MAKROFAAGID. Makrofaag (teisest kreeka keelest on suur sööja) on suurte valgete vereliblede eriliik, mis samaaegselt nende rakkudega, mis tegelikult on nende eelkäijad, loovad sümbioosi, mida nimetatakse mononukleaarsete fagotsüütide süsteemiks (muu kreeka keelest "kuni". neelavad (söövad) puuri"). Monoblastid, promotsüüdid ja monotsüüdid toimivad sel juhul eellasrakkudena.

Makrofaagide päritolu ja eesmärk

Makrofaage nimetatakse põhjusega "püüdjarakkudeks", kuna kõik, millega nad kokku puutuvad, imendub ja hävitatakse seedimise kaudu. Teatud osa makrofaage paikneb pidevalt teatud kohtades: kapillaarides ja lümfisõlmedes, maksas, kopsudes, side- ja närvikudedes, luudes, sealhulgas luuüdis. Teised rändavad rakkude vahel, kogunedes järk-järgult kohtadesse, kus ühe või teise nakkusetekitaja kehasse tungimine on kõige tõenäolisem.
Igat tüüpi makrofaagid pärinevad vere monotsüütidest ja monotsüüdid omakorda luuüdi promonotsüütidest, küpsedes järk-järgult varasematest eellasrakkudest kuni teatud staadiumi saavutamiseni. Nimelt on makrofaagidel nende eellasrakkudega tagasisideahel; mis on tingitud nende võimest toota veres tsütokiine (kasvufaktoreid), mis sisenevad koos verega luuüdi, tugevdades seeläbi varem tekkinud rakkude jagunemise loomulikke protsesse. See protsess aktiveerub näiteks teatud infektsioonide esinemisel, kui paljud makrofaagid surevad võitluses "vaenlastega", asenduvad uute makrofaagidega, mis küpsevad luuüdis kiirendatud tempos.

Kuidas makrofaagid "töötavad" infektsioonide olemasolul kehas?

GcMAF on ainulaadne ravim makrofaagide aktiivsuse aktiveerimiseks

Meie kahjuks võivad makrofaagid oma kolossaalsetest võimalustest hoolimata olla passiivsed. Näiteks kõik vähirakud, aga ka viirus- ja nakkusrakud toodavad alfa-N-atsetüülgalaktosaminidaasi (nagalaasi) valku, mis blokeerib GcMAF-glükoproteiini tootmist, mis stimuleerib makrofaagide aktivatsiooni, takistades seega immuunsüsteemi normaalset talitlust. . Ja immuunsüsteemi aktiivsuse puudumisel arenevad pahaloomulised kasvajad kontrollimatult ja viirusnakkuste tase tõuseb. Sel juhul on olemas GcMAF-i ravim, mis aktiveerib makrofaage ja suurendab immuunvastuse aktiivsust. Ehtsat GcMAF-i saate osta dr Vedovi kliinikust.

Makrofaagid on mitmekülgsed ja üldlevinud

Sada kolmkümmend aastat tagasi ilmus tähelepanuväärne vene uurija I.I. Mechnikov tegi Messina väinast pärit meritähe vastsete katsetes hämmastava avastuse, mis muutis drastiliselt mitte ainult tulevase Nobeli preemia laureaadi enda elu, vaid pööras ka tollased ideed immuunsüsteemist pea peale.

Torkades roosa naela vastse läbipaistvasse kehasse, avastas teadlane, et kildu ümbritsevad ja ründavad suured amööboidrakud. Ja kui tulnuka keha oli väike, võisid need rändrakud, mida Mechnikov nimetas fagotsüütideks (kreeka keelest. Devourer), tulnukat täielikult endasse imeda.

Aastaid usuti, et fagotsüüdid täidavad kehas "kiirreageerimisüksuste" ülesandeid. Hiljutised uuringud on aga näidanud, et tänu oma tohutule funktsionaalsele plastilisusele "määravad need rakud ära" paljude metaboolsete, immunoloogiliste ja põletikuliste protsesside ilmastiku nii normaalsetes kui patoloogilistes tingimustes. See muudab fagotsüüdid paljutõotavaks sihtmärgiks mitmete tõsiste inimeste haiguste ravistrateegia väljatöötamisel.

Sõltuvalt nende mikrokeskkonnast võivad koe makrofaagid täita erinevaid spetsiifilisi funktsioone. Näiteks kaltsiumhüdroksüapatiidi luust eemaldamises osalevad ka luukoe makrofaagid – osteoklastid. Selle funktsiooni puudulikkusega areneb marmorihaigus - luu muutub liigselt tihendatuks ja samal ajal hapraks.

Kuid võib-olla oli makrofaagide kõige üllatavam omadus nende tohutu plastilisus, st võime muuta nende transkriptsiooniprogrammi (teatud geenide "sisselülitamine") ja nende välimust (fenotüüpi). Selle tunnuse tagajärg on makrofaagide rakupopulatsiooni suur heterogeensus, mille hulgas pole mitte ainult "agressiivseid" rakke, mis tulevad peremeesorganismi kaitsele; aga ka "polaarse" funktsiooniga rakud, mis vastutavad kahjustatud kudede "rahumeelse" taastamise protsesside eest.

Lipiidide "antennid"

Makrofaagid võlgnevad oma potentsiaalse "mitmekesisuse" geneetilise materjali - nn avatud kromatiini - ebatavalisele korraldusele. See rakulise genoomi struktuuri mitte täielikult mõistetav versioon annab vastuseks erinevatele stiimulitele kiire muutuse geenide ekspressioonitasemes (aktiivsuses).

Makrofaagi konkreetse funktsiooni täitmine sõltub saadud stiimulite olemusest. Kui stiimul tunnistatakse "tulnukaks", aktiveeritakse makrofaagi need geenid (ja vastavalt ka funktsioonid), mille eesmärk on "tulnuka" hävitamine. Makrofaag võib aga aktiveerida ka organismi enda signaalmolekule, mis indutseerivad selle immuunraku osalema ainevahetuse korraldamises ja reguleerimises. Niisiis osalevad makrofaagid "rahuaja" tingimustes, st patogeeni ja sellest põhjustatud põletikulise protsessi puudumisel lipiidide ja glükoosi metabolismi, rasvkoe diferentseerumise eest vastutavate geenide ekspressiooni reguleerimises. rakud.

Makrofaagide töö üksteist välistavate "rahumeelsete" ja "sõjaliste" valdkondade integreerimine toimub raku tuuma retseptorite aktiivsuse muutmise teel, mis on reguleerivate valkude erirühm.

Nendest tuumaretseptoritest tuleks esile tõsta nn lipiidiandurid, st valgud, mis on võimelised lipiididega interakteeruma (näiteks oksüdeeritud rasvhapped või kolesterooli derivaadid) (Smirnov, 2009). Nende lipiidide suhtes tundlike regulatoorsete valkude häirimine makrofaagides võib olla süsteemsete ainevahetushäirete põhjuseks. Näiteks ühe sellise tuuma retseptori, mida nimetatakse PPAR-gammaks, makrofaagide defitsiit põhjustab II tüüpi diabeedi väljakujunemist ning lipiidide ja süsivesikute metabolismi tasakaalustamatust kogu kehas.

Rakkude metamorfoosid

Makrofaagide heterogeenses koosluses eristatakse nende põhifunktsioone määravate põhiomaduste alusel kolme peamist raku alampopulatsiooni: M1, M2 ja Mox makrofaagid, mis osalevad vastavalt põletikulistes protsessides, kahjustatud kudede parandamises, ja keha kaitsmine oksüdatiivse stressi eest.

"Klassikaline" M1 makrofaag moodustub eellasrakust (monotsüüdist) rakusiseste signaalide kaskaadi toimel, mis käivitatakse pärast nakkustekitaja tuvastamist, kasutades raku pinnal asuvaid spetsiaalseid retseptoreid.

"Sööja" M1 moodustumine toimub genoomi võimsa aktiveerimise tulemusena, millega kaasneb enam kui saja valgu - nn põletikufaktorite - sünteesi aktiveerimine. Nende hulka kuuluvad ensüümid, mis soodustavad vabade hapnikuradikaalide teket; valgud, mis meelitavad teisi immuunsüsteemi rakke põletikukoldesse, samuti valgud, mis võivad hävitada bakterimembraani; põletikulised tsütokiinid - ained, millel on võime aktiveerida immuunrakke ja millel on toksiline toime ülejäänud rakukeskkonnale. Rakus aktiveerub fagotsütoos ning makrofaag hakkab aktiivselt hävitama ja seedima kõike, mis tema teele satub (Shvarts ja Svistelnik, 2012). Seega on põletiku fookus.

