bioloogias nii levinud, et enam kui pooled kõigist ravimühenditest on kiraalsed molekulid, st neil on enantiomeeride paarid.

Tihti on üks enantiomeeridest (eutomeer) oluliselt aktiivsem kui teine, mis on nõrgem või üldse mitteaktiivne (distomeer). Eutomeeri ja distomeeri aktiivsuse suhet nimetatakse eudüsmiliseks ja see mõõdab antud ühendi stereoselektiivsust. Mida suurem on see suhe, seda tugevam on ainult ühe optilise isomeeri bioloogiline aktiivsus. Seda on eriti selgelt näha, kui optilise asümmeetria kese asub selle molekuli kohas, mis vastutab selle interaktsiooni eest retseptoriga (nn Pfeifferi reegel).

Stereoisomeeride aktiivsuse uurimine isoleeritud kudedes välistab läbitungimise ja jaotumise mõju ning võimaldab hinnata stereoisomeersete ainete efektiivsust nende reaktsioonis retseptoriga. Asümmeetrilise, üsna keeruka ravimimolekuli ja retseptori aktiivse keskpunkti veelgi keerukama struktuuriga koostoime, mis toimub vastavalt klahviluku tüübile, määrab kahtlemata nende kokkupuude mitmes punktis. Sel juhul võivad aine ja retseptori struktuurides eksisteerida nii ühendus- kui ka vastastikuse tõrjumise punktid. Ilmselgelt määrab esimese olemasolu aine afiinsuse retseptori suhtes. Viimaste olemasolu võib mõjutada afiinsust, kuna mõne ainerühma ja retseptori vastastikune tõrjumine võib kaasa aidata viimase konformatsiooni spetsiifilisele muutusele.

Kui kujutada ette, et asümmeetriliselt konstrueeritud ravimimolekuli ja retseptori (või ensüümi) aktiivse saidi koostoime peamised jõud on koondunud vähemalt kolme punkti, siis saavad aine kaks optilist antipoodi võrdselt orienteeruda ainult selle pinna suhtes. kaks kolmest protsessis osalenud rühmast.

Kolmanda rühma erinev orientatsioon seletab kõige paremini optiliste isomeeride bioloogilise aktiivsuse erinevust ja sõltuvalt selle rühma osalemisest retseptoriga interaktsiooni protsessis väljendub optilise isomeeri mõju suurem. või vähemal määral.

Kui aine interakteerub retseptoriga ainult kahes punktis, siis ei tohiks oodata mingeid erinevusi selle optiliste isomeeride bioloogilises aktiivsuses. Kui aga kolmas rühm ühes isomeeris takistab ruumiliselt aine kokkupuudet retseptoriga kahes teises punktis, siis peaks sel juhul toimuma ka optiliste antipoodide erinevus. Näiteks kahest adrenaliini optilisest isomeerist ainult ühel on kõik kolm rühma orienteeritud nii, et need võivad ühineda retseptori vastavate rühmadega. Sel juhul jälgitakse D-(-)-adrenaliinile vastavat maksimaalset farmakoloogilist aktiivsust. L-(+)-adrenaliinis on alkoholi hüdroksüülrühm retseptori pinna suhtes valesti orienteeritud ja see molekul suudab retseptoriga suhelda ainult kahes punktis. Seetõttu on looduslikul D-(-)-adrenaliinil kümneid kordi suurem farmakoloogiline aktiivsus kui kunstlikult sünteesitud L-(+)-isomeeril.

Kahe asümmeetrilise tsentriga bioloogiliselt aktiivsetel ainetel on neli diastereomeeri, näiteks b-blokaator labetalool. Enamikul juhtudel on üks neist enantiomeeridest efektiivsem kui selle peegelpildi enantiomeer, kuna see sobib paremini retseptori molekuliga. Näiteks parasümpatomimeetilise ravimi metakoliini 5(+)-enantiomeer on üle 250 korra tugevam kui R(-)-enantiomeer. Kui mõelda retseptorile kui kindale, millesse ligandimolekul peab mõju avaldamiseks sisenema, saab selgeks, miks "vasakukäelised" ligandid seostuvad "vasakukäeliste" retseptoritega tõhusamalt kui "parempoolsed" ligandid. -käelised" enantiomeerid.

Ühte tüüpi retseptorite aktiivsem enantiomeer võib olla vähem aktiivne teist tüüpi retseptorite jaoks, näiteks retseptorite puhul, mis põhjustavad mõningaid soovimatuid toimeid. Karvedilool on ravim, mis interakteerub adrenoretseptoritega, millel on üks kiraalne tsenter ja seega kaks enantiomeeri. Üks neist enantiomeeridest, 5(-)-isomeer, on aktiivne β-blokaator. R(+)-isomeeril on retseptorile 100 korda nõrgem toime. Ketamiin on intravenoosne anesteetikum. Selle (+)-enantiomeer on aktiivsem ja vähem toksiline anesteetikum kui (-)-enantiomeer. Sellest hoolimata kasutatakse ravimina endiselt ratseemilist segu.

Lõpuks, kuna ensüümid on tavaliselt stereoselektiivsed, on ühel enantiomeeril sageli suurem afiinsus ravimit metaboliseeriva ensüümi suhtes kui teisel. Selle tulemusena võib enantiomeeride toime kestus olla väga erinev.

Kahjuks on enamik kliinilise efektiivsuse ja eliminatsiooni uuringuid inimestel läbi viidud, kasutades pigem ravimite ratseemilisi segusid kui nende individuaalseid enantiomeere. Praegu on ainult umbes 45% kliinikus kasutatavatest kiraalsetest ravimitest saadaval aktiivsete enantiomeeridena – ülejäänud müüakse ainult ratseemiliste segudena. Seetõttu saavad paljud patsiendid aineid, mis on 50% või rohkem mitteaktiivsed või isegi mürgised. Siiski on nii teaduslikul kui ka seadusandlikul tasandil kasvanud huvi kiraalsete ravimite tootmise vastu nende aktiivsete enantiomeeride kujul.

Sellegipoolest on Valgevene Vabariigi kaasaegsel ravimiturul ratsemaatidena olemas mitmeid ühendeid.

Joonis 7. Ibuprofeeni S- ja R-isomeerid.

Näiteks laialdaselt kasutatav mittesteroidne põletikuvastane ravim ibuprofeen (joonis 7) esineb kahe isomeeri segus, millest üks ((S)-(+)-ibuprofeen) on suunatud toimega ja toimib valuvaigistina, palavikuvastane ja põletikuvastane toime, samas kui R-isomeer on toksiline ja võib akumuleeruda keharasvas estrina glütserooliga. Sellega seoses on müügile jõudnud sarnane ravim, mis on enantiomeerselt puhas (S)-(+)-ibuprofeen, nn. deksibuprofeen. Edasiste uuringute käigus selgus, et inimkehas esineb isomeraas, mis on võimeline muutma mitteaktiivse (R)-(-)-ibuprofeeni aktiivseks (S)-(+)-ibuprofeeniks.

Joonis 8. Naprokseeni R- ja S-isomeerid.

Naprokseeni, propioonhappest saadud mittesteroidset põletikuvastast ravimit, turustatakse ka ratseemilise seguna, hoolimata asjaolust, et ainult S-isomeeril on terapeutiline toime, samas kui R-isomeeril on väljendunud hepatotoksilisus.

S-amlodipiini on arteriaalse hüpertensiooni (AH) ja stenokardia ravis kasutatud enam kui 20 aastat, samas kui enamik amlodipiini sisaldavaid ravimeid on esindatud selle S- ja R-enantiomeeride ratseemilise seguna. On kindlaks tehtud, et selle ravimi terapeutilise toime aluseks olev võime blokeerida aeglaseid L-tüüpi kanaleid veresoonte silelihasrakkudes on omane ainult selle S-enantiomeerile, samas kui selle R-enantiomeer on selles 1000 korda vähem aktiivne. suhtes, st praktiliselt puuduvad sellised omadused. Samal ajal ei ole R-isomeer farmakoloogiliselt inertne, kuna erinevalt S-isomeerist on see võimeline stimuleerima NO sünteesi endoteelirakkude poolt kiniinist sõltuva mehhanismi kaudu. On kindlaks tehtud, et alajäsemete veresoonte prekapillaar-arteriolaarse lüli liigne laienemine, mis on tingitud NO liigsest moodustumisest, ühtlustab olulise füsioloogilise mehhanismi rakendamist, mis takistab alajäsemete kudede ödeemi teket. keha on vertikaalses asendis – nn prekapillaarne posturaalne vasokonstriktorrefleks.

