Uuringud näitavad, et autismi ja muid neuroloogilisi häireid diagnoositakse üha sagedamini. Selle põhjuseks võivad olla mitte ainult pärilikud geneetilised haigused, vaid ka ohtlikud kemikaalid. Kesknärvisüsteemi seisundit mõjutavad tõsiselt ainult põllumajanduses kasutatavad orgaanilised fosfaadid.

Ja hiljuti on eksperdid tuvastanud 10 kemikaali, nn neurotoksiini, mida leidub nii keskkonnas kui ka majapidamistarvetes, mööblis ja riietes. Teadlaste sõnul on just need ained närvisüsteemi mõjutavate haiguste tekke põhjuseks. Enamiku nende kasutamine on juba praegu rangelt piiratud, kuid mõned neist on siiski väga ohtlikud.

Kloorpürifoss

Varem levinud kemikaal, osa fosfororgaaniliste pestitsiidide rühmast, mida kasutati kahjurite hävitamiseks. Kloorpürifoss on praegu klassifitseeritud väga mürgiseks lindudele ja mageveekaladele ning mõõdukalt mürgiseks imetajatele. Sellest hoolimata kasutatakse seda endiselt laialdaselt toiduks mittekasutatavate põllukultuuride kasvatamisel ja puittoodete töötlemisel.

Metüülelavhõbe

Metüülrut on ohtlik neurotoksiin, mis mõjutab inimese pärilikkuse mehhanisme. See põhjustab rakkudes ebanormaalseid mitoose (K-mitoose) ja kahjustab ka kromosoome ning selle toime on 1000 korda suurem kui kolhitsiinil. Teadlased peavad võimalikuks, et metüülroot võib põhjustada sünnidefekte ja vaimseid defekte.

Polüklooritud bifenüülid

Või PCB-d on osa kemikaalide rühmast, mis on määratletud kui püsivad orgaanilised saasteained. Nad sisenevad kehasse kopsude, seedetrakti kaudu koos toidu või nahaga ning ladestuvad rasvadesse. PCB-d klassifitseeritakse tõenäoliselt inimese kantserogeeniks. Lisaks põhjustavad nad maksahaigusi, rikuvad reproduktiivfunktsiooni ja hävitavad endokriinsüsteemi.

etanool

Nagu selgub, ei ole etanool bensiinile keskkonnasõbralik alternatiiv. Stanfordi ülikooli teadlaste sõnul aitavad etanooli ja bensiini segul töötavad autod kaasa kahe kantserogeeni – formaldehüüdi ja atseetaldehüüdi – atmosfääri suurenemisele. Lisaks suurendab etanooli kasutamine kütusena atmosfääri osooni taset, mis isegi madalate kontsentratsioonide korral põhjustab kõikvõimalikke kopsuhaigusi.

Plii

Kehasse tungides satub plii vereringesse ja eritub osaliselt loomulikult, osaliselt ladestub erinevatesse kehasüsteemidesse. Märkimisväärse joobeastmega tekivad neerude, aju ja närvisüsteemi funktsionaalse seisundi rikkumised. Orgaaniliste pliiühenditega mürgitamine toob kaasa närvisüsteemi häired – unetuse ja hüsteeria.

Arseen

Tööstuses kasutatakse arseeni väetiste tootmisel, puidu keemilisel töötlemisel ja pooljuhtide valmistamisel. Arseen satub inimkehasse tolmuna ja seedetrakti kaudu. Pikaajalisel kokkupuutel arseeniga võivad tekkida pahaloomulised kasvajad, lisaks on häiritud kesk- ja perifeerse närvisüsteemi ainevahetus ja funktsioonid.

Mangaan

Esiteks satub mangaan inimkehasse hingamisteede kaudu. Hingamisteede poolt tagasi lükatud suured osakesed võivad koos süljega alla neelata. Liigne kogus mangaani koguneb maksa, neerudesse, sisesekretsiooninäärmetesse ja luudesse. Mitmeaastane joove põhjustab kesknärvisüsteemi häireid ja Parkinsoni tõve arengut. Lisaks põhjustab mangaani liig luuhaigusi, suurendades luumurdude riski.

Fluor

Kuigi fluoriide kasutatakse suuhügieenis laialdaselt bakteriaalsete hambahaiguste vastu võitlemiseks, võivad need põhjustada palju negatiivseid tagajärgi. Fluoriidi sisaldava vee tarbimine kontsentratsioonis miljondik põhjustab ajukoes Alzheimeri tõvega sarnaseid muutusi. Kõige paradoksaalsem on see, et fluoriidi liig mõjub hävitavalt hammastele endile, põhjustades fluoroosi.

Tetrakloroetüleen

Või perklooretüleen on suurepärane lahusti ja seda kasutatakse tekstiilitööstuses ja metallide rasvaärastuses. Kokkupuutel lahtise leegi ja kuumutatud pindadega laguneb toksiliste aurude tekkimine. Pikaajalisel kokkupuutel on tetrakloroetüleenil toksiline toime kesknärvisüsteemile, maksale ja neerudele. Teada on mitmeid ägedaid, surmaga lõppevaid mürgistusi.

Tolueen

Keemiatööstuses kasutatakse seda benseeni ja bensoehappe tootmiseks ning see on osa paljudest lahustitest. Tolueeni aurud tungivad inimkehasse läbi hingamisteede ja naha. Mürgistus põhjustab häireid organismi arengus, vähendab õppimisvõimet, mõjutab närvisüsteemi ja vähendab immuunsüsteemi.