Kuid juba põletikulise protsessi algstaadiumis hakkab M1 makrofaag aktiivselt sekreteerima põletikuvastaseid aineid - madala molekulmassiga lipiidimolekule. Need "teise ešeloni" signaalid hakkavad aktiveerima eelnimetatud lipiidiandureid uutes "värbajates" - monotsüütides, mis saabuvad põletikukohta. Raku sees vallandub sündmuste ahel, mille tulemusena saabub aktiveeriv signaal DNA teatud regulatoorsetesse piirkondadesse, suurendades ainevahetuse harmoniseerimise eest vastutavate geenide ekspressiooni ja samal ajal pärssides "põletikku soodustavate" aktiivsust. st põletikku provotseerivad) geenid (Dushkin, 2012).

Niisiis moodustuvad alternatiivse aktiveerimise tulemusena M2 makrofaagid, mis lõpetavad põletikulise protsessi ja soodustavad kudede paranemist. M2 makrofaagide populatsiooni võib omakorda jagada rühmadesse sõltuvalt nende spetsialiseerumisest: surnud rakkude püüdjad; omandatud immuunsusreaktsioonis osalevad rakud, samuti makrofaagid, mis eritavad tegureid, mis aitavad kaasa surnud kudede asendamisele sidekoega.

Teine makrofaagide rühm Mox moodustub nn oksüdatiivse stressi tingimustes, kui kudedes suureneb vabade radikaalide kahjustuste oht. Näiteks Mohs moodustavad umbes kolmandiku kõigist aterosklerootilise naastu makrofaagidest. Need immuunrakud ei ole mitte ainult ise resistentsed kahjulike tegurite suhtes, vaid osalevad ka keha antioksüdantide kaitses (Gui et al., 2012).

Vahune kamikaze

Üks intrigeerivamaid makrofaagide metamorfoose on selle muutumine nn vahtrakuks. Selliseid rakke leiti aterosklerootilistest naastudest ja nad said oma nime oma spetsiifilise välimuse tõttu: mikroskoobi all meenutasid nad seebivahtu. Tegelikult on vahurakk sama M1 makrofaag, kuid täis rasvade lisandeid, mis koosnevad peamiselt vees lahustumatutest kolesterooli ja rasvhapete ühenditest.

On püstitatud hüpotees, mis on muutunud üldtunnustatud, et aterosklerootiliste veresoonte seinas tekivad vahtrakud madala tihedusega lipoproteiinide, mis kannavad "halba" kolesterooli, kontrollimatu imendumise tulemusena makrofaagide poolt. Hiljem aga leiti, et lipiidide kuhjumise ja mitmete lipiidide sünteesikiiruse dramaatilist (kümneid kordi!) tõusu makrofaagides võib katses esile kutsuda ainult põletik, ilma madala tihedusega lipoproteiinide osaluseta. (Duškin, 2012).

Seda eeldust kinnitasid kliinilised vaatlused: selgus, et makrofaagide muundumine vahurakuks toimub mitmesuguste põletikuliste haiguste korral: liigestes - reumatoidartriidiga, rasvkoes - diabeediga, neerudes - ägedate haigustega. ja krooniline puudulikkus, ajukoes - entsefaliidiga . Siiski kulus paarkümmend aastat uurimistööd, et mõista, kuidas ja miks muutub makrofaag põletiku käigus lipiididega täidetud rakuks.

Selgus, et põletikueelsete signaaliradade aktiveerimine M1 makrofaagides viib samade lipiidiandurite "väljalülitamiseni", mis normaalsetes tingimustes kontrollivad ja normaliseerivad lipiidide metabolismi (Dushkin, 2012). Kui need on "välja lülitatud", hakkab rakk lipiide koguma. Samal ajal ei ole saadud lipiidide kandjad üldse passiivsed rasvareservuaarid: neid moodustavad lipiidid on võimelised tugevdama põletikuliste signaalide kaskaade. Kõigi nende dramaatiliste muutuste põhieesmärk on aktiveerida ja tugevdada makrofaagide kaitsefunktsiooni, mille eesmärk on "tulnukate" hävitamine mis tahes vahenditega (Melo ja Drorak, 2012).

Kõrge kolesterooli ja rasvhapete sisaldus on aga vahurakule kulukas – need stimuleerivad tema surma läbi apoptoosi ehk programmeeritud rakusurma. Fosfatidüülseriin, fosfolipiid, mis tavaliselt asub raku sees, leidub selliste "hukule määratud" rakkude membraani välispinnal: selle välimus väljaspool on omamoodi "surmakell". See on "söö mind" signaal, mida M2 makrofaagid tajuvad. Absorbeerides apoptootilisi vahtrakke, hakkavad nad aktiivselt sekreteerima põletiku viimase, taastava staadiumi vahendajaid.

Farmakoloogiline sihtmärk

Põletik kui tüüpiline patoloogiline protsess ja makrofaagide võtmeosalus selles on ühel või teisel määral oluline komponent erinevate patoloogiliste tegurite poolt põhjustatud nakkushaigustes algloomadest ja bakteritest viirusteni: klamüüdiainfektsioonid, tuberkuloos, leishmaniaas, trüpanosomiaas jne. Samal ajal on makrofaagidel, nagu eespool mainitud, oluline, kui mitte juhtiv roll nn ainevahetushaiguste tekkes: ateroskleroos (südame-veresoonkonna haiguste peamine süüdlane), diabeet, neurodegeneratiivsed haigused. ajuhaigused (Alzheimeri ja Parkinsoni tõbi, insultide ja kolju-ajukahjustuse tagajärjed), reumatoidartriit ja vähk.

Kaasaegsed teadmised lipiidiandurite rollist erinevate makrofaagide fenotüüpide kujunemisel on võimaldanud välja töötada strateegia nende rakkude kontrollimiseks erinevate haiguste korral.

Nii selgus, et evolutsiooni käigus õppisid klamüüdia- ja tuberkuloosibatsillid kasutama makrofaagide lipiidiandureid, et stimuleerida neile mitteohtlikku alternatiivset (M2-s) makrofaagide aktivatsiooni. Tänu sellele saab makrofaagist imendunud tuberkuloosibakter lipiidide sulgudes nagu juust õlis supledes rahulikult oma vabanemist oodata ja pärast makrofaagi surma paljuneda, kasutades surnud rakkude sisu toiduna (Melo ja Drorak). , 2012).

Kui sel juhul kasutatakse lipiidiandurite sünteetilisi aktivaatoreid, mis takistavad rasvade kandmist ja vastavalt takistavad makrofaagide "vahustamist", siis on võimalik pärssida nakkuslike patogeenide kasvu ja vähendada nende elujõulisust. . Vähemalt loomkatsetes on juba suudetud oluliselt vähendada hiirte kopsude saastumist tuberkuloosibatsillidega, kasutades mõne lipiidianduri stimulaatorit või rasvhapete sünteesi inhibiitorit (Lugo-Villarino). et al., 2012).

Teiseks näiteks on sellised haigused nagu müokardiinfarkt, insult ja alajäsemete gangreen, ateroskleroosi kõige ohtlikumad tüsistused, mis on põhjustatud nn ebastabiilsete aterosklerootiliste naastude purunemisest, millega kaasneb kohene trombi moodustumine ja ummistus. veresoonest.

Selliste ebastabiilsete aterosklerootiliste naastude teket soodustab M1 makrofaag/vahtrakk, mis toodab ensüüme, mis lahustavad naastu kollageenkatte. Sel juhul on kõige tõhusam ravistrateegia ebastabiilse naastu muutmine stabiilseks, kollageenirikkaks, mis nõuab "agressiivse" M1 makrofaagi muutmist "rahustatud" M2-ks.

Eksperimentaalsed andmed näitavad, et sellise makrofaagi modifikatsiooni saab saavutada põletikueelsete tegurite tootmise pärssimisega. Selliseid omadusi omavad mitmed lipiidiandurite sünteetilised aktivaatorid, aga ka looduslikud ained, näiteks kurkumiin, mis on kurkumijuure koostisesse kuuluv bioflavonoid, tuntud India maitseaine.

Olgu lisatud, et selline makrofaagide transformatsioon on oluline rasvumise ja 2. tüüpi diabeedi korral (enamik rasvkoe makrofaage on M1 fenotüübiga), samuti aju neurodegeneratiivsete haiguste ravis. Viimasel juhul toimub ajukoes makrofaagide "klassikaline" aktiveerumine, mis toob kaasa neuronite kahjustuse ja toksiliste ainete kuhjumise. M1 agressorite muutmine rahumeelseteks M2 ja Mox korrapidajateks, hävitades bioloogilist "prügi", võib peagi saada nende haiguste ravi juhtivaks strateegiaks (Walace, 2012).