Just sellel asjaolul on traditsioonilise ratseemilise amlodipiini kõrvalmõju perifeerse turse näol, mis areneb erinevatel andmetel annusest sõltuval viisil 9-32% seda saanud patsientidest, sagedamini eakatel. S-amlodipiini ja algse ratseemilise amlodipiini võrdlevas randomiseeritud uuringus, mis viidi läbi Ukrainas, oli tursete esinemissagedus 12-nädalase ravi ajal ülalnimetatud rühmades vastavalt 1,6% ja 7,8%, st ravi asomexiga (kaubamärk Actavis Groupi toodetud S-amlodipiin) vähendas nende esinemise riski 4,8 korda. Kahes suures turustamisjärgses uuringus oli perifeerse turse esinemissagedus S-amlodipiiniga ravi ajal ainult 0,75% (14 juhtu 1859-st) ja 0,84% (14 1669-st). Samal ajal, vastavalt 4-nädalasele jälgimisele, oli S-amlodipiini antihüpertensiivne toime annustes 2,5 ja 5 mg/päevas samaväärne ratsemaadi amlodipiini omaga, mida manustati kaks korda päevases annuses 5 ja 10 mg.

Mõned ravimid on siiski saadaval optiliselt puhaste ühenditena. Neid saadakse kolmel meetodil: ratseemiliste segude eraldamine, looduslike optiliselt aktiivsete ühendite (nende hulka kuuluvad süsivesikud, aminohapped, terpeenid, piim- ja viinhapped jne) modifitseerimine ja otsene süntees. Viimane nõuab ka kiraalseid allikaid, kuna kõik muud tavapärased sünteetilised meetodid annavad ratsemaadi. See on mõnede ravimite kõrge hinna üks põhjusi ja pole üllatav, et paljudest kogu maailmas toodetud sünteetilistest kiraalsetest ravimitest on ainult väike osa optiliselt puhtad, ülejäänud on ratsemaadid.

Samuti on võimalik, et igal enantiomeeril on oma spetsiifiline toime. Niisiis, vasakule pöörav S-türoksiin (levotroidravim) on looduslik kilpnäärmehormoon. Ja paremale pöörav R-türoksiin ("dekstroid") alandab vere kolesteroolitaset. Mõned tootjad pakuvad selliste juhtumite jaoks välja palindroomsed kaubanimed, näiteks "Darvon" narkootilise valuvaigisti ja "Novrad" köhavastase ravimi jaoks.

Nagu juba märgitud aminohappe leutsiini näitel, on inimene kiraalne olend.

Ja see ei kehti ainult tema välimuse kohta. Enantiomeersed ravimid, mis interakteeruvad kehas kiraalsete molekulidega, nagu ensüümid, võivad toimida erineval viisil. "Õige" ravim sobitub oma retseptoriga nagu luku võti ja käivitab soovitud biokeemilise reaktsiooni. Antiarütmiline aine S-anapriliin toimib sada korda tugevamini kui R-vorm. Anthelmintikumis on levamisool aktiivne peamiselt S-isomeeris, samas kui selle R-antipood põhjustab iiveldust, mistõttu ratseemiline levamisool asendati korraga ühe enantiomeeriga. 60ndatel prooviti parkinsonismi ravida üht organismis leiduvat adrenaliini eelkäijat – dioksüfenüülalaniini (L-DOPA).

Samal ajal selgus, et see aine, nagu ka sellega seotud dopamiin ja metüüldopa, on efektiivsed ainult S-isomeeri kujul. Samal ajal põhjustab R-DOPA tõsiseid kõrvaltoimeid, sealhulgas verehaigusi. Merck on välja töötanud meetodi antihüpertensiivse ravimi metüüldopa valmistamiseks, mis hõlmab ainult soovitud enantiomeeri spontaanset kristalliseerumist selle isomeeri väikese seemne lisamisega lahusesse.

Penitsillamiin (3,3-dimetüültsüsteiin) on aminohappe tsüsteiini üsna lihtne derivaat. Seda ainet kasutatakse ägeda ja kroonilise mürgistuse korral vase, elavhõbeda, plii ja muude raskemetallidega, kuna see annab nende metallide ioonidega tugevaid komplekse ja need kompleksid eemaldatakse neerude kaudu.

Penitsillamiini kasutatakse ka mitmesuguste reumatoidartriidi vormide, süsteemse sklerodermia ja paljudel muudel juhtudel. Sel juhul kasutatakse ainult ravimi S-vormi, kuna R-isomeer on toksiline ja võib põhjustada pimedaksjäämist. Mitte ilmaasjata ei pandud ajakirja American Journal of Chemical Education 1996. aasta juuninumbri kaanele selline ebatavaline joonistus. Mitte vähem kõnekas ei olnud ka antipodaalseid ravimeid käsitleva artikli pealkiri: "Kui molekul vaatab peeglisse".

4. Geomeetriline isomeeria

4.1 Üldised omadused

Joonis 9. Cis- ja trans-dikloroetaan.

ravimi farmakoloogia isomeeria

Stereoisomeerid on ühesuguse keemilise valemiga ained, mille molekulid erinevad ainult aatomite paigutuse poolest üksteise suhtes. Erinevalt struktuursetest isomeeridest on stereoisomeeride molekulides keemiliste sidemete olemus ja järjestus sama. Kõige olulisemad stereomeeride tüübid on cis-trans-isomeerid (E-Z-isomeerid), enantiomeerid, diastereomeerid ja konformeerid. Viimane juhtum viitab suurtele molekulidele, näiteks valkudele, millel võib sama primaarstruktuuriga olla erinev konformatsioon.

Cis-trans-isomeeria viitab erinevate aatomite või rühmade paigutusele eristatava sideme, näiteks kaksiksideme suhtes. Cis-isomeeris asuvad need aatomid valitud sidemega samal küljel ja trans-isomeeris on need erinevatel külgedel. Lihtsaim näide cis-trans isomeerist on dikloroeteeni tüüpi ühendid (joonis 10). Keerulisematel juhtudel kasutatakse seda tüüpi stereoisomeeride kirjeldamiseks IUPACi pakutud nomenklatuuri: Z-isomeeride puhul on suurima massiga rühmad ühel pool sidet ja E-isomeeride puhul erinevatel külgedel. .

4.2 Geomeetrilise isomeeria mõju bioloogilisele aktiivsusele

Joonis 10. Pöörlemise inhibeerimise illustratsioon valkude peptiidsideme suhtes.

Cis-trans-isomeere võivad moodustada ka kiraalsete ühendite enantiomeerid. Oluliseks näiteks on peptiidside valkudes, mille moodustavad L-aminohappejäägid. Sellel sidemel on osaliselt kaksiksideme iseloom, mistõttu peptiidrühma (-C b -C? -NC b -) skeleti aatomid paiknevad samal tasapinnal ja rühm võib olla kas cis- või trans-konformatsioonis (joonis 11).

Kuigi voltimata polüpeptiidahelas toimub vaba isomerisatsioon ja peptiidrühmad võtavad omaks mõlemad konformatsioonid, on natiivses valguses ainult ühel 1000 rühmast cis-konformatsioon (ülejäänud on trans-konformatsioonis). Peptiidirühmade trans-konformatsioon määratakse nende sünteesi ajal ribosoomidel ja see säilib ka tulevikus. Kui aga peptiidrühm sisaldab proliinijääki (joonis 12), mis on tavavalkudes haruldane, muutub trans/cis suhe 3/1. See tähendab, et antud juhul toimub isomerisatsioon palju kiiremini (kuigi siiski väga aeglaselt, ajakonstandiga umbes 20, toatemperatuuril) kui teistest aminohappejääkidest moodustunud peptiidsideme puhul.