Neurotoksiinid on ained, mis pärsivad neuronite talitlust. Neuronid esinevad ajus ja närvisüsteemis. Nende ainulaadsete rakkude funktsioonid on kriitilise tähtsusega ülesannete täitmisel alates autonoomse närvisüsteemi tegevustest, nagu neelamine, kuni aju kõrgema taseme tegevusteni. Neurotoksiinid võivad toimida mitmel viisil ja seetõttu on nendega seotud ohud erinevad olenevalt neurotoksiini tüübist ja selle annusest.

Mõnel juhul kahjustavad neurotoksiinid lihtsalt tugevalt neuroneid, nii et need ei saa toimida.

Muudel juhtudel ründavad nad neuronite signaalimisvõimet, blokeerides erinevate kemikaalide vabanemist või segades edastatud sõnumite vastuvõtmise protsessi ja mõnikord pannes neuronid saatma valesignaale. Samuti võivad neurotoksiinid neuroneid täielikult hävitada.

Neurotoksiinide tootmine

Tegelikult toodab keha ise teatud neurotoksiine. Näiteks võivad paljud närvisüsteemi kaudu sõnumite saatmiseks toodetud neurotransmitterid olla kehale kahjulikud. Mõnel juhul toodab organism vastusena immuunsüsteemi ähvardavale ohule neurotoksiine. Arvukalt neurotoksiine leidub ka looduskeskkonnas; neid toodavad mürgised loomad; raskmetallid nagu plii on samuti neurotoksiinid. Mõnikord kasutavad mõne riigi võimud rahutuste ja sõja pidamiseks neurotoksiine. Sel eesmärgil kasutatavaid neurotoksiine nimetatakse tavaliselt närvimürgiteks.

Kokkupuude neurotoksiinidega

Kokkupuude neurotoksiinidega võib põhjustada pearinglust, iiveldust, motoorse kontrolli kadumist, halvatust, nägemise hägustumist, krampe ja insulti. Rasketel juhtudel võivad mürgistuse tagajärjed hõlmata kooma ja võimalikku surma närvisüsteemi seiskumise tõttu. Eelkõige hakkab organism kiiresti lagunema, kui neurotoksiinid pärsivad autonoomse närvisüsteemi talitlust, kuna mitmed olulised ülesanded lakkavad täitmast.

Mürgistus

Ägeda mürgistuse korral puutub ohver ootamatult kokku teatud annusega neurotoksiiniga. Ägeda mürgistuse näide on maohammustus. Krooniline mürgistus hõlmab aeglast kokkupuudet neurotoksiiniga teatud aja jooksul. Kroonilise mürgistuse näiteks on raskmetallimürgitus, mille puhul haigestunud inimene neelab iga päev tahtmatult väikeses koguses neurotoksiini.

Raskmetallide probleem seisneb selles, et need pigem kogunevad kehasse, mitte ei eritu, nii et ühel hetkel jääb ohver haigeks.

Neurotoksiinimürgistuse ravimiseks võib kasutada mitmeid tehnikaid. Paljud neist põhinevad toetaval teraapial, mis võimaldab täita ülesandeid, millega organism ei tule toime enne, kui patsiendi seisund stabiliseerub. Kui see juhtub, võib patsient paraneda, kuid seejärel tuleb sageli tegeleda mürgitusega seotud kõrvalnähtudega. Mõnel juhul kasutatakse kemikaale, et blokeerida neurotoksiinide talitlust või loputada need kehast välja. Muudel juhtudel ei pruugi mürgistust ravida ja ravi eesmärk on patsiendi mugavustunne.

Allikas: wisegeek.com
Foto: newearth.media

Pankrease vähk on väga levinud. Pankreasevähi ravi sõltub vähi asukohast ja staadiumist. Ravivõimalus valitakse patsiendi vanuse ja üldise tervisliku seisundi põhjal. Vähiravi eesmärk on võimalusel eemaldada vähk või vältida kasvaja edasist kasvu. Kui kõhunäärmevähk diagnoositakse kaugelearenenud staadiumis ja mis tahes ravivõimalus on…

Parkinsoni tõbi võib tabada kõiki. Parkinsoni tõve all kannatavad inimesed vajavad palju hoolt ja tähelepanu. Patsiendi jaoks muutub see väga ebameeldivaks, kui ta ei suuda teisi mõista ega enda eest hoolitseda. Pakkuge patsiendile sel ajal tuge. Ärge vihastage ega ärritage patsienti, kui ta teid ei mõista. Rääkige selgelt, positiivselt ja suhtlege patsiendiga. Silmade kontakt on hädavajalik...

Vestibulaarsüsteem võib kannatada teatud häirete all, alates labürintiidist kuni healoomulise paroksüsmaalse positsioonilise peapöörituseni, mis ei mõjuta mitte ainult inimese kuulmisvõimet, vaid toob kaasa ka mitmeid muid terviseprobleeme. Kõrv ei paku mitte ainult kuulmist, vaid aitab säilitada tasakaalu meie igapäevastes tegevustes. Meie kõrvades on teatud vedelikud, mis…

Neurotoksilisus on kehale mõjuvate kemikaalide võime põhjustada närvisüsteemi struktuuri või funktsioonide rikkumist. Neurotoksilisus on omane enamikule tuntud ainetele.