Põletik on lahutamatult seotud rakkude vähilise degeneratsiooniga: näiteks on põhjust arvata, et 90% inimese maksa kasvajatest tekivad nakkusliku ja toksilise hepatiidi tagajärjel. Seetõttu on vähi ennetamiseks vaja kontrollida M1 makrofaagide populatsiooni.

Siiski pole kõik nii lihtne. Seega omandavad makrofaagid juba moodustunud kasvajas valdavalt M2 staatuse tunnused, mis soodustavad vähirakkude endi ellujäämist, paljunemist ja levikut. Veelgi enam, sellised makrofaagid hakkavad alla suruma lümfotsüütide vähivastast immuunvastust. Seetõttu töötatakse juba moodustunud kasvajate raviks välja teine ​​strateegia, mis põhineb klassikalise M1 aktivatsiooni märkide stimuleerimisel makrofaagides (Solinas). et al., 2009).

Selle lähenemisviisi näide on Venemaa Meditsiiniteaduste Akadeemia Siberi filiaali Novosibirski Kliinilise Immunoloogia Instituudis välja töötatud tehnoloogia, mille käigus kasvatatakse vähihaigete verest saadud makrofaage stimulandi sümosaani juuresolekul, mis akumuleerub. rakkudes. Seejärel süstitakse makrofaagid kasvajasse, kus vabaneb sümosaan, mis hakkab stimuleerima "kasvaja" makrofaagide klassikalist aktivatsiooni.

Tänapäeval on üha enam ilmne, et makrofaagide metamorfoose tekitavatel ühenditel on väljendunud ateroprotektiivne, diabeedivastane, neuroprotektiivne toime ning kaitseb kudesid ka autoimmuunhaiguste ja reumatoidartriidi korral. Sellised ravimid, mis on praegu praktiseeriva arsti arsenalis, on aga fibraadid ja tiasolidooni derivaadid, mis küll vähendavad suremust nendesse rasketesse haigustesse, kuid samas on neil väljendunud rasked kõrvalnähud.

Need asjaolud stimuleerivad keemikuid ja farmakolooge looma ohutuid ja tõhusaid analooge. Välismaal, USA-s, Hiinas, Šveitsis ja Iisraelis, tehakse selliste sünteetilise ja loodusliku päritoluga ühendite kulukaid kliinilisi uuringuid juba praegu. Vaatamata rahalistele raskustele annavad oma panuse selle probleemi lahendamisesse ka Venemaa teadlased, sealhulgas Novosibirski teadlased.

Nii saadi Novosibirski Riikliku Ülikooli keemiaosakonnas ohutu ühend TS-13, mis stimuleerib Mox-fagotsüütide moodustumist, millel on väljendunud põletikuvastane toime ja neuroprotektiivne toime Parkinsoni tõve eksperimentaalses mudelis (Djubtšenko). et al., 2006; Zenkov et al., 2009).

Novosibirski Orgaanilise Keemia Instituudis. N. N. Vorozhtsov SB RAS lõi ohutud diabeedi- ja ateroskleroosivastased ravimid, mis toimivad korraga mitmele tegurile, mille tõttu "agressiivne" makrofaag M1 muutub "rahulikuks" M2-ks (Dikalov et al., 2011). Suurt huvi pakuvad taimsed preparaadid, mis on saadud viinamarjadest, mustikatest ja muudest taimedest, kasutades Venemaa Teaduste Akadeemia Siberi filiaali Tahkiskeemia ja Mehhaanokeemia Instituudis välja töötatud mehhaanilise keemiatehnoloogiat (Dushkin, 2010).

Riigi rahalise toetuse abil on lähitulevikus võimalik luua kodumaiseid vahendeid farmakoloogilisteks ja geneetilisteks manipulatsioonideks makrofaagidega, tänu millele avaneb reaalne võimalus muuta need agressiivsete vaenlaste immuunrakud sõpradeks, kes aitavad keha tervist säilitada või taastada.

Kirjandus

Dushkin M. I. Makrofaag/vahurakk kui põletiku tunnus: moodustumise mehhanismid ja funktsionaalne roll // Biochemistry, 2012. V. 77. C. 419-432.

Smirnov A. N. Lipiidide signaalimine aterogeneesi kontekstis // Biokeemia. 2010. V. 75. S. 899-919.

Shvarts Ya. Sh., Svistelnik A. V. Makrofaagide funktsionaalsed fenotüübid ja M1-M2 polarisatsiooni kontseptsioon. 1. osa Põletikuvastane fenotüüp. // Biokeemia. 2012. V. 77. S. 312-329.

7134 0

Peamine roll kroonilise põletiku tekkes ja säilimises kuulub fagotsüütiliste makrofaagide süsteemile (see mõiste on asendanud varem laialt levinud, kuid sisuliselt ebapiisavalt põhjendatud termini "retikuloendoteliaalsüsteem"). Selle süsteemi põhirakk on makrofaag, mis on arenenud vere monotsüütidest. Luuüdi tüvirakust pärinevad monotsüüdid sisenevad esmalt perifeersesse verre ja sealt kudedesse, kus muutuvad erinevate lokaalsete stiimulite mõjul makrofaagideks.

Viimased on äärmiselt olulised keha adaptiivsete reaktsioonide - immuun-, põletikuliste ja reparatiivsete - elluviimisel. Sellistes reaktsioonides osalemist soodustavad makrofaagide sellised bioloogilised omadused nagu võime migreeruda põletikukolletesse, luuüdi rakkude produktsiooni kiire ja püsiva suurenemise võimalus, võõrmaterjali aktiivne fagotsütoos koos viimase kiire lõhenemisega, aktiveerumine võõraste stiimulite mõju, mitmete bioloogiliselt aktiivsete ainete sekretsioon, võime "töötleda" kehasse sattunud antigeeni, millele järgneb immuunprotsessi esilekutsumine.

Samuti on põhimõtteliselt oluline, et makrofaagid on pikaealised rakud, mis on võimelised põletikulistes kudedes pikaajaliselt toimima. On hädavajalik, et nad saaksid põletikukolletes vohada; samal ajal on võimalik makrofaagide muundumine epitelioidseteks ja hiiglaslikeks mitmetuumalisteks rakkudeks.

Immunoloogilise spetsiifilisuse puudumisel (nagu T- ja B-lümfotsüüdid) toimib makrofaag mittespetsiifilise abirakuna, millel on ainulaadne võime mitte ainult antigeeni kinni püüda, vaid ka seda töödelda nii, et lümfotsüüdid tunnevad ära selle antigeeni. oluliselt hõlbustanud. See etapp on eriti vajalik T-lümfotsüütide aktiveerimiseks (hilinenud tüüpi immuunvastuste tekkeks ja tüümust sõltuvate antigeenide vastaste antikehade tootmiseks).

Lisaks osalemisele immuunreaktsioonides, mis on tingitud antigeeni eeltöötlemisest ja selle hilisemast "esitlemisest" lümfotsüütidele, täidavad makrofaagid ka otsesemalt kaitsefunktsioone, hävitades mõningaid mikroorganisme, seeni ja kasvajarakke.

Seega ei hõlma immuunpõletiku rakulised reaktsioonid reumaatiliste haiguste korral mitte ainult spetsiifiliselt immuniseeritud lümfotsüüte, vaid ka monotsüüte ja makrofaage, millel puudub immunoloogiline spetsiifilisus.

Neid rakke meelitavad monotsüütilised kemotaktilised ained, mis tekivad põletikukolletes. Nende hulka kuuluvad C5a, osaliselt denatureeritud valgud, kallikreiin, plasminogeeni aktivaator, neutrofiilide lüsosoomide aluselised valgud.T-lümfotsüüdid toodavad sarnast faktorit kokkupuutel oma spetsiifilise antigeeniga, B-lümfotsüüdid - immuunkompleksidega.

Lisaks toodavad lümfotsüüdid ka makrofaagide migratsiooni pärssivaid (s.o. fikseerivad need põletikukoldes) ja nende funktsiooni aktiveerivaid tegureid. Põletikukolletes täheldatakse erinevalt tavatingimustest makrofaagide mitoose ja seega suureneb lokaalse proliferatsiooni tõttu ka nende rakkude arv.

Makrofaagide tähtsuse põletikulise protsessi säilitamisel määravad nendest rakkudest vabanevad põletikuvastased ained, mida käsitletakse allpool.