Joonis 11. L-proliini molekul

Valgusünteesi käigus toimub polüpeptiidahela voltimise protsess koos natiivse konformatsiooni moodustumisega (voltimine) tuhandeid kordi kiiremini kui cis-trans-isomerisatsioon, kuid mõnikord moodustub cis-konformatsioonis peptiidrühm. Sel juhul voltimisprotsess peatub kuni õige konformatsiooni tekkimiseni või peatub üldse. Juhtub ka vastupidi, kui valgu aktiivne vorm eeldab mitte trans-konformatsiooni, mis tekib sünteesi käigus, vaid cis-konformatsiooni, siis tuleb oodata, kuni see tekib. Mõlemal juhul tuleb appi spetsiaalne ensüüm - peptidüülprolüülisomeraas, mis kiirendab oluliselt isomerisatsiooniprotsessi, mille tulemusena kulgeb selliste valkude süntees viivitamata.

Joonis 12. Serotoniini molekul

Mitte nii kaua aega tagasi avastati, et cis-trans isomerisatsioon ei mõjuta mitte ainult valgu struktuuri, vaid sellisel struktuurimuutusel võib olla oluline roll biokeemiliste protsesside reguleerimisel. Üks tähtsamaid neurotransmittereid, mis vastutab väga paljude protsesside reguleerimise eest erinevates organismides – nematoodidest inimesteni – on serotoniin (5-hüdroksütrüptamiin, joonis 13). Inimesel leidub 80-90% serotoniinist spetsiaalsetes soolerakkudes, kus seda kasutatakse peristaltika reguleerimiseks. Ülejäänud serotoniin sünteesitakse kesknärvisüsteemi serotonergilistes neuronites, kus see osaleb söögiisu, une, hea tuju ja agressiivsuse reguleerimises. Lisaks stimuleerib see rakkude kasvu, eriti maksa taastumise protsessis pärast kahjustusi, reguleerib luude kasvu ja resorptsiooni. Serotoniini toodetakse ka taimedes ja seentes, mõned köögiviljad ja puuviljad sisaldavad seda.

Serotoniini regulatoorsete funktsioonide mitmekesisus on tingitud erinevate serotoniini retseptorite olemasolust erinevates rakkudes, mis moodustavad nn serotoniini retseptorite (5-HT retseptorite) superperekonna. Ebapiisav või liigne serotoniini tootmine põhjustab erinevaid psüühikahäireid. Seega tekib serotoniini puudumisel (või selle retseptorite defektidel) inimesel depressioon. Seetõttu uurivad paljud laborid serotoniini regulatsiooni, eriti serotoniini ja erinevate retseptoritega interaktsiooni mehhanisme.

Kõik serotoniini retseptorid, välja arvatud 5-HT 3, toimivad G-valkude aktiveerimise teel, mis seejärel käivitavad biokeemiliste reaktsioonide kaskaadi, mis viib konkreetse tulemuseni. 5-HT 3 retseptor on ainus, mis kuulub suletud ioonkanalite tüüpi (selle lähim struktuurne analoog on nikotiini atsetüülkoliini retseptor). See retseptor on valk, mis ulatub viis korda üle närviraku rakumembraani, milles serotoniiniga seondumisel moodustub poor, mis laseb läbi naatriumi, kaaliumi ja kaltsiumi katioonid. Ioonide läbimine läbi avatud kanali viib neuroni ergutamiseni ja närviimpulsi tekkeni.

Kuidas aga membraanis olev kanal avaneb, polnud teada. Hiljuti leiti, et 5-HT3 retseptori struktuursete ümberkorralduste initsiaator on seda tüüpi retseptori võtmekohas (tsüsteiiniahela ülaosas) paikneva ühe proliinijäägi isomerisatsioon. Kui proliin on trans-konformatsioonis, on kanal suletud. Serotoniini sidumine põhjustab proliini isomerisatsiooni ja kanal avaneb. See on võib-olla esimene juhtum, kui eksperimentaalselt on näidatud, et ioonikanali lülitumine avatud ja suletud olekute vahel on tingitud ainult ühe polüpeptiidahela lüli stereoisomeriseerumisest.

Vaatamata väiksemale (võrreldes optilise isomeeriaga) cis-trans-isomeeria tähtsusele farmaatsia jaoks, tuleb tunnistada, et sellel on siiski oma nišš.

Ilmekas näide bioloogiliselt aktiivsete ühendite omaduste erinevustest geomeetrilise isomeeria kontekstis on linoolhape, mis on kahe isoleeritud sidemega ühealuseline karboksüülhape - CH 3 (CH 2) 3 - (CH 2 CH=CH) 2 ( CH 2) 7 COOH.

Joonis 13. Linoolhape.

Linoolhape kuulub oomega-6 polüküllastumata rasvhapete perekonda ja reguleerib raku- ja subtsellulaarsete membraanide omadusi organismis. Tähelepanuväärne on, et organism saab arahhidoonhappe sünteesiks kasutada ainult linoolhappe cis-isomeeri, samas kui trans-isomeerid on passiivsed ja võivad akumuleeruda elunditesse ja kudedesse. Linoolhape sisaldub paljudes Valgevene Vabariigi territooriumil müüdavates ravimites ja toidulisandites. Näiteks linoolhape on Essentiale ja Essentiale forte N (Sanofi Aventis), Essentials (MinskInterCaps), Akulaive (Lysi HF), Phosphoglyph (Pharmstandard-Leksredstva) jt üks põhikomponente.

Samal ajal ei ole rasvhapete trans-isomeerid alati ükskõiksed. Eelmise sajandi 90ndate alguses ilmus mitmeid väljaandeid, mis viitasid seosele transrasvade tarbimise ja südame-veresoonkonna haigustesse haigestumise riski vahel. Tulevikus soovitas WHO vähendada transrasvade tarbimist mikrokogusteni, kuna on ilmnenud tõendid, mis kinnitavad transrasvhapete mõju vähi, diabeedi, Alzheimeri tõve ja teiste sama ebameeldivate haiguste esinemisele.

Kuid mitte ainult loodusliku päritoluga isomeerid ei näita erinevat bioloogilist aktiivsust. Näiteks tsisplatiin (cis-, cis-diklorodiamiinplaatina(II)) on alküüliv tsütotoksiline ravim, mida esindab, nagu nimigi ütleb, cis-isomeer. Tsisplatiinil on terapeutiline toime, seondudes DNA molekuliga ja moodustades koordineeriva ühendi plaatina aatom ja kaks lämmastiku alust, mis viib päriliku teabe edasise lugemise ja reprodutseerimise võimatuseni.Uuring näitas, et tsisplatiini-DNA kompleks on stabiilsem kui analoogne trans-isomeeri sisaldav kompleks.Seega areneb välja pikem on tagatud terapeutiline toime, mis ilmselgelt määras cis-isomeeri turule toomise. Samal ajal on uuringuid, mis näitavad plaatina kompleksühendite olemasolu, mis on trans-vormis ja millel on võrreldav toime tsisplatiiniga.Selles kontekstis on ilmne, et kui vaadelda üksikut ühendit ilma selle koostoimet uurimata interaktsioon molekulaarse sihtmärgiga ei tundu olevat optimaalne.

Arutades geomeetrilise isomeeria küsimusi, ei saa mainimata jätta ka meie kaasmaalasi, kes töötavad välja pallaadium(II) kompleksidel põhinevaid ravimeid N-asendatud tetrasoolidega (Valgevene Riiklik Ülikool), mis on tõhusad tsütostaatikumid, millel on antiproliferatiivne toime nii cis- kui ka a. trans-isomeeride arv.

Järeldus

Kokkuvõttes võib märkida, et ravimühendi ruumiline struktuur määrab suuresti selle farmakoloogilise aktiivsuse. Bioloogilise efekti raskusaste ja selle suund sõltub molekulaarse sihtmärgiga interakteeruva ligandi struktuurist.

Farmaatsiatööstuse praeguses arengujärgus pööratakse suurt tähelepanu ravimiühendite arvutipõhise kavandamise meetoditele, mis on tingitud nii majanduslikest teguritest (oluliselt vähenenud arendusaeg ja -kulud) kui ka eetilistest teguritest - olemasolevad algoritmid võimaldavad ennustada. uuritava ühendi võimalikku toksilisust ja vältida talidomiidiga sarnaseid tragöödiaid.

Minu arvates on raviaine ruumilise struktuuri mõju farmakoloogilisele aktiivsusele ja farmakokineetikale üks tähelepanuväärsemaid aspekte ligandi ja retseptori interaktsiooni uurimine. Biomolekuli struktuuri uurimine, selle loomuliku struktuuri rekonstrueerimine võimaldab saada teavet aktiivse keskuse kohta, mis tulevikus võimaldab dokkimist kasutades valida täpselt struktuuri, mis annab optimaalse efekti.