Neurotoksikantide hulka kuuluvad ained, mille närvisüsteemi (selle üksikute histoloogiliste ja anatoomiliste moodustiste) tundlikkuslävi on oluliselt madalam kui teistel elunditel ja süsteemidel ning mille mürgistuse aluseks on närvisüsteemi kahjustus.

OVTV neurotoksilise toime klassifikatsioon:

1. Ovtv, mis põhjustab valdavalt närvisüsteemi kesk- ja perifeerse osa funktsionaalseid häireid:

OVTV närvimürg:

Kolinergiliste sünapside toimel;

Koliinesteraasi inhibiitorid: FOS, karbamaadid;

Atsetüülkoliini vabanemise presünaptilised blokaatorid: botuliintoksiin.

GABA-le toimimine – reaktiivsed sünapsid:

GABA sünteesi inhibiitorid: hüdrasiini derivaadid;

GABA antagonistid (GABA-lüütikumid): bitsüklofosfaadid, norbornaan;

GABA vabanemise presünaptilised blokaatorid: tetanotoksiin.

Ergutatavate membraanide Na-ioonkanalite blokaatorid:

Tetrodotoksiin, saksitoksiin.

OVTV psühhodüsleptiline toime:

Euforigeenid: tetrahüdrokannabiool, sufentaniil, klonitaseen;

Hallutsinogeenid: lüsergiinhappe dietüülamiid (DLA);

Deliriogeenid: prod-e kinudiinbensilaat (BZO fentsüklidiin (serniil).

2. Ovtv, mis põhjustab närvisüsteemi orgaanilisi kahjustusi:

tallium; - tetraetüülplii (TES).

Tabel 6

Mõnede mürgiste ainete mürgisus

Nimi	Hingamisteede kahjustused
	LCt50 g min/m3	ICt50 g min/m3

Enamik tööstuslikke mürgiseid aineid, pestitsiide, ravimeid (mille kasutamine on võimalik sabotaažiainetena) on vahepealsel positsioonil surmavate mürgiste ja ajutiselt töövõimetuks muutvate ainete vahel. Nende surmavate ja teovõimetuks muutvate annuste väärtuste erinevus on suurem kui esimese alarühma esindajatel ja väiksem kui teise alarühma esindajatel.

Mürgised ja väga mürgised närvimürgid

Toimetab kolinergiliste sünapside, koliinesteraasi inhibiitorite

Fosfororgaanilised ühendid

Fosfororgaanilisi ühendeid on kasutatud insektitsiididena (klorofoss, karbofoss, fosdriin, leptofoss jt), ravimitena (fosfakool, armiin jne), rühma mürgiseimad esindajad on mitmete riikide armeed omaks võtnud kui kemikaalid. sõjategevuse ained (sariin, somaan, tabun, Vx). FOS-i inimeste lüüasaamine on võimalik nende tootmishoonetes juhtuvate õnnetuste korral, kui neid kasutatakse agentidena või sabotaažiagentidena. FOS - viievalentse fosfori hapete derivaadid.

Kõik FOS-id läbivad veega suhtlemisel hüdrolüüsi, mille käigus moodustuvad mittetoksilised tooted. Vees lahustunud FOS-i hüdrolüüsi kiirus on erinev (näiteks sariin hüdrolüüsub kiiremini kui somaan ja somaan kiiremini kui V-gaasid).

FOV moodustavad püsiva keemilise saastumise tsoone. FOV-st mõjutatud nakkuspiirkonnast saabumine kujutab endast reaalset ohtu teistele.

Toksikokineetika

Mürgistus tekib aurude ja aerosoolide sissehingamisel, mürkide imendumisel vedelal ja aerosoolil läbi naha, silma limaskesta, saastunud vee või toiduga läbi seedetrakti limaskesta. FOV-d ei avalda manustamiskohas ärritavat toimet (ülemiste hingamisteede ja seedetrakti limaskestad, silma sidekesta, nahk) ja tungivad kehasse peaaegu märkamatult. Madala mürgisuse OP-d on võimelised suhteliselt kaua püsima (karbofos - päev või rohkem). Kõige mürgisemad esindajad hüdrolüüsitakse ja oksüdeeritakse reeglina kiiresti. Sariini ja somaani poolestusaeg on umbes 5 minutit, Vx on mõnevõrra pikem. FOS-i metabolism toimub kõigis elundites ja kudedes. Kehast erituvad vaid ainete mittetoksilised metaboliidid ja seetõttu ei ole väljahingatav õhk, uriin, väljaheited teistele ohtlikud.

biokeemias

Madu mürgi neurotoksiinide toimemehhanism

Sissejuhatus

keemia maomürk

Madu mürgid on keemilise koostise ja füsioloogilise toime poolest ainulaadne bioloogiliselt aktiivsete ühendite rühm. Nende mürgised ja raviomadused on inimkonnale teada juba iidsetest aegadest. Pikka aega piirasid huvi nende mürgiste toodete uurimise vastu meditsiinipraktika vajadused. Suurem osa tööst oli pühendatud mürgistuse kliinilise pildi kirjeldamisele, spetsiifilise ja mittespetsiifilise ravi meetodite leidmisele, samuti maomürkide ja nende preparaatide kasutamisele raviainetena. Madomürkide ratsionaalne kasutamine meditsiinis on võimatu ilma eksperimentaalse uuringuta ja teoreetilise põhjenduseta reaktsioonide olemuse kohta, mis kehas konkreetse mürgi sissetoomisele arenevad. Madomürkide individuaalsete toimemehhanismide uurimine kehal on vajalik teaduslikult põhjendatud ravimeetodite loomiseks.