1. Prostaglandiinid.

2. Lüsosomaalsed ensüümid (eriti antigeeni-antikeha komplekside fagotsütoosi ajal ja rakk ei hävine nende eraldamise ajal).

3. Neutraalsed proteaasid (plasminogeeni aktivaator, kollagenaas, elastaas). Tavaliselt on nende arv tühine, kuid võõrstimulatsiooniga (fagotsütoosi ajal) indutseeritakse nende ensüümide tootmine ja neid vabaneb märkimisväärses koguses. Neutraalsete proteaaside tootmist inhibeerivad valgusünteesi inhibiitorid, sealhulgas glükokortikosteroidid. Plasminogeenaktivaatori ja kollagenaasi tootmist stimuleerivad ka aktiveeritud lümfotsüütide poolt sekreteeritud tegurid.

4. Fosfolipaas Az, mis vabastab arahhidoonhappe keerukamatest kompleksidest, prostaglandiinide peamise eelkäija. Selle ensüümi aktiivsust pärsivad glükokortikosteroidid.

5. Tegur, mis stimuleerib nii mineraalsoolade kui ka luumaatriksi orgaanilise aluse vabanemist luudest. See tegur realiseerib oma mõju luukoele otsese toimega, ilma osteoklastide olemasoluta.

6. Mitmed komplemendi komponendid, mida makrofaagid aktiivselt sünteesivad ja vabastavad: C3, C4, C2 ja ilmselt ka C1 ja faktor B, mis on vajalik komplemendi aktivatsiooni alternatiivseks rajaks. Nende komponentide süntees suureneb makrofaagide aktiveerimisel ja seda inhibeerivad valgusünteesi inhibiitorid.

7. Interleukiin-1, mis on tüüpiline tsütokiinide esindaja – polüpeptiidse iseloomuga bioloogiliselt aktiivsed ained, mida toodavad rakud (peamiselt immuunsüsteemi rakud). Sõltuvalt nende ainete tootmisallikatest (lümfotsüüdid või monotsüüdid) kasutatakse sageli mõisteid "lümfokiinid" ja "monokiinid". Nimetust "interleukiin" koos vastava numbriga kasutatakse spetsiifiliste tsütokiinide tähistamiseks – eriti nende jaoks, mis vahendavad rakulist interaktsiooni. Veel pole selge, kas interleukiin-1, mis on kõige olulisem monokiin, esindab ühte ainet või väga sarnaste omadustega polüpeptiidide perekonda.

Need omadused hõlmavad järgmist:

• B-rakkude stimuleerimine, kiirendades nende muundumist plasmarakkudeks;
• fibroblastide ja sünovotsüütide aktiivsuse stimuleerimine nende suurenenud prostaglandiinide ja kollagenaasi tootmisega;
• pürogeenne mõju, mis realiseerub palaviku tekkes;
• akuutse faasi valkude, eriti seerumi amüloidi prekursori sünteesi aktiveerimine maksas (see mõju võib olla kaudne interleukiin-6 tootmise stimuleerimise tõttu).

Interleukiin-1 süsteemsetest mõjudest võib lisaks palavikule märkida ka neutrofiiliat ja skeletilihaste proteolüüsi.

8. Interleukiin-6, mis aktiveerib ka B-rakke, stimuleerib hepatotsüüte tootma ägeda faasi valke ja omab b-interferooni omadusi.

9. Kolooniaid stimuleerivad tegurid, mis soodustavad granulotsüütide ja monotsüütide moodustumist luuüdis.

10. Tuumori nekroosifaktor (TNF), mis mitte ainult ei ole tegelikult võimeline kasvajanekroosi põhjustama, vaid mängib olulist rolli ka põletiku tekkes. See 157 aminohappest koosnev polüpeptiid soodustab põletikulise vastuse varases faasis neutrofiilide adhesiooni endoteeli külge ja soodustab seeläbi nende tungimist põletikukohta. See toimib ka võimsa signaalina toksiliste hapnikuradikaalide tekkeks ning on B-rakkude, fibroblastide ja endoteeli stimulaator (kaks viimast tüüpi rakke toodavad kolooniaid stimuleerivaid tegureid).

Kliiniliselt on oluline, et TNF, aga ka interleukiin-1 ja interferoon inhibeerivad lipoproteiinlipaasi aktiivsust, mis tagab rasvade ladestumise organismis. Sellepärast täheldatakse põletikuliste haiguste korral sageli väljendunud kehakaalu langust, mis ei vasta kõrge kalorsusega toitumisele ja säilinud söögiisule. Seega on TNF-i teine ​​nimi kahektiin.

Makrofaagide aktiveerumine, mis väljendub nende suuruse suurenemises, ensüümide kõrge sisalduses, fagotsütoosivõime suurenemises ning mikroobide ja kasvajarakkude hävimises, võib olla ka mittespetsiifiline: tingitud stimulatsioonist teiste ( ei ole seotud olemasoleva patoloogilise protsessiga) mikroorganismid, mineraalõli, T-lümfotsüütide poolt toodetud lümfokiinid, vähemal määral - B-lümfotsüüdid.

Makrofaagid osalevad aktiivselt luude ja kõhrede resorptsioonis. Elektronmikroskoobi uuring näitas makrofaagid, mis on tihedalt seotud lagundatud kollageenikiudude osakestega pannuse ja liigesekõhre piiril. Sama nähtust täheldati makrofaagide kokkupuutel resorbeerunud luuga.

Seega on makrofaagidel oluline roll põletikulise protsessi kujunemises, selle säilimises ja kroonilisuses ning neid võib juba a priori pidada üheks peamiseks antireumaatilise ravi "sihtmärgiks".

Artikkel konkursile "bio/mol/text": Immuunsüsteem on meie keha võimas mitmekihiline kaitse, mis on hämmastavalt tõhus väljastpoolt tulevate viiruste, bakterite, seente ja muude patogeenide vastu. Lisaks on immuunsüsteem võimeline tõhusalt ära tundma ja hävitama muundatud enda rakke, mis võivad degenereeruda pahaloomulisteks kasvajateks. Immuunsüsteemi talitlushäired (geneetilisel või muudel põhjustel) viivad aga selleni, et ühel päeval võtavad võimust pahaloomulised rakud. Ülekasvanud kasvaja muutub keha rünnakute suhtes tundetuks ja mitte ainult ei väldi edukalt hävitamist, vaid ka "programmeerib" aktiivselt kaitsvaid rakke oma vajaduste rahuldamiseks. Mõistes mehhanisme, mida kasvaja kasutab immuunvastuse allasurumiseks, saame välja töötada vastumeetmed ja proovida tasakaalu nihutada keha enda kaitsemehhanismide aktiveerimise suunas, et haigusega võidelda.

See artikkel esitati populaarteaduslike tööde konkursile "bio / mol / text" -2014 nominatsioonis "Parim arvustus".

Konkursi peasponsor on tulevikku vaatav ettevõte Genotek.
Võistlust toetas RVC OJSC.

Kasvaja ja immuunsus – dramaatiline dialoog kolmes osas koos proloogiga

Pikka aega on arvatud, et vähi immuunvastuse madala efektiivsuse põhjuseks on see, et kasvajarakud on immuunsüsteemi jaoks liiga sarnased normaalsetele tervetele, häälestatud otsima "autsaidereid", et neid õigesti ära tunda. See lihtsalt seletab tõsiasja, et immuunsüsteem peab kõige edukamalt vastu viirusliku iseloomuga kasvajatele (immuunpuudulikkuse all kannatavatel inimestel suureneb nende sagedus järsult). Hiljem selgus aga, et see polnud ainus põhjus.

Kui selles artiklis räägime vähi immuunaspektidest, siis töös "Maailmas pole hullemat küünist..." Saate lugeda vähi ainevahetuse iseärasuste kohta. - Toim.

Selgus, et vähirakkude koostoime immuunsüsteemiga on palju mitmekülgsem. Kasvaja ei varja end lihtsalt rünnakute eest, see võib aktiivselt pärssida kohalikku immuunvastust ja programmeerida immuunrakud ümber, sundides neid täitma oma pahaloomulisi vajadusi.

“Dialoog” degenereerunud, kontrolli alt väljunud raku järglastega (ehk tulevase kasvajaga) ja keha vahel areneb mitmes etapis ning kui algul on initsiatiiv peaaegu täielikult organismi kaitsevõime poolel, siis kl. ots (haiguse korral) - läheb kasvaja küljele. Mõni aasta tagasi sõnastasid onkoimmunoloogid mõiste "immuunsüsteemi toimetamine" ( immuunredigeerimine), mis kirjeldab selle protsessi peamisi etappe (joonis 1) .

Joonis 1. Immunoedigeerimine (immuunredigeerimine) pahaloomulise kasvaja tekke ajal.

Immuunredigeerimise esimene etapp on eliminatsiooniprotsess ( kõrvaldamine). Väliste kantserogeensete tegurite mõjul või mutatsioonide tulemusena normaalne rakk "transformeerub" - omandab võime lõpmatuseni jaguneda ja mitte reageerida keha regulatsioonisignaalidele. Kuid samal ajal hakkab see reeglina oma pinnal sünteesima spetsiaalseid "kasvaja antigeene" ja "ohusignaale". Need signaalid tõmbavad ligi immuunsüsteemi rakke, peamiselt makrofaage, looduslikke tapjarakke ja T-rakke. Enamikul juhtudel hävitavad nad edukalt "riknenud" rakud, katkestades kasvaja arengu. Kuid mõnikord on nende "vähieelsete" rakkude hulgas mitu, mille immunoreaktiivsus - võime kutsuda esile immuunvastust - on mingil põhjusel nõrgenenud, nad sünteesivad vähem kasvaja antigeene, on immuunsüsteemi poolt halvemini äratuntavad ja pärast esimese laine üleelamist. immuunvastusest, jätkake jagunemist.

Sel juhul siseneb kasvaja koostoime kehaga teise, tasakaalufaasi ( tasakaal). Siin ei suuda immuunsüsteem kasvajat enam täielikult hävitada, kuid suudab selle kasvu siiski tõhusalt piirata. Sellises "tasakaalu" (ja tavapäraste diagnostikameetoditega mitte tuvastatud) seisundis võivad mikrokasvajad organismis eksisteerida aastaid. Sellised varjatud kasvajad ei ole aga staatilised – nende koostises olevate rakkude omadused muutuvad järk-järgult mutatsioonide ja sellele järgneva selektsiooni mõjul: jagunevate kasvajarakkude seas saavad eelise need, kes suudavad immuunsüsteemile paremini vastu seista, ja lõpuks tekivad rakud. kasvajas. immunosupressandid. Nad ei suuda mitte ainult passiivselt hävitamist vältida, vaid ka immuunvastust aktiivselt pärssida. Tegelikult on see evolutsiooniline protsess, mille käigus keha "toob tahtmatult välja" täpse vähitüübi, mis selle tapab.

See dramaatiline hetk tähistab kasvaja üleminekut kolmandasse arengufaasi - vältimisse ( põgeneda), - millel kasvaja on juba immuunsüsteemi rakkude aktiivsuse suhtes tundetu, pealegi pöörab see nende tegevuse enda kasuks. See hakkab kasvama ja metastaase andma. Just sellise kasvajaga diagnoosivad tavaliselt arstid ja uurivad teadlased – kaks eelmist staadiumit on peidetud ja meie ettekujutused nende kohta põhinevad peamiselt mitmete kaudsete andmete tõlgendamisel.

Immuunvastuse dualism ja selle tähtsus kantserogeneesis

On palju teadusartikleid, mis kirjeldavad, kuidas immuunsüsteem võitleb kasvajarakkudega, kuid mitte vähem on publikatsioone, mis näitavad, et immuunsüsteemi rakkude olemasolu kasvaja vahetus keskkonnas on negatiivne tegur, mis on korrelatsioonis vähi kiirenenud kasvu ja metastaasidega. Immuunredigeerimise kontseptsiooni raames, mis kirjeldab, kuidas immuunvastuse olemus kasvaja arenedes muutub, on lõpuks ka meie kaitsjate selline ambivalentne käitumine lahti seletatud.

Vaatame makrofaagide näitel mõningaid mehhanisme, kuidas see juhtub. Kasvaja kasutab sarnaseid tehnikaid, et petta teisi kaasasündinud ja adaptiivse immuunsuse rakke.

Makrofaagid - "sõjarakud" ja "tervendajarakud"

Makrofaagid on ehk kõige kuulsamad kaasasündinud immuunsuse rakud – klassikaline rakuline immunoloogia sai alguse Mechnikovi poolt nende fagotsütoosivõime uurimisest. Imetajate kehas on makrofaagid võitluse avangard: olles esimesed vaenlase avastajad, ei püüa nad seda ainult oma jõududega hävitada, vaid meelitavad lahinguväljale ka teisi immuunsüsteemi rakke, aktiveerides neid. Ja pärast võõragentide hävitamist osalevad nad aktiivselt tekitatud kahjustuste kõrvaldamises, arendades haavade paranemist soodustavaid tegureid. Seda makrofaagide kahetist olemust kasutavad kasvajad oma huvides.

Sõltuvalt domineerivast aktiivsusest eristatakse kahte makrofaagide rühma: M1 ja M2. M1-makrofaagid (neid nimetatakse ka klassikaliselt aktiveeritud makrofaagideks) - "sõdalased" - vastutavad võõrkehade (sealhulgas kasvajarakkude) hävitamise eest nii otseselt kui ka teisi immuunsüsteemi rakke (näiteks T-rakke) meelitades ja aktiveerides. tapjad). M2 makrofaagid - "tervendajad" - kiirendavad kudede taastumist ja tagavad haavade paranemise,.

Suure hulga M1 makrofaagide esinemine kasvajas pärsib selle kasvu ja võib mõnel juhul isegi põhjustada peaaegu täielikku remissiooni (hävitamist). Ja vastupidi: M2-makrofaagid sekreteerivad molekule - kasvufaktoreid, mis lisaks stimuleerivad kasvajarakkude jagunemist, st soodustavad pahaloomuliste kasvajate teket. Eksperimentaalselt on näidatud, et kasvajakeskkonnas domineerivad tavaliselt M2-rakud (“tervendajad”). Veelgi hullem: kasvajarakkude poolt sekreteeritavate ainete mõjul programmeeritakse aktiivsed M1-makrofaagid ümber M2-tüüpi, lõpetavad kasvajavastaste tsütokiinide nagu interleukiin-12 (IL12) või tuumori nekroosifaktori (TNF) sünteesi ja hakkavad molekule vabastama. keskkonda, kiirendades kasvaja kasvu ja veresoonte idanemist, mis tagavad selle toitumise, nagu kasvaja kasvufaktor (TGFb) ja vaskulaarne kasvufaktor (VGF). Nad lõpetavad teiste immuunsüsteemi rakkude ligitõmbamise ja initsieerimise ning hakkavad blokeerima kohalikku (kasvajavastast) immuunvastust (joonis 2).

Joonis 2. M1 ja M2 makrofaagid: nende koostoime kasvaja ja teiste immuunsüsteemi rakkudega.

NF-kB perekonna valgud mängivad selles ümberprogrammeerimises võtmerolli. Need valgud on transkriptsioonifaktorid, mis kontrollivad paljude geenide aktiivsust, mis on vajalikud makrofaagide M1 aktiveerimiseks. Selle perekonna kõige olulisemad liikmed on p65 ja p50, mis koos moodustavad p65/p50 heterodimeeri, mis makrofaagides aktiveerib paljusid ägeda põletikulise vastusega seotud geene, nagu TNF, paljud interleukiinid, kemokiinid ja tsütokiinid. Nende geenide ekspressioon meelitab ligi üha rohkem immuunrakke, "tuues esile" nende jaoks põletikuala. Samal ajal on teisel NF-kB perekonna homodimeeril p50/p50 vastupidine aktiivsus: seondudes samade promootoritega, blokeerib see nende ekspressiooni, vähendades põletikku.

NF-kB transkriptsioonifaktorite mõlemad tegevused on väga olulised, kuid veelgi olulisem on nendevaheline tasakaal. On näidatud, et kasvajad eritavad sihikindlalt aineid, mis häirivad p65 valgu sünteesi makrofaagides ja stimuleerivad p50/p50 inhibeeriva kompleksi akumuleerumist. Sel viisil (muu hulgas) muudab kasvaja agressiivsed M1-makrofaagid oma arengu tahtmatuteks kaasosalisteks: M2-tüüpi makrofaagid, tajudes kasvajat kahjustatud koepiirkonnana, lülitavad sisse taastumisprogrammi, kuid kasvu. tegurid, mida nad eritavad, lisavad ainult ressursse kasvaja kasvuks. Sellega saab tsükkel lõpule – kasvav kasvaja tõmbab ligi uusi makrofaage, mis programmeeritakse ümber ja hävitamise asemel stimuleerivad selle kasvu.