Järgmine kurioosne fakt minu jaoks oli molekulaarstruktuuri deskriptorite olemasolu – spetsiaalsed matemaatilised parameetrid, mis võivad üldistada aatomite ruumilise paigutuse mingi arvutatava väärtuseni. Edaspidi saab molekulaarsete deskriptorite abil ehitada mudeleid, millesse "panetakse" uuritava ühendi kohta olemasolev informatsioon ja selle tulemusena saadakse meile huvipakkuv parameeter - farmakoloogiline aktiivsus.

Materjalide uurimine kursusetöö ettevalmistamisel oli väga huvitav, kuigi raske, sest adekvaatne arusaam raviainete toimest on võimatu ilma nende kehasse tungimisega seotud mehhanismide uurimiseta. Tore oli teada, et tööd uute ravimühendite hankimisega tegelevad mitte ainult abstraktsed "välisriigid", vaid ka teadlased SRÜ riikidest, aga ka Valgevenest - eelkõige Ameerika Ühendriikide Riiklikus Teaduste Akadeemias. Valgevene Vabariik on pikka aega ja üsna edukalt tegelenud mikrosomaalsete oksüdatsiooniensüümide ligandide molekulaarse disaini probleemiga.

Nii või teisiti tundus tehtud töö mulle kasulik, võib-olla mitte niivõrd minu professionaalseks kasvamiseks proviisorina, kuivõrd laia silmaringi ja farmatseutilise keemia kui teaduse rolli süvendatud mõistmise kujundamiseks.

Kirjandus

1. MedUniver [Elektrooniline ressurss] / Farmakoloogia. - Juurdepääsuviis: http://meduniver.com/Medical/farmacologia/25.html. - tutvumise kuupäev: 05.01.2013.

2. Kliiniline farmakoloogia. Rahvuslik juhtkond. Toimetanud Yu.B. Belousova, V.G. Kukesa, V.K. Lepakhina, V.I. Petrova-M: "GEOTAR-Meedia", 2009-965s.

3. Vikipeedia [Elektrooniline ressurss] / Agonist. - Juurdepääsurežiim: http://ru.wikipedia.org/wiki/Agonist. - tutvumise kuupäev: 05.01.2013.

4. Biokeemia: õpik / Toim. E. S. Severina. - 3. väljaanne, Rev. - M.: Geotar-Media, 2005. - 784 lk.

5. Chemical Encyclopedia [Elektrooniline ressurss] / Fumarate hydrataase. - Juurdepääsurežiim: http://www.xumuk.ru/encyklopedia/2/4963.html. - tutvumise kuupäev: 05.01.2013.

6. Soldatenkov A.T. Raviainete orgaanilise keemia alused / A.T. Soldatenkov. - M.: Keemia, 2001.-- 192 lk.

7. Tracy, T. S. (R)-ibuprofeeni metaboolne inversioon. Ibuprofenüül-koensüümi A / T.S. epimeriseerimine ja hüdrolüüs. Tracy, S.D. Hall // Drug Metab. Dispos. -- 1992. -- V.20. -- nr 2. -- Lk 322-327.

8. Lenduvad looduslikud orgaanilised ühendid [Elektrooniline ressurss] / Juurdepääsurežiim: http://fen.nsu.ru/posob/pochki/Tkachev.pdf. - tutvumise kuupäev: 05.01.2013.

9Burges, R.A. Amlodipiini kaltsiumikanaleid blokeerivad omadused veresoonte silelihastes ja südamelihastes in vitro: tõendid veresoonte dihüdropüridiini retseptorite pinge modulatsiooni kohta / R.A. Burges // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1987; 9(1):110-119.

10. Laufen, H. Suukaudse amlodipiini enantioselektiivne dispositsioon tervetel vabatahtlikel / H. Laufen, M. Leitold // Kiraalsus. - 1994. - V. 6 (7). - Lk 531-536.

11. Cogolludo, A. Uued arusaamad arteriaalse hüpertensiooni farmakoloogilisest ravist / A. Cogolludo, F. Perez-Vizacaino, J. Tumargo // Curr. Arvamus. Nephrol. hüpertensioonid. - 2005. - V.14. - Lk 423-427.

12. Perna G.P. Amlodipiini efektiivsus ja taluvus stabiilse stenokardiaga patsientidel. Mitmekeskuselise uuringu tulemused / G.P. Perna // Clin. ravim. Investeeri. - 1997. - V. 13. - Lk 149-155.

13. Bobrov, V.A. S-amlodipiini kasutamine kerge ja mõõduka arteriaalse hüpertensiooniga patsientide ravis / V.A. Bobrov [jt] // Terve Ukraina. - 2007. - Nr 12/1. - Lk 1-4.

14. Leenson, I.A. Vasak või parem / I.A. Leenson // M.: Keemia ja elu. - nr 5. - 2009. - S. 20-23.

15. Aleksejev, V.V. Ravimite optiline isomeeria ja farmakoloogiline aktiivsus // Sorose õppeajakiri, 1998, nr 1, lk. 49-55.

16. Janitski, P.K. Orgaaniliste ühendite molekulide struktuuride ja vormide mitmekesisus / P.K. Yanitsky, V. Reversky, V. Gumulka // Farmaatsia ja meditsiini uudised. 1991. nr 4/5. C. 98-104.

17. Bioloogia [Elektrooniline ressurss] / Stereoisomeetria roll biokeemilises regulatsioonis. Juurdepääsurežiim: http://bio.1september.ru/view_article.php?ID=200901701. - tutvumise kuupäev: 05.01.2013.

18. Biokeemia: õpik ülikoolidele / Toim. E. S. Severina. -- GEOTAR-Media, 2003. -- S. 371-374

19. Transrasvhapete tarbimine ja südame isheemiatõve risk naistel / Walter C. - Lancet. - V. 341. - P. 581--585.

20. Willett, W.C. Transrasvhapped: kas mõju on marginaalne? /TUALETT. Willet, A. Ascherio American Journal of Public Health. - V. 84 (3). - 1994. - Lk 722-724.

21. WHO teaduslik värskendus transrasvhapete kohta: kokkuvõte ja järeldused / R Uauy // European Journal of Clinical Nutrition. - nr 63. - 2009. - R. 68-75.

22. Nafisi, S. Võrdlev uuring cis- ja trans-platiini interaktsioonist DNA ja RNA-ga. / S. Nafisi, Z. Norouzi. // DNA Cell Biol. - V. 28 lõige 9. - 2009. - Lk 469-477.

23. Moskva Riiklik Ülikool Lomonosov [Elektrooniline ressurss] / Plaatina(II) atsetoksiimi ja hüdroksüülamiini komplekside kasvajavastane toime. Juurdepääsurežiim: http://lomonosov-msu.ru/archive/Lomonosov_2007/23/Chemistry/kukushkin_nv.doc.pdf. - tutvumise kuupäev: 05.01.2013.

24. Pallaadium(ii) uute kompleksühendite süntees ja struktuur n-asendatud tetrasoolidega / T.V. Serebrjanskaja [jt] // Minsk, "Sviridovski lugemised", 2008. - Lk 45-53.

25. Todeschini, R. Molecular Descriptors for Chemoinformatics / R. Todeschini, V. Consonni. - Willey-VCH, 2009. - 1265 lk.

26. Kvantitatiivsed struktuuri ja tegevuse suhted: Hanschi analüüsi alused ja rakendamine / Rahvusvaheline Puhta ja Rakenduskeemia Liit. Brasil, 2006. - Juurdepääsuviis: http://iupac.org/publications/cd/medicinal_chemistry. - tutvumise kuupäev: 20.04.2013.

