Everoliimus on uue põlvkonna vähivastane ravim. Everolimus - kasutusjuhend, annused, kõrvaltoimed, vastunäidustused, hind, kust osta

Everoliimus viitab keemilistele vahenditele pahaloomuliste kasvajate tekke vastu võitlemiseks.

Vabastamise vormid, koostis ja pakendamine

Everoliimus on saadaval tableti kujul, millel on erinev toimeaine kvantitatiivne koostis: 2,5 mg, 5 mg ja 10 mg.

Ravim on tuntud kaubamärgi "Afinitor" all koos toimeaine everoliimusega.

Tabletid on pakendatud pappkarpidesse 3, 6 või 9 blisterpakendis, mis sisaldavad 10 valget või kollakat (kreemikat) tooni tabletti.

Afinitori tabletid on piklikud, lamedad. Tableti ühel küljel on graveering "NBR".

Teine pool on everoliimuse kvantitatiivse sisalduse identifitseerimismärk:

2,5 mg tabletid on graveeritud "LCL";
5 mg tabletid on graveeritud "5";
10 mg tablettidele on graveeritud "UHE".

Lisaks everoliimusele sisaldavad erineva toimeainesisaldusega tabletid abiaineid:

kuivatatud laktoos - 71,875 mg (1 osa) kuni 287,5 mg (4 osa);
krospovidoon - 25 mg kuni 100 mg (säilitatakse proportsioonid 1: 4);
steariinmagneesium - 0,625 mg kuni 2,5 mg (sama proportsioonid);
hüpromelloos (proportsionaalselt) - 22,5 mg - 90 mg;
tolueeni derivaat, milles benseenitsüklis on kaks vesinikuaatomit asendatud butüülradikaali ja hüdroksorühmaga - 0,055 mg - 0,22 mg;
laktoos kristallilise monohüdraadi kujul - 2,45 mg - 9,8 mg.

Tootja

Kõigi everoliimust sisaldavate ravimite (Afinitor ja Certican) tootja on Šveitsi ravimifirma Novartis Pharma AG.

Näidustused kasutamiseks

Raviainete madala efektiivsuse korral paljude pahaloomuliste kasvajate vormide ravis, millel on metastaasid teistele elunditele või ilma, on ette nähtud everoliimusega preparaadid.

Praktika näitab ravimi efektiivsust neuroendokriinse iseloomuga pahaloomuliste kasvajate ja seedesüsteemi organite ravis.

Kui pärast kokkupuudet hormonaalsete ainetega on everoliimuse ja aromataasi inhibiitori kombinatsioonis efektiivne toime pahaloomulistele rakkudele. Ravimit kasutatakse menopausijärgsetel patsientidel kõige paremini hormoonsõltuval kujul.

Kui neeru angiomüolipoomi kirurgiliseks resektsiooniks pole kiireloomulisi näidustusi, kaasatakse everoliimus raviskeemi, tingimusel et neeru angiomüolipoom on seotud tuberoosskleroosiga. Tuberoosne skleroos on samuti näidustus everoliimuse kasutamiseks subependümaalsete hiidrakuliste astrotsütoomide diagnoosimisel.

Everoliimuse kasutamise kohustuslikud tingimused viimasel juhul on vähemalt 3-aastane vanus ja kasvaja kirurgilise resektsiooni võimaluse puudumine.

Vastunäidustused

Everoliimust sisaldavaid ravimeid ei kasutata subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomi korral, mille maksa süvenemine on Child-Pugh' klassifikatsiooni järgi 5–15 punkti (laps A, B ja C) 3–18-aastastel patsientidel.

Üle 18-aastastele patsientidele ei saa everoliimuse preparaate kasutada maksakahjustuse korral 10 kuni 15 punkti Child-Pugh' klassifikatsiooni järgi. Everoliimuse kasutamise vanusepiirangud on noorem eelkooliealine periood (lasteaed), kus hiidrakuliste astrotsütoomide olemus on subependümaalne.

Subependümaalsete hiidrakuliste astrotsütoomide puudumisel ei tohi everoliimust manustada alla 18-aastastele patsientidele.

Raseduse ja imetamise perioodil ei tohi everoliimust välja kirjutada. Individuaalse talumatuse tuvastamisel mitte ainult everoliimuse, vaid ka rapamütsiini mis tahes derivaatide suhtes. Universaalne vastunäidustus on patsiendi suurenenud tundlikkus ravimi abiainete suhtes, et everoliimus paremini imenduks.

Everoliimuse toimemehhanism

Everoliimus on proteiin-türosiinkinaasi inhibiitor, millel on immunosupressiivne toime pahaloomuliste rakkude proliferatsiooni protsessile.

Vahendatud proliferatsiooni pärssimine on seotud esialgse toimega T-lümfotsüütidega seotud antigeenile. Lisaks näitavad spetsiifilised T-lümfotsüüdid (interleukiin-2 ja interleukiin-15) proliferatsiooni pärssimist, mis peatab kloonide laienemise.

Reaktsioonide pärssimine on seotud ka proliferatsioonimehhanismi signaaliülekande rakusisese viisiga, blokeerides vastavad retseptorid. Proliferatsioon peatub faasidevahelises etapis, presünteesiperioodil G 1 .

Everoliimuse toimemehhanismi molekulaarne tase on seotud everoliimuse-valgu FKBP-12 kompleksi moodustumisega. Nimetatud valk paikneb rakkude tsütoplasmas. Everoliimuse toime on seotud ATP moodustumise reaktsiooni pärssimisega ensüümi p70 S6 kinaasi poolt.

Omakorda moodustub p70 S6 kinaas ensümaatilise reaktsiooni tõttu m-TOR valgu osalusel. Sel põhjusel on proliferatsioonireaktsioonide esialgne pärssimine seotud m-TOR valgu aktiivsuse blokeerimisega.

Kuigi everoliimuse toimemehhanism erineb sarnase efektiivsusega tsüklosporiini farmakodünaamikast, on nende kahe ravimi kombineeritud kasutamisel usaldusväärsem mõju mõjutatud rakkude proliferatsioonile, mida on näidatud allotransplantatsiooni mudelites.

Lisaks T-lümfotsüütilisele proliferatsioonirajale ilmnes everoliimuse toime rakkudele, mis ei ole seotud vereloomega (siseorganite silelihasrakud). Neointimaalse kahjustuse tsoonis leitud endiste endoteelirakkude kroonilise äratõukereaktsiooni patogenees on samuti seletatav proliferatiivsete muutustega.

Fibroblastid, endoteliotsüüdid, veresoonte müotsüüdid, kasvajarakud on tundlikud everoliimuse mõju suhtes kasvufaktorile proliferatsiooni ajal.

Neeruvähiga patsientidel, kellele tehti everoliimusega m-TOR valgu inhibeerimine, hoiti surma ära 67 juhul 100-st, mida kinnitab olulisuse määr Studenti tabeli abil.

Nende vähivormide haigused pärast everoliimuse kasutamist puudusid 5 kuud. Enam kui kolmandikul patsientidest pärast everoliimuse võtmist peatus vähkkasvaja areng 6 kuuks.

Kasutusjuhend

Everoliimust võetakse 1 tablett päevas, eelistatavalt hommikul (tühja kõhuga või pärast lipiidivaba sööki).

Tableti võtmine tuleb lõpetada külma puhastatud vee veskiga. Tableti võtmine närimise, purustamise ja muul viisil selle terviklikkuse rikkumisega ei ole lubatud.

Kui patsiendil ei ole võimalik tabletti võtta, asetatakse see klaasi külma vette, lahustatakse põhjalikult ja juuakse. Pärast everoliimuse lahuse võtmist valage klaasi vett ja jooge see ära, kandes ära toimeaine jäänused ja pakkudes lahuse soovitud kontsentratsiooni, mis sobib maos imendumiseks.

Everoliimuse raviskeem on individuaalne: ravimi kasutamine lõpetatakse pärast kliiniliste sümptomite kadumist või halva toksilisuse taluvuse tunnuste ilmnemist.

Enamikul vähijuhtudel on tavaline ööpäevane annus 10 mg ühekordse annusena. Raskete toksiliste reaktsioonide tekkimisel vähendatakse everoliimuse annust 2 korda või ravimi edasine kasutamine tühistatakse.

Subependümaalse hiidrakulise astrotsütoomiga patsientidel arvutatakse annus alates 4,5 mg/m 2 . Kehapinna arvutamine toimub Duboisi valemi järgi.

Toksiliste reaktsioonide puudumisel määratakse everoliimuse kontsentratsioon veres 2 nädalat pärast esimest annust. Kontsentratsioon ei tohiks ületada 15 ng / ml, kuid ei tohi olla väiksem kui 3 ng / ml. Kui everoliimuse kontsentratsioon on alla 3 ng / ml, suurendatakse ravimi annust.

Kõrvalmõjud

Ravimil on kõrvaltoimed peaaegu kõikidele keha funktsionaalsetele süsteemidele. Kõrvaltoimete avaldumise astet peaks hindama raviarst ja õigeaegselt kohandada raviskeemi.

Üleannustamine

Kuigi üleannustamise juhtumeid ei ole esinenud, peaks everoliimuse üleannustamise järgne ravi olema suunatud üleannustamise sümptomite kõrvaldamisele. Everoliimuse annust, mis ei ületa 70 mg päevas, talub organism hästi.

erijuhised

Neerude tööd jälgitakse raviperioodi jooksul pidevalt. Kui patsiendi uriinis tuvastatakse kõrge igapäevase kreatiniini kontsentratsioon, korrigeeritakse ravirežiimi, vähendades tsüklosporiini annust.

Igapäevase uriinianalüüsi jälgimisega jälgitakse rapamütsiini derivaadi võtmise stabiilsust.

Ühilduvus

Tuleb märkida, et vaktsineerimine everoliimuse võtmise ajal on protseduuri efektiivsuse vähenemise tõttu ebasoovitav.

AIDSi raviks kasutatavad ravimid (nevirapiin, efavirens) ei sobi kokku everoliimuse samaaegse kasutamisega. Mõned fütoterapeutilised ained (naistepuna) on võimelised vähendama toimeaine kontsentratsiooni.

Vastupidist toimet täheldatakse kaltsiumikanali blokaatorite (nikardipiin), seenevastaste ainete (flukonasool), makroliidantibiootikumide (asitromütsiin), proteaasi inhibiitorite (amprenaviir) kasutamisel.

Certican.

Koostis ja vabastamise vorm

Everoliimus. Dispergeeruvad tabletid, ümmargused, lamedad (100 mcg, 250 mcg); tabletid on ümmargused, lamedad (250 mcg, 500 mcg, 750 mcg, 1 mg).

farmakoloogiline toime

Immunosupressiivne ravim. Ravimi toimeaine - everoliimus - on proliferatiivse signaali inhibiitor. Everoliimusel on immunosupressiivne toime, pärssides antigeeniga aktiveeritud T-rakkude proliferatsiooni ja vastavalt spetsiifiliste T-rakkude interleukiinide, nagu interleukiin-2 ja interleukiin-15, põhjustatud kloonide laienemist.

Everoliimus inhibeerib intratsellulaarset signaalirada, mis tavaliselt põhjustab rakkude proliferatsiooni, mida juhib nende T-raku kasvufaktorite seondumine vastavate retseptoritega. Selle signaali blokeerimine everoliimuse poolt viib rakkude jagunemise peatamiseni rakutsükli G1 staadiumis.