Madomürkide toksilise toime mehhanismide ebapiisav arendamine ei võimalda sageli arstidel ohvri seisundit kiiresti ja tõhusalt leevendada. Mõnel juhul võetakse arvesse ainult mürgistuse välist pilti ja kliiniline hooldus piirdub sümptomaatiliste vahenditega, võtmata arvesse mürgi spetsiifilist mõju keha elutähtsatele süsteemidele.

Tuleb märkida, et maomürgidel on tugev toksiline toime ainult surmavate ja subletaalsete annuste korral. Väikesed annused ei põhjusta mürgistuse kliinilisi ilminguid ja neid on praktilises meditsiinis pikka aega kasutatud. Kuid ravirakendused viiakse sageli läbi empiiriliselt ilma piisava teoreetilise põhjenduseta, mis toob kaasa vigu. Pole vaja tõestada, et maomürkide tõhus kasutamine kliinikus peaks põhinema sügavatel teadmistel nende koostise ja omaduste kohta ning ennekõike eksperimentaalsetel uuringutel, mis peaksid paljastama nende mürgiste ainete füsioloogilise olemuse ja toimemehhanismid. aineid ja aidata arstidel mürke ravieesmärkidel teaduslikult rakendada. Teaduslaborites on huvi zootoksiinide ja eriti maomürkide vastu järsult kasvanud, seoses mitmete väga spetsiifilise toimega komponentide ja teatud bioloogiliste struktuuridega puhtal kujul valmistamisega.

Käesoleva töö eesmärgiks on tuua esile maomürkide eksperimentaalse uurimise hetkeseis, paljastada patofüsioloogiliste mõjude mehhanismid organismi olulisematele funktsionaalsetele süsteemidele.

Madomürkide keemia seis.

Mürkide saamine ja selle füüsikalis-keemilised omadused.

Lihtsaim viis madude käest mürgisaladust kätte saada on mürgiste näärmete mehaaniline massaaž. Tänapäeval kasutatakse mehaanilise massaaži asemel sageli elektrivoolu stimuleerimist.

Elektristimulatsioon pole mitte ainult õrnem meetod mürki kogumiseks, vaid võimaldab ka seda rohkem saada. Ühelt isendilt saadav mürgikogus sõltub mao keha suurusest, füsioloogilisest seisundist, korduvate mürgistuste arvust ja ka mitmetest keskkonnatingimustest. Tuleb märkida, et madude vangistuses hoidmine ei mõjuta mitte ainult saadud mürgi kogust, vaid ka selle mürgisust. Niisiis täheldatakse kobra mürgis toksilisuse vähenemist pärast kuuekuulist vangistuses viibimist. Rästikumürk muudab mürgisust alles pärast 2-aastast lasteaias hoidmist. Mis puutub väikestesse madudesse (rästik, koon, efa), siis nende sisaldus serpentarias aasta jooksul mürkide omadusi ei mõjuta. Värskelt saadud maomürk on kergelt opalestseeruv, viskoosne, üsna läbipaistev vedelik, mürgi värvus varieerub helekollasest sidrunini.

Mürkide aktiivne reaktsioon on tavaliselt happeline. Nende vesilahused on ebastabiilsed ja kaotavad mõne päeva pärast mürgisuse. Need muutuvad keskkonnategurite suhtes palju vastupidavamaks pärast kuivatamist kaltsiumkloriidiga või lüofiliseerimist. Mürgid on üsna termostabiilsed ja happelises keskkonnas taluvad aktiivsust kaotamata kuumutamist kuni 120 kraadi Celsiuse järgi. Keemilised reaktiivid mõjuvad mürkidele hävitavalt: KMnO 4, eeter, kloroform, etanool metüleensinine. Samuti mõjutavad füüsikalised tegurid: UV-kiirgus, röntgenikiirgus. Keemiline analüüs näitab nii orgaaniliste kui ka anorgaaniliste ainete esinemist maomürkides. Kaasaegsete kontseptsioonide kohaselt on maomürkide toksiline aktiivsus ja bioloogilised omadused seotud nende valgukomponentidega.

Maomürkide toksiliste polüpeptiidide keemilise koostise ja struktuuri uurimise põhietapid. Uurijate tähelepanu äratasid küsimused maomürkide keemilise olemuse ja toimemehhanismide kohta. Varasemates töödes seostati toksilist toimet mürkides sisalduvate ensüümide aktiivsusega. Praegu on üldtunnustatud seisukoht, mille kohaselt määravad peamised mürgised omadused mitteensümaatilised polüpeptiidid, millega koos sisaldavad mürgid võimsaid ensüümsüsteeme, mille toime olemus ja spetsiifilisus määrab enamikul juhtudel mürgistuse lahutamatu pilt. Saavutused ja edu mürkide keemilise koostise uurimisel on tihedalt seotud makromolekulaarsete ühendite komplekssete segude fraktsioneerimise ja puhastamise meetodite väljatöötamise ja täiustamisega. Kuni 1960. aastateni kasutati mürkide uurimisel peamiselt dialüüsi läbi poolläbilaskvate membraanide ja elektroforeetilist eraldamist. Geelfiltratsioonimeetodite, ioonvahetuskromatograafia, ultratsentrifuugimise, aga ka makromolekulide primaarstruktuuri analüüsimeetodite väljatöötamine ja automatiseerimine võimaldas dešifreerida enamiku madude toksiliste polüpeptiidide aminohappejääkide järjestust suhteliselt palju. lühike aeg.