27. Todeschini, R. Molekulaardeskriptorite käsiraamat / R. Todeschini, V. Consonni. - Wiley-VCH, 2000. - 688 lk.

Sarnased dokumendid

Põletikulise protsessi peamiste tunnuste uurimine. Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite farmakoloogilise toime omadused. Näidustuste ja kasutusviiside, vastunäidustuste, kõrvaltoimete uurimine.

kursusetöö, lisatud 10.03.2014


Peamised näidustused ja farmakoloogilised andmed mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamiseks. Nende kasutamise keelud. Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite peamiste esindajate omadused.

abstraktne, lisatud 23.03.2011


Ravimite digitaalne kodeerimine. Erinevate tegurite mõju ravimite tarbijaomadustele ja kvaliteedile, kaupade kaitsmise viisid elutsükli etappide kaupa. Farmakoloogiline toime, chagal põhinevate ravimite näidustused.

kursusetöö, lisatud 28.12.2011


Mao, kaksteistsõrmiksoole ja kõhunäärme sekretoorse funktsiooni rikkumiseks kasutatavate ravimite omadused. Ravimirühmade analüüs: nende farmakoloogiline toime, annused, kasutamine ja vabanemisvormid, kõrvaltoimed.

kursusetöö, lisatud 30.10.2011


Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite koht "sümptomaatiliste" ravimite hulgas reumaatiliste haiguste ravis. Toimemehhanismi tunnused, näidustused kasutamiseks ja annustamine, selle rühma ravimite kõrvaltoimed.

kursusetöö, lisatud 21.08.2011


Ravimite biosaadavuse mõiste. Farmakotehnoloogilised meetodid ravimaine lagunemise, lahustumise ja eri vormis ravimitest vabanemise hindamiseks. Ravimite läbimine läbi membraanide.

kursusetöö, lisatud 02.10.2012


Venemaa ravimituru omadused. Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite rühma omadused. Ravimil põhineva ravimi kaubaanalüüs. Toote turundusuuringud, müügiedendusstrateegia.

kursusetöö, lisatud 30.11.2010


Riiklik regulatsioon ravimite ringluse valdkonnas. Ravimite võltsimine kui tänapäeva ravimituru oluline probleem. Ravimite kvaliteedikontrolli olukorra analüüs praeguses etapis.

kursusetöö, lisatud 04.07.2016


Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamise tunnused reumatoidartriidi korral. Ravimite kasutamise terapeutiline toime, kõrvaltoimete võimalus, valiku individualiseerimine. Gastrotoksilisuse riskifaktorid.

esitlus, lisatud 21.12.2014


Farmakoloogia põhiülesanded: ravimite loomine; ravimite toimemehhanismide uurimine; ravimite farmakodünaamika ja farmakokineetika uurimine katses ja kliinilises praktikas. Sünaptotroopsete ravimite farmakoloogia.

Farmakodünaamika- farmakoloogia haru, mis tegeleb ravimainete põhjustatud farmakoloogiliste mõjude uurimisega, samuti nende toimete tekkemehhanismide uurimisega.

Kehale mõjuvad ravimained põhjustavad mitmesuguseid muutusi elundite ja süsteemide tegevuses (näiteks: südame kokkutõmbed, bronhide valendiku laienemine, vererõhu langus, kehatemperatuuri langus jne).

Selliseid muutusi keha aktiivsuses ravimite mõju all tähistatakse terminiga farmakoloogilised toimed. Iga ravimit iseloomustavad teatud toimed, kuid ainult väheseid kasutatakse ravi eesmärgil, neid nimetatakse peamisteks farmakoloogilisteks toimeteks, ülejäänud, kasutamata ja mõnikord ka soovimatuid, nimetatakse kõrvaltoimeteks.

Toimemehhanismid nimetage viise, kuidas ravimid neid toimeid põhjustavad. Ravimite toimemehhanismide uurimise küsimus on farmakoloogias üks raskemaid. Paljude enam kui ühe sajandi kasutatud ravimite toimemehhanismid pole kaugeltki täielikult mõistetavad. Näiteks on valuvaigisti morfiin. Kuigi paljude ravimite toimemehhanisme pole veel täielikult mõistetud, saame täna juba rääkida mõnest tüüpilisest toimemehhanismist.

Toimemehhanismi järgi võib kõik ravimained jagada kolme rühma:

Füüsikalistel või füüsikalis-keemilistel mehhanismidel põhinevad ravimid. Näiteks: erinevad adsorbendid, palju pulbreid, mõned salvid, mõned lahtistid (vaseliinõli).

Raviained, mille toimemehhanism on tingitud keemilisest vastasmõjust väljaspool rakke. Näiteks antatsiidide toime, mis neutraliseerivad mao soolhapet.

Ravimid, mis mõjutavad peamiselt rakkude ainevahetust. Nii toimivad enamik ravimeid.

Ravimite mõju rakkude metabolismile toimub peamiselt nende koostoime tõttu retseptoritega. Retseptori all mõeldakse selle sõna laiemas tähenduses raku struktuuri, millega ravim interakteerub ja seeläbi oma funktsiooni muudab.

Ravimite toimemehhanismide tundmine on nende õigeks kasutamiseks ja nende kõrvaltoimete ennetamiseks väga oluline. See toob kaasa asjaolu, et farmakoloogid pööravad suurt tähelepanu mitte ainult uute, vaid ka tuntud ravimite toimemehhanismide uurimisele.

9.1. Uimastite tegevuse peamised eesmärgid.

Raviainete toimemehhanismi ja farmakodünaamika täpsemaks mõistmiseks on väga oluline arvestada spetsiifilisuse, tundlikkuse, neurohumoraalse regulatsiooni, retseptorite, sünapside, bioloogiliste membraanide, nn. uimastitegevuse eesmärgid.

Tundlikkus laias mõistes - loomorganismi võime reageerida erinevatele endogeensetele ja eksogeensetele stiimulitele. Arstipraktikas räägitakse tundlikkusest kõige sagedamini kitsamas tähenduses, nimelt kui analüsaatorite võimest reageerida stiimulile. See omadus on omane kõigile elusorganismidele, kuid see muutub keerukamaks ja paraneb nii fülogeneesis kui ka ontogeneesis.

analüsaatorid, IP Pavlovi ettepanekul nimetatakse neid kompleksseteks anatoomilisteks ja füsioloogilisteks süsteemideks, mis tagavad kõikide loomadele mõjuvate stiimulite tajumise ja analüüsi.

Tavaliselt võetakse arvesse absoluutset tundlikkust ehk ärrituse minimaalset läve (võimet reageerida stiimuli minimaalsele väärtusele) ja diferentsiaali (võimet reageerida ärrituse intensiivsuse muutustele).

Samuti on protopaatilist ja epikriitilist tundlikkust. Protopaatiline tundlikkus on primitiivne tundlikkus, mis tajub ainult tugevaid mehaanilisi ja termilisi stiimuleid. Seevastu tundlikkus eepiline peenem ja diferentseeritum.

Loomadel on väga erinevad sensoorsed häired ja enamasti:

1) hüperesteesia (eri tüüpi tundlikkuse suurenemine koos vastava tundlikkuse läve vähenemisega);

2) hüperpaatia (suurenenud tundlikkus - valu, temperatuur, puutetundlikkus) koos tundlikkuse kvaliteedi muutusega, selle lokaliseerimise ja diferentseerumise rikkumisega;

3) polüesteesia – kui üksikuid stiimuleid tajutakse mitmekordselt;

4) allesteesia - ärritused on tunda teises kohas;

5) allohheiria - ärritus on tuntav teise poole sümmeetrilises piirkonnas. Mõnikord on ärritustunne väärastunud, näiteks valulik külma- või kuumatunne.

Tundlikkus muutub suuresti erinevate muutustega kehas ja ennekõike kesknärvisüsteemi seisundi ja sümpaatilise innervatsiooni muutumisega. Seda saab oluliselt muuta farmakoloogiliste ainetega - suurendada või nõrgendada, on võimalik taastada nende häiritud olek ja võimalik on rikkumisi ennetada.

Organismi sisekeskkonna koostise püsivust ja füsioloogiliste süsteemide funktsioone reguleerivad ja koordineerivad närvisüsteem ning veres, lümfis ja koevedelikus sisalduvad bioloogiliselt aktiivsed ained; seda nimetatakse tavaliselt neurohumoraalseks regulatsiooniks ja toimeaineteks on närvi- ja humoraalsed integraatorid. Neurohumoraalses regulatsioonis osalevad väga erinevad spetsiifilised ja mittespetsiifilised ainevahetusproduktid, sealhulgas vahendajad, neurohormoonid, histamiin, prostaglandiinid, oligopeptiidid jne.