Molekulaarsel tasemel moodustab everoliimus kompleksi tsütoplasmaatilise valguga FKBP-12. Everoliimuse juuresolekul on kasvufaktori poolt stimuleeritud p70 S6 kinaasi fosforüülimine inhibeeritud. Kuna p70 S6 kinaasi fosforüülimine on FRAP (nn m-TOR) kontrolli all, viitavad need andmed, et everoliimus-PKBP-12 kompleks seondub FRAP-iga. FRAP on peamine reguleeriv valk, mis kontrollib rakkude metabolismi, kasvu ja proliferatsiooni; FRAP-funktsiooni häire seletab seega everoliimuse põhjustatud rakutsükli seiskumist.

Seetõttu on everoliimusel erinev toimemehhanism. Prekliinilistes allotransplantatsioonimudelites on everoliimuse kombinatsioon tsüklosporiiniga osutunud efektiivsemaks kui kumbki üksi. Everoliimuse toime ei piirdu toimega T-rakkudele. See pärsib nii hematopoeetiliste kui ka mittehematopoeetiliste rakkude (nt silelihasrakkude) kasvufaktori poolt stimuleeritud proliferatsiooni.

Kroonilise äratõukereaktsiooni patogeneesis mängib võtmerolli veresoonte silelihasrakkude kasvufaktori poolt stimuleeritud proliferatsioon, mille vallandab endoteelirakkude kahjustus ja mis viib neointima moodustumiseni.

Farmakokineetika

Pärast suukaudset manustamist saavutatakse Cmax 1...2 tunni pärast Transplantatsioonijärgsetel patsientidel on everoliimuse kontsentratsioon veres võrdeline annusega vahemikus 0,25–15 mg. Dispergeeruvate tablettide biosaadavus võrreldes tablettidega on 0,90 (90% CI 0,76-1,07).

Ravimi võtmisel koos väga rasvase toiduga vähenes everoliimuse Cmax AUC vastavalt 60% ja 16%. Muutuse minimeerimiseks tuleb everoliimust võtta kas koos toiduga või ilma. Seondumine plasmavalkudega - 74%. Vd - 342±107 l. T1/2 on 28 ± 7 tundi.

Everoliimus on CYP3A4 ja P-glükoproteiini substraat. Metaboliididel puudub märkimisväärne immunosupressiivne toime. Süsteemses vereringes on peamiselt everoliimus. Tasakaaluseisund saavutati 4. päeval, akumuleerudes veres kontsentratsioonides, mis olid 2–3 korda kõrgemad kui esimese annuse järgselt.

Pärast ravimi võtmist on Cmax 1-2 tundi.See eritub metaboliitidena väljaheitega (80%) ja uriiniga (5%). Everoliimuse ekspositsioon püsib stabiilsena kogu esimese aasta jooksul pärast siirdamist.

Näidustused

Neeru- ja südametransplantaadi äratõukereaktsiooni ennetamine madala ja keskmise immunoloogilise riskiga täiskasvanud patsientidel, kes saavad immunosupressiivset põhiravi tsüklosporiiniga mikroemulsiooni ja kortikosteroidide kujul.

Rakendus

Ravimi päevane annus jagatakse alati 2 annuseks; ravimit võetakse kas alati koos toiduga või alati ilma selleta, samal ajal tsüklosporiiniga mikroemulsiooni kujul. Võib osutuda vajalikuks annustamisskeemi kohandamine, võttes arvesse saavutatud plasmakontsentratsioone, taluvust, individuaalset ravivastust, muutusi samaaegses ravimteraapias ja kliinilist olukorda. Annustamisrežiimi saab korrigeerida 4-5-päevaste intervallidega.

Biopsiaga tõestatud ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus oli mustanahalistel suurem kui mittemustanahalistel.

Olemasoleva piiratud teabe põhjal võivad mustanahalised vajada suuremat ravimiannust, et saavutada sama efekt, mis teistel patsientidel, kes saavad ravimit täiskasvanutele soovitatud annustes. Praegu kättesaadavad andmed efektiivsuse ja ohutuse kohta ei ole piisavad, et anda konkreetseid soovitusi everoliimuse kasutamiseks mustanahalistel.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Maksapuudulikkusega patsientidel tuleb hoolikalt jälgida everoliimuse baaskontsentratsiooni täisveres. Kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega (Child-Pugh klass A või B) patsientidel tuleb annust vähendada ligikaudu 2 korda keskmisest annusest, kui on kombinatsioon kahest järgmisest: bilirubiin üle 34 µmol/l (rohkem kui 2 mg / dl), albumiin alla 35 g / l (alla 3,5 g / dl), protrombiiniaeg üle 1,3 MHO (pikenemine üle 4 sekundi). Edasine annuse tiitrimine toimub terapeutilise jälgimise andmete põhjal. Everoliimust ei ole uuritud raske maksakahjustusega (Child-Pugh klass C) patsientidel.

Kõrvalmõju

SC küljelt: väga sageli - leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia, koagulopaatia, trombootiline trombotsütopeeniline purpur, hemolüütiline ureemiline sündroom; mõnikord - hemolüüs.
ES poolelt: hüpogonadism meestel (testosterooni taseme langus, LH taseme tõus).
Ainevahetuse poolelt: HC, hüperlipideemia, hüpertriglütserideemia.
CCC-s: perikardi efusioon, vererõhu tõus, lümfotseel, venoosne tromboos.
DS küljelt: pleuraefusioon, kopsupõletik; mõnikord kopsupõletik.
PS kohta: kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, hepatiit, maksafunktsiooni häired, kollatõbi, suurenenud ALAT, AST, GGT.
Naha ja nahaaluskoe küljelt: angioödeem, akne, kirurgilise haava tüsistused; mõnikord lööve.
ODS-i poolelt: müalgia.
MS poolelt: kuseteede infektsioonid; mõnikord - neerutuubulite nekroos, püelonefriit.
Muu: turse, valu, viirus-, bakteriaalsed ja seeninfektsioonid, sepsis; mõnikord haavainfektsioon.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus everoliimuse, siroliimuse või teiste ravimi komponentide suhtes.

Rasedus ja imetamine

Ravimit ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui ravi eeldatav kasu kaalub üles võimaliku ohu lootele. Ravimi võtmisel tuleb rinnaga toitmine lõpetada.

Koostoimed teiste ravimitega

Everoliimus metaboliseerub peamiselt maksas ja osaliselt ka sooleseinas CYP3A4 isoensüümi osalusel. Everoliimus on ka P-glükoproteiini kandjavalgu substraat. Seetõttu võivad CYP3A4 ja/või P-glükoproteiiniga interakteeruvad ravimid mõjutada süsteemselt imendunud everoliimuse imendumist ja järgnevat eliminatsiooni.

Ravimi samaaegne kasutamine tugevate CYP3A4 inhibiitorite või indutseerijatega ei ole soovitatav. P-glükoproteiini inhibiitorid võivad vähendada eroliimuse vabanemist soolerakkudest ja suurendada everoliimuse kontsentratsiooni seerumis. In vitro oli everoliimus CYP3A4 ja CVP2D6 konkureeriv inhibiitor, mis võib suurendada nende ensüümide poolt erituvate ravimite plasmakontsentratsiooni. Seetõttu tuleb ravimi kasutamisel samaaegselt CYP3A4 ja CYP2D6 substraatidega, millel on kitsas terapeutiline indeks, olla ettevaatlik.

Kõik in vivo koostoimeuuringud viidi läbi ilma tsüklosporiini samaaegse kasutamiseta.
Everoliimuse biosaadavus suurenes märkimisväärselt tsüklosporiini (CYP3A4 / P-glükoproteiini inhibiitori) samaaegsel kasutamisel. Tsüklosporiini annuse muutmisel võib osutuda vajalikuks everoliimuse annustamisskeemi korrigeerimine.

CYP3A4 indutseerijad võivad kiirendada everoliimuse metabolismi ja vähendada selle kontsentratsiooni veres (nt St.

Greip ja greibimahl mõjutavad tsütokroom P450 ja P-glükoproteiini aktiivsust, mistõttu tuleks nende kasutamist ravimi võtmise ajal vältida. Immunosupressandid võivad vaktsineerimisvastust häirida; uimastiravi taustal võib vaktsineerimine olla vähem efektiivne. Vältida tuleks elusvaktsiinide kasutamist.

Toimeaine kirjeldus

farmakoloogiline toime

Immunosupressant, proliferatiivne signaaliülekande inhibiitor. Immunosupressiivne toime on tingitud antigeeniga aktiveeritud T-rakkude proliferatsiooni pärssimisest ja vastavalt spetsiifiliste T-rakkude interleukiinide, näiteks interleukiin-2 ja interleukiin-15, põhjustatud kloonide laienemisest. Everoliimus inhibeerib intratsellulaarset signaalirada, mis tavaliselt põhjustab rakkude proliferatsiooni, mida juhib nende T-raku kasvufaktorite seondumine vastavate retseptoritega. Selle signaali blokeerimine everoliimuse poolt viib rakkude jagunemise seiskumiseni rakutsükli G 1 staadiumis.

Lisaks toimele T-rakkudele pärsib everoliimus nii hematopoeetiliste kui ka mittehematopoeetiliste rakkude (nt silelihasrakkude) kasvufaktori poolt stimuleeritud proliferatsiooni. Kroonilise äratõukereaktsiooni patogeneesis mängib võtmerolli veresoonte silelihasrakkude kasvufaktori poolt stimuleeritud proliferatsioon, mille vallandab endoteelirakkude kahjustus ja mis viib neointima moodustumiseni.

Everoliimus on aktiivne kasvajarakkude, endoteelirakkude, fibroblastide ja veresoonte silelihasrakkude kasvu ja proliferatsiooni inhibiitor.

Kaugelearenenud ja/või metastaatilise neerurakk-kartsinoomiga patsientidel, kes progresseerusid pärast eelnevat ravi türosiinkinaasi inhibiitorite ja/või tsütokiinidega, vähendas everoliimus oluliselt haiguse progresseerumise ja surma riski 67% võrra. Everoliimuse kasutamisel oli ilma haiguse progresseerumiseta patsientide elulemus 4,9 kuud. Kuue kuu jooksul ei progresseerunud haigus 36%-l everoliimusega ravitud patsientidest. Arvatakse, et everoliimuse kasutamine võib oluliselt parandada patsientide elukvaliteeti (hinnati haiguse sümptomite mõju patsiendi erinevatele eluvaldkondadele).

Näidustused

Laialt levinud ja/või metastaatiline neerurakk-kartsinoom (koos angiogeneesivastase ravi ebaefektiivsusega).

Annustamisrežiim

Sisse võetud.

Transplantaadi äratõukereaktsiooni ennetamise vahendina on soovitatav algannus neeru- ja südametransplantaadiga täiskasvanutele 750 mikrogrammi 2 korda päevas. Pealekandmist tuleb alustada võimalikult kiiresti pärast siirdamist. Võetakse samaaegselt tsüklosporiiniga spetsiaalses ravimvormis. Võib osutuda vajalikuks everoliimuse annustamisskeemi kohandamine, võttes arvesse saavutatud plasmakontsentratsiooni, talutavust, individuaalset ravivastust, muutusi samaaegses ravimteraapias ja kliinilist olukorda. Annustamisrežiimi saab korrigeerida 4-5-päevaste intervallidega.