1.Toksiliste polüpeptiidide terminoloogia ja klassifikatsioon

keemia maomürk

Kuni viimase ajani esines terminoloogilisi raskusi maomürkide erinevate mitteensümaatiliste toksiliste polüpeptiidide funktsionaalsete ja struktuuriliste tunnuste võrdlemisel. See puudutab peamiselt Elapidae perekonda kuuluvate madude mürgist eraldatud polüpeptiide. Mürkide keemilise koostise uurimise esimestel etappidel olid sellised raskused vältimatud ja seda seletati üksikute polüpeptiidide ebapiisava puhastusastmega, mis enamikul juhtudel muutis nende toime spetsiifilise olemuse kindlaksmääramise keeruliseks. Selle tulemusena andsid erinevad autorid polüpeptiididele erinevaid nimetusi, mis osutusid oma keemilise struktuuri ja farmakoloogilise toime poolest äärmiselt lähedaseks ja mõnikord identseks. Eelkõige määrati rühm kardiotoksiine skeletilihaseid depolariseerivaks teguriks; toksiin Y; otsene lüütiline tegur - PLF; kobramiinid A ja B; tsütotoksiinid 1 ja 2.

Mõned autorid lähtusid nime valikul patofüsioloogilistest mõjudest (kardiotoksiin, PLP, tsütotoksiin), teised rõhutasid polüpeptiidi mõningaid keemilisi omadusi, näiteks selle peategelast (kobramiin), teised määrasid fraktsioonile numbrilise või tähelise tähise. . alles viimastel aastatel on kindlaks tehtud nende polüpeptiidide keemilise struktuuri lähedane sarnasus. On saadud tõendeid, et enamikule nendest toksiinidest on omane hemolüütiline, tsütotoksiline, kardiotoksiline ja muud toimed. Seetõttu nimetati rühma põhilisi polüpeptiide, millel puudub spetsiifiline neurotoksiline toime, kuid mis toimivad tõhusalt bioloogilistele membraanidele, membraaniaktiivseteks polüpeptiidideks (MAP).

Tuginedes primaarstruktuuri ja füsioloogilise toime võrdlevale analüüsile, mis näitas neurotoksiliste polüpeptiidide suurt sarnasust üksteisega, kombineeriti need üldnimetuse - neurotoksiin - alla. Seega kõik Elapidae sugukonna madude mürgist seni eraldatud toksilised polüpeptiidid, millel puuduvad ensümaatilised omadused ja mis jagunevad toimemehhanismi järgi kolme rühma. Esimesse rühma kuuluvad polüpeptiidid, mis blokeerivad selektiivselt ja spetsiifiliselt neuromuskulaarse ristmiku subsünaptilise membraani kolinergilisi retseptoreid - postsünaptilisi neurotoksiine (post-NT). Teist rühma esindavad polüpeptiidid, mis toimivad selektiivselt müoneuraalsete sünapside presünaptilistele otstele ja häirivad atsetüülkoliini - presünaptiliste neurotoksiinide (pre-NT) vabanemist.

Kolmandasse rühma kuuluvad polüpeptiidid, mis mõjutavad aktiivselt rakkude membraani struktuure, sealhulgas ergastavaid, põhjustades nende depolarisatsiooni - membraaniaktiivsed polüpeptiidid (MAP).

2. Postsünaptiliste neurotoksiinide keemia

Hoolimata asjaolust, et nende farmakoloogiliste omaduste järgi on kobra mürgist eraldatud post-NT lähedased, võib need keemilise struktuuri seisukohalt jagada kahte tüüpi.

Tüüp 1 hõlmab post-HT, mis on lihtne polüpeptiidahel, mis koosneb 60-62 aminohappejäägist koos 4 disulfiidsillaga (joonis 1. A) ja millel on aluselised omadused, molekulmassiga umbes 7000 (post -HT-1) .

Tüüp 2 hõlmab post-NT, mis koosneb 71-74 aminohappejäägist, millel on 5 disulfiidsilda (joonis 1, B), molekulmass umbes 8000 (post-HT-2).

Joonis 1. Kesk-Aasia kobra mürgist pärineva neurotoksiini II (A) ja neurotoksiin I (B) põhistruktuur

Post-HT-1 on ehitatud 15 tavalisest aminohappejäägist, nende koostises reeglina ei ole Ala, Met ja Phen. Vastupidi, leitakse HT-2-järgne alaniin. Kesk-Aasia kobra mürgi huvitav omadus on mõlemat tüüpi neurotoksiinide olemasolu selles. Veelgi enam, 73 aminohappejääki sisaldavas neurotoksiinis asendatakse kõigile post-HT-2-le iseloomulik Arg või Lys 51 Glu-ga.