Bioloogiliselt aktiivsed ained kanduvad koos vereringega ja interakteeruvad ainult teatud rakkude reaktiivsete struktuuride vastavate retseptoritega (adreno-, kolinergilised, serotoniini-, histamiini- jne) ja neid nimetatakse sageli "sihtrakkudeks" ja kuna erinevatel organitel on sarnane struktuur, siis saame rääkida bioloogiliselt aktiivsete ainete toimest "sihtorganile".

Bioloogiliselt aktiivsete ainete mõju toimub tavaliselt sekundaarsete saatjate erinevate vaheühendite kaudu, millest adenosiin-3-5-monofosfaat (3-5-cAMP - universaalne katehhoolamiinide toime edastaja) ja tsükliline guanidiin-3-5 -monofosfaat (cGMP - atsetüülkoliini, insuliini ja paljude teiste trofotroopsete ainete toime vahendaja).

Sekundaarsete saatjate osalemine mõju avaldumises on üsna keeruline, toimudes mitmel etapil. Esiteks moodustuvad need raku normaalsetes elutingimustes ja farmakoloogiliste ainete mõjul aktiveeritakse või surutakse alla. Selleks vajalikud tingimused on kõige sagedamini seotud kudede metabolismi muutuste ja teatud ensüümide (adenülaattsüklaadide, fosfodietüülesteraaside jne) aktiveerimisega. Saadud bioloogiliselt aktiivne aine edastab vastava teabe kesknärvisüsteemile, st teatud tingimustel täidab reflekskaares lüli funktsiooni (joon. 2). See põhjustab kesknärvisüsteemi kõige tundlikumate osade reaktsiooni, mille tulemusena muutub tööorganitesse edastatud närviimpulsside vool.

refleksi kaar(varem aktsepteeritud kontseptsioonis) on keeruline humoraalsete seoste kaasamise tõttu ja seetõttu näib see koosnevat linkidest, millel on kõrge spetsiifiline tundlikkus erinevate farmakoloogiliste ainete suhtes. Neurohumoraalsete reflekskaarte väärtust suurendab spetsiaalsete neuronaalsete vahendajate (norepinefriin, dopamiin, serotoniin, atsetüülkoliin, histamiin jne) olemasolu kesknärvisüsteemis. Tänu nendele süsteemidele ei teosta kesknärvisüsteem mitte ainult reflektoorset suhtlust, vaid toodab ka väga aktiivseid keemilisi ja farmakoloogilisi aineid, nagu vahendajad (peptiidid, katehhoolamiidid, atsetüülkoliin, serotoniin, gamma-aminovõihape jne), mis reguleerivad mõlema aktiivsust. aju ja kõik füsioloogilised süsteemid. Neurohumoraalse regulatsiooni farmakoloogias pööratakse nüüd rohkem tähelepanu sünaptilise ülekande regulatsiooni tundlikkuse, retseptorite seisundi ja mediaatorite aktiivsuse jälgimisele.

Valikud(neurotransmitterid, sünaptilised saatjad) - närviimpulsi keemilised edastajad füsioloogiliste süsteemide rakkudele või teistele närvirakkudele. Ülekandekohta nimetatakse sünapsideks ja keemilised struktuurid, millega vahendaja interakteerub, on reaktiivsed (kolinergilised, adrenergilised). Märkimisväärse osa vahendajatest moodustavad biogeensed amiinid (aromaatsete aminohapete dekarboksüülitud derivaadid). Katehhoolamiini derivaatidest on hästi uuritud sünaptiliste ganglionide interneuronite tuntud vahendajat dopamiini.

dopamiinergilised neuronid esinevad keskaju limbilises süsteemis, samuti hüpotalamuse piirkonnas ja võrkkestas. Norepinefriini toodetakse neerupealise medullas, neerupealisevälise kromafiinkoe ​​akumulatsioonis, ajus ja sümpaatiliste närvide postganglionilistes otstes. See on sümpaatiliste neuronite vahendaja.

Serotoniin(indooli derivaat) - soolestiku närvipõimikute vahendaja; mõjutab aktiivselt hingamist ja vereringet, avaldab positiivset võõr- ja kronotroopset toimet südamele, ergutab silelihaseid.

Atsetüülkoliin- koliinatsetaatester - kolinergiliste närvide postganglioniliste lõppude vahendaja ja väga laiaulatuslik mõju.

Mõned vahendajad on aminohapped: glütsiin, glutamiin, gamma-aminovõihape, asparagiin jne.

Neurotransmitterite moodustumine on presünaptilise tsooni normaalse ainevahetuse oluline osa. Näiteks a-türosiin muundub ensüümi türosiin-3-hüdroksülaasi toimel L-dopaks ja dopa-dekarboksülaasi toimel dopamiiniks. Dopamiini hüdroksülaasi toimel muutub dopamiin norepinefriiniks ja fenüületanoolamiin-N-metüültransferaasi mõjul adrenaliiniks.

Retseptorid- sensoorsete närvide spetsiifilised terminaalsed moodustised, mis tajuvad ärritusi ja muudavad välise ärrituse energia närvilise ergastuse protsessiks. Need annavad looma ajule teada sise- ja väliskeskkonna seisundist ja muutustest.

Ravimite peamise toime eest vastutavaid retseptoreid nimetatakse spetsiifiline.

Aine afiinsust retseptori suhtes, mis põhjustab sellega kompleksi moodustumist, tähistatakse terminiga afiinsus. Aine võimet suhelda retseptoriga, et tekitada üht või teist efekti, nimetatakse aine sisemiseks aktiivsuseks.

Nimetatakse ravimeid, mis põhjustavad retseptoriga interaktsioonil bioloogilist toimet agonistid. Kahel erineval agonistil on võimalik seonduda retseptori makromolekuli erinevate piirkondadega. Seda nähtust nimetatakse allosteeriliseks interaktsiooniks. Sel juhul võib üks aine teise aine afiinsust suurendada või vähendada. Näiteks suurendab sibasoon allosteeriliselt GABA afiinsust vastavate retseptorite suhtes.

Ained, mis retseptoritega interakteerudes efekti ei põhjusta, kuid agonistide toimet vähendavad või kõrvaldavad, nimetatakse nn. antagonistid.

Lisaks spetsiifilistele retseptoritele on ka mittespetsiifilisi, nendega võivad seostuda paljud ravimained ilma mingeid mõjusid tekitamata. Näiteks plasmavalgu retseptorid.

Rakumembraanides sisalduvaid farmakoloogilisi retseptoreid nimetatakse membraaniretseptoriteks ja tsütoplasmas asuvaid retseptoreid tsütoplasmaatilisteks.

Raku retseptorid tajuvad kogu infot keskkonnast ja on samal ajal käivitavad (käivitus)mehhanismid, mis käivitavad raku aktiivsuse.

Tajuseadmete hulka kuuluvad kõikide meeleorganite (puute-, haistmis-, maitse-, kuulmis-, nägemis-) retseptorid ning elundites ja kudedes olevad spetsiaalsed retseptormoodustised.

Kõigile retseptoritele on iseloomulik ainult teatud tüüpi (ja isegi väga väikese jõuga) ärrituse tajumine. Retseptorstiimulite mitmekesisus tõi kaasa nende bioloogiliste struktuuride struktuuri keerukuse ja suure diferentseerumise, mitmete sensoorsete organite moodustumise.

Eristatakse retseptoreid - ärrituste tajumine väliskeskkonnast (eksteroretseptorid), siseorganitest (interoretseptorid), samuti skeletilihastest ja kõõlustest (proprioretseptorid).

Sõltuvalt stiimuli omadustest on olemas mehhaanoretseptoreid, kemoretseptoreid, termoretseptoreid, aga ka retseptoreid, mis tajuvad valu, valgust, heli, maitset, lõhna jne.

Arvatakse, et analüsaatorite kõrge tundlikkuse tagab spetsiaalsete sensibilisaatorite või struktuuride olemasolu retseptorites, mis tagavad ärritusenergia muundumise ergastavaks protsessiks.

Mida olulisem on analüsaatorite reaktsioon ravimile, seda suurem on selle kontsentratsioon ja seda suurem on kokkupuuteala kudedega. Muutused retseptori patogeenides ja selle lävi ei ole ühesugused nii põletiku kui ka kesknärvisüsteemi ja adrenergilise innervatsiooni erinevates seisundites.