Kasvajavastase ainena kasutatakse seda annuses 10 mg 1 kord päevas päevas. Ravi viiakse läbi seni, kuni säilib kliiniline toime. Raskete ja/või talumatute kõrvaltoimete tekkimisel tuleb annust vähendada 5 mg-ni päevas ja/või ravi ajutiselt katkestada. Kui seda kasutatakse samaaegselt mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite ja P-glükoproteiini inhibiitoritega, tuleb everoliimuse annust vähendada 5 mg-ni päevas. Raskete ja/või talumatute kõrvaltoimete tekkimisel patsientidel, kes saavad ravimit samaaegselt mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite ja P-glükoproteiini inhibiitoritega, tuleb everoliimuse annust vähendada 5 mg-ni ööpäevas igal teisel päeval. Everoliimuse samaaegsel kasutamisel tugevate CYP3A4 indutseerijatega või P-glükoproteiini indutseerijatega saab annust järk-järgult suurendada 10 mg-lt päevas kuni 20 mg-ni päevas (annuse järkjärguline suurendamine on 5 mg). Kui ravi tugevate CYP3A4 indutseerijatega või P-glükoproteiini indutseerijatega katkestatakse, tuleb everoliimust kasutada annuses, mida kasutati enne ravi CYP3A4 või P-glükoproteiini indutseerijatega.

Annust tuleb vähendada 5 mg-ni päevas.

Kõrvalmõju

Hematopoeetilisest ja lümfisüsteemist: väga sageli - leukopeenia; sageli - trombotsütopeenia, aneemia, koagulopaatia, trombootiline trombotsütopeeniline purpur / hemolüütiline ureemiline sündroom; mõnikord - hemolüüs.

Endokriinsüsteemist: mõnikord - hüpogonadism meestel (testosterooni taseme langus, LH taseme tõus).

Ainevahetuse poolelt: väga sageli - hüperkolesteroleemia, hüperlipideemia; sageli - hüpertriglütserideemia.

Kardiovaskulaarsüsteemi poolelt: sageli - vererõhu tõus, lümfotseel, venoosne tromboos.

Hingamissüsteemist: sageli - kopsupõletik; mõnikord kopsupõletik.

Seedesüsteemist: sageli - kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine; mõnikord - hepatiit, maksafunktsiooni häired, kollatõbi, suurenenud ALAT, ACT, GGT.

Nahast ja nahaalusest koest: sageli - angioödeem, akne, kirurgilise haava tüsistused; mõnikord lööve.

Lihas-skeleti süsteemist: mõnikord müalgia.

Kuseteede süsteemist: sageli - kuseteede infektsioonid; mõnikord - neerutuubulite nekroos, püelonefriit.

Muud: sageli - turse, valu, viiruslikud, bakteriaalsed ja seeninfektsioonid, sepsis; mõnikord haavainfektsioon.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus patsiente jälgiti vähemalt ühe aasta, teatati lümfoomide või lümfoproliferatiivse haiguse esinemisest 1,4% juhtudest, kui everoliimust kasutati koos teiste immunosupressantidega; naha pahaloomulised kasvajad (1,3%); muud tüüpi pahaloomulised kasvajad (1,2%).

Vastunäidustused

Ülitundlikkus everoliimuse, siroliimuse suhtes.

Rasedus ja imetamine

Puuduvad andmed kasutamise kohta raseduse ajal. Everoliimust ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui oodatav kasu emale kaalub üles võimaliku ohu lootele.

Ei ole teada, kas everoliimus eritub inimese rinnapiima. Kui everoliimust on vaja imetamise ajal kasutada, tuleb kaaluda imetamise lõpetamise küsimust.

IN eksperimentaalsed uuringud on näidatud toksiliste mõjude olemasolu reproduktiivsusele, sealhulgas embrüotoksilisus ja fetotoksilisus. Ei ole teada, kas see kujutab endast potentsiaalset ohtu inimestele. On näidatud, et everoliimus ja/või selle metaboliidid tungivad imetavate rottide piima kiiresti.

Taotlus maksafunktsiooni häirete korral

Kell maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid mõõdukas (Child-Pugh klass B) annust tuleb vähendada 5 mg-ni päevas. Everoliimust ei ole raske maksakahjustusega patsientidel uuritud. Maksakahjustusega patsientidel on soovitatav everoliimuse plasmakontsentratsiooni hoolikalt jälgida.

Taotlus neerufunktsiooni häirete korral

erijuhised

Ravi ajal on soovitatav regulaarselt jälgida neerufunktsiooni. Seerumi kreatiniinisisalduse suurenemisel tuleb kaaluda immunosupressiivse raviskeemi korrigeerimist, eriti tsüklosporiini annuse vähendamist. Ettevaatlik tuleb olla samaaegselt teiste ravimitega, mis võivad kahjustada neerufunktsiooni.

Koosmanustamine tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin, ritonaviir) ja indutseerijatega (nt rifampitsiin, rifabutiin) ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui sellisest ravist oodatav kasu kaalub üles võimaliku riski. Soovitatav on jälgida everoliimuse kontsentratsiooni täisveres, kui seda kasutatakse koos CYP3A4 indutseerijate või inhibiitoritega ja pärast nende ärajätmist.

Everoliimust ei ole raske maksakahjustusega patsientidel uuritud. Maksakahjustusega patsientidel on soovitatav everoliimuse plasmakontsentratsiooni hoolikalt jälgida.

Raviperioodi jooksul tuleb naha kasvajate tuvastamiseks jälgida patsientide seisundit. Patsiente tuleb regulaarselt jälgida nahakahjustuste suhtes, soovitada minimeerida kokkupuudet ultraviolettkiirguse ja päikesevalgusega ning kasutada sobivat päikesekaitsekreemi.

Hüperlipideemiaga patsientidel kasutada ettevaatusega. Ravi ajal tuleb jälgida kolesterooli ja triglütseriidide sisaldust veres. Raske refraktaarse hüperlipideemiaga patsientidel tuleb hinnata everoliimusravi jätkamise riski/kasu suhet. Patsiente, kes saavad HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid ja/või fibraate, tuleb jälgida nende ravimite kasutamisest põhjustatud kõrvaltoimete suhtes.

Liigne immunosupressioon soodustab infektsioonide (sh oportunistlike) arengut. On teateid surmaga lõppenud infektsioonidest ja sepsisest.

Patsiendid, kes saavad HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid, vajavad kliinilist jälgimist, et õigeaegselt tuvastada rabdomüolüüs.

Everoliimus-ravi ajal ei tohi kasutada elusvaktsiine.

ravimite koostoime

Everoliimuse imendumist ja järgnevat eliminatsiooni võivad mõjutada ravimid, millel on koostoime CYP3A4 ja/või P-glükoproteiiniga. Everoliimuse samaaegne kasutamine tugevate CYP3A4 inhibiitorite või indutseerijatega ei ole soovitatav. P-glükoproteiini inhibiitorid võivad vähendada everoliimuse vabanemist soolerakkudest ja suurendada everoliimuse kontsentratsiooni seerumis. In vitro oli everoliimus CYP3A4 ja CYP2D6 konkureeriv inhibiitor, mis võib suurendada nende ensüümide kaudu erituvate ravimite plasmakontsentratsiooni.

Everoliimuse biosaadavus suurenes märkimisväärselt tsüklosporiini (CYP3A4 / P-glükoproteiini inhibiitori) samaaegsel kasutamisel.

Uurides ravimite koostoimeid tervetel vabatahtlikel, kes said varem mitut annust rifampitsiini (CYP3A4 indutseerija), millele järgnes everoliimuse ühekordne kasutamine, suurenes everoliimuse kliirens peaaegu 3 korda ja Cmax vähenes 58%. ja AUC 63% (seda kombinatsiooni ei soovitata).

Mõõdukad CYP3A4 ja P-glükoproteiini inhibiitorid võivad tõsta everoliimuse kontsentratsiooni veres, sh. seenevastased ained: flukonasool; makroliidantibiootikumid (erütromütsiin); kaltsiumikanali blokaatorid (verapamiil, nikardipiin, diltiaseem); proteaasi inhibiitorid (nelfinaviir, indinaviir, amprenaviir).

CYP3A4 indutseerijad võivad kiirendada everoliimuse metabolismi ja vähendada everoliimuse kontsentratsiooni veres, sh. naistepuna, krambivastased ained (karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin); HIV-ravi ravimid (efavirens, nevirapiin).

Greip ja greibimahl mõjutavad CYP ja P-glükoproteiini isoensüümide aktiivsust, seetõttu tuleb everoliimuse võtmise ajal nende mahlade kasutamist vältida.

Kuna immunosupressandid võivad segada vaktsineerimisvastust, võib vaktsineerimine everoliimusega ravi ajal olla vähem efektiivne.

Everoliimus on aktiivne kasvajarakkude, endoteelirakkude, fibroblastide ja veresoonte silelihasrakkude kasvu ja proliferatsiooni inhibiitor.

Farmakokineetika

Pärast suukaudset manustamist saavutatakse Cmax 1...2 tunni pärast Transplantatsioonijärgsetel patsientidel on everoliimuse kontsentratsioon veres võrdeline annusega vahemikus 0,25–15 mg.

Everoliimuse kontsentratsiooni suhe veres ja selle kontsentratsioon plasmas on vahemikus 17% kuni 73% ja sõltub kontsentratsiooni väärtustest vahemikus 5 kuni 5000 ng / ml. Tervetel vabatahtlikel ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel on plasmavalkudega seonduvus ligikaudu 74%. Säilitusravi saavatel neerusiirdamise järgsetel patsientidel on lõppfaasis V d 342 ± 107 liitrit.

Everoliimus on CYP3A4 ja P-glükoproteiini substraat. Peamised inimestel tuvastatud metaboolsed rajad olid monohüdroksüülimine ja O-dealküülimine. Kaks peamist metaboliiti moodustuvad tsüklilise laktooni hüdrolüüsil. Ühelgi neist ei ole märkimisväärset immunosupressiivset toimet. Süsteemses vereringes on peamiselt everoliimus.

Pärast radioaktiivselt märgistatud everoliimuse ühekordse annuse manustamist siirdatud patsientidele, kes said tsüklosporiini, määrati suurem osa (80%) radioaktiivsusest väljaheitega, väike kogus (5%) eritus uriiniga. Muutumatul kujul ainet ei määratud ei uriinis ega väljaheites.

Mõõduka raske maksakahjustusega (Child-Pugh klass B) patsientidel suurenes everoliimuse AUC. AUC oli positiivses korrelatsioonis seerumi bilirubiini kontsentratsiooni ja protrombiiniaja pikenemisega ning negatiivses korrelatsioonis seerumi albumiini kontsentratsiooniga. Kui bilirubiini kontsentratsioon oli > 34 µmol/L, oli protrombiiniaeg >1,3 INR (pikenemine > 4 sek) ja/või albumiini kontsentratsioon oli< 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. При тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) изменения AUC не изучены, но, вероятно, они такие же или более выраженные, чем при умеренной печеночной недостаточности.

Everoliimuse kliirens suurenes lineaarselt patsiendi vanuse (1–16 aastat), kehapinna (0,49–1,92 m2) ja kehakaalu (11–77 kg) suurenedes. Tasakaaluseisundis oli kliirens 10,2 ± 3,0 l / h / m 2, T 1/2 - 30 ± 11 tundi.

Neeru- ja südameretsipientidel leiti 6 kuu jooksul pärast siirdamist seos everoliimuse baaskontsentratsiooni ning biopsiaga tõestatud ägeda äratõukereaktsiooni ja trombotsütopeenia esinemissageduse vahel.

Näidustused kasutamiseks

Laialt levinud ja/või metastaatiline neerurakk-kartsinoom (koos angiogeneesivastase ravi ebaefektiivsusega).

Annustamisrežiim

Sisse võetud.

Mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh klass B) patsientidel tuleb annust vähendada 5 mg-ni ööpäevas.

Kõrvalmõju

Endokriinsüsteemist: mõnikord - hüpogonadism meestel (testosterooni taseme langus, LH taseme tõus).