HT1- ja 2-järgsete disulfiidsidemete küllastumine viitab nende olulisele funktsionaalsele tähtsusele molekuli bioloogiliselt aktiivse konformatsiooni säilitamisel. Disulfiidsidemete taastamise tulemuseks on HT-1-järgse aktiivsuse kaotus 92% ja HT-2-järgne aktiivsus 50%. reoksüdatsioon taastab neurotoksiinide algse aktiivsuse. Ilmselt on post-HT-2 suurem vastupidavus keemilisele rünnakule seotud viienda disulfiidsideme olemasoluga, mis stabiliseerib polüpeptiidahela saiti. Samal ajal on HT-1-järgses molekulis sama piirkond kõige pikenenud ja sellel puuduvad disulfiidsillad. Sildade olemasolu määrab post-NT ja termiliste mõjude stabiilsuse. Seega talub post-NT happelises keskkonnas kuumutamist temperatuurini 100 °C 30 minutit ilma märgatava aktiivsuse kadumiseta või 24-tunnise töötlemiseta 8M karbamiidiga, kuid leelised inaktiveerivad seda.

Neurotoksiliste polüpeptiidide primaarstruktuuri dešifreerimine võimaldas tõstatada küsimuse koliiniretseptoriga seonduva molekuli aktiivse tsentri lokaliseerimise ja struktuuri kohta. Nende polüpeptiidide struktuuri uurimine näitab nii α kui ka β struktuuride olemasolu neurotoksiini molekulides. HT-1-järgse molekuli keskosas, mis on vaba disulfiidsidemetest, võib olla suurem α-heeliks. Lisaks võib aminohappejääkide enamiku külgahelate hüdrofiilsus, mis moodustavad järjestuse positsioonidest 24–25 kuni 39–40, põhjustada selle ahela projektsiooni molekuli välisküljele, mistõttu on võimalik, et aktiivne keskus paikneb selles piirkonnas.

Suur tähtsus on samades kohtades homoloogsetes neurotoksiinides esinevate invariantsete aminohapete asukoha ja keemilise modifitseerimise analüüs. Need aminohapped, mis säilivad evolutsiooni käigus samades polüpeptiidahela piirkondades, võivad osaleda aktiivse tsentri organiseerimises või säilitada molekuli aktiivset konformatsiooni. Konstantsete aminohapete olemasolu eeldab muutumatu tripleti geenikoodi olemasolu DNA molekulis, mis on vajalik selle aminohappejärjestuse sünteesiks.

Kuna post-NT, nagu ka atsetüülkoliini sihtmärk on kolinergiline retseptor, näib, et neurotoksiinide aktiivsed saidid peaksid olema sarnased atsetüülkoliini kvaternaarsete ammooniumi- ja karbonüülrühmadega. Leiti, et vabad aminorühmad, sealhulgas N-terminaalsed, ei ole toksilise toime tagamiseks kohustuslikud. Tai kobra mürgist saadud neurotoksiini 6 aminorühma atsüleerimine viis 1/3 aktiivsuse kadumiseni.

Võib eeldada, et peptiidikompositsiooni karbonüülrühmad, mis on alati post-HT molekulis, võivad mängida toksilisuse tagamise rolli. Kuid need on retseptoriga interaktsiooni reaktsioonis vaevalt saadaval. Invariantse asparagiinhappe ja asparagiini külgahelate külgrühmad vastavad sellele nõudele suuremal määral. Asparagiinhappe modifitseerimine glütsiini metüülestriga põhjustab aktiivsuse kadu 75% esialgsest väärtusest.

Pöördumatut seondumist post-HT ja kolinergilise retseptori vahel ei saa seletada ainult post-HT guanidiini ja karbonüülrühmade interaktsiooniga retseptori vastavate saitidega. Nende koostoime peaks olema peamiselt elektrostaatiline, kuid kontsentreeritud soolalahustes retseptori-toksiini kompleks ei dissotsieeru. On tõenäoline, et need kaks funktsionaalset rühma toimivad "tuvastuskohtadena" esmases kontaktis post-HT ja retseptori vahel. Lõpliku pöördumatu seondumise määrab valgu-valgu interaktsioon, sealhulgas juba teised post-NT osad ja kolinergiline retseptor.

3. Presünaptiliste neurotoksiinide keemia

Teist rühma neurotoksiine, presünaptilisi neurotoksiine (pre-NT), leidub maomürkides harva. Ainult vähesed neist on eraldatud puhastatud kujul ja uuritud. Elapidae perekonnast leidub presünaptilisi NT-sid Austraalia taipani mürgis - taipoksiinis, Austraalia tiigermao - noteksiinis ja kraiti mürgis - β-bungarotoksiinis. Krotoksiinil, lõgismadude mürgist pärineval neurotoksiinil, on kahepaiksetel domineeriv presünaptiline toime neuromuskulaarsetele ühendustele ja imetajatel postsünaptiline toime. Erinevalt post-NT-st 2. rühma neurotoksiinid on üles ehitatud suuremast hulgast aminohappejääkidest ja on vastavalt suurema molekulmassiga. Lisaks on mõned neist komplekssed, mis koosnevad allüksustest.

Üks esimesi pre-NT-sid, mis saadi tsoonilise tärklisegeelelektroforeesiga ja puhastati täiendavalt KM-Sephadexi kromatograafiaga korduva rekromatograafiaga, oli β-bungarotoksiin. β-bungarotoksiin koosneb ligikaudu 179 aminohappejäägist, mille hulgas on ülekaalus asparagiinhape (22 jääki), glütsiin (16), lüsiin (13), arginiin (14), türosiin (13). 20 tsüstiinijäägi olemasolu näitab, et β-bungarotoksiini molekul on stabiliseeritud vähemalt 10 sulfiidsidemega. Neurotoksiini molekulmass on 28500.