Kui eksteroretseptorid puutuvad kokku farmakoloogiliste ainetega, muutub tundlikkus (valu, puutetundlikkus ja temperatuur) kõige sagedamini. Interoretseptoritega kokkupuutel põhjustavad nad oma seisundi muutust siseorganites, veresoontes jne (mõru, magus, aromaatne, lokaalanesteetikum, limaskestade, kokkutõmbavad, lahtistavad ained jne).

Kohalikke anesteetikume kasutatakse praktiliselt juhtivate radade toimimiseks. Hüpertooniliste soolalahuste lahtistav toime, kibedate ja magusate ainete, emodiini ja krüsofaanhappe toime põhineb aferentsete närvide retseptorite ärrituse põhimõttel. Retseptorilt impulsse vastuvõtvatele keskustele toimimiseks kasutatakse olenevalt vajadusest kõiki kesknärvisüsteemi mõjutavaid aineid.

Enim uuritud kolinergiliste retseptorite hulka kuuluvad esiteks M-kolinergilised retseptorid kokku. On kindlaks tehtud, et neil on kolm keskust, mis reageerivad atsetüülkoliini funktsionaalrühmadega:

1 - anioonne tsenter (reageerib vahendaja katioonkeskmega),

2 - hapnikukeskus (reageerib vahendaja eeterliku hapnikuga)

3 - karbonüül-hapniku tsenter (reageerib atsetüülkoliini karbonüülhapnikuga või sellele vastavate aktiivsete rühmadega (joonis 3).

Kõik need kolm keskust asuvad retseptoris väga täpselt vastastikuses asendis ja ainult sellistel tingimustel tajuvad nad atsetüülkoliini. Retseptorite struktuur on väga erinev.

Suurt teaduslikku ja praktilist huvi pakub ajuretseptorite avastamine. Selle näiteks on uued andmed opiaadiretseptorite kohta. Naloksoon on teadaolevalt opiaatide antagonist. Selle ravimiga tehtud katsed näitasid, et roti ajuhomogenaadis pärsivad opiaadid naloksooni võimet ajukudedega aktiivselt seonduda. On oletatud, et opiaadid ja naloksoon seonduvad samade retseptoritega. Selle põhjuseks oli ka see, et naloksooni seondumine erinevate opiaatidega korreleerus nende valuvaigistava toimega. Hilisemad katsed erinevates suundades kinnitasid opiaatide retseptorite olemasolu ajukoes. Kõige rohkem leiti neid limbilises süsteemis – juttkehas, hüpotalamuses, mandlites ning väga vähe väikeajus ja seljaajus.

Riis. 2. Aju vahendajate radade skemaatiline esitus:

NA - norepinefriini rajad;

DA dopamiini rajad (joonisel vasak pool);

C - serotoniini rajad (joonise parem pool);

1 - limbiline eesaju;

2 - neostriatum;

3 - uus koor;

4 - paleostriatum;

5 - visuaalne tuberkuloos;

6 - hüpotalamus;

7 - keskaju;

8 - varoli sild;

9 - piklik medulla;

10 - seljaaju.

On tõestatud, et aju opiaaditaoline aine koosneb kahest pentapeptiidist, mida nimetatakse enkefaliinideks. Üks (met-ENA) - N-türosiin-glütsiin-glütsiin-fenüül-alaniin-metidiin-OH, teine ​​(ley-ENA) - N-türosiin-glütsiin-glütsiin-fenüül-alaniin-leutsiin-OH. Looduslikel ja sünteetilistel enkefaliinidel on valuvaigistava toime, toimemehhanismi ja naloksooni suhtes palju sarnasusi opiaatidega ning keemilise koostise poolest - eriti mõne ajupeptiidiga on neil sama aminohappejärjestus (61-65). ) nagu hüpofüüsi hormooni beeta-lipotropiini puhul.

Beeta-lipotropiini ja selle molekuli erinevate osade kaasaegne uuring on näidanud, et paljudel hüpofüüsi tagumisest osast ja hüpotalamusest eraldatud polüpeptiididel on opiaaditaoline toime. Neid peptiide nimetatakse endorfiinideks (endogeensed morfiinid). Lisaks on leitud, et mõned endorfiinid on aktiivsemad kui enkefaliinid.

Enkefaliinide ja endorfiinide bioloogilise rolli uurimine tõi kaasa eelduse, et nende mõju ei avaldu mitte ainult valu- ja analgeesiaprotsesside reguleerimises, vaid ka emotsionaalsetes protsessides. On kindlaks tehtud, et endorfiinidel on lisaks valuvaigistavale toimele tugev rahustav ja kataleptiline toime, mis sarnaneb neuroleptikumidega.

sünapsid- spetsialiseeritud närvimoodustised, kus tekib kontakt erutuvate rakkude vahel (joonis 4). Need on vajalikud signaalide edastamise ja teisendamise funktsiooni rakendamiseks. Teisisõnu tagavad need närvisüsteemi aktiivsuse avaldumise ja aju integreeriva tegevuse.

Riis. 3. M- ja H-kolinergiliste retseptorite ehituse skeem ja atsetüülkoliini interaktsioon nendega

A - M-kolinergiline retseptor;

ma

II- kolinergilise retseptori reaktsiooni keskus essentsiaalse hapnikuga ACh;

III- kolinergilise retseptori reaktsioonikeskus karbonüülhapnikuga ACh;

IV - kolinergilise retseptori reaktsiooni keskus antikolinergilise happeosa hüdroksüüliga.

Varjutatud alad on kolinergilise retseptori ühenduskohad (vastavalt van der Waalsi ühenduse tüübile) M-antikolinergiliste ainetega;

B - N-kolinergiline retseptor;

ma- anioonne tsenter, mis interakteerub positiivselt laetud lämmastikuaatomiga ("katioonpea") ACh;

II- osaliselt negatiivse laenguga tsenter, mis reageerib eeterhapnikuga ACh;

III- täiendav anioonikeskus.

Varjutatud alad on kolinergilise retseptori ühenduskohad (vastavalt van der Waalsi ühenduse tüübile) N-antikolinergiliste ainetega;

katkendlikud jooned näitavad kolinergilise retseptori tsentrite ühenduskohti ACh aktiivsete rühmadega.

Ülekanne sünapsides toimub vahendajate kaudu. Vahendajad mitte ainult ei edasta impulsse postsünaptiliste membraanide retseptoritele, vaid muudavad ka membraanide ioonide läbilaskvust, põhjustades kohaliku mitteregeneratiivse potentsiaali teket. Kontakti piir viiakse läbi kahe membraani - presünaptilise ja postsünaptilise - kaudu ning nendevahelist ruumi nimetatakse tavaliselt sünaptiliseks lõheks.

Presünaptiline membraan on oksonaalse terminali pinnamembraani lõpposa; sellel on keeruline läbilaskvus (mõned isegi usuvad, et sellel on avad sekreteeritud neurotransmitterite jaoks). Postsünaptilisel membraanil ei ole auke, kuid see on selektiivselt läbitav presünaptilisest membraanist pärinevale vahendajale.

Presünaptiliste lõppude sünapsitel on sünaptilised vesiikulid, mis on täidetud suure kontsentratsiooniga neurotransmitteritega. Need neurotransmitterid jätavad närviimpulsi mõjul vesiikulid membraani rebenemise kohtadesse, tungivad läbi sünaptilise pilu ja puutuvad kokku postsünaptilise membraaniga. Farmakoloogiline toime sünapsidele on väga lihtne – nii ergastuse kui ka inhibeerimise aktiveerimise kiirendamiseks või aeglustamiseks on see, et presünaptilisse lõppu liikuv närviimpulss põhjustab presünaptilise membraani depolarisatsiooni, muudab selle mitmeid omadusi, sealhulgas suurendab läbilaskvust. kaltsiumiioonidest.

Presünaptilises membraanis olevad kaltsiumiioonid kiirendavad mediaatori vabanemist vesiikulitest. Vahendaja hajub kergesti, läbib sünaptilise pilu ja reageerib postsünaptilise membraani retseptoritega; see protsess on väljendunud, kuna samal ajal tekib postsünaptiline potentsiaal ja sünaptiliste membraanide läbilaskvus ühe või mitme iooni jaoks. Kui sünapsid on ergastatud, suureneb naatriumi juhtivus (ja sageli samaaegselt ka kaaliumi juhtivus) (joonis 5).