Ainevahetuse poolelt: väga sageli - hüperkolesteroleemia, hüperlipideemia; sageli - hüpertriglütserideemia.

Kardiovaskulaarsüsteemi poolelt: sageli - vererõhu tõus, lümfotseel, venoosne tromboos.

Hingamissüsteemist: sageli - kopsupõletik; mõnikord kopsupõletik.

Seedesüsteemist: sageli - kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine; mõnikord - hepatiit, maksafunktsiooni häired, kollatõbi, suurenenud ALAT, ACT, GGT.

Nahast ja nahaalusest koest: sageli - angioödeem, akne, kirurgilise haava tüsistused; mõnikord lööve.

Lihas-skeleti süsteemist: mõnikord müalgia.

Kuseteede süsteemist: sageli - kuseteede infektsioonid; mõnikord - neerutuubulite nekroos, püelonefriit.

Muud: sageli - turse, valu, viiruslikud, bakteriaalsed ja seeninfektsioonid, sepsis; mõnikord haavainfektsioon.

Kasutamine raseduse ja imetamise ajal

Puuduvad andmed kasutamise kohta raseduse ajal. Everoliimust ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui oodatav kasu emale kaalub üles võimaliku ohu lootele.

Ei ole teada, kas everoliimus eritub inimese rinnapiima. Kui everoliimust on vaja imetamise ajal kasutada, tuleb kaaluda imetamise lõpetamise küsimust.

Taotlus maksafunktsiooni häirete korral

Taotlus neerufunktsiooni häirete korral

erijuhised

Everoliimust ei ole raske maksakahjustusega patsientidel uuritud. Maksakahjustusega patsientidel on soovitatav everoliimuse plasmakontsentratsiooni hoolikalt jälgida.

Liigne immunosupressioon soodustab infektsioonide (sh oportunistlike) arengut. On teateid surmaga lõppenud infektsioonidest ja sepsisest.

Patsiendid, kes saavad HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid, vajavad kliinilist jälgimist, et õigeaegselt tuvastada rabdomüolüüs.

Everoliimus-ravi ajal ei tohi kasutada elusvaktsiine.

ravimite koostoime

Everoliimuse biosaadavus suurenes märkimisväärselt tsüklosporiini (CYP3A4 / P-glükoproteiini inhibiitori) samaaegsel kasutamisel.

Greip ja greibimahl mõjutavad CYP ja P-glükoproteiini isoensüümide aktiivsust, seetõttu tuleb everoliimuse võtmise ajal nende mahlade kasutamist vältida.

Kuna immunosupressandid võivad segada vaktsineerimisvastust, võib vaktsineerimine everoliimusega ravi ajal olla vähem efektiivne.

Toimeaine

Everoliimus (everoliimus)

Väljalaskevorm, koostis ja pakend

Tabletid valgest valgeni kollaka varjundiga, lame, piklik, faasitud, ühele küljele on pressitud "NVR" ja teisele "LCL".

Abiained: veevaba laktoos - 71,875 mg, krospovidoon - 25 mg, hüpromelloos - 22,5 mg, laktoosmonohüdraat - 2,45 mg, magneesiumstearaat - 0,625 mg, butüülhüdroksütolueen - 0,055 mg.

Tabletid valgest valgeni kollaka varjundiga, lame, piklik, faasitud, ühele küljele on pressitud "NVR" ja teisele küljele "5".

Abiained: veevaba laktoos - 143,75 mg, krospovidoon - 50 mg, hüpromelloos - 45 mg, laktoosmonohüdraat - 4,9 mg, magneesiumstearaat - 1,25 mg, butüülhüdroksütolueen - 0,11 mg.

10 tükki. - villid (3) - papppakendid.

Tabletid valgest valgeni kollaka varjundiga, lame, piklik, faasitud, ühele küljele on pressitud "NVR" ja teisele "UHE".

Abiained: veevaba laktoos - 287,5 mg, krospovidoon - 100 mg, hüpromelloos - 90 mg, laktoosmonohüdraat - 9,8 mg, magneesiumstearaat - 2,5 mg, butüülhüdroksütolueen - 0,22 mg.

10 tükki. - villid (3) - papppakendid.
10 tükki. - villid (6) - papppakendid.
10 tükki. - villid (9) - papppakendid.

farmakoloogiline toime

Vähivastane ravim, proliferatiivse signaaliülekande inhibiitor.

Everoliimus on mTOR seriin-treoniini kinaasi (rapamütsiini sihtmärk imetajatel) selektiivne inhibiitor, mis mõjutab spetsiifiliselt mTORC1 signaali konverteerivat mTOR kinaasi kompleksi ja regulatiivset raptorvalku (mTOR-i regulatsiooniga seotud valk). Kompleks mTORC1 on PI3K / AKT-sõltuva kaskaadi distaalses osas kõige olulisem valgusünteesi regulaator, mis on enamiku inimese vähivormide puhul reguleerimata. Everoliimus avaldab oma toimet suure afiinsusega koostoime kaudu rakusisese retseptorvalguga FKBP12. FKBP12-everoliimuse kompleks seondub mTORC1-ga, pärssides selle signaalivõimet.

MTORC1 signaalimisfunktsioon realiseeritakse distaalsete efektorite fosforüülimise moduleerimise kaudu, millest kõige paremini iseloomustatud translatsiooniregulaatorid on ribosomaalne proteiinkinaas S6 (S6K1) ja eukarüootsete rakkude pikenemisfaktor 4E-siduv valk (4E-BP1). S6K1 ja 4E-BP1 düsfunktsioon, mis on tingitud mTORC1 inhibeerimisest, kahjustab mRNA kodeeritud võtmevalkude translatsiooni, mis osalevad rakutsükli reguleerimises, glükolüüsis ja rakkude kohanemises madala hapnikutasemega (hüpoksia). See pärsib kasvaja kasvu ja hüpoksiast põhjustatud tegurite (nt transkriptsioonifaktor HIF-1) ekspressiooni. Viimane viib kasvaja angiogeneesi protsesse võimendavate tegurite (näiteks vaskulaarse endoteeli kasvufaktori - VEGF) ekspressiooni vähenemiseni. Signalisatsiooni läbi mTORC1 reguleerivad kasvaja supressorgeenid: tuberoosskleroosi geenid 1 ja 2 (TSC1, TSC2). Mugulskleroosi, geneetiliselt määratud haiguse, inaktiveerivad mutatsioonid ühes või mõlemas TSC1 ja TSC2 geenis põhjustavad mitmete erinevate asukohtade hamartoomide moodustumist.

Everoliimus on aktiivne kasvajarakkude, endoteelirakkude, fibroblastide ja veresoonte silelihasrakkude kasvu ja proliferatsiooni inhibiitor.

Kuue kuu jooksul ei progresseerunud haigus 36%-l everoliimusega ravitud patsientidest.

Everoliimuse kasutamine võib oluliselt parandada patsientide elukvaliteeti (hinnati haiguse sümptomite mõju patsiendi erinevatele eluvaldkondadele).

Kui everoliimust või platseebot manustati kaugelearenenud ja/või metastaatiliste neuroendokriinsete kasvajatega patsientidele, oli progressioonivaba elulemus 18 kuu pärast 34,2%, võrreldes 8,9%. Kaugelearenenud ja/või metastaatilise kopsu- või seedetrakti neuroendokriinse kasvajaga patsientidel, kes said pikaajalist toimet koos everoliimuse või platseeboga, ulatus progresseerumiseta elulemus 18 kuu jooksul vastavalt 47,2% ja 37,4%.

MTOR-i signaaliraja aktiveerimine on peamine adaptiivne mehhanism rinnavähiga patsientide endokriinravi suhtes resistentsuse tekkeks. Kui tekib resistentsus endokriinravi suhtes, aktiveeruvad erinevad signaaliülekande teed. Peamine neist on PI3K/AKT/mTOR rada, mis aktiveerub rinnavähirakkudes, mis on primaarsed resistentsed või kaotanud tundlikkuse endokriinravi suhtes aromataasi inhibiitorite või antiöstrogeenidega. Uuringud on näidanud, et rinnavähi mTOR-i inhibiitor everoliimus (RAD001) koos PI3K/AKT/mTOR raja aktiveerimisega võib taastada kasvaja tundlikkuse endokriinravi suhtes. Kombineeritud ravi everoliimuse ja aromataasi inhibiitoriga võib suurendada progressioonivaba elulemust 2,6 korda ja vähendada vastavalt haiguse progresseerumise ja surma tõenäosust 64% võrra.

Everoliimuse manustamine patsientidele, kellel on tuberoosskleroosiga seotud neeru/neeru angiomüolipoomid, väheneb statistiliselt oluline kasvaja maht ja aeglustab angiomüolipoomide progresseerumine.

Patsientidel, kellel oli tuberoosskleroosiga seotud subependüümsete hiidrakuliste astrotsütoomidega (SEGA-d), täheldati pärast 6-kuulist ravi everoliimusega statistiliselt olulist kasvaja mahu vähenemist, samas kui 75% patsientidest vähenes kasvaja maht vähemalt 30% ja 32% -l - vähemalt 50%. Samal ajal ei ilmnenud uusi koldeid, suurenenud vesipea, märke koljusisese rõhu tõusust ja SEGA kirurgilise ravi vajadust.

Farmakokineetika

Imemine

Pärast ravimi suukaudset manustamist annustes 5–70 mg (tühja kõhuga või vähese lahja toiduga) saavutatakse everoliimuse C max veres 1–2 tunni pärast. Ravimi võtmisel 5–10 mg iga päev või kord nädalas muutub C max veres proportsionaalselt annusega. Everoliimuse võtmisel annustes 20 mg nädalas ja rohkem suureneb C max vähemal määral, kuid AUC väärtused suurenevad proportsionaalselt annusega, kui ravimit võetakse 5 mg-lt 70 mg-le.

Ravimi Afinitori võtmisel annuses 10 mg koos rasvase toiduga täheldati ravimi C max ja AUC vähenemist vastavalt 54% ja 22%. Madala rasvasisaldusega dieet vähendas Cmax-i ja AUC-d vastavalt 42% ja 32%. Toidu tarbimine ei avaldanud aga olulist mõju everoliimuse eliminatsiooni kiirusele.

Levitamine

Everoliimuse kontsentratsiooni protsent veres ja veres, mis sõltub selle kontsentratsioonist vahemikus 5 kuni 5000 ng / ml, varieerub vahemikus 17% kuni 73%. Everoliimuse kontsentratsioon vereplasmas on ligikaudu 20% selle kontsentratsioonist veres kontsentratsioonidel, mis on registreeritud vähihaigete veres, kes võtavad Afinitori annuses 10 mg päevas.

Plasmavalkudega seonduvus on nii tervetel vabatahtlikel kui ka mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ligikaudu 74%.

Eksperimentaalsetes uuringutes on näidatud, et pärast intravenoosset manustamist sõltub everoliimuse läbilaskvus BBB-st annusest mittelineaarselt, mis viitab BBB pumba küllastumisele, mis tagab ravimi sisenemise verest ajukoesse. Everoliimuse tungimine läbi BBB on näidatud ka loomadel, kui ravimit manustatakse suukaudselt.

Pärast everoliimuse igapäevast või iganädalast manustamist olid AUC 0-t väärtused proportsionaalsed ravimi annusega annustes 5–10 mg päevas ja 5–70 mg nädalas. Igapäevase everoliimuse kasutamisega saavutati tasakaaluseisund 2 nädala jooksul. Everoliimuse C max oli proportsionaalne annusega, kui ravimit kasutati annustes 5...10 mg päevas või nädalas. Annuste 20 mg nädalas ja suuremate annuste puhul oli C max tõus vähem väljendunud. Tmax plasmas oli 1...2 tundi Everoliimuse igapäevasel kasutamisel tekkis tasakaaluseisundi saavutamisel oluline korrelatsioon AUC 0-t väärtuse ja ravimi kontsentratsiooni vahel veres enne järgmise annuse võtmist. T 1/2 everoliimus on umbes 30 tundi.

Ainevahetus

Everoliimus on CYP3A4 ja P-glükoproteiini substraat. Pärast ravimi suukaudset manustamist ringleb everoliimus veres peamiselt muutumatul kujul. Inimese veres on tuvastatud kuus peamist everoliimuse metaboliiti: 3 monohüdroksüülitud metaboliiti, 2 avatud tsükliga hüdrolüütilist toodet ja everoliimuse fosfatidüülkoliini konjugaat. Need metaboliidid olid everoliimusest umbes 100 korda vähem aktiivsed, seega on üldiselt aktsepteeritud, et suurem osa everoliimuse kogu farmakoloogilisest aktiivsusest tuleneb muutumatul kujul oleva aine toimest.

aretus

Pärast radioaktiivselt märgistatud everoliimuse ühekordse annuse manustamist patsientidele määrati suurem osa (80%) radioaktiivsusest väljaheitega, väike kogus (5%) eritus uriiniga. Muutumatul kujul ainet ei määratud ei uriinis ega väljaheites.

Farmakokineetika kliinilistes eriolukordades

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel suureneb everoliimuse võtmisel ravimi süsteemne ekspositsioon vastavalt 1,6, 3,3 ja 3,6 korda kerge maksapuudulikkuse (Child-Pugh klass A), mõõduka raskusega (Child-Pugh klass B) ja raske (Child-Pugh klass C). Maksakahjustusega patsientidel on vaja everoliimuse annust kohandada.

CC väärtusel (25 kuni 178 ml/min) ei olnud olulist mõju everoliimuse kliirensile progresseeruvate soliidtuumoritega patsientidel. Siirdamisjärgne neerufunktsiooni häire (CC 11–107 ml/min) ei mõjutanud everoliimuse farmakokineetikat patsientidel pärast elundisiirdamist.

Everoliimuse kasutamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel vastavalt näidustustele: kaugelearenenud ja/või metastaatiline neerurakk-kartsinoom ja seedetrakti, kopsu- ja kõhunäärme laialt levinud ja/või metastaatilised neuroendokriinsed kasvajad, hormoonsõltuv kaugelearenenud rinnavähk, angiomüolipoom tuberoosskleroosiga seotud neerukahjustus on vastunäidustatud.

SEGA-ga patsientidel oli everoliimuse individuaalne tasakaalu minimaalne terapeutiline kontsentratsioon (C min) otseselt proportsionaalne ööpäevase annusega ja oli vahemikus 1,35–14,4 mg/m 2 .

SEGA-ga patsientidel on everoliimuse geomeetriline keskmine C min, mis on normaliseeritud annusele mg/m 2 alla 10-aastastel ja 10–18-aastastel patsientidel, statistiliselt oluliselt madalam kui täiskasvanud patsientidel, mis võib viidata everoliimuse kliirensit noortel patsientidel.

Patsientide vanus (27 kuni 85 aastat) ei mõjutanud olulist everoliimuse kliirensit (4,8 kuni 54,7 l/h) pärast suukaudset manustamist.

Pärast ravimi sissevõtmist ei erine everoliimuse kliirens sarnase maksafunktsiooniga kaukaasia ja mongoloidi rassi inimestel. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi kohaselt mustanahalistel pärast elundisiirdamist oli everoliimuse suukaudne kliirens keskmiselt 20% kõrgem kui valgenahalistel.

Pärast ravimi igapäevast manustamist annuses 5 mg või 10 mg esines teatav korrelatsioon 4E-BP1 fosforüülimise vähenemise vahel kasvajakoes ja everoliimuse C min taseme vahel veres püsiseisundis.

Täiendavad tõendid viitavad sellele, et S6 kinaasi fosforüülimise vähenemine on everoliimuse poolt indutseeritud mTOR inhibeerimise suhtes väga tundlik. Translatsiooni initsiatsioonifaktori eIF-4G fosforüülimise pärssimine oli täielik everoliimuse kõigi C min väärtuste juures, mis määrati veres ööpäevase annuse 10 mg juures.

SEGA-ga patsientidel näidati, et C min 2-kordne suurenemine viib kasvaja suuruse vähenemiseni 13%, samas kui kasvaja suuruse vähenemist 5% peetakse statistiliselt oluliseks.

Näidustused

- kaugelearenenud ja/või metastaatiline neerurakk-kartsinoom koos angiogeneesivastase ravi ebaefektiivsusega;

- seedetrakti, kopsu ja kõhunäärme sagedased ja/või metastaatilised neuroendokriinsed kasvajad;

- hormoonsõltuv kaugelearenenud rinnavähk menopausijärgsetel patsientidel kombinatsioonis aromataasi inhibiitoriga pärast eelnevat endokriinravi;

— tuberoosskleroosiga seotud subependüümsete hiidrakuliste astrotsütoomidega üle 3-aastastel patsientidel, kui kasvaja kirurgiline resektsioon on võimatu;

- tuberoosskleroosiga seotud neeru angiomüolipoomid, mis ei vaja kohest kirurgilist sekkumist.

Vastunäidustused

- maksafunktsiooni klassi A, B, C häired vastavalt Child-Pugh' klassifikatsioonile 3–18-aastastel patsientidel, kellel on subependüümsete hiidrakuliste astrotsütoomidega;

- C-klassi maksafunktsiooni häired vastavalt Child-Pugh' klassifikatsioonile vanematel kui 18-aastastel patsientidel, kellel on subependüümsete hiidrakuliste astrotsütoomidega;

- Rasedus;

- laktatsiooniperiood (imetamine);

- vanus kuni 3 aastat (subependümaalsed hiidrakulised astrotsütoomid);

- vanus kuni 18 aastat (välja arvatud subependümaalsed hiidrakulised astrotsütoomid);

- everoliimuse samaaegne kasutamine CYP3A4 isoensüümi tugevate indutseerijate või P-glükoproteiini indutseerijatega;

- ülitundlikkus ravimi komponentide suhtes;

- Ülitundlikkus teiste rapamütsiini derivaatide suhtes.

KOOS ettevaatust ravimit tuleb kasutada samaaegselt mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite või P-glükoproteiini inhibiitoritega; patsientidel enne operatsiooni (kuna rapamütsiini derivaatide, sealhulgas Afinitori kasutamine võib aeglustada haavade paranemisprotsessi); patsientidel, kellel on laktoositalumatus, raske laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon.

Afinitori ei soovitata kasutada raske maksakahjustuse (Child-Pugh C) korral, välja arvatud juhul, kui kasu kaalub üles võimaliku riski (kõigi näidustuste puhul, välja arvatud subependüümsete hiidrakuliste astrotsütoomide puhul).

Annustamine

Afinitori tuleb võtta suu kaudu üks kord päevas iga päev samal ajal (eelistatavalt hommikul) tühja kõhuga või pärast väikese koguse rasvavaba toidu söömist. Tabletid tuleb alla neelata tervelt koos klaasitäie veega ning neid ei tohi närida ega purustada. Kui patsiendid ei saa tervislikel põhjustel tabletti tervelt alla neelata, soovitatakse Afinitor vahetult enne võtmist õrnalt segades täielikult lahustada klaasis vees (umbes 30 ml). Pärast klaasi võtmist on soovitatav klaas loputada sama koguse veega ja juua saadud lahus, et tagada ravimi täisannuse võtmine.

Ravi ravimiga viiakse läbi seni, kuni säilib kliiniline toime ja ei esine talumatu toksilisuse tunnuseid.

Kaugelearenenud ja/või metastaatiline neerurakk-kartsinoom koos ebaõnnestumisega antiangiogeenne ravi, seedetrakti, kopsu ja kõhunäärme laialt levinud ja/või metastaatilised neuroendokriinsed kasvajad, hormoonsõltuv kaugelearenenud rinnavähk, kohest kirurgilist sekkumist mittevajav neeru angiomüolipoom tuberoosskleroosiga patsientidel

Afinitori soovitatav annus on 10 mg üks kord ööpäevas. Raskete ja/või talumatute kõrvaltoimete tekkimisel tuleb Afinitori annust vähendada 50% võrra ja/või ajutiselt ravi ravimiga katkestada, kuni kõrvaltoimete kliinilised sümptomid taanduvad, millele järgneb ravimi taastamine algsel kujul. annust.

Raskusaste 1	Soovitused annuse muutmiseks ja kõrvaltoimete korrigeerimiseks 2
Mitteinfektsioosne pneumoniit
1. kraad	Annuse muutmine ei ole vajalik. Oleku juhtimine.
2. kraad	Afinitori-ravi lõpetamine, nakkusprotsessi välistamine, vajadusel kortikosteroidide määramine sümptomite vähendamiseks 1. astmeni. Ravi jätkamine Afinitoriga vähendatud annusega. Afinitor-ravi katkestamine, kui sümptomid ei parane 3 nädala jooksul 1. astmeni.
3. klass	Afinitor-ravi lõpetamine kuni sümptomite vähenemiseni 1. astmeni, nakkusprotsessi välistamine, vajadusel GCS määramine. Ravi jätkamine Afinitoriga vähendatud annusega.
Kraad 4	Afinitori ravi lõpetamine, nakkusprotsessi välistamine, vajadusel GCS määramine.
Stomatiit
1. kraad	Annuse muutmine ei ole vajalik. Suud loputada alkoholivabade või vee-soola lahustega (0,9%) mitu korda päevas.
2. kraad	Stomatiidi sümptomite taastumisel 2. astmeni - ravi Afinitoriga katkestada, kuni sümptomid vähenevad 1. astmeni. Ravi jätkamine Afinitoriga sama annusega. Ravi paiksete analgeetikumidega (bensokaiin, butüülaminobensoaat, tetrakaiinvesinikkloriid, mentool või fenool) koos paiksete kortikosteroididega või ilma 3 .
3. klass	Afinitor-ravi katkestamine kuni sümptomite vähenemiseni 1. astmeni. Ravi jätkamine Afinitoriga vähendatud annusega. Ravi paiksete analgeetikumidega (bensokaiin, butüülaminobensoaat, tetrakaiinvesinikkloriid, mentool või fenool) koos paiksete kortikosteroididega või ilma 3 .
Kraad 4	Ravi lõpetamine Afinitoriga. Stomatiidi ravi sobivate meetoditega.
Muu mittehematoloogiline toksilisus (v.a ainevahetushäired)
1. kraad
2. kraad	Kui sümptomid on talutavad, ei ole annuse muutmine vajalik. Ravi sobivate meetoditega ja seisundi kontroll. Sümptomite talumatuse korral tuleb Afinitor-ravi katkestada, kuni sümptomid vähenevad 1. astmeni. Ravi jätkamine Afinitoriga sama annusega.
3. klass	Afinitor-ravi katkestamine kuni sümptomite vähenemiseni 1. astmeni. Ravi sobivate meetoditega ja seisundi kontroll. Ravi taasalustamine Afinitoriga vähendatud annusega
Kraad 4
Ainevahetushäired (nt hüperglükeemia, düslipideemia)
1. kraad	Kui sümptomid on talutavad, ei ole annuse muutmine vajalik. Ravi sobivate meetoditega ja seisundi kontroll.
2. kraad	Kui sümptomid on talutavad, ei ole annuse muutmine vajalik. Ravi sobivate meetoditega ja seisundi kontroll.
3. klass	Afinitor-ravi ajutine katkestamine. Ravi jätkamine Afinitoriga vähendatud annusega. Ravi sobivate meetoditega ja seisundi kontroll.
Kraad 4	Ravi lõpetamine Afinitoriga, ravi sobivate meetoditega.
1 Raskusaste: 1 = kerged sümptomid; 2 = mõõdukad sümptomid; 3 = rasked sümptomid; 4 = eluohtlikud sümptomid. 2 Kui on vaja ravimi annust vähendada, on soovitatav kasutada eelmisest ligikaudu 50% väiksemat annust. 3 Vältige vesinikperoksiidi, joodi ja tüümiani derivaate sisaldavate preparaatide kasutamist stomatiidi ravis (võib esile kutsuda suuõõne haavandite suurenemise).

Kui seda kasutatakse samaaegselt mõõdukate CYP3A4 isoensüümi inhibiitorite ja P-glükoproteiini inhibiitoritega, tuleb Afinitori annust vähendada 50%. Patsientidel, kes saavad Afinitorit annuses 2,5 mg päevas, on vajadusel võimalik annust veelgi vähendada, kui ravimit võetakse ülepäeviti. Raskete ja/või talumatute kõrvaltoimete ilmnemisel võib osutuda vajalikuks annuse edasine vähendamine.

Afinitori väljakirjutamisel samaaegselt CYP3A4 isoensüümi tugevate indutseerijatega võib farmakokineetiliste andmete põhjal olla vajalik suurendada annust 10 mg-lt 20 mg-ni päevas 5 mg kaupa (1 kord 7-14 päeva jooksul). Eeldatakse, et sellise Afinitori annuse muutmisega vastab AUC väärtus AUC-le, mida täheldati ilma isoensüümi indutseerijaid kasutamata, kuid puuduvad kliinilised andmed sarnase annuse muutuse kohta patsientidel, kes saavad CYP3A4 isoensüümi tugevaid indutseerijaid. Kui te lõpetate CYP3A4 isoensüümi võimsa indutseerija võtmise, tuleb Afinitori annus taastada algannusele.

Subependümaalsed hiidrakulised astrotsütoomid (SEGA-d), mis on seotud tuberoosskleroosiga üle 3-aastased patsiendid kui kasvaja kirurgilist resektsiooni pole võimalik teha

Patsientidel, kes saavad SEGA raviks everoliimust, tuleb jälgida everoliimuse taset veres. Optimaalse terapeutilise toime saavutamiseks võib osutuda vajalikuks annuse tiitrimine. Hästi talutavad ja tõhusad annused on patsienditi erinevad. Samaaegne ravi võib mõjutada everoliimuse metabolismi ja ravimi individuaalset taluvust.

Ravimi esialgne annus määratakse kehapinna põhjal, mis arvutatakse Dubois' valemi järgi.

Afinitori soovitatav algannus SEGA-ga patsientide raviks on 4,5 mg/m 2 ümardatuna lähima Afinitori annuseni. Erinevate annustega ravimi Afinitor tablette võib vajaliku annuse saamiseks kombineerida.

Everoliimuse kontsentratsiooni veres tuleb hinnata ligikaudu 2 nädalat pärast ravi algust. C min ravimi sisaldus veres peaks olema vahemikus 3-15 ng / ml. Optimaalse efektiivsuse saavutamiseks võib annust suurendada, et saavutada suurem kontsentratsioon terapeutilises vahemikus, võttes arvesse ravimi talutavust. Kui everoliimuse kontsentratsioon on alla 3 ng / ml, võib ravimi annust suurendada 2,5 mg / päevas iga 2 nädala järel, võttes arvesse ravimi taluvust.

Pärast Afinitor-ravi alustamist tuleb SEGA kasvaja mahtu hinnata iga 3 kuu järel. Individuaalse annuse valimisel tuleb arvesse võtta kasvaja reaktsiooni ravile, everoliimuse kontsentratsiooni veres ja ravimi individuaalset taluvust.

Raskete ja/või talumatute kõrvaltoimete korrigeerimiseks võib olla vajalik ajutine annuse vähendamine või ravi katkestamine. Kui on vaja ravimi annust vähendada, on soovitatav kasutada eelmisest ligikaudu 50% väiksemat annust (vt tabel 1). Patsientidel, kes saavad Afinitorit annuses 2,5 mg päevas, on vajadusel võimalik annust veelgi vähendada, kui ravimit võetakse ülepäeviti.

Kui seda kasutatakse samaaegselt mõõdukate CYP3A4 isoensüümi inhibiitorite või P-glükoproteiini inhibiitoritega, tuleb Afinitori annust vähendada 50%. Raskete ja/või talumatute kõrvaltoimete ilmnemisel võib osutuda vajalikuks annuse edasine vähendamine. Everoliimuse kontsentratsiooni tuleb jälgida 2 nädalat pärast CYP3A4 isoensüümi mõõdukate inhibiitorite või P-glükoproteiini inhibiitorite lisamist ravile. CYP3A4 isoensüümi mõõdukate inhibiitorite või P-glükoproteiini inhibiitoritega ravi katkestamisel tuleb Afinitori annus taastada algannusele ja 2 nädala pärast tuleb määrata everoliimuse kontsentratsioon vereplasmas.

Afinitori määramisel samaaegselt CYP3A4 isoensüümi tugevate indutseerijatega (nt epilepsiavastased ravimid), võib osutuda vajalikuks Afinitori annust suurendada, et saavutada terapeutiline kontsentratsioon 3–15 ng / ml. Kui everoliimuse kontsentratsioon on alla 3 ng / ml ja patsient talub ravimit hästi, võib ööpäevast annust suurendada 2,5 mg võrra iga 2 nädala järel, samal ajal kui everoliimuse kontsentratsiooni veres tuleb jälgida. Kui te lõpetate CYP3A4 isoensüümi võimsa indutseerija võtmise, tuleb Afinitori annus taastada algannusele ja 2 nädala pärast tuleb määrata everoliimuse kontsentratsioon vereplasmas.

Everoliimuse kontsentratsiooni terapeutiline jälgimine veres SEGA-ga patsientidel

SEGA-ga patsientidel tuleb everoliimuse plasmakontsentratsiooni jälgida valideeritud vedelikkromatograafia/massispektromeetria bioanalüütiliste meetodite abil. Everoliimuse kontsentratsiooni terapeutiline jälgimine tuleb läbi viia 2 nädala jooksul pärast ravi alustamist, pärast ravimi annuse muutmist või CYP3A4 isoensüümi inhibiitorite või indutseerijate lisamist ravile või maksafunktsiooni kahjustuse nähtude ilmnemist. . Minimaalselt peaks everoliimuse sisaldus veres olema vahemikus 3-15 ng / ml. Annust tuleb tiitrida, et saavutada minimaalse terapeutilise kontsentratsiooni väärtus (3-15 ng / ml), võttes arvesse patsiendi ravi taluvust. Annust võib suurendada, et saavutada ravimi kõrgem kontsentratsioon veres (terapeutilises vahemikus) ja optimaalne terapeutiline toime, võttes samal ajal arvesse ravimi taluvust patsiendi poolt.

Alla 18-aastased patsiendid

Kell SEGA ravi juures lapsed ja teismelised soovitatavad annused on samad, mis SEGA-ga täiskasvanud patsientide raviks.

Patsiendid vanuses ≥65 aastat

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Ravimi annuse kohandamine ei ole vajalik.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Kell kaugelearenenud ja/või metastaatiline neerurakuline kartsinoom või metastaatilised neuroendokriinsed seedetrakti, kopsu ja kõhunäärme kasvajad, hormoonsõltuv kaugelearenenud rinnavähk, tuberoosskleroosiga seotud neeru angiomüolipoomid juures kerge maksakahjustusega patsiendid (Child-Pugh klass A) soovitatav annus on 7,5 mg päevas. Kell mõõduka maksakahjustusega patsiendid (Child-Pugh klass B) soovitatav annus on 2,5 mg päevas. Kell raske maksakahjustusega patsiendid (Child-Pugh klass C) ravimit ei soovitata. Juhtudel, kui potentsiaalne kasu kaalub üles riski, on võimalik võtta everoliimust maksimaalses annuses 2,5 mg päevas.

Subependümaalsed hiidrakulised astrotsütoomid, mis on seotud tuberoosskleroosiga Afinitor üle 18-aastased kerge maksakahjustusega patsiendid (Child-Pugh klass A):- 75% kehapinna järgi arvutatud annusest (ümardatuna lähima annuseni). Kell mõõdukas maksafunktsiooni häire (Child-Pugh klass B):- 25% kehapinna järgi arvutatud annusest (ümardatuna lähima annuseni). Kell raske maksafunktsiooni häire (Child-Pugh klass C): uimastiravi on vastunäidustatud.

Everoliimuse kontsentratsioon täisveres tuleb määrata ligikaudu 2 nädalat pärast ravi alustamist või pärast mis tahes muutust maksafunktsioonis (Child-Pugh klassifikatsioon). Annust tuleb tiitrida, et saavutada ravimi kontsentratsioon vahemikus 3 kuni 15 ng/ml. Optimaalse efektiivsuse saavutamiseks võib annust suurendada, et saavutada suurem kontsentratsioon terapeutilises vahemikus, võttes arvesse ravimi talutavust. Kui everoliimuse kontsentratsioon on alla 3 ng / ml, võib ravimi annust suurendada 2,5 mg / päevas, võttes arvesse ravimi taluvust.

Kõrvalmõjud

Kaugelearenenud ja/või metastaatiline neerurakuline kartsinoom või metastaatilised neuroendokriinsed seedetrakti, kopsu ja kõhunäärme kasvajad, hormoonsõltuv kaugelearenenud rinnavähk

Ravimi kasutamisel olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed (sagedus ≥10%) (esinemissageduse vähenemisel): stomatiit, nahalööve, kõhulahtisus, väsimus, infektsioonid, asteenia, iiveldus, perifeerne turse, söögiisu vähenemine, peavalu, kopsupõletik , maitsetaju muutus, ninaverejooks, limaskestade põletik, oksendamine, sügelus, köha, õhupuudus, naha kuivus, küünekahjustused ja palavik. Kõige sagedasemad 3.–4. astme kõrvaltoimed (sagedus ≥2%) olid: stomatiit, väsimus, kõhulahtisus, infektsioonid, pneumoniit ja suhkurtõbi.

<1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Ainevahetuse ja toitumise poolelt: väga sageli - isutus, kehakaalu langus; sageli - dehüdratsioon.

Endokriinsüsteemist: sageli - olemasoleva suhkurtõve ägenemine; harva - äsja diagnoositud suhkurtõbi.

Kardiovaskulaarsüsteemi poolelt: sageli - verejooks, vererõhu tõus; harva - süvaveenide tromboos, krooniline südamepuudulikkus.

Närvisüsteemist: väga sageli - maitse tajumise muutus, peavalu, pearinglus; harva - maitsetundlikkuse kaotus.

Psüühika poolelt: sageli unetus.

Nägemisorgani küljelt: sageli - konjunktiviit, silmalaugude turse.

väga sageli - köha, pneumoniit (sealhulgas alveoliit, interstitsiaalne kopsuhaigus, alveolaarne kopsuverejooks, kopsuinfiltratsioon, kopsutoksilisus), ninaverejooks, õhupuudus; sageli - kopsuemboolia, hemoptüüs; harva - äge respiratoorse distressi sündroom.

väga sageli - stomatiit (sealhulgas aftoosne stomatiit ning keele ja suu limaskesta haavandid), kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine; sageli - suukuivus, valu suuõõnes, kõhuvalu, düspepsia, düsfaagia.

Lihas-skeleti süsteemist: sageli - artralgia.

sageli - proteinuuria, neerupuudulikkus, sagedane urineerimine päevasel ajal.

väga sageli - lööve, naha kuivus, sügelus, küüneplaatide kahjustus; sageli - akne, palmi-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom, erüteem.

harva - luuüdi tõeline erütrotsüütide aplaasia.

Üldised rikkumised: väga sageli - suurenenud väsimus, asteenia, limaskestade põletik, perifeerne turse, palavik, kehakaalu langus; sageli - valu rinnus; harva - haavade aeglane paranemine.

Allergilised reaktsioonid: everoliimuse kasutamisel on esinenud ülitundlikkuse juhtumeid, mis on väljendunud anafülaktiliste reaktsioonide, õhupuuduse, näo punetuse, valu rinnus või angioödeemina (nt hingamisteede ja keele turse ilma hingamispuudulikkuseta või koos hingamispuudulikkusega).

≥ 10% (kahanevas järjekorras) - hemoglobiinisisalduse langus, lümfopeenia, leukopeenia, neutropeenia, trombotsütopeenia; kolesterooli, triglütseriidide, glükoosi kontsentratsiooni tõus, ACT aktiivsuse suurenemine, kreatiniini taseme tõus, ALT aktiivsuse suurenemine, seerumi bilirubiini taseme tõus, hüpofosfateemia ja hüpokaleemia. Enamik laboratoorseid kõrvalekaldeid olid kerged kuni mõõdukad. Rasked (4. astme) kõrvalekalded olid lümfopeenia (2,2%), hemoglobiinisisalduse langus (2%), hüpokaleemia (2%), neutropeenia (<1%), тромбоцитопению (<1%), гипофосфатемию (<1%), а также повышение креатинина (1%), холестерина (<1%), активности ACT (<1%), АЛТ (<1%), билирубина (<1%), глюкозы (<1%) в сыворотке крови.

Subependümaalsed hiidrakulised astrotsütoomid

Kliiniliste uuringute andmed (keskmine ravi kestus - 9,6 kuud)

Kõige tavalisem (≥ 10%): stomatiit.

3. astme kõrvaltoimed (≥ 2%) olid stomatiit, neutropeenia ja viiruslik gastroenteriit. 4 raskusastmega kõrvaltoimeid ei registreeritud.

Kõrvaltoimete esinemissageduse määramine ravimi Afinitor kasutamisel: väga sageli (≥1/10), sageli (≥1/100 ja< 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения.

Hingamissüsteemist: sageli - köha, ninaverejooks, kopsupõletik.

Hematopoeetilisest süsteemist: sageli - neutropeenia, aneemia.

Seedesüsteemist: väga sageli - stomatiit (kaasa arvatud suu limaskesta, huulte haavandid); sageli - valu suuõõnes, gastriit, oksendamine.

Nahast ja nahaalustest kudedest: sageli - lööve (sh makulopapulaarne lööve, makulaarne lööve, generaliseerunud lööve).

Närvisüsteemist: sageli - krambid.

Vaimsed häired: sageli - agressiivsus, unetus.

Üldised häired: sageli - väsimus, ärrituvus, palavik, kõnnihäired.

Reproduktiivsüsteemist: sageli - amenorröa, ebaregulaarne menstruaaltsükkel.

sageli - triglütseriidide kontsentratsiooni tõus veres, üldkolesterooli kontsentratsiooni tõus vereplasmas, LDL-i taseme tõus.

Laboratoorsete ja instrumentaalsete parameetrite kõrvalekalded, mida täheldatakse sagedusega ≥10% (kahanevas järjekorras): hematoloogilised - APTT suurenemine, neutrofiilide absoluutarvu vähenemine, aneemia; biokeemiline - hüperkolesteroleemia, ACT suurenenud aktiivsus, hüpertriglütserideemia, ALAT aktiivsuse suurenemine, hüpofosfateemia, hüpokaleemia.

Enamik ülaltoodud kõrvaltoimeid olid raskusastmelt kerged (1) või mõõdukad (2).

On esinenud 3. raskusastme neutrofiilide absoluutarvu vähenemist.

2. faasi kliiniliste uuringute andmed (keskmine ravi kestus, 34 kuud).

Allpool kirjeldatud kõrvaltoimeid täheldati ainult 2. faasi kliinilistes uuringutes.

Nahast ja nahaalustest kudedest: väga sageli - akneformne dermatiit, akne, furunkuloos.

Seedesüsteemist: väga sageli - kõhulahtisus, sageli - oksendamine, gastriit.

Nägemisorgani küljelt: väga sageli - konjunktiviit.

Kuseteede süsteemist: sageli - proteinuuria.

Laboratoorsed ja instrumentaalsed andmed: sageli - immunoglobuliini G kontsentratsiooni langus veres.

Laboratoorsete ja instrumentaalsete parameetrite kõrvalekalded, mida täheldatakse sagedusega ≥ 10%: hematoloogilised - leukopeenia, trombotsütopeenia, lümfopeenia; biokeemiline - leeliselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine, glükoosi, kreatiniini kontsentratsiooni suurenemine, glükoosisisalduse vähenemine. Oli juhtumeid, kus ACT aktiivsus suurenes, ALP 3 raskusaste ja neutrofiilide ja lümfotsüütide absoluutarvu vähenemine 4 raskusastmega.

Neerude angiomüolipoomid, mis ei vaja kohest kirurgilist sekkumist tuberoosskleroosiga patsientidel

Kõige sagedamini (sagedus ≥1/10%): stomatiit, hüperkolesteroleemia, akne, väsimus, aneemia, suurenenud plasma LDH aktiivsus, leukopeenia ja iiveldus. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed 3-4 raskusastmega (sagedus ≥ 2%): stomatiit, amenorröa. Afinitoriga ravitud patsiendil teatati ühest surmaga lõppenud juhtumist; surm oli tingitud epileptilisest seisundist. Surma põhjuse ja Afinitori kasutamise vahel ei olnud seost.

Ravimi Afinitor võtmisel annuses 10 mg päevas ilmnenud kõrvaltoimete sageduse määramine: väga sageli (≥1/10), sageli (≥1/100 ja<1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Hematopoeetilisest süsteemist: väga sageli - aneemia, leukopeenia; sageli - trombotsütopeenia.

Ainevahetuse poolelt: sageli - isutus.

Närvisüsteemist: sageli - peavalu, maitsetundlikkuse muutus, maitsetundlikkuse kaotus.

Hingamissüsteemist: sageli - köha, kopsupõletik, ninaverejooks.

Seedesüsteemist: väga sageli - stomatiit (sealhulgas aftoosne stomatiit ning keele ja suu limaskesta haavandid), iiveldus; sageli - kõhulahtisus, oksendamine, kõhuvalu, kõhupuhitus.

Nahast ja nahaalustest kudedest: väga sageli - akne, sageli - aknelaadne dermatiit, kuiv nahk, papulid.

Reproduktiivsüsteemist: sageli - amenorröa, ebaregulaarne menstruaaltsükkel, emakaverejooks, tupeverejooks, opsomenorröa.

Üldised rikkumised: väga sageli - suurenenud väsimus.

Immuunsüsteemist: sageli - ülitundlikkusreaktsioonid.

Kuseteede süsteemist: sageli - äge neerupuudulikkus.

Laboratoorsete näitajate poolelt: väga sageli - LDH suurenenud aktiivsus; sageli - hüpofosfateemia, hüperlipideemia, rauapuudus; ≥10% (kui see väheneb) - hemoglobiinisisalduse langus vereseerumis, leukopeenia, neutropeenia, trombotsütopeenia, hüperkolesteroleemia, hüpertriglütserideemia, ACT, ALT suurenenud aktiivsus, glükoosi, bilirubiini kontsentratsiooni tõus veres, seerumi fosforisisalduse langus. Enamik ülaltoodud kõrvaltoimeid olid kerge (1.) või mõõduka (2.) raskusastmega. Laboratoorsete näitajate levinumad kõrvalekalded 3-4 raskusastmega on hüpofosfateemia (5,1%), hüpofibrinogeneemia (2,5%), lümfopeenia (1,3%) ja neutropeenia (1,3%), aluselise fosfataasi aktiivsuse tõus (1,3%), ACT (1,3%), ALT (1,3%), hüperkaleemia (1,3%).

Erilist kliinilist huvi pakkuvad kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes esines ravimi kasutamisel viirusliku B-hepatiidi ägenemise juhtumeid, sealhulgas surmaga lõppenud juhtumeid. Immunosupressiooni perioodidel on oodata infektsioonide ägenemist.

Everoliimuse kasutamisel esines kliiniliste uuringute ja turustamisjärgsete vaatluste käigus saadud spontaansete teadete kohaselt neerupuudulikkuse (sh surmaga lõppenud) ja proteinuuria juhtumeid.

Vastavalt kliinilistele uuringutele ja registreerimisjärgsel perioodil registreeritud spontaansetele teadetele on everoliimuse kasutamisel teatatud amenorröa juhtudest (sh sekundaarne amenorröa).

Üleannustamine

Uimastite üleannustamise juhtumeid ei ole teatatud. Ravimi ühekordse suukaudse manustamise korral annustes kuni 70 mg oli selle taluvus rahuldav.

Ravi:üleannustamise korral on vaja tagada patsiendi jälgimine, samuti määrata sobiv sümptomaatiline ravi.

ravimite koostoime

Everoliimus on CYP3A4 isoensüümi substraat, samuti substraat ja mõõdukalt aktiivne P-glükoproteiini inhibiitor, mis tagab paljude ravimühendite vabanemise rakkudest. Seetõttu võivad everoliimuse imendumist ja järgnevat eliminatsiooni mõjutada ained, millel on koostoime CYP3A4 ja/või P-glükoproteiiniga.

In vitro on everoliimus CYP3A4 konkureeriv inhibiitor ja CYP2D6 segainhibiitor.

Ravimid, mis võivad suurendada everoliimuse kontsentratsiooni veres

Everoliimuse kontsentratsioon veres võib suureneda samaaegsel kasutamisel ravimitega, mis on CYP3A4 isoensüümi (everoliimuse metabolismi aeglustumine) või P-glükoproteiini (everoliimuse vabanemise vähenemine soolerakkudest) inhibiitoriteks. Everoliimuse manustamine koos tugevate CYP3A4 või P-glükoproteiini inhibiitoritega (sh ketokonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool, telitromütsiin, klaritromütsiin, nefasodoon, ritonaviir, atasanaviir, sakvinaviir, darunaviir, indinaviir) ja teised sarnase toimega ravimid, välditud.

Tervetel vabatahtlikel suurenes everoliimuse süsteemne biosaadavus oluliselt (suurenes Cmax ja AUC vastavalt 4,1 ja 15,3 korda), kui everoliimust manustati koos ketokonasooliga, mis on tugev CYP3A4 ja P-glükoproteiini inhibiitor.

Ettevaatus on vajalik, kui everoliimust manustatakse koos mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega (sh erütromütsiin, verapamiil, tsüklosporiin, flukonasool, diltiaseem, amprenaviir, fosamprenaviir või aprepitant) või P-glükoproteiini inhibiitoritega.

Kui kasutatakse koos mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite või P-glükoproteiini inhibiitoritega, tuleb Afinitori annust vähendada.