Eeldati, et β-bungarotoksiinil puuduvad ensümaatilised omadused ja see on homogeenne. Siiski leiti, et β-bungarotoksiin koosneb kahest alaühikust molekulmassiga 8800 ja 12400. Uurides β-bungarotoksiini mõju oksüdatiivsele fosforüülimisele närvilõpmete mitokondrites, jõudsime järeldusele, et toksiinil on fosfolipaasil aktiivsus. .

Noteksiin saadi ioonvahetuskromatograafiaga ammooniumatsetaadi gradiendis. Noteksiini peamine neurotoksiline komponent, mis moodustab 6% toormürgist, eraldati korduva kromatograafia abil preparaadi kujul, mis sisaldas 27% noteksiini.

4. Mürkide mõju neuromuskulaarsele ülekandele

Kõige enam on uuritud ergastuse ülekande mehhanismi müoneuraalses sünapsis maomürkide mõjul. Juba esimesed vaatlused mürgitatud looma surmapildist, kus domineerisid skeleti- ja hingamislihaste halvatuse sümptomid, tingisid vajaduse uurida seda nähtust rangetes laboritingimustes. Arvukad katsed isoleeritud neuromuskulaarsete preparaatidega on näidanud, et maomürgid blokeerivad erutuse ülekandumist närvist lihasesse, vähendavad erutuvust otsesele ja kaudsele stimulatsioonile ning põhjustavad närvi- ja lihasmembraanide depolarisatsiooni.

Neuromuskulaarse ülekande pärssimine mürgi toimel võib toimuda kahe mehhanismi kaudu. Üks neist on seotud mürgi blokeeriva toimega otsaplaadile. Teine põhineb depolariseerival toimel ergastavatele membraanidele. Tervet mürki kasutades on aga raske neid kahte mehhanismi eristada, kuna selle depolariseeriv toime viib närvikiududes leviva ergastuse blokeerimiseni ning suurtes kontsentratsioonides põhjustab mürk lihaskontraktuuri. Mürk takistab atsetüülkoliini depolariseerivat toimet isoleeritud lihastele, atsetüülkoliinesteraasi ühendid aga vähendavad selle blokeerivat toimet.

Katsetes blokeeris krotoksiin lihaste kontraktsiooni kuni kaudse stimulatsioonini ega mõjutanud membraanipotentsiaali. Kahe sordi (krotamiiniga ja ilma) mürkide toime uuring näitas aga peaaegu pöördumatut blokeerivat toimet neuromuskulaarsele ülekandele kassidel ja rottidel ilma krotamiinita mürkide puhul nii lihasmembraanidel kui ka postsünaptilise membraani spetsiifilistel retseptoritel. Neuromuskulaarne blokaad krotamiini sisaldava mürgi mõjul saavutati lihasmembraanide depolariseerimisega. Rästiku mürk on samuti võimeline häirima neuromuskulaarset ülekannet, põhjustades spetsiifiliste atsetüülkoliini retseptorite pöördumatu blokaadi tõttu perifeerset halvatust. Samuti pärsib see lihaskiudude elektrilist aktiivsust. Immunokeemiline analüüs näitas, et mürgis on postsünaptilise fraktsiooniga sarnane valgufraktsioon. α- toksiini mustkael-kobra mürgist.

bioorgaanilise keemia instituudis. akadeemikud M.M. Šemjakina<#"justify">5. Postsünaptilised neurotoksiinid (post - NT)

Erinevalt tervest kobra mürgist blokeerivad post-NT-d selektiivselt erutuse ülekandumist neuromuskulaarses ristmikul, mõjutamata närvi ja lihase elektrilisi omadusi. Eraldatud neuromuskulaarsete preparaatide tund aega inkubeerimine lahuses, mis sisaldab post-NT-d kontsentratsioonis umbes 1 μg / ml, viib lõppplaadi - PKP potentsiaali amplituudi järkjärgulise vähenemiseni. Inhibeeriv toime suureneb koos stimulatsiooni sageduse suurenemisega, samas kui PEP amplituud väheneb ilma nende sageduse oluliste muutusteta. Isegi kõrgete kontsentratsioonide korral ei mõjutanud post-NT nii lihaste kui ka motoorsete terminalide puhkepotentsiaali.

Selgroogsete skeletilihaste kolinergilised retseptori membraanid on post-NT toime suhtes kõige tundlikumad. Samas on mere molluskite somaatilised lihased ja silmusüda resistentsed kobra neurotoksiinide toimele. Liigilised erinevused kolinergiliste retseptorite tundlikkuses selgroogsete erinevatel esindajatel (konnad, kanad, kassipojad, rotid). On oletatud, et post-HT ei ole atsetüülkoliini otsesed konkurendid kolinergilise retseptori aktiivse saidi osas.