Selle protsessiga kaasneb postsünaptilise raku membraani depolarisatsioon ja ergastumine. Inhibeerivate vahendajate mõjul suureneb postsünaptiliste membraanide läbilaskvus kloriidioonide suhtes ja hüperpolarisatsiooni nähtus. Mõnel juhul mõjutab vahendaja lisaks nendele protsessidele ka postsünaptilise neuroni metabolismi ja seejärel muutub farmakoloogiline toime keerulisemaks.

Riis. 4. Neuromuskulaarse sünapsi skeem ja ergastuse ülekande faasid selles

A - puhkeseisund;

B - erutusseisund;

B - algseisundi taastamine

1 - närvikiu ots;

2 - atsetüülkoliin;

3 - presünaptiline membraan;

4 - postsünaptiline membraan;

5 - kolinergiline retseptor;

6 - lihaskiud.

Sünapside väga oluliseks osaks on teatud tüüpi vesiikulid, mis paiknevad sünaptilise membraani vahetus läheduses asuvates aksonite otstes. Vesiikulid lähevad sünaptilisse pilusse ja puutuvad kokku postsünaptilise membraaniga.

Riis. viis.

A. Puhkemembraani potentsiaal põhineb teatud koguse kaaliumiioonide liikumisel väljapoole; rakku siseneb vähem naatriumioone, kuid mõlema iooni kontsentratsiooni sees säilitab naatriumpump.

B. Närviimpulssi iseloomustab suure hulga naatriumiioonide liikumine sissepoole.

B. Järgneva tulekindla perioodi jooksul väheneb naatriumioonide läbilaskvus uuesti ja seejärel taastab puhkeseisundi märgatav kaaliumiioonide liikumine väljapoole.

Vabanenud vahendaja ühineb kemoretseptori ainega, põhjustades membraani depolarisatsiooni ja suurendades oluliselt selle ioonide läbilaskvust. Samal ajal tekib postsünaptiline potentsiaal, postsünaptilisse membraani tekib lihaskiu toimevool, vool läbib kiudu ja see tõmbub kokku.

Sünapside põhiülesanne on ergastuse edastamine, kuid nad läbivad ka ümberstruktureerimise ja mööduvate impulsside transformatsiooni. Ja seda protsessi reguleerib kesknärvisüsteem, vahendajate transformatsioon jne.

bioloogilised membraanid- painduvad, labiilsed, pidevalt uuenevad moodustised, mida sageli nimetatakse plasmolüütiliseks või tsütoplasmaatiliseks membraaniks. Tuleb meeles pidada, et need on funktsionaalselt väga aktiivsed rakkude pinnastruktuurid. Raku sees on membraanid kõigi selle struktuuride jaoks - mitokondriaalsed, lüsosomaalsed, tuuma jne.

Membraanid piiravad tsütoplasma ja intratsellulaarseid struktuure, moodustavad ühtse tuubulite, ladude ja suletud positsioonide süsteemi rakus. Nad täidavad mitmesuguseid elutähtsa aktiivsuse keerulisi funktsioone: rakustruktuuride moodustamine, rakusisese homöostaasi säilitamine, osalemine närviimpulsi ergastamise ja juhtivuse protsessides, foto-, mehhaan- ja kemoretseptsioon, neeldumine, sekretsioon ja gaasivahetus, kude. hingamine, energia salvestamine ja muundamine jne.

On üsna selge, et kõik need funktsioonid on mitmesuguste patoloogiliste seisundite korral häiritud. Need muutuvad uimastite mõjul oluliselt. Membraanide roll ravimainete toimemehhanismis paljastatakse üha enam ja selle mõistmiseks on vaja paremini mõista nende ehituse põhitõdesid ja mõju füsioloogilistele protsessidele.

Bioloogilistel membraanidel on keeruline struktuur. Lipiidide sisaldus neis on 25-70%.

Lipiidide koostis on väga rikkalik ja kergesti muudetav; tavaline on lipiidide olemasolu, millel on nii hüdrofiilsed kui ka hüdrofoobsed omadused.

Mitmekesine koostise ja valkude poolest. Kõik need tungivad osaliselt või täielikult läbi lipiidikihi; valkude, ensüümide ja transpordisüsteemide valgud on funktsionaalselt eriti olulised.

Väga oluline on membraani transpordifunktsioon, mis tagab rakusisese homöostaasi säilimise, närviimpulsi ergastamise ja juhtimise, energia muundumise, ainevahetusprotsessid jne.

Transport on väga kiire, ioonide liikumine toimub nii aktiivselt kui passiivselt. Aktiivse resorptsiooni funktsiooni teostavad spetsiifilised lipoproteiini struktuurid, mis tungivad läbi membraani. Need struktuurid täidavad ioonkanalite rolli ning nende selektiivse aktiivsuse määrab kanalite konfiguratsioon ja konstruktsioonide elektrilaeng. Naatriumi- ja kaaliumiioonide passiivse soodustamise oluline tunnus on sõltuvus kaltsiumi hulgast rakus (mida suurem see on, seda lihtsam on nii naatriumil kui ka kaaliumil liikuda).

Naatriumi-, kaaliumi-, kaltsiumi- ja vesinikioonide aktiivset transporti on hästi uuritud. Näiteks on naatrium-kaaliumpump, mis töötab ATP energial.

Eeldatakse, et naatrium-kaaliumpump on tingitud kahe valgu alaühikuga lipoproteiini gloobulist, mille membraani siseküljel on ATP, fosfaadi ja naatriumi sidumissaidid ning välisküljel kaaliumi sidumissaidid.

Iooni sisaldava fosforüülitud ensüümi konformatsiooniliste ümberkorralduste tulemusena vabanevad ja transporditakse naatriumi- ja kaaliumiioonid.

Sarkoplasmaatilise retikulumi membraanides paikneva kaltsiumpumba gloobuli struktuur toimib sarnaselt naatriumile. Pumba põhikomponent on kaltsiumist sõltuv ATPaas; kaltsiumioonide ülekande ja ATPaasi reaktsiooni mehhanism hõlmab fosforüülitud vaheühendi moodustumist ja selle järgnevat hüdrolüüsi.

Vesinikuioonide aktiivne transport toimub paaritumismembraanides, kus seda annab ATPaaside energia.

Mitteelektrolüütide (orgaaniliste ainete) ülekanne toimub erinevate mehhanismide abil. See langeb sageli kokku vaba difusiooniga, kuid toimub 30-50 korda kiiremini ja seetõttu nimetatakse seda hõlbustatud difusiooniks. Põhimõtteliselt peaks see transport transmembraansed koefitsiendid võrdsustama. Ja see muutub väga sageli, kuna erinevad mitteelektrolüüdid osalevad aktiivselt ainevahetusprotsessides ja sellest tulenevalt muutub nende arv kiiresti.

Arvatakse, et hõlbustatud difusioon on peamiselt tingitud transporditava aine spetsiifilisest äratundmisest, selle sidumisest kandja (transportvalgu) poolt, seejärel kandmisest läbi membraani.

Lõpuks transporditav kompleks dissotsieerub. Väga sageli kasutatakse transporditava aine kontsentratsiooni suurendamiseks hõlbustatud difusiooniprotsessi. Nendel juhtudel ei mobiliseerita energiat mitte ATP arvelt, vaid ioonpumpade poolt tekitatud ioonide elektrokeemilise gradiendina.

Sama raske kui transport on bioelektriliste potentsiaalide tekitamine, ergastuse juhtimine läbi närvi- ja lihasrakkude, aga ka sünaptiliste lõppude kohtades.

Iga ravimaine põhjustab mitmeid muutusi erinevate füsioloogiliste süsteemide talitluses ja biokeemiliste protsesside kulgemises. Ja igal muutusel on oma eeldused või põhjused, mida farmakoloogias nimetatakse toimemehhanismiks.

Toimemehhanismid on sisuliselt tegevusteooriad, mida toetab eksperiment.

Raviaine igasugune toime algab selle vastasmõjust teatud rakustruktuuride või keha füsioloogiliste süsteemidega. Selle tulemusena muutub ravimainega reageerinud rakustruktuuri seos, koostis või omadused ning selle tulemusena muutub selle struktuuri suhe erinevate organite ja süsteemidega.

Kõige väärtuslikuma ravimi väljaselgitamisel on väga oluline selge arusaam ravimainete toimemehhanismidest erinevates suundades.