Immuunvastuse taasaktiveerimine on vähivastase ravi praegune suundumus

Seega on kasvajate vahetus keskkonnas kompleksne molekulide segu: nii immuunvastust aktiveeriv kui ka pärssiv. Kasvaja väljavaated (ja seega ka organismi ellujäämise väljavaated) sõltuvad selle "kokteili" koostisosade tasakaalust. Kui ülekaalus on immunoaktivaatorid, tähendab see, et kasvaja ei ole ülesandega toime tulnud ja hävib või selle kasv pidurdub tõsiselt. Kui ülekaalus on immunosupressiivsed molekulid, tähendab see, et kasvaja suutis võtme kätte saada ja hakkab kiiresti arenema. Mõistes mehhanisme, mis võimaldavad kasvajatel meie immuunsüsteemi üle koormata, saame välja töötada vastumeetmed ja nihutada tasakaalu kasvajate hävitamise suunas.

Nagu näitavad katsed, on makrofaagide (ja teiste immuunsüsteemi rakkude) "ümberprogrammeerimine" pöörduv. Seetõttu on tänapäeval üks paljulubavaid onkoimmunoloogia valdkondi idee patsiendi enda immuunsüsteemi rakkude "taasaktiveerimiseks", et suurendada teiste ravimeetodite tõhusust. Teatud tüüpi kasvajate (näiteks melanoomide) puhul võimaldab see saavutada muljetavaldavaid tulemusi. Teine näide, mille Medžitovi rühm avastas, on tavaline laktaat, molekul, mis tekib kiiresti kasvavate kasvajate hapnikupuuduse korral Warburgi efekti kaudu. See lihtne molekul stimuleerib makrofaage kasvaja kasvu toetamiseks ümber programmeerima. Laktaat transporditakse makrofaagidesse membraanikanalite kaudu ja potentsiaalne ravi on nende kanalite blokeerimine.

• Tehke fagotsütoos.
• Antigeen töödeldakse ja seejärel soovitatakse (esitatakse) selle peptiide T-abistajatele, toetades immuunvastuse rakendamist (joonis 6).

Fagotsütoos

vaata Fagotsütoos

Makrofaagi põhiomadus (joonis 4) on fagotsütoosi võime - selektiivne endotsütoos ja patogeeniga seotud molekulaarmalle või kinnitunud opsoniine sisaldavate objektide edasine hävitamine (joonis 5, 6).

makrofaagide retseptorid

Makrofaagid ekspresseerivad oma pinnal retseptoreid, mis tagavad adhesiooniprotsessid (näiteks CDllc ja CDllb), regulatoorsete mõjude tajumise ja osalemise rakkudevahelises interaktsioonis. Niisiis, seal on retseptoreid erinevatele tsütokiinidele, hormoonidele, bioloogiliselt aktiivsetele ainetele.

Bakteriolüüs

vt Bakteriolüüs

Antigeeni esitlus

vaata antigeeni esitlust

Kui püütud objekt hävib, suureneb oluliselt mustrituvastusretseptorite ja opsoniini retseptorite arv makrofaagide membraanil, mis võimaldab fagotsütoosi jätkumist ja II klassi peamiste histo-sobivuskompleksi molekulide ekspressiooni, mis osalevad esitlusprotsessides (soovitused) antigeeni immunokompetentsetele rakkudele. Paralleelselt toodab makrofaag immuuneelsete tsütokiinide (peamiselt IL-1β, IL-6 ja kasvaja nekroosifaktor α) sünteesi, mis meelitavad ligi teisi fagotsüüte ja aktiveerivad immunokompetentseid rakke, valmistades need ette antigeeni eelseisvaks äratundmiseks. Patogeeni jäänused eemaldatakse makrofaagist eksotsütoosi teel ning immunogeensed peptiidid koos HLA II-ga sisenevad raku pinnale, et aktiveerida T-abistajaid, s.o. immuunvastuse säilitamine.

Makrofaagid ja põletikud

Makrofaagide oluline roll mitteinfektsioosse nekroosi (eriti isheemilise) koldeid tekkiva aseptilise põletiku korral on hästi teada. Tänu "prügi" (savenger retseptori) retseptorite ekspressioonile fagotsüteerivad ja neutraliseerivad need rakud tõhusalt koe detriidi elemente.

Samuti püüavad makrofaagid kinni ja töötlevad erinevatel põhjustel kehasse sattunud võõrosakesi (nt tolm, metalliosakesed). Selliste objektide fagotsütoosi raskus seisneb selles, et neil puuduvad täielikult molekulaarsed mallid ja need ei fikseeri opsoniine. Et sellest keerulisest olukorrast välja tulla, hakkab makrofaag sünteesima rakkudevahelise maatriksi komponente (fibronektiin, proteoglükaanid jne), mis ümbritsevad osakest, s.o. loob kunstlikult selliseid pinnastruktuure, mis on kergesti äratuntavad. Materjal saidilt http://wiki-med.com

On kindlaks tehtud, et tänu makrofaagide aktiivsusele toimub põletiku ajal ainevahetuse ümberkorraldamine. Niisiis aktiveerib TNF-α lipoproteiini lipaasi, mis mobiliseerib lipiidid depoost, mis viib kaalulanguseni koos pika põletikuga. Immuuneelsete tsütokiinide sünteesi tõttu on makrofaagid võimelised pärssima mitmete toodete sünteesi maksas (nt TNF-α pärsib albumiinide sünteesi hepatotsüütide poolt) ja suurendada ägeda faasi valkude moodustumist (peamiselt IL-6 tõttu), mis on peamiselt seotud globuliini fraktsiooniga. Selline hepatotsüütide ümberprofileerimine koos antikehade (immunoglobuliinide) sünteesi suurenemisega viib albumiini-globuliini koefitsiendi vähenemiseni, mida kasutatakse põletikulise protsessi laboratoorse markerina.

Lisaks ülalpool käsitletud klassikaliselt aktiveeritud makrofaagidele eraldatakse alternatiivselt aktiveeritud makrofaagide alampopulatsioon, mis tagavad haavade paranemise ja paranemise protsessi pärast põletikulist reaktsiooni. Need rakud toodavad suurt hulka kasvufaktoreid – trombotsüüte, insuliini, kasvufaktoreid, transformeerivat kasvufaktorit β ja veresoonte endoteeli kasvufaktorit. Alternatiivsed aktiveeritud makrofaagid moodustuvad tsütokiinide IL-13 ja IL-4 toimel; valdavalt humoraalse immuunvastuse tingimustes.

• mis on makrofaagid

• antibakteriaalne immuunsus on

• Makrofaagide peamised funktsioonid:

• makrofaagide pinnaretseptorid

• Mis on kopsude mikrofaagid

Peamised artiklid: Mittespetsiifiline rakuline immuunsus, Antikehadest sõltuv tsütotoksilisus

Makrofaagide funktsioonid

Makrofaagid täidavad järgmisi funktsioone:

• Tehke fagotsütoos.
• Antigeen töödeldakse ja seejärel soovitatakse (esitatakse) selle peptiide T-abistajatele, toetades immuunvastuse rakendamist (joonis 1).
• Nad täidavad sekretoorset funktsiooni, mis koosneb ensüümide (happe hüdrolaasid ja neutraalsed proteinaasid), komplemendi komponentide, ensüümi inhibiitorite, ekstratsellulaarse maatriksi komponentide, bioloogiliselt aktiivsete lipiidide (prostaglandiinid ja leukotrieenid), endogeensete pürogeenide, tsütokiinide (IL-1β, IL-6, TNF-α jne).
• Neil on sihtrakkudele tsütotoksiline toime eeldusel, et neile on fikseeritud antitees ja sobiv stimulatsioon T-lümfotsüütidest (nn antikehast sõltuvad raku poolt vahendatud tsütotoksilisuse reaktsioonid).
• Muutke ainevahetust põletiku ajal.
• Nad osalevad aseptilises põletikus ja võõrosakeste hävitamises.
• Toetab haavade paranemisprotsessi.

Fagotsütoos

Fagotsütoos

Makrofaagi põhiomadus (joonis 4) on fagotsütoosi võime – selektiivne endotsütoos ja patogeeniga seotud molekulaarmalle või kinnitunud opsoniine sisaldavate objektide edasine hävitamine (joonis 4).

makrofaagide retseptorid

vt Kaasasündinud immuunsuse retseptorid #Fagotsüütide retseptorid

Selliste objektide tuvastamiseks sisaldavad makrofaagid oma pinnal malli äratundmise retseptoreid (eelkõige mannoosi siduvat retseptorit ja bakteriaalsete lipopolüsahhariidide retseptorit), aga ka opsoniini retseptoreid (näiteks antikehade C3b ja Fc fragmentide jaoks).

Makrofaagid ekspresseerivad oma pinnal retseptoreid, mis tagavad adhesiooniprotsessid (näiteks CDllc ja CDllb), regulatoorsete mõjude tajumise ja osalemise rakkudevahelises interaktsioonis.

Niisiis, seal on retseptoreid erinevatele tsütokiinidele, hormoonidele, bioloogiliselt aktiivsetele ainetele.

Bakteriolüüs

vt Bakteriolüüs

Antigeeni esitlus

vaata antigeeni esitlust

Kui püütud objekt hävib, suureneb oluliselt mustrituvastusretseptorite ja opsoniini retseptorite arv makrofaagide membraanil, mis võimaldab fagotsütoosi jätkumist ja II klassi peamiste histo-sobivuskompleksi molekulide ekspressiooni, mis osalevad esitlusprotsessides (soovitused) antigeeni immunokompetentsetele rakkudele.

Paralleelselt toodab makrofaag immuuneelsete tsütokiinide (peamiselt IL-1β, IL-6 ja kasvaja nekroosifaktor α) sünteesi, mis meelitavad ligi teisi fagotsüüte ja aktiveerivad immunokompetentseid rakke, valmistades need ette antigeeni eelseisvaks äratundmiseks. Patogeeni jäänused eemaldatakse makrofaagist eksotsütoosi teel ning immunogeensed peptiidid koos HLA II-ga sisenevad raku pinnale, et aktiveerida T-abistajaid, s.o.

immuunvastuse säilitamine.

Makrofaagid ja põletikud

Makrofaagide oluline roll mitteinfektsioosse nekroosi (eriti isheemilise) koldeid tekkiva aseptilise põletiku korral on hästi teada.

Makrofaagid veres

Tänu "prügi" (savenger retseptori) retseptorite ekspressioonile fagotsüteerivad ja neutraliseerivad need rakud tõhusalt koe detriidi elemente.

Samuti püüavad makrofaagid kinni ja töötlevad erinevatel põhjustel kehasse sattunud võõrosakesi (nt tolm, metalliosakesed).

Selliste objektide fagotsütoosi raskus seisneb selles, et neil puuduvad täielikult molekulaarsed mallid ja need ei fikseeri opsoniine. Et sellest keerulisest olukorrast välja tulla, hakkab makrofaag sünteesima rakkudevahelise maatriksi komponente (fibronektiin, proteoglükaanid jne), mis ümbritsevad osakest, s.o. loob kunstlikult selliseid pinnastruktuure, mis on kergesti äratuntavad. Materjal saidilt http://wiki-med.com

On kindlaks tehtud, et tänu makrofaagide aktiivsusele toimub põletiku ajal ainevahetuse ümberkorraldamine.

Niisiis aktiveerib TNF-α lipoproteiini lipaasi, mis mobiliseerib lipiidid depoost, mis viib kaalulanguseni koos pika põletikuga. Immuuneelsete tsütokiinide sünteesi tõttu on makrofaagid võimelised pärssima mitmete toodete sünteesi maksas (nt TNF-α pärsib albumiinide sünteesi hepatotsüütide poolt) ja suurendada ägeda faasi valkude moodustumist (peamiselt IL-6 tõttu), mis on peamiselt seotud globuliini fraktsiooniga.

Selline hepatotsüütide ümberprofileerimine koos antikehade (immunoglobuliinide) sünteesi suurenemisega viib albumiini-globuliini koefitsiendi vähenemiseni, mida kasutatakse põletikulise protsessi laboratoorse markerina.

Lisaks ülalpool käsitletud klassikaliselt aktiveeritud makrofaagidele eraldatakse alternatiivselt aktiveeritud makrofaagide alampopulatsioon, mis tagavad haavade paranemise ja paranemise protsessi pärast põletikulist reaktsiooni.

Need rakud toodavad suurt hulka kasvufaktoreid – trombotsüüte, insuliini, kasvufaktoreid, transformeerivat kasvufaktorit β ja veresoonte endoteeli kasvufaktorit. Alternatiivsed aktiveeritud makrofaagid moodustuvad tsütokiinide IL-13 ja IL-4 toimel; valdavalt humoraalse immuunvastuse tingimustes.

Materjal saidilt http://Wiki-Med.com

Sellel lehel on materjalid teemadel:

• Kuidas saab makrofaag antigeeni represseerida?

• makrofaagide analüüs

• täidab makrofaagi funktsiooni

• Mille eest vastutavad mikrofaagid veres?

• makrofaagid on kõrgendatud

makrofaagide retseptorid

Makrofaagide pind sisaldab suurt hulka retseptoreid, mis tagavad rakkude osalemise paljudes füsioloogilistes reaktsioonides, sealhulgas kaasasündinud ja adaptiivsetes immuunvastustes.

Esiteks ekspresseeritakse MF-sid membraanil kaasasündinud immuunsuse mustrituvastuse retseptorid, pakkudes enamiku patogeenide ja OAMS-i PAMS-i äratundmist - molekulaarstruktuure, mis on seotud rakkude, peamiselt stressivalkude, eluohtlike mõjude ja olukordadega.

Juhtiv PRR MN/MF on Toll-sarnased ja NOD-retseptorid.

Nende rakkude pind sisaldab kõiki teadaolevaid TLR-e, mida ekspresseeritakse rakkude plasmamembraanidel: TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 ja TLR10. Tsütoplasma sisaldab rakusiseseid TLR3, TLR7, TLR8, TLR9, aga ka NOD1 ja NOD2 retseptoreid.

Bakteriaalse LPS-i seondumist TLR4 MF-retseptoritega vahendab membraanivalk CD14, mis on MF-i marker.

CD14 interakteerub bakteriaalse LPS-LPS-i siduva valgukompleksiga, mis hõlbustab LPS-i interaktsiooni TLR4-ga.

Monotsüütide pinnal on aminopeptidaas N (CD13), mis kuulub samuti monotsüütide PRR-i, kuid puudub MF-s. CD13 molekulil on võime siduda mõnede viiruste ümbrisvalke.

MN/MF väljendas suurt summat fagotsüütilised retseptorid.

See lektiini retseptorid (Esiteks mannoosi retseptor , dektiin-1 ja DC-SIGN), samuti scavenger retseptorid , läbi mille otsene äratundmine patogeenid ja muud fagotsütoosi objektid.

(Vt II osa 2. peatükk "Kaasasündinud immuunretseptorid ja nende poolt äratuntavad molekulaarstruktuurid"). Scavenger-retseptorite ligandid on paljude bakterite, sealhulgas stafülokokkide, neisseria, listeria komponendid, aga ka nende enda rakkude modifitseeritud struktuurid, modifitseeritud madala tihedusega lipoproteiinid ja apoptootiliste rakkude fragmendid.

Mannoosi retseptor vahendab MN/MF omastamist paljude bakteriliikide, sealhulgas mükobakterite, leismania, legionella, Pseudomonas aeruginosa ja teiste poolt.

Selle retseptori struktuur määrab ette selle võime siduda kõrge afiinsusega bakteriraku seina peptidoglükaani. Huvitav on see, et MF-i aktiveerivad tsütokiinid (IFN-y, TNF-α) inhibeerivad selle retseptori sünteesi ja vähendavad selle ekspressiooni. Seevastu põletikuvastased kortikosteroidid suurendavad mannoosi retseptori sünteesi ja selle ekspressiooni MF-s.

Seda retseptorit stimuleerib D-vitamiin.

Makrofaagide membraanilt leiti ka spetsiaalsed retseptorid glükosüülimise lõpp-produktide (AGE) sidumiseks, mis akumuleeruvad keha vananedes järk-järgult kudedesse ja akumuleeruvad kiiresti diabeedi korral. Need glükosüülimisproduktid põhjustavad koekahjustusi valkude ristsidumise kaudu.

Makrofaagid, millel on spetsiaalsed AGE-de retseptorid, püüavad kinni ja lagundavad nende saaduste poolt modifitseeritud valke, hoides sellega ära kudede hävimise.

MN/MF-l ekspresseeritakse ka peaaegu kõik fagotsüütilised retseptorid, mille abil Opsoniseeritud antikehade ja komplemendi patogeenide vahendatud äratundmine ja muud võõrosakesed ja rakud.

Nende hulka kuuluvad eelkõige Fc retseptorid Ja aktiveeritud komplemendi fragmentide retseptorid (CR1, CR3 Ja CR4 , sama hästi kui C1q fragmendi ja anafülatoksiinide C3a ja C5a retseptorid) .

Hc retseptorid tunnevad ära ja stimuleerivad antikehade poolt opsoniseeritud objektide fagotsütoosi.

IgG sidumiseks on kolm erinevat retseptorit: FcγRI, FcγRII ja FcyRIII (vastavalt CD64, CD32 ja CD16).

FcγRI on ainus neist retseptoritest, millel on kõrge afiinsus monomeerse IgG suhtes ja mida ekspresseeritakse peaaegu eranditult makrofaagidel.

Seevastu madala afiinsusega FcyRII retseptor ekspresseerub monotsüütidel ja makrofaagidel. FcγRIII ekspresseerub ka monotsüütidel ja makrofaagidel, sellel on madal afiinsus IgG suhtes ja see seob peamiselt immuunkomplekse või agregeeritud IgG-d. Kõik kolm tüüpi retseptorid vahendavad bakterite ja teiste IgG poolt opsoniseeritud rakkude fagotsütoosi, osalevad looduslike tapjarakkude (ADCC) ja fagotsüütide antikehast sõltuvas rakulises tsütotoksilisuses sihtrakkude vastu, mis kannavad membraanil antigeen-antikeha komplekse.

Makrofaagide aktiveerimine Fc retseptorite kaudu põhjustab sihtrakkude lüüsi mitmete vahendajate (peamiselt TNF-α) vabanemise tõttu, mis põhjustavad nende rakkude surma. Mõned tsütokiinid (IFN-y ja GM-CSF) on võimelised suurendama ADCC efektiivsust monotsüütide ja makrofaagide osalusel.

Oluline retseptorite rühm on kemokiinide ja teiste kemoatraktantide retseptorid.

Lisaks C3a, C5a, C5b67 retseptoritele, mis põhjustavad MN/MF kemotaksist põletiku või infektsiooni kohas, sisaldab nende rakkude pind retseptoreid põletikulised kemokiinid (CXCR1, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR8 jne).

Epiteelirakkude ja veresoonte endoteelirakkude poolt toodetud põletikulised kemokiinid, samuti reaktsioonikohas paiknevad MF-d, mis aktiveerusid kokkupuutel patogeenidega või koekahjustustega, stimuleerivad uute kaitsega seotud rakkude kemotaksist.

Põletikukoldesse satuvad esimestena neutrofiilid, hiljem algab monotsüütide-makrofaagide infiltratsioon, mis on põhjustatud nende rakkude kemokiiniretseptorite kokkupuutest vastavate ligandidega.

MN/MF membraanid väljendavad suurt hulka tsütokiinide glükoproteiini retseptorid.

Tsütokiinide seondumine vastavate retseptoritega on esimene lüli aktivatsioonisignaali rakutuuma edastamise ahelas. Kõige spetsiifilisem MN/MF GM-CSF retseptor (CD115) . Selle retseptori olemasolu võimaldab eristada MN-e ja nende prekursoreid granulotsüütide rakkudest, millel see retseptor puudub.

Eriti olulised on MH/MF jaoks IFN-γ retseptorid (IFNγRI ja IFNγRII) , sest nende kaudu aktiveeritakse nende rakkude paljud funktsioonid .

Samuti on olemas põletikueelsete tsütokiinide retseptorid (IL-1, IL-6, TNF-α, IL-12, IL-18, GM-CSF), aktiveerides, sealhulgas autokriinset, MN/MF, mis on seotud põletikulise reaktsiooniga.

Lisamise kuupäev: 2015-05-19 | Vaatamisi: 1537 | autoriõiguse rikkumine

1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 |

kudede makrofaagid

Mitmeid kudede makrofaagide populatsioone, mis on mononukleaarsete fagotsüütide järeltulijad, on iseloomustanud ka pinnamarkerid ja bioloogilised funktsioonid. Granuloomid sisaldavad tavaliselt epiteelirakke, mis näivad olevat pärit vere monotsüütidest, mis on aktiveeritud immuunvastuse ajal võõrantigeenile, näiteks hilinenud tüüpi ülitundlikkusreaktsiooni korral.

Epiteelirakkudel on palju makrofaagide morfoloogilisi tunnuseid ja need kannavad Fc- ja C3-retseptoreid. Üldiselt on neil väiksem fagotsüütiline aktiivsus kui makrofaagidel. Teine rakutüüp, mitmetuumalised hiidrakud, näib olevat moodustunud makrofaagide liitmise teel, mitte tuuma lõhustumise teel tsütoplasmaatilise jagunemise puudumisel.

Selliseid rakke on tuvastatud kahte tüüpi: Langansi rakud, millel on suhteliselt väike arv tuumasid tsütoplasma perifeerias, ja võõrkeha tüüpi rakud, milles paljud tuumad on jaotunud kogu tsütoplasmas.

Põletikupiirkondadesse tungivate monotsüütide saatus võib olla erinev: need võivad muutuda istuvateks makrofaagideks, muutuda epiteelirakkudeks või ühineda teiste makrofaagidega ja muutuda mitmetuumalisteks hiidrakkudeks.

Kui põletik taandub, kaovad makrofaagid – mil viisil, pole veel selge. Nende arv võib väheneda kas surma või põletikukohast migreerumise tagajärjel.

Kupfferi rakud on maksa istuvad makrofaagid. Nad piirnevad vereringega, mis võimaldab neil pidevalt kokku puutuda võõraste antigeenide ja muude immunostimuleerivate ainetega. Anatoomiline asukoht seedetraktist verd kandvate veenide ja maksa enda verevoolu vahel viib selleni, et Kupfferi rakud on mononukleaarsete fagotsüütide seerias esimeste seas, mis interakteeruvad soolestikust imendunud immunogeenidega.

Makrofaagid veres

Nagu teisedki kudede makrofaagid, on Kupfferi rakud maksa elama asunud ja makrofaagideks diferentseerunud monotsüütide pikaealised järeltulijad.

Nad elavad maksas keskmiselt umbes 21 päeva. Kupfferi rakkude kõige olulisem ülesanne on portaalveres lahustunud ja lahustumatute materjalide absorbeerimine ja lagundamine.

Kupfferi rakud mängivad olulist rolli mitmesuguste potentsiaalselt kahjulike bioloogiliste materjalide, sealhulgas bakteriaalsete endotoksiinide, mikroorganismide, aktiveeritud hüübimisfaktorite ja lahustuvate immuunkomplekside eemaldamisel vereringest. Vastavalt oma funktsioonile sisaldavad Kupfferi rakud ebatavaliselt palju lüsosoome, mis sisaldavad happehüdrolaase ja on võimelised aktiivseks intratsellulaarseks seedimiseks.

Varem arvati, et Kupfferi rakkude võime täita muid funktsioone peale fagotsüütiliste funktsioonide on suhteliselt madal.

Seetõttu võiks arvata, et suurte potentsiaalselt immunogeensete ühendite absorbeerimisel ja seedimisel, lastes vereringesse jääda vaid väikestel raskesti imenduvatel fragmentidel, osalevad Kupfferi rakud taluvusseisundi loomisel. Hiljutised kõrgelt puhastatud Kupfferi rakkude in vitro uuringud on aga näidanud, et need on võimelised toimima antigeeni esitlevate rakkudena paljudes teadaolevates testides T-rakkude aktiveerimise võime kohta. Ilmselt seavad normaalse maksa mikrokeskkonna anatoomilised ja füsioloogilised iseärasused Kupfferi rakkude aktiivsusele piiranguid, takistades neil osalemast immuunvastuse esilekutsumisel in vivo.

Alveolaarsed makrofaagid ääristavad alveoole ja on esimesed immunoloogiliselt pädevad rakud, mis neelavad endasse sissehingatavaid patogeene. Seetõttu oli oluline välja selgitada, kas sellistest elunditest nagu kopsud pärinevad makrofaagid, millel on tohutu epiteeli pind, mis puutub pidevalt kokku väliste antigeenidega, on võimelised toimima abirakkudena. Makrofaagid, mis asuvad alveoolide pinnal, asuvad ideaalselt antigeeniga suhtlemiseks ja seejärel T-lümfotsüütidele esitamiseks.

Merisea alveolaarsed makrofaagid leiti olevat väga aktiivsed abistajarakud nii antigeeni kui ka mitogeeni poolt indutseeritud T-rakkude proliferatsiooni testides.

Seejärel näidati, et looma hingetorusse viidud antigeen võib esile kutsuda primaarse immuunvastuse ja põhjustada antigeenispetsiifiliste T-rakkude selektiivset rikastumist kopsudes.