Tüüpilised antipsühhootikumid

Fenotiasiini derivaadid

a) Alifaatsed tuletised

Kloorpromasiinvesinikkloriid (Aminazine, Largactil, Plegomazine), levomepromasiin (Tizercin, Nozinan);

b) Piperasiini derivaadid

Perfenasiinvesinikkloriid (Etaperasiin), trifluoperasiinvesinikkloriid (Triftasiin, Stelazin), flufenasiinvesinikkloriid (Ftorphenazine, Moditen), flufenasiindekanoaat (Moditen-depoo);

c) Piperidiini derivaadid

Tioridasiin (Sonapax), pipotiasiin (Piportil). Butürofenooni derivaadid

Haloperidool (Haldol, Halofen, Trancodol), droperidool. Tioksanteeni derivaadid

Kloorprotikseen (Truxal).

a) Alifaatsed tuletised

Kloorpromasiin on fenotiasiinide rühma kuuluv neuroleptikumide üks peamisi esindajaid. Ravimil on antipsühhootiline, väljendunud rahustav ja anksiolüütiline toime, see võimendab narkootiliste, hüpnootiliste ja mitmete teiste kesknärvisüsteemi pärssivate ravimite toimet.

Ravimi antipsühhootiline toime tuleneb peamiselt selle võimest kõrvaldada skisofreenia ja teiste psühhoosidega patsientidel luulu ja hallutsinatsioone, mis realiseeritakse postsünaptiliste 0 2 retseptorite blokeerimisega mesolimbilises süsteemis. Rahustav toime on seotud kloorpromasiini pärssiva toimega a-adrenergiliste retseptorite blokeerimise tõttu ajutüve tõusvale retikulaarsele moodustumisele ning väljendub üldises sedatsioonis, afektiivsete reaktsioonide kõrvaldamises ja motoorse aktiivsuse vähenemises emotsionaalses, vaimses seisundis. ja motoorne põnevus. Suurtes annustes põhjustab kloorpromasiin hüpnootilist toimet (pindmine uni). Poliitikavastane mõju avaldub hirmu, ärevuse, rahutuse ja vaimse pinge vähenemises.

Kloorpromasiinil on keskne lihaseid lõdvestav toime. Kloorpromasiini lihaseid lõdvestav toime tuleneb lihaste toonuse supraspinaalse regulatsiooni pärssimisest. Ravimil on antiemeetiline toime

toime, mis on seotud dopamiini D 2 retseptorite blokeerimisega oksendamiskeskuse algus- (käivitustsoonis). Seda kloorpromasiini toimet kasutatakse mõnikord tugeva oksendamise kontrolli all hoidmiseks.

Kloorpromasiinile iseloomulik hüpotermiline toime on seotud hüpotalamuse termoregulatsioonikeskuse pärssimisega. Ravim suurendab soojusülekannet ja soodustab hüpotermiat koos ümbritseva õhu temperatuuri langusega. Seda efekti saab kasutada kunstliku hüpotermia korral (keha jahutamine termoregulatsioonikeskuse kloorpromasiiniga väljalülitamise taustal). Kloorpromasiini hüpotermilise toime tugevdamist soodustab selle põhjustatud naha veresoonte α-adrenergiliste retseptorite blokaad, mis suurendab soojusülekannet nahalt.

Kloorpromasiin suurendab prolaktiini sekretsiooni hüpofüüsi eesmises osas, mis on seotud dopamiini 0 2 retseptorite blokeerimisega ja dopamiini toime kõrvaldamisega selle hormooni tootmisele (dopamiin on hüpotalamuse faktor, mis pärsib prolaktiini vabanemist) . Prolaktiini taseme tõus veres põhjustab laktatsiooni suurenemist, gonadotroopsete hormoonide tootmise vähenemist ja selle tulemusena menstruaaltsükli häireid, galaktorröa, günekomastia ja impotentsuse arengut.

Kloorpromasiini iseloomustavad ekstrapüramidaalsed häired (ravimite parkinsonism jne), mis on seotud dopamiini D 2 -peuen-toride blokeerimisega neostriatumis.

Veresoonte perifeersete α-adrenergiliste retseptorite blokeerimine põhjustab vererõhu langust. Kloorpromasiin võib põhjustada ortostaatilist hüpotensiooni. Kloorpromasiini hüpotensiivse toime mehhanismis mängib rolli ka vasomotoorse keskuse aktiveeriva toime pärssimine perifeersetes veresoontes. Hüpotensioon võib põhjustada reflektoorset tahhükardiat.

Perifeerne M-antikolinergiline toime avaldub sülje-, bronhiaal- ja seedenäärmete sekretsiooni vähenemises, seedetrakti motoorika vähenemises. Võib-olla muude atropiinilaadsete toimete areng.

Ravimil on antihistamiinne toime, mis on seotud selle võimega blokeerida histamiini H-retseptoreid. Tsentraalsete histamiini H2 retseptorite blokaad on üks kloorpromasiini rahustava toime mehhanismi komponente. Perifeersete H2 retseptorite blokeerimisel on allergiavastane toime.

Suukaudsel manustamisel imendub ravim seedetraktist halvasti. See seondub plasmavalkudega umbes 90%. Metaboliseerub maksas, moodustades üle 150 metaboliidi, millest pooled on farmakoloogiliselt aktiivsed; See eritub peamiselt neerude kaudu metaboliitide kujul ja muutumatul kujul ning seedetrakti kaudu. Kloorpromasiini ravitoime kestus on 6 tundi.Ravimi pikaajalisel kasutamisel tekib sellest sõltuvus.

Ravimi kasutamise näidustused on skisofreenia ja muud psühhoosid, psühhomotoorne agitatsioon, maniakaal-depressiivse psühhoosiga patsientide maniakaalne seisund, ägedad hallutsinatoorsed-pettekujutluslikud seisundid, agressiivsusega psühhoosid, ärevus, hirm, emotsionaalne stress. Lisaks kasutatakse kloorpromasiini anesteesia ettevalmistamiseks (premedikatsioon), anesteesia võimendamiseks; tugeva oksendamise, luksumise leevendamiseks.

Kloorpromasiini kõige levinumad ja raskemad kõrvaltoimed on ekstrapüramidaalsed häired. Nende hulka kuuluvad parkinsonismi sümptomid (treemor, lihaste jäikus, motoorne alaareng), mis võivad

võib järk-järgult suureneda. Need sümptomid kaovad pärast ravimi kasutamise katkestamist või neid saab vähendada tsentraalsete antikolinergiliste ravimite määramisega (vt 13. peatükk "Parkinsonismivastased ravimid"). Muudeks selliste häirete ilminguteks on äge düstoonia (näo, kaela, selja spastilised kokkutõmbed), mis võivad ilmneda pärast esimeste ravimiannuste võtmist, ja akatiisia (rahutus, rahutus). Kloorpromasiini pikaajalisel kasutamisel (mitu aastat) võib tekkida tardiivne (tardiivne) düskineesia (näo, huulte, kaela tahtmatud liigsed liigutused). Tardiivne düskineesia ei kao pärast ravimi ärajätmist ega ole ravitav. Teraapia ohtlik tüsistus on pahaloomuline neuroleptiline sündroom (skeletilihaste toonuse tõus, hüpertermia, autonoomsed häired: vererõhu kõikumine, tahhükardia jne).

Muud ravimi kõrvaltoimed on unisus, desorientatsioon, vererõhu langus, ortostaatiline hüpotensioon, neuroendokriinsed häired (hüpotermia, galaktorröa, amenorröa, impotentsus). Iseloomulikud atropiinitaolised toimed (akommodatsioonihäired, suukuivus, uriinipeetus, kõhukinnisus); Võimalikud on allergilised ilmingud nahal ja limaskestadel, agranulotsütoos, hemolüütiline aneemia, fotosensibilisatsioon ja naha pigmentatsioon, kontaktdermatiit.

Kloorpromasiin on vastunäidustatud kooma, depressiooni, raskete maksa- ja neeruhaiguste korral; hematopoeetiliste organite talitlushäired; mükseedeem; Rasedus.

Levomepromasiin on toimemehhanismi ja farmakoloogiliste omaduste poolest sarnane kloorpromasiiniga, kuid ületab kloorpromasiini oma narkootiliste ja analgeetiliste ainete toime tugevdamise, hüpotermilise, adrenoblokeeriva, antihistamiini toime poolest ning on sellest madalam kolinergilise blokeeriva toime ja oksendamisvastase toime poolest. tegevust. Oluline erinevus levomepromasiini ja kloorpromasiini vahel on antidepressantide aktiivsus esimeses.

Kloorpromasiin põhjustab kiiret rahustavat toimet, mis võimaldab seda kasutada ägedate psühhooside korral.

b) Piperasiini derivaadid

Trifluoperasiin on üks aktiivsemaid antipsühhootikume, millel on mõõdukas aktiveeriv (energiat andev) toime. Ravimil on psühhoosi produktiivsetele sümptomitele suurem mõju kui kloorpromasiinil. Antiemeetiline toime on ka rohkem väljendunud. Võrreldes kloorpromasiiniga on sellel nõrk adrenoblokeeriv toime, vähem väljendunud rahustav, hüpotensiivne toime, võimendab vähemal määral uinutite, anesteetikumide ja alkoholi toimet. Ravim põhjustab sageli ekstrapüramidaalseid häireid.

Perfenasiinil ja trifluoperasiinil on tugev oksendamisvastane toime ning lisaks antipsühhootikumidele kasutatakse neid ka kiiritushaiguse korral antiemeetikumidena.

Flufenasiinil on tugev antipsühhootiline toime, mis on kombineeritud mõningase aktiveeriva toimega ja põhjustab ekstrapüramidaalseid kõrvaltoimeid. Võrreldes kloorpromasiiniga on rahustav toime ja toime vererõhule vähem väljendunud.

Flufenasiin-dekanoaat on pikatoimeline ravim, mis saadakse flufenasiini esterdamisel kapriinhappejäägiga, mis suurendab ravimi suhtelist molekulmassi ja muudab selle väga lipofiilseks. Pärast õlilahuse ühekordset intramuskulaarset süstimist vabaneb ravim järk-järgult ja annab terapeutilise toime 1-2 nädalat või kauem.

c) Piperidiini derivaadid

Seda ravimirühma iseloomustab mõõdukas antipsühhootiline toime ja nõrgem võime tekitada ekstrapüramidaalseid häireid ja neuroendokriinseid kõrvaltoimeid võrreldes kloorpromasiiniga, neil on mõõdukas rahustav toime, ei põhjusta uimasust, neil on antikolinergiline toime. Selle alarühma ravimite väiksema kõrvaltoimete esinemissageduse tõttu võrreldes teiste fenotiasiini derivaatidega on piperidiini derivaadid eriti huvitavad eakatel patsientidel. Selle ravimite rühma esindajad on tioridasiin ja pipotiasiin.

Tioridasiinil on kloorpromasiiniga võrreldes vähem väljendunud antipsühhootilised ja rahustavad omadused, see ei põhjusta uimasust, depressiooni, omab endogeense depressiooni korral antidepressiivset toimet ja sellel on väljendunud antikolinergiline toime; võrreldes kloorpromasiiniga põhjustab see vähemal määral ekstrapüramidaalseid häireid, motoorseid häireid esineb selle kasutamisel harvem kui teiste antipsühhootikumide kasutamisel. Kõrvaltoimete väiksema esinemissageduse tõttu võrreldes teiste fenotiasiini derivaatidega on ravim eriti näidustatud eakatele patsientidele. Ravimi suurtes annustes kasutamisel on võimalik kardiotoksiline toime ja võrkkesta degeneratsioon.

Pipotiasiin väikestes annustes blokeerib presünaptilisi dopamiini 0 2 retseptoreid, mis hõlbustab dopamiinergilise ülekande ja aktiveerib toimet.

Ravimi kasutamine suurtes annustes põhjustab postsünaptiliste 0 2 retseptorite blokeerimise, mis vähendab dopamiinergiliste mõjude aktiivsust ja põhjustab luulu- ja hallutsinatsioonivastase toime ilmnemist.

Pipotiasiini antipsühhootilise toime kestus on 3-4 nädalat, mistõttu on mugav skisofreeniahaigetele ambulatoorselt välja kirjutada.

Fenotiasiini ehk tiodifenüülamiini kasutati varem meditsiinipraktikas anthelmintikumina enterobiaasi ja antiseptikuna kuseteede põletikuliste haiguste korral. Praegu ei kasutata seda meditsiinis enam tänu tõhusamate ja vähemtoksiliste ravimite kasutuselevõtule praktikas. Veterinaarmeditsiinis kasutatakse fenotiasiini veiste, sigade ja hobuste helmintiainfestatsioonide korral. Sääsevastsete hävitamiseks kasutatakse tehnilist (puhastamata) fenotiasiini. Fenotiasiini derivaadid hõlmavad metüleensinist. 1945. aastal leiti, et asendades vesiniku fenotiasiini tuuma lämmastikuaatomis alküülaminoalküülradikaalidega, saab toota tugeva antihistamiini toimega, antikolinergiliste ja muude oluliste farmakoloogiliste omadustega ühendeid. Esimene fenotiasiini alküülaminoderivaatide seeriast, mida antihistamiinikumina kasutati, oli 10-(2-dietüülaminoetüül)fenotiasiinvesinikkloriid, mida kasutati nimetuse etiin all. Etisiini dietüülanaloogil, mida nimetatakse dinesiiniks, on näidatud n-antikolinergiline toime ja seda on kasutatud parkinsonismi raviks. Edasised uuringud on näidanud, et 10-(2-dimetüülaminopropüül)fenotiasiinvesinikkloriid ehk diprain (vt.) omab väga tugevat antihistamiinilist toimet. Nende ja teiste sarnaste fenotiasiini derivaatide üksikasjalikumal uurimisel selgus, et neil on mitmekülgne toime kesk- ja perifeersele närvisüsteemile. Diprasiinil on koos antihistamiinse toimega rahustav toime, see suurendab ravimite, uinutite, valuvaigistite ja lokaalanesteetikumide toimet, põhjustab kehatemperatuuri langust, omab oksendamisvastast toimet ja omab adrenolüütilist toimet. Kesknärvisüsteemi funktsioonidele aktiivsemalt ja selektiivsemalt mõjuvate ainete otsimisel sünteesiti fenotiasiini derivaadid, mille tuuma asendis C2 asendati klooriaatom või muud ained. Üks aktiivsemaid oli 2-kloro-103-dimetüülaminopropüül)fenotiasiinvesinikkloriid ehk kloorpromasiin. Seejärel sünteesiti mitmesuguseid muid fenotiasiini derivaate. Paljud fenotiasiini derivaadid on antipsühhootilised ravimid. Kuid fenotiasiinide seerias on saadud ka uusi antidepressante (vt Ftoratsizin), koronaarseid laiendajaid (vt Nonahlazin), rütmivastaseid ravimeid (vt Etmozin, Etatsizin), antiemeetikume (vt. Tietüülperasiin) tähendab. Fenotiasiini seeria antipsühhootikumid jaotatakse sõltuvalt nende keemilise struktuuri omadustest tavaliselt kolme rühma: 1) ühendid, mis sisaldavad fenotiasiini tuuma aatomi juures dialküülaminoalküülahelat; need on niinimetatud alifaatsed derivaadid (kloorpromasiin, propasiin, levomepromasiin jne); 2) külgahelas piperasiini tuuma sisaldavad ühendid; need on niinimetatud piperasiini derivaadid (meterasiin, etaperasiin, triftasiin, fluorofenasiin jne); 3) külgahelas piperiiini tuuma sisaldavad ühendid (tioridasiin, peritsiasiin jt). Kõigisse nendesse rühmadesse kuuluvatel ravimitel ja igale üksikule ravimile iseloomulike omadustega on mõned ühised tunnused. Seega eristuvad esimese rühma ravimid (alifaatsed derivaadid) koos väljendunud antipsühhootilise toimega inhibeeriva komponendi olemasolu, võime põhjustada letargiat, intellektuaalset ja motoorset pärssimist, passiivsust ja apaatset seisundit (hüpnosedatiivne toime). . Rahustava toime tugevuse poolest on need ravimid paremad kui teised fenoiasiini neuroleptikumid. Nendest põhjustatud ekstrapiamiidi häirete pildil on ülekaalus ka letargia, hüpokineesia (kuni akineetilise sündroomini). Teise rühma ravimeid (piperasiini derivaadid) koos antipsühhootilise toimega iseloomustab stimuleeriva, aktiveeriva komponendi olemasolu ning ekstrapüramidaalsete häirete pildis domineerivad hüperkineetilised ja düskineetilised nähtused. Kolmanda rühma preparaadid (piperidiini derivaadid) on nõrgema antisühootilise toimega, neil puudub hüpnosedatiivne toime, harva põhjustavad ekstrapüramidaalseid häireid.

Fenotiasiini derivaadid on kaasaegses farmakoloogias üks olulisemaid ravimirühmi, mida kasutatakse psüühikahäirete ja muude patoloogiate ravis. Neuroleptiline ja antipsühhootiline toime avastati juhuslikult allergiavastaste ravimite väljatöötamise käigus. Lisaks põhiomadustele iseloomustab neid mitmekülgne toime inimorganismile, mis sõltub suuresti ühendite keemilisest struktuurist.

üldkirjeldus

Fenotiasiini derivaadid on kaasaegsete neuroleptikumide peamised esindajad. Fenotiasiini, millest sünteesitakse selle farmakoloogilise rühma aineid, kasutati varem meditsiinis anthelmintikumi ja antiseptilise ravimina, kuid praeguseks on see kaotanud oma tähtsuse. Nüüd kasutatakse seda põllumajanduses insektitsiidse ja anthelmintikumina. Sellel ainel ei ole psühhootilisi ega neurotroopseid omadusi.

1945. aastal leidsid Prantsuse teadlased, et kui selle valemisse lisada N-dialküülaminoalküülradikaale, võib saada neuroleptilise toimega ühendeid.

Üldiselt võib neuroleptiliste derivaatide keemilise struktuuri kujutada järgmiselt:

Farmakoloogiline toime

Fenotiasiinist saadud ravimite hulgast on saadud ravimeid, millel on järgmine toime:

• antihistamiin;
• spasmolüütiline;
• antipsühhootikum;
• rahusti;
• antidepressant;
• hüpotermiline (kehatemperatuuri langus);
• antiarütmiline;
• vasodilataator;
• antiemeetikum;
• teiste ravimite aktiivsuse suurenemine: valuvaigistid, krambivastased ained ja uinutid.

Rahustava toime kerge olemuse tõttu nimetatakse selliseid ravimeid rahustiteks (ladina keelest tran-quillns - vaikne, rahulik). Selle rühma vahendite arendamisega on arstidel võimalus sekkuda inimese vaimsetesse protsessidesse. Nende peamine toimemehhanism on blokeerida adrenaliini mõju aju retikulaarsele moodustumisele. See protsess hõlmab hüpofüüsi-neerupealise koore süsteemi.

Esimene ravim, mida laialdaselt kasutati, oli aminasiin. 10 aastat pärast selle kättesaamist kasutas seda juba umbes 50 miljonit inimest. Kokku on sünteesitud umbes 5000 fenotiasiini derivaati. Neist umbes nelikümmend kasutatakse aktiivselt terapeutilises praktikas.

Neuroleptikumide ulatus - fenotiasiini derivaadid

Antipsühhootikume kasutatakse järgmiste haiguste korral:

• Vaimsed häired: skisofreenia; neurasteenia; deliirium, hallutsinatsioonid; neuroosid; unetus; ärevus ja hirm; emotsionaalne pinge; suurenenud erutuvus; valge palavik ja teised.
• Vestibulaarsed häired.
• Kirurgia: kombineeritud üldanesteesia vormis.

Mõnedel ravimitel on rohkem väljendunud neuroleptiline omadus, teised aga aktiivsed antipsühhootikumid. Alifaatsete ja piperasiini seeria fenotiasiini derivaadid ühendavad antipsühhootilise toime (deliiriumi kõrvaldamine, automatismid) ja rahustava toime.

Füüsikalised keemilised omadused

Nende ühendite peamised omadused on järgmised:

• Välimus - valged kristalsed pulbrid (mõned kreemja varjundiga), lõhnatu.
• Hügroskoopsus (imab niiskust õhust).
• Lahustub hästi vees, alkoholides, kloroformis. Ühendid on eetris ja benseenis lahustumatud.
• Kiire oksüdatsioon. Sel juhul saab radikaali eralduda, moodustuvad sulfoksiidid, lämmastikhape ja muud ained. Protsessi kiirendab valguse toime. Keemias kasutatakse nende ühendite oksüdeerimiseks väävelhapet, kaaliumbromaati või -jodaati, broomvett, vesinikperoksiidi, kloramiini ja muid reagente.
• Derivaatide oksüdatsiooniproduktid lahustuvad kergesti orgaanilistes lahustites. Need on värvitud erksates värvides (punane-roosa, kollane-roosa, lilla). Seda omadust kasutatakse fenotiasiini ravimite ja nende metaboliitide tuvastamiseks ja kvantifitseerimiseks erinevates bioloogilistes vedelikes.
• Põhiomaduste avaldumine. Hapetega reageerides moodustavad need soolad, millel on samad lahustuvusomadused.
• Valguses võivad need ained ja nende lahused omandada roosaka värvuse.

Fenotiasiini derivaate looduses ei leidu. Need saadakse sünteetiliselt leeliselistest vesilahustest orgaaniliste lahustitega ekstraheerimisel. Ravimeid hoitakse kuivas, pimedas kohas, tihedalt suletuna (kaitseks oksüdatsiooni eest).

Farmakokineetika

Antipsühhootikumid, fenotiasiini derivaadid, imenduvad vereringesse peamiselt soolestikus. Kuna need on oma olemuselt hüdrofoobsed, hõlbustab see nende koostoimet valkudega. Need paiknevad valdavalt ajus, maksas ja neerudes.

Fenotiasiini derivaadid erituvad uriiniga ja osaliselt väljaheitega. Uriinis tuvastatakse need peamiselt metaboliitide kujul, mida võib ravimi võtmisel olla mitukümmend tüüpi. Nende ainete bioloogiline muundumine inimkehas toimub vastavalt järgmistele peamistele reaktsioonidele:

• oksüdatsioon, sulfoksiidide, sulfoonide moodustumine;
• demetüülimine;
• aromaatne hüdroksüülimine.

Toksikoloogia

Nagu teistegi psühhotroopsete ravimite puhul, avalduvad kõrval- ja toksilised toimed ka fenotiasiini derivaatidel. Toksikoloogilises keemias kirjeldatakse suurt hulka mürgistusi, mis sageli tekivad koos teiste ravimitega (antibiootikumid, insuliin, barbituraadid ja teised). Nende ravimite võtmine suurtes annustes võib lõppeda surmaga.

Need ained võivad inimkehas koguneda. Terapeutilised annused erituvad aeglaselt (näiteks "Aminasiin" annuses 50 mg / päevas eritub 3 nädala jooksul). Fenotiasiini derivaatidega ravimitega mürgistuse olemus sõltub vanusest, soost, annusest ja sellel ei ole spetsiifilisi sümptomeid. Pärast surma suudavad need ühendid ja nende metaboliidid inimkehas püsida 3 kuud. Mürgituse saanud patsientide diagnoosimine toimub uriini ja vere uurimisel.

Tuletisinstrumentide kvantitatiivne määramine toimub mitme meetodi abil:

• happe-aluse tiitrimine;
• tserimeetria (redoks-tiitrimine tseeriumiga);
• spektrofotomeetriline meetod (kasutatakse tehases valmistatud ravimite analüüsimiseks);
• Kjeldahli meetod;
• jodomeetria;
• fotokolorimeetriline meetod;
• gravimeetria;
• kaudne kompleksomeetriline tiitrimine.

Klassifikatsioon

Tugeva farmakoloogilise toime olemuse järgi eristatakse nende ravimite kahte peamist rühma:

• 10-alküülderivaadid (neuroleptiline, rahustav ja allergiavastane toime);
• 10-atsüülderivaadid (kasutatakse südame-veresoonkonna haiguste raviks).

Fenotiasiini alküülderivaatide hulka kuuluvad "promasiin", "prometasiin", "kloropromasiin", "levomepromasiin", "trifluoperasiin". Neil on lipofiilne rühm tertsiaarse lämmastikuga positsioonis 10 (vt ülaltoodud struktuuriskeemi). Atsüülderivaadid hõlmavad "Moratsizin", "Etacizin", mis sisaldavad aktiivsete molekulide struktuuris karboksüülrühma.

On ka teine ​​klassifikatsioon – lämmastikuaatomite juures olevate radikaalide olemuse järgi. Fenotiasiini derivaatide toime võrdlevad omadused ja nende jaotus sellel alusel on toodud allolevas tabelis.

Uue põlvkonna ravimite hulgas võib eristada järgmist:

• antidepressandid ("Ftoratsizin");
• vahendid, mis laiendavad koronaarsooni ("Nonahlazin");
• antiarütmikumid ("Etacizin", "Etmozin");
• antiemeetikumid ("tietüülperasiin").

Alifaatsed derivaadid

Fenotiasiini alifaatsed derivaadid hõlmavad selliseid ravimeid nagu:

• Kloorpromasiinvesinikkloriid (kaubanimed - Largactil, Aminazin, Plegomazin).
• Levomepromasiin (metotrimeprasiin, Tizercin, Nozinan).
• Alimemasiin (Teralen, Teraligen).
• Piportil ("Pipotiasiin").
• Propasiin ("Promazin").

Üks selle rühma kõige laialdasemalt kasutatavaid ravimeid on kloorpromasiin. Sellel on järgmine mõju:

• antipsühhootikum (vähendab deliiriumi, hallutsinatsioone skisofreeniahaigetel, vähendab agressiivsust);
• rahusti (afekti kõrvaldamine, kehalise aktiivsuse vähendamine, ägedate psühhooside eemaldamine);
• unerohud (suurtes annustes);
• anksiolüütiline (hirmu, ärevuse, pingete vähendamine);
• antiemeetikum (mõnikord kasutatakse tugeva oksendamise kõrvaldamiseks);
• allergiavastane (histamiini retseptorite blokeerimine);
• lihasrelaksant (lihasrelaksant);
• hüpotermiline (kehatemperatuuri langus hüpotalamuse termoregulatsioonikeskuse allasurumise tõttu);
• suurenenud anesteesia, uinutid ja muud kesknärvisüsteemi pärssivad ravimid.

Piperasiini derivaadid

Fenotiasiinide piperasiini derivaadid hõlmavad:

• Meterasiin.
• Prokloorperasiin.
• Flufenasiinvesinikkloriid ("Ftorfenasiin", "Flufenasiin", "Moditen").
• Etalerasiin.
• Tioproperasiin.
• Flufenasiin-dekanoaat ("Moditen-depoo").
• Mazeptil.
• Trifluoperasiinvesinikkloriid ("Triftasiin", "Stelasiin").
• Perfenasiin.
• Metofenaat ("Frenolone").

Need ravimid on aktiivsemad antipsühhootikumidena, kuid põhjustavad ka rohkem väljendunud kõrvaltoimeid (ekstrapüramidaalsed häired). Frenolonil on selliseid tüsistusi kõige vähem.

Tüüpiline antipsühhootikum fenotiasiini derivaatide rühmast on trifluoperasiin. Sellel on psühhoosi ravis aktiivsem toime kui kloorpromasiinil. Rahustav ja adrenoblokeeriv toime väheneb. Perfenasiini ja trifluoperasiini kasutatakse sageli tõhusate antiemeetikumidena kiirgusega kokkupuutest põhjustatud haiguste korral. Moditen-depot iseloomustab pikem toime kui teistel selle rühma ravimitel (terapeutiline toime kestab 1-2 nädalat).

Piperidiini derivaadid

Piperidiini fenotiasiini derivaatide rühma kuuluvad järgmised ravimid:

• Tioridasiin (Sonapax).
• Peritsiasiin ("Neuleptil").
• Pipotiasiin ("Piportil").
• Melleril.
• Tiodasiin.

Need ravimid on vähem aktiivsed ja neil on vähem kõrvaltoimeid. Neil on hea rahustav toime ilma unisuseta. Suurema ohutuse tõttu määratakse neid sageli vanemas eas patsientidele. Kuid suurtes annustes võetuna võivad need põhjustada kardiotoksilist toimet ja võrkkesta hävimist. Pipotiasiinil on pikaajaline toime kuu aega, seetõttu kasutatakse seda raskete psüühikahäirete ambulatoorsel ravil.

Vastunäidustused ja üleannustamine

Vastunäidustused kõigi ülalnimetatud kolme rühma tüüpiliste antipsühhootikumide kasutamise kohta on toodud tabelis:

Ravimi nimetus	Piirangud	Üleannustamine
"Kloorpromasiin"	1. Rasedus ja imetamise periood. 2. Individuaalne talumatus komponentide suhtes. 3. Kooma, kesknärvisüsteemi depressioon. 4. Maksa- või neerupuudulikkus raskel kujul. 5. Kolelitiaas ja urolitiaas. 6. Äge tserebrovaskulaarne õnnetus ja ajukahjustus ägedal perioodil. 7. Kilpnäärmehormoonide tootmise vähenemine. 8. Südamepuudulikkus dekompensatsiooni staadiumis, kardiovaskulaarsüsteemi rasked patoloogiad. 9. Trombemboolia, verehaigused. 10. Seedetrakti haavandilised kahjustused (ägedal perioodil). 11. Suletud nurga glaukoom. 12. Laste vanus kuni 1 aasta.	Neuroleptiline sündroom (kõrge lihastoonus, vaimsed häired, palavik), hüpotensioon, toksiline maksakahjustus, hüpotermia
"Trifluoperasiin"	1. Lk. Eelmise ettevalmistuse 1-4, 8, 9. 2. Laste vanus kuni 3 aastat.	Hüpotensioon, arütmia, tahhükardia, nägemistaju ja reflekside halvenemine, šokk, krambid, desorientatsioon, hingamisdepressioon, rahutus, hüpotermia, pupillide laienemine.
"Tioridasiin"	1. Lk. 1-4, 6, 8, 12 (vt "Kloorpromasiin"). 2. Porfüriini haigus. 3. Depressioon. 4. Ettevaatusega määrake patoloogiatega patsiendid vastavalt lõigetele. 4, 7, 10, 11 (vt "Kloorpromasiin"), samuti alkoholi kuritarvitamine, rinnavähk, eesnäärme hüperplaasia, epilepsia, hingamishäired, Reye sündroom ja vanemas eas.	Unisus, urineerimishäired, kooma, desorientatsioon, suukuivus, hüpotensioon, krambid, hingamisdepressioon.

Kõrvalmõjud

Enamik fenotiasiinipõhiseid neuroleptikume on kõrvaltoimete poolest "tüüpilised", st põhjustavad ekstrapüramidaalseid häireid (parkinsonismi tunnused):

• suurenenud lihastoonus;
• treemor;
• motoorne aeglustumine (aktiivsete liigutuste aeglustumine);
• maskilaadne nägu, harva pilgutav;
• külmutamine ühes asendis ja muud sümptomid, mis järk-järgult suurenevad.

Antipsühhootikumide võtmine fenotiasiini derivaatide rühmast põhjustab järgmisi kõige sagedasemaid kõrvaltoimeid:

• desorientatsioon ruumis;
• allergilised reaktsioonid nahal ja limaskestadel, pigmentatsioon, tundlikkus päikesevalgusele;
• menstruaaltsükli rikkumine;
• galaktorröa (piima ebanormaalne eritumine piimanäärmetest, mis ei ole seotud rinnaga toitmisega);
• näo- ja kaelalihaste spastilised kokkutõmbed;
• impotentsus;
• rindade suurenemine;
• hüpertermia;
• vererõhu ja selle kõikumiste alandamine;
• motoorne rahutus, rahutus;
• tahhükardia;
• unisus;
• sülje- ja seedenäärmete tootmise vähenemine, suukuivuse tunne;
• seedetrakti motoorika halvenemine;
• hemolüütiline aneemia;
• uriinipeetus.

Paljud neist ravimitest tekitavad pikaajalisel kasutamisel sõltuvust.

Koostoimed teiste ravimitega

Fenotiasiini derivaatide koosmanustamise piirangud on seotud nähtustega, mida üleannustamine põhjustab, ja kõrvaltoimetega. Neid ei soovitata kombineerida järgmiste ainetega:

• alkohol (suurenenud rahustavad omadused);
• ravimid, mis alandavad vererõhku hüpertensiooni korral, beetablokaatorid (ortostaatilise hüpotensiooni tekkimine);
• Bromkriptiin (prolaktiini kontsentratsiooni tõus veres, mis põhjustab hormonaalseid häireid);
• ravimid, mis pärsivad kesknärvisüsteemi (antikonvulsandid, narkootilised valuvaigistid, barbituraadid, uinutid) - raskete depressiivsete seisundite ja muude vaimsete häirete esinemine;
• ravimid hüpertüreoidismi (kilpnäärme suurenenud sekretsiooni) raviks ja liitiumi sisaldavad tooted, kuna see suurendab ekstrapüramidaalsete häirete tõenäosust ja suurendab nende raskust;
• antikoagulandid (agranulotsütoosi areng, mis ilmneb kliiniliselt sagedaste nakkushaiguste, limaskestade haavandiliste kahjustuste kujul; selle tüsistused on toksiline hepatiit, kopsupõletik, nekrootiline enteropaatia).

Lisateavet näidustuste, vastunäidustuste ja kõrvaltoimete kohta leiate nende ravimite juhistest.

Fenotiasiini derivaadid

Fenotiasiini ehk tiodifenüülamiini kasutati varem meditsiinipraktikas anthelmintikumina enterobiaasi ja antiseptikuna kuseteede põletikuliste haiguste korral. Praegu ei kasutata seda meditsiinis enam tänu tõhusamate ja vähemtoksiliste ravimite kasutuselevõtule praktikas. Veterinaarmeditsiinis kasutatakse fenotiasiini veiste, sigade ja hobuste helmintiainfestatsioonide korral. Sääsevastsete hävitamiseks kasutatakse tehnilist (puhastamata) fenotiasiini. Fenotiasiini derivaadid hõlmavad metüleensinist. 1945. aastal leiti, et asendades vesiniku fenotiasiini tuuma lämmastikuaatomis alküülaminoalküülradikaalidega, saab toota tugeva antihistamiini toimega, antikolinergiliste ja muude oluliste farmakoloogiliste omadustega ühendeid. Esimene fenotiasiini alküülaminoderivaatide seeriast, mida antihistamiinikumina kasutati, oli 10-(2-dietüülaminoetüül)fenotiasiinvesinikkloriid, mida kasutati nimetuse etiin all. Etisiini dietüülanaloogil, mida nimetatakse dinesiiniks, on näidatud n-antikolinergiline toime ja seda on kasutatud parkinsonismi raviks. Edasised uuringud on näidanud, et 10-(2-dimetüülaminopropüül)fenotiasiinvesinikkloriid ehk diprain omab väga tugevat antihistamiinset toimet. Nende ja teiste sarnaste fenotiasiini derivaatide üksikasjalikumal uurimisel selgus, et neil on mitmekülgne toime kesk- ja perifeersele närvisüsteemile. Diprasiinil on koos antihistamiinse toimega rahustav toime, see suurendab ravimite, uinutite, valuvaigistite ja lokaalanesteetikumide toimet, põhjustab kehatemperatuuri langust, omab oksendamisvastast toimet ja omab adrenolüütilist toimet. Kesknärvisüsteemi funktsioonidele aktiivsemalt ja selektiivsemalt mõjuvate ainete otsimisel sünteesiti fenotiasiini derivaadid, mille tuuma asendis C2 asendati klooriaatom või muud ained. Üks aktiivsemaid oli 2-kloro-103-dimetüülaminopropüül)fenotiasiinvesinikkloriid ehk kloorpromasiin. Seejärel sünteesiti mitmesuguseid muid fenotiasiini derivaate. Paljud fenotiasiini derivaadid on antipsühhootilised ravimid. Fenotiasiinidest on aga saadud ka uusi antidepressante (vt Ftoratsizin), koronaare laiendavaid aineid (vt Nonahlazin), rütmivastaseid ravimeid (vt Etmozin, Etatsizin) ja antiemeetikume (vt Tietüülperasiin). Fenotiasiini seeria antipsühhootikumid jaotatakse sõltuvalt nende keemilise struktuuri omadustest tavaliselt kolme rühma: 1) ühendid, mis sisaldavad fenotiasiini tuuma aatomi juures dialküülaminoalküülahelat; need on niinimetatud alifaatsed derivaadid (kloorpromasiin, propasiin, levomepromasiin jne); 2) külgahelas piperasiini tuuma sisaldavad ühendid; need on niinimetatud piperasiini derivaadid (meterasiin, etaperasiin, triftasiin, fluorofenasiin jne); 3) kõrvalahelas piperiiini tuuma sisaldavad ühendid (tioridasiin, peritsiasiin jt). Kõigisse nendesse rühmadesse kuuluvatel ravimitel ja igale üksikule ravimile iseloomulike omadustega on mõned ühised tunnused. Seega eristuvad esimese rühma ravimid (alifaatsed derivaadid) koos väljendunud antipsühhootilise toimega inhibeeriva komponendi olemasolu, võime põhjustada letargiat, intellektuaalset ja motoorset pärssimist, passiivsust ja apaatset seisundit (hüpnosedatiivne toime). . Rahustava toime tugevuse poolest on need ravimid paremad kui teised fenoiasiini neuroleptikumid. Nendest põhjustatud ekstrapiamiidi häirete pildil on ülekaalus ka letargia, hüpokineesia (kuni akineetilise sündroomini). Teise rühma ravimeid (piperasiini derivaadid) koos antipsühhootilise toimega iseloomustab stimuleeriva, aktiveeriva komponendi olemasolu ning ekstrapüramidaalsete häirete pildis domineerivad hüperkineetilised ja düskineetilised nähtused. Kolmanda rühma preparaadid (piperidiini derivaadid) on nõrgema psühhoosivastase toimega, neil ei ole hüpnosedatiivset toimet, harva põhjustavad ekstrapüramidaalseid häireid.

FENOTIASIINID- rühm keemilisi ühendeid, mis on fenotiasiini derivaadid, millest paljusid kasutatakse laialdaselt ravimitena.

Fenotiasiin on heterotsükliline ühend; C12H9NS:

Kahvatukollane kristalne pulber. Vees ja eetris vähelahustuv, kuumas alkoholis kergesti lahustuv, st 182°; molekulmass (mass) 199,26. Sünteesis 1883. aastal A. Bernthsen. Seda kasutatakse veterinaarpraktikas insektitsiidse ja antihelmintilise ainena.

Ravimitena pakuti 20. sajandi keskel välja fenotiasiini derivaadid. Esimesed fenotiasiinid, mis võeti meditsiinipraktikasse, olid antihistamiinikumid etizin ja diprasiin (vt), samuti antikolinergiline dinesiin (vt). Eriti oluline oli kloorpromasiini süntees ja farmakoloogiliste omaduste uurimine (vt Aminasiin), mis oli uue ravimiklassi - neuroleptikumide - esivanem (vt Neuroleptikumid).

Kõige laiema spektriga farmakool. toimel on fenotiasiini alküülaminoalküülderivaadid. Need mõjutavad kesknärvisüsteemi, põhjustades rahustavaid, oksendamisvastaseid ja mõningaid muid toimeid, neil on antihistamiinne, spasmolüütiline, adreno- ja antikolinergiline toime, võimendavad anesteetikumide, uinutite ja valuvaigistite toimet.

Fenotiasiinide teatud farmakoloogiliste omaduste avaldumisel on fundamentaalse tähtsusega fenotiasiini molekuli 10. positsiooni lämmastikuaatomi külge kinnitatud kõrvalahela struktuur ja 2. positsiooni ahela struktuur. Niisiis on antipsühhootikumidega seotud fenotiasiinidel 10. positsioonil -CH2-CH2-CH2-NR tüüpi kõrvalahel, see tähendab, et antipsühhootiliste omaduste olemasolu määrav tegur on külgahela molekulisisene kaugus, mis on võrdne kolme metüleenrühma pikkus fenotiasiini ja kõrvalahela 10. positsioonis olevate lämmastikuaatomite vahel. Külgahela hargnemine viib tavaliselt antipsühhootilise aktiivsuse vähenemiseni. Neuroleptikumide fenotiasiini molekuli 2. positsioonil olevad asendajad fenotiasiini derivaatide hulgast võivad olla halogeenid või järgmised radikaalid: -CH3, -OCH3, -CF3, -SO2N(CH3)2-CN. Eeldatakse, et sellistel asendajatel peaksid olema elektroni vastuvõtvad omadused. Vastavalt alküüli kõrvalahela struktuurile jagatakse fenotiasiini derivaatide hulgast antipsühhootikumid tavaliselt kolme rühma: alifaatsed, piperidiin ja piperasiin.

Fenotiasiinide hulgas on kõige aktiivsemad antipsühhootikumid piperasiini rühma ravimid, näiteks triftasiin (vt), etaperasiin (vt), fluorofenasiin (vt), mille keemilist struktuuri iseloomustab külgahela elementide ja radikaali optimaalne kombinatsioon. tavaliselt rühm - CF 3) fenotiasiini molekuli 2. positsioonis. Eeldatakse, et selle struktuuriga ühenditel on konformatsiooniline sarnasus dopamiini molekuliga. See annab neile suure komplementaarsuse kesksete dopamiini retseptorite suhtes ja võime nendega kergesti seonduda. Samal ajal on teada, et neuroleptilise aktiivsuse aste on võrdeline ainete võimega blokeerida dopamiinergilise ülekande teatud ajuosades. Lisaks neuroleptikumidele on fenotiasiinide hulgas ka teisi kesknärvisüsteemi mõjutavaid ravimeid, näiteks antidepressant fluorotsüsiin (vt), oksendamisvastane etüülperasiin jne.

Kui asendada 10. positsioonis olev alküülkülgahel atsüüliga (-CO-CH2-CH2-NR, R1), see tähendab fenotiasiini 10-atsüülderivaatide saamisel, muutub nende farmakoloogilise toime spekter oluliselt. Sellistes fenotiasiinides kaovad tsentraalne neurotroopne aktiivsus ja teatud tüüpi perifeersed toimed (näiteks adrenoblokaator, antihistamiin) peaaegu täielikult, kuid samal ajal suureneb spasmolüütiline aktiivsus, ilmnevad antianginaalsed ja antiarütmilised omadused.

Fenotiasiini 10-atsüülderivaadid, millel on väljendunud antianginaalne toime, hõlmavad nonahlasiin (vt) ja kloratsisiin (vt). Need parandavad müokardi verevarustust ja energiatasakaalu, omavad spasmolüütilist toimet. Nende toimemehhanismis on adrenergiline komponent. Arütmiavastane ravim etmosiin kuulub samuti fenotiasiini 10-atsüülderivaatide hulka (vt.). Keemilise struktuuri ja omaduste poolest sarnaneb see nonahlasiinile ja kloratsisiinile, kuid sellel on valdavalt antiarütmiline toime. Seda kasutatakse ekstrasüstolite, kodade virvendushoogude, kodade arütmiate, paroksüsmaalse tahhükardia ja südameglükosiidide üleannustamisega seotud arütmiate korral.

Lisaks ülalnimetatud ravimitele kuuluvad fenotiasiinide hulka metüleensinine (vt), mida kasutatakse meditsiinipraktikas peamiselt antiseptikuna ja teatud mürgistuste vastumürgina.

Bibliograafia: Psühhiaatrias kasutatavad ravimid, toim. G. Ya. Avrutsky, lk. 18, M., 1980; Lyubimo artiklis B. I. ja Raevsky K. S. Fenotiasiini neuroleptikumide-10-alküülpiperasinüülpropüülderivaatide farmakoloogilised ja kliinilised omadused, raamatus: Usp. uute ravimite loomisel, toim. D. A. Harkevitš, lk. 33, M., 1973; R ja e vs to ja y K. S. Neuroleptikumide farmakoloogia, lk. 32, M., 1976; Psychopharmacological Agents, toim. autor M. Gordon, v. 2, lk. 2, N.Y-L, 1967.

K. S. Raevski.