Ravimi süsteemne biosaadavus tervetel vabatahtlikel suurenes samaaegsel kasutamisel erütromütsiiniga (Mõõdukalt aktiivne CYP3A4 ja P-glükoproteiini inhibiitor; everoliimuse C max ja AUC suurenesid vastavalt 2 ja 4,4 korda); koos verapamiiliga (CYP3A4 ja P-glükoproteiini mõõdukalt aktiivne inhibiitor; everoliimuse C max ja AUC suurenesid vastavalt 2,3 ja 3,5 korda); tsüklosporiiniga (CYP3A4 substraat ja P-glükoproteiini inhibiitor; everoliimuse Cmax ja AUC suurenesid vastavalt 1,8 ja 2,7 korda).

Teised nõrgad CYP3A4 ja P-glükoproteiini inhibiitorid, mis võivad tõsta everoliimuse taset veres, on mõned seenevastased ained (nt flukonasool) ja mõned (nt diltiaseem).

Everoliimuse C min, mida kasutati ööpäevases annuses 5 mg või 10 mg, koos CYP3A4 isoensüümi ja/või P-glükoproteiini substraatidega või ilma nendeta ei erinenud.

Samaaegne manustamine CYP3A4 isoensüümi nõrkade inhibiitoritega, koos P-glükoproteiini inhibiitoritega või ilma, ei mõjutanud everoliimuse C min, mida kasutati ööpäevases annuses 5 või 10 mg.

Ravimid, mis võivad vähendada everoliimuse kontsentratsiooni veres

Everoliimuse kontsentratsioon veres võib väheneda, kui seda kasutatakse koos ravimitega, mis on CYP3A4 isoensüümi (everoliimuse suurenenud metabolism) või P-glükoproteiini (everoliimuse suurenenud vabanemine soolerakkudest) indutseerijad. Everoliimuse samaaegset kasutamist tugevate CYP3A4 või P-glükoproteiini indutseerijatega tuleb vältida. Kui ravimit Afinitor on vaja kasutada koos tugevate CYP3A4 või P-glükoproteiini indutseerijatega (näiteks rifampitsiin või rifabutiin), tuleb ravimi annust suurendada.

Tervetel vabatahtlikel, kes said varasemat ravi rifampitsiiniga (600 mg päevas 8 päeva jooksul) pärast everoliimuse ühekordset kasutamist, suurenes viimase kliirens peaaegu 3 korda ja C max vähenes 58%. ja AUC 63%.

Teised tugevad CYP3A4 indutseerijad võivad samuti kiirendada everoliimuse metabolismi ja vähendada everoliimuse kontsentratsiooni veres (nt nt, nevirapiin).

Everoliimuse mõju samaaegse ravina kasutatavate ravimite plasmakontsentratsioonidele

Tervetel vabatahtlikel ei ole everoliimuse manustamine koos atorvastatiini (CYP3A4 substraat) või pravastatiiniga (mitte CYP3A4 substraat) näidanud kliiniliselt olulist farmakokineetilist koostoimet. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs ei näidanud ka simvastatiini (CYP3A4 substraat) mõju everoliimuse kliirensile.

In vitro pärssis everoliimus konkureerivalt tsüklosporiini (CYP3A4 substraat) metabolismi ja näitas dekstrometorfaani (CYP2D6 substraat) metabolismi segainhibiitori omadusi. Kui everoliimus on maksimaalselt tasakaalus, kui ravimit võetakse suukaudselt annuses 10 mg päevas või 70 mg nädalas. CYP3A4 ja CYP2D6 isoensüümide in vitro inhibeeriva toime osas oli see keskmiselt enam kui 12–36 korda madalam everoliimuse K i väärtustest. Seetõttu on everoliimuse in vivo toime CYP3A4 ja CYP2D6 substraatide metabolismile ebatõenäoline.

Everoliimuse ja midasolaami kombineeritud kasutamine suurendab midasolaami C max 25% ja midasolaami AUC (0-inf) 30%, samas kui AUC (1-hüdroksümidasolaam / midasolaam) ja T 1/ metaboolne suhe suureneb. 2 midasolaam ei muutu. See viitab sellele, et midasolaami suurenenud ekspositsioon on tingitud everoliimuse seedetrakti toimest, kui mõlemat ravimit võetakse samaaegselt. Seetõttu võib everoliimus mõjutada samaaegselt manustatavate suukaudsete ravimite biosaadavust, mis on CYP3A4 isoensüümi substraadid. Tõenäoliselt ei muuda everoliimus teiste CYP3A4 substraatravimite ekspositsiooni, mida manustatakse teisiti, nt IV, SC ja transdermaalselt.

Everoliimuse ja eksemestaani kombineeritud kasutamine suurendab viimase C max ja C 2 h vastavalt 45% ja 71%. Siiski ei erinenud vastavad östradiooli tasemed tasakaaluseisundis (4 nädalat) kahes ravirühmas. Positiivsete hormoonretseptoritega hormoonsõltuva kaugelearenenud rinnavähiga postmenopausis patsientidel, kes said sobivat kombinatsiooni, ei suurenenud kõrvaltoimete esinemissagedus. Eksemestaani kontsentratsiooni suurendamine ei mõjuta tõenäoliselt everoliimuse efektiivsust ja ohutust.

Everoliimuse ja pikatoimelise oktreotiidi kombineeritud kasutamine põhjustab oktreotiidi C min tõusu, millel on vähe mõju everoliimuse kliinilisele toimele metastaatiliste neuroendokriinsete kasvajatega patsientidel.

Muud koostoimed, mis võivad mõjutada everoliimuse kontsentratsiooni

Vältida tuleb everoliimuse samaaegset kasutamist greibi, greibimahla, karambola (troopiline tähtvili), mõruapelsini ja teiste tsütokroom P450 ja P-glükoproteiini aktiivsust mõjutavate toodetega.

Vaktsineerimine

Immunosupressandid võivad vaktsineerimisvastust häirida; Afinitor-ravi taustal võib vaktsineerimine olla vähem efektiivne. Vältida tuleks elusvaktsiinide kasutamist.

erijuhised

Ravi Afinitoriga tohib läbi viia ainult vähiravimite kasutamise kogemusega arsti järelevalve all.

Enne ravi alustamist Afinitoriga ja perioodiliselt ravi ajal tuleb jälgida neerufunktsiooni, sealhulgas määrata vere uurea lämmastiku kontsentratsioon, valgusisaldus uriinis või seerumi kreatiniinisisaldus ja kliiniline vereanalüüs (sealhulgas vererakkude sisaldus), samuti jälgida ravimi kontsentratsiooni SEGA-ga patsientidel.

Enne ravi Afinitoriga ja ravi ajal tuleb tagada piisav vere glükoosisisalduse kontroll.

Mitteinfektsioosne pneumoniit on rapamütsiini derivaatide klassispetsiifiline kõrvaltoime. Afinitori kasutamisel on teatatud ka mitteinfektsioossest pneumoniidist (sh interstitsiaalne kopsuhaigus). Mõnel juhul täheldati haiguse raskeid vorme (harva surmaga lõppenud). Mitteinfektsioosse pneumoniidi diagnoosimist tuleks eeldada selliste mittespetsiifiliste hingamisteede ilmingute tekkega nagu hüpoksia, pleuraefusioon, köha või õhupuudus, samuti välistades selliste ilmingute nakkuslikud, kasvajalised ja muud põhjused, kasutades sobivat diagnostilised uuringud. Patsiendid peaksid teatama oma tervishoiuteenuse osutajale kõigist uutest või süvenevatest hingamisteede sümptomitest. Kui on ainult mitteinfektsioosse pneumoniidi radioloogilised tunnused (kliiniliselt oluliste sümptomite puudumisel), võib ravi Afinitoriga jätkata annust muutmata. Kui pneumoniidi sümptomid on mõõdukad, tuleb kaaluda ravi ajutist peatamist, kuni sümptomid kaovad. GCS-i saab kasutada sümptomite leevendamiseks. Ravi ravimiga võib jätkata esialgsest 50% väiksema annusega. Mitteinfektsioosse pneumoniidi (3. või 4. raskusaste) raskete sümptomite ilmnemisel tuleb ravi Afinitoriga katkestada. GCS-i saab kasutada sümptomite leevendamiseks. Sõltuvalt konkreetsest kliinilisest seisundist võib pärast pneumoniidi paranemist ravi Afinitoriga jätkata esialgsest 50% väiksema annusega.

Afinitoril on immunosupressiivsed omadused ja see võib aidata kaasa bakteriaalsete, seen-, viirus- või algloomade infektsioonide tekkele patsientidel, eriti oportunistlikest mikroorganismidest põhjustatud infektsioonide tekkele. Afinitori kasutanud patsientidel on kirjeldatud lokaalseid ja süsteemseid infektsioone, sealhulgas kopsupõletikku, teisi bakteriaalseid infektsioone, samuti seeninfektsioone, nagu aspergilloos või kandidoos, ja viirusinfektsioone, sealhulgas viirusliku B-hepatiidi ägenemist. Mõned neist infektsioonidest olid rasked ( hingamis- või maksapuudulikkuse tekkega) ja mõnikord surmaga lõppev. Patsiente tuleb teavitada suurenenud riskist infektsioonide tekkeks ravimi Afinitor kasutamisel ja infektsiooni sümptomite ilmnemisel konsulteerida õigeaegselt arstiga. Infektsiooniga patsiente tuleb enne Afinitori määramist korralikult ravida.

Invasiivse süsteemse seeninfektsiooni korral tuleb Afinitor-ravi katkestada ja alustada sobivat seenevastast ravi.

Afinitoriga ravitud patsientidel täheldati suu limaskesta haavandilisi kahjustusi, stomatiiti ja suu limaskesta põletikku. Sellistel juhtudel on soovitatav kasutada paikset ravi, kuid vältida tuleks alkoholi või alkoholi sisaldavate suuvete kasutamist, kuna nende kasutamine võib seisundit halvendada. Seenevastaseid ravimeid tohib kasutada ainult siis, kui seeninfektsioon on kinnitatud.

Ettevaatlik peab olema everoliimuse manustamisel koos CYP3A4 isoensüümi mõõdukate inhibiitorite või P-glükoproteiini inhibiitoritega.

Everoliimuse ja CYP3A4 isoensüümi tugevate indutseerijate samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Pediaatriline kasutamine

Everoliimus on vastunäidustatud lapsed ja alla 18-aastased noorukid vastavalt järgmistele näidustustele: kaugelearenenud ja/või metastaatiline neerurakuline kartsinoom koos antiangiogeense ravi ebaefektiivsusega, seedetrakti, kopsu ja kõhunäärme sagedased ja/või metastaatilised neuroendokriinsed kasvajad, hormoonsõltuv kaugelearenenud rinnavähk, neeru angiomüolipoom, mis on seotud tuberoosskleroos.

Mõju sõidukite juhtimise ja mehhanismidega töötamise võimele

Uuringuid ravimi Afinitor toime kohta autojuhtimise ja mehhanismidega töötamise võimele ei ole läbi viidud. Arvestades ravimi Afinitori võtmise ajal mõningate kõrvaltoimete (väsimus, pearinglus, uimasus) tekkimise võimalust, peaksid patsiendid olema ettevaatlikud sõidukite juhtimisel ja muude potentsiaalselt ohtlike tegevuste tegemisel, mis nõuavad suuremat keskendumist.

Ravimi annuse kohandamine ei ole vajalik. Ladustamise tingimused

Ravimit tuleb hoida lastele kättesaamatus kohas, kuivas, pimedas kohas temperatuuril mitte üle 30 ° C. Kõlblikkusaeg - 3 aastat.