6. Presünaptilised neurotoksiinid (pre-NT)

Presünaptilise toimega neurotoksiinid mõjutavad selektiivselt atsetüülkoliini vabanemise mehhanismi, mõjutamata postsünaptiliste struktuuride tundlikkust vahendaja suhtes. Eraldatud neuromuskulaarse ravimi töötlemine β- pärast esialgset sageduse suurenemise perioodi viib bungarotoksiin PEP täieliku elimineerimiseni. Inhibeeriva toime avaldumise kiirus sõltub nii pre-HT kontsentratsioonist kui ka stimulatsiooni sagedusest. Samuti tehti kindlaks neuromuskulaarse ülekande ploki alguse sõltuvus ümbritsevast temperatuurist. Seega põhjustas tipoksiin (1 μg/ml) temperatuuril 37°C ravimi inhibeerimist tunniks ajaks, temperatuuri langemisel 28°C-ni säilis juhtivus kuni 4 tundi inkubatsiooni. Pre-NT ei vähenda isoleeritud lihaste reaktsiooni eksogeensele atsetüülkoliinile ega mõjuta ergastuse läbiviimist närvilõpmete kaudu. Muud tõendid selektiivse presünaptilise toime kohta β- bungarotoksiin saadi 10-päevaste kanaembrüote müoblastidest saadud närvilõpmeteta koekultuurist. eelinkubatsioon α- bungarotoksiin kõrvaldas täielikult depolarisatsiooni, mis oli põhjustatud järgnevast atsetüülkoliini sisestamisest söötmesse. Nendes tingimustes β- bungarotoksiin ei olnud efektiivne. Tegevuse hilisemates etappides β- bungarotoksiin, täheldatakse vesiikulite hävitamist atsetüülkoliiniga kuni nende täieliku kadumiseni. Märgitakse ka motoorsete närvilõpmete mitokondrite vakuoliseerumist.

Tegevus β- bungarotoksiin on sarnane botuliintoksiini toimega, mis mõjutab ka atsetüülkoliini närvilõpmetest vabanemise mehhanismi. Siiski on erinevusi: botuliintoksiin ei põhjusta PEP esialgset suurenemist; erinevalt botuliintoksiinist β- bungarotoksiin suhtleb ainult kolinergiliste lõppudega; botuliintoksiini toimel presünaptilises piirkonnas muutusi ei täheldatud.

Roti aju sünaptosoomidel võime β- bungarotoksiin, et vähendada GABA, serotoniini, norepinefriini ja koliini kogunemist. Niivõrd kui β- bungarotoksiin tõrjub välja peamiselt juba kogunenud neurotransmittereid, võib eeldada, et selle toime on seotud säilitamisprotsessi kahjustamisega, mitte vahendajate transpordiga.

Järeldus

Madomürkide toimemehhanismi pole teadlased veel lahti mõtestanud. Kuid verre sattunud läbipaistev mürgitilk kandub läbi kogu keha ja teatud annuses avaldab see patsiendi kehale kasulikku mõju. On kindlaks tehtud, et väikestel kogustel kobra mürgil on valuvaigistav toime ja seda võib isegi kasutada morfiini asendajana pahaloomuliste kasvajate all kannatavatel patsientidel. Samas, erinevalt morfiinist, mõjub maomürk kauem ja mis kõige tähtsam, ei tekita sõltuvust. Lisaks on loodud kobra mürgil põhinevad ravimid, mis parandavad bronhiaalastma, epilepsia ja stenokardia all kannatavate patsientide üldist seisundit.

Vajadus maomürgi järele kasvab aasta-aastalt ning meie riigi mitmetesse piirkondadesse rajatud puukoolid ei suuda siiani seda vajadust rahuldada. Seetõttu on vaja kaitsta mürgiseid madusid looduslikes tingimustes, samuti saavutada nende paljunemine vangistuses.

Tuleb meeles pidada, et kogenematute inimeste käes ei muutu madu mürk tervise säilitamise võitluses liitlaseks, vaid ohtlikuks vaenlaseks ja võib põhjustada tõsist mürgistust. Theophrastus Paracelsus rääkis vajadusest valida õige raviaine annus, väites, et "... kõik on mürk, mitte milleski pole mürki ja kõik on ravim. Ainuüksi doos teeb ainest mürgi või ravimi. See kuulsa teadlase ütlus pole oma tähendust kaotanud ka tänapäeval ning madude mürke kasutades peavad patsiendid rangelt järgima raviarsti juhiseid.

Teadaolevalt on madude mürgid ohtlikud paljudele imetajaliikidele. Kuid madalama organisatsiooniga loomade, eriti putukate seas on teada liike, mis ei ole vastuvõtlikud maomürgi toimele, mis võimaldab neid kasutada vastumürgina.

Mürkide keemilise struktuuri ja toimemehhanismide iseärasusi hõlmavate küsimuste käsitlemise kokkuvõtteks ei saa mainimata jätta, et loodus, see osavaim eksperimenteerija, on andnud teadlastele ainulaadsed vahendid ehituse põhiprobleemide uurimiseks. ja elusraku toimimine.

Zootoksiinid on suurepärased molekulaarbioloogia mudelid, mis võimaldavad lahendada biomolekulide struktuuri ja funktsiooni seoseid.

Bibliograafia

1. Orlov B.N. "NSVL mürgised loomad ja taimed". Moskva: Kõrgkool, 1990 - 272 lk.

G.I. Oxendendler "Mürgid ja vastumürgid" L .: Nauka, 1982. - 192 lk.

E. Dunaev, I. Kaurov “Roomajad. Kahepaiksed. Moskva: Astrel, 2010 - 180ndad.

B.S. Tuniev, N.L. Orlov "Kaukaasia maod". M.: Teaduspublikatsioonide Ühendus KMK, 2009. - 223lk.

www.floranimal.ru